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JP3099365B2 - シクロスポリンａおよび／またはｃの製造法 - Google Patents

シクロスポリンａおよび／またはｃの製造法

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JP3099365B2
JP3099365B2 JP04503295A JP50329592A JP3099365B2 JP 3099365 B2 JP3099365 B2 JP 3099365B2 JP 04503295 A JP04503295 A JP 04503295A JP 50329592 A JP50329592 A JP 50329592A JP 3099365 B2 JP3099365 B2 JP 3099365B2
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nectria
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medium
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正国 奥原
洋和 田中
泰久 鶴海
茂弘 高瀬
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    • C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungal isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、免疫抑制作用、抗炎症作用等を有するシク
ロスポリンＡおよび／またはＣの製造法に関するもので
あり、医薬品等の製造分野で利用される。
背景技術 従来、シクロスポリンＡおよびＣの構造に関しては、
それぞれヘルベチカ・キミカ・アクタ（Helvetica Chim
ica Acta）第59巻、第1075〜1092頁（1976）、同第60
巻、第1247〜1255頁（1977）および同第70巻、第13〜36
頁（1987）に記載されており、またシクロスポリンＡ、
Ｃ等のシクロスポリン系化合物の製造法としては、特開
昭50−89598号公報、特開昭52−59180号公報、特開昭55
−55150号公報および特開昭57−63093号公報記載の方法
が知られている。
発明の開示 本発明の発明者らは、シクロスポリン系化合物の製造
法について鋭意研究した結果、上記の公知の方法で用い
られる菌とは異なるネクトリア属に属する新菌種がシク
ロスポリンＡおよび／またはＣを生産することを新たに
見出した。
本発明は、ネクトリア属に属するシクロスポリンＡお
よび／またはＣ生産菌を培地に培養し、その培養物から
シクロスポリンＡおよび／またはＣを採取する方法に関
するものである。
本発明で使用するネクトリア属に属するシクロスポリ
ンＡおよび／またはＣ生産菌のうち、本発明者等が日本
国鹿児島奄美大島名瀬市で採取した土壌試料から新たに
分離した菌株（Ｆ−4908株と番号を付す）は、以下に示
すような菌学的性質を有する。
種々の培地上での特徴 表１に、Ｆ−4908株をバレイショ・ブドウ糖寒天培
地、麦芽エキス寒天培地およびコーンミール寒天培地
上、25℃で２週間培養したときの発育状態の特徴を示
す。色名は、日本色彩研究所の「色の標準」を使用し
た。
生理学的特徴 Ｆ−4908株は、４〜35℃の範囲で生育可能で、最適生
育温度は18〜28℃である。また、本菌株の生育pH範囲は
pH3〜10、最適生育pHはpH6〜７である。
Ｆ−4908株の有性生殖形態はコーンミール寒天上、25
℃で４週間以上培養したときに観られ、子のう殻中に褐
色の子のう胞子が形成される。また無性生殖形態は多く
の種類の培地上で形成され、分生子形成様式は内分芽型
のフィアロ型である。
表面殺菌した植物葉上に接種した場合に、子のう殻は
表在性であり、形状は球形もしくは亜球形からアンプル
形をしており、乳頭状の開孔部を一つ持つ。側毛はな
く、色は明るい茶色から橙々色であり、直径150〜250μ
ｍ、子のう果壁は薄く、３〜４層の細胞層からなってい
る。開孔部は直径70〜80μｍ、高さ50〜60μｍの隆起で
あり、孔口がひとつ開き、内側にペリフィソイズ型の周
糸を備える。子のうは一重壁子のうで非アミロイド性、
先端構造は発達せず、円筒形から桿棒形で、長さ60〜80
μｍ、幅7.5〜11μｍ、８個の子のう胞子が単列に形成
される。子のう胞子は茶色から褐色で表面は刺状からこ
ぶ状をしている。子のう胞子は２細胞からなり、それら
の細胞はそれぞれ液胞を一つずつ有しており、長さ11〜
12μｍ、幅６〜７μｍで形状は楕円形から広楕円形で両
端は丸く隔壁部でくびれている。
分生子柄は無色、滑面で隔壁があり、単生またはゆゆ
るくコレミアを形成している。分生子柄の長さは50〜10
0μｍ、幅は３〜4.5μｍであり、頂端細胞がフィアライ
ドになる。フィアライドは無色、滑面で、形状は桿形ま
たは糸状である。フィアライドの長さは30〜45μｍ、幅
は２〜3.5μｍであり、先端部の幅は１〜２μｍで明瞭
なカラーを有する。
分生子は、１細胞からなり、無色、滑面で形状は楕円
形から長楕円形である。分生子は長さ５〜24μｍ、幅2.
5〜４μｍの範囲で様々な大きさになり、連鎖せずフィ
アライド先端で小塊をつくる。
栄養菌糸は、隔壁を有し、無色、滑面で分枝してい
る。その菌糸細胞は幅２〜4.5μｍの円筒形をしてい
る。また、厚膜胞子は形成されない。
以上のことよりＦ−4908株は、ネクトリア属に所属
し、子のう殻が単生して子座を形成せず、子のう殻壁は
薄く、褐色で刺状の子のう胞子を形成するという特徴を
もつ。また、その無性生殖形態はアクレモニウム属（Ac
remonium Link）またはアクロシリンドリウム属（Acroc
ylindrium Bonorden）に帰属される。これらの特徴か
ら、本菌株はマイコロジカル・ペーパーズ（Mycologica
l Papers）第73巻、第１〜115頁（1959）；マイコロジ
ア（Mycologia）第65巻、第401〜420頁（1973）；およ
びンニュージーランド・ジャーナル・オブ・ボタニー
（New Zealand Journal of Botany）第14巻、第231〜26
0頁（1976）記載のネクトリア属の分類基準に従えば、
ネクトリア・ペツィツァ・トードゥ・エクス・フリース
・フリース（Nectria peziza（Tode ex Fr.）Fr.）また
はネクトリア・デンティフェラ・サミュエル（Nectria
dentifera Samuels）と比較的類似している。しかし、
ネクトリア・ペツィツァは子のう胞子の表面構造が線状
隆起で本菌株のそれと異なり、子のう殻の大きさ、子の
う胞子の大きさ、形状、着色の有無等でも明らかに相異
がみられる。また、ネクトリア・デンティフェラについ
ても、本菌株とは子のう胞子の表面構造、大きさ、形
状、着色の有無、子のうの大きさ、子のう殻の形状等で
相異点をもつ。したがって無性生殖形態がアクレモニウ
ム属またはアクロシリンドリウム属である既知のネクト
リア属菌の中には、Ｆ−4908株に相当するものはないと
思われる。
以上のことから、Ｆ−4908株をネクトリア属の新菌種
と認め、ネクトリア・エスピー・Ｆ−4908（Nectria s
p.F−4908）と命名した。
このネクトリア・エスピー・Ｆ−4908株は、通商産業
省工業技術院微生物工業技術研究所（日本国茨城県つく
ば市東１丁目１−３）に微工研条寄第3235号として平成
３年１月22日に寄託されている。
この発明で使用するシクロスポリンＡおよび／または
Ｃ生産菌は、例えばＸ線、紫外線等の照射処理、例えば
ナイトロジエン・マスタード、アザセリン、亜硝酸、２
−アミノプリン、Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニト
ロソグアニジン（NTG）等の変異誘起在による処理、フ
ァージ接触、形質転換、形質導入、接合等の通常用いら
れる菌種変異処理方法により、シクロスポリンＡおよび
／またはＣの生産能を高めることができる。
ネクトリア属に属するシクロスポリンＡおよび／また
はＣ生産菌を培地に培養することにより行われるシクロ
スポリンＡおよび／またはＣの生産は原則的には一般微
生物の培養方法に準ずるが、通常は液体培地による深部
培養法が有利である。培養に用いられる培地としては、
ネクトリア属に属するシクロスポリンＡおよび／または
Ｃ生産菌が利用する栄養源を含有する培地であればよ
い。すなわち、合成培地、半合成培地あるいは天然培地
が用いられ、培地組成は炭素源としては、例えばグルコ
ース、シュークロース、マルトース、グリセリン、でん
粉、液化でん粉等が用いられ、窒素源として、例えば肉
エキス、カゼイン加水分解、ペプトン、グルテンミー
ル、コーンミール、綿実粉、大豆粉、コーン・スチープ
・リカー、ピーナツパウダー、小麦胚芽、乾燥酵母、酵
母エキス、尿素、りん酸アンモニウム等が用いられる。
このほか、例えばりん酸水素二ナトリウム、りん酸二水
素カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭
酸カルシウム、ヨウ化ナトリウム、塩化コバルト６水塩
等の無機塩も必要に応じて培地に添加される。
また培養中発泡の著しい時には、例えば大豆油、亜麻
仁油等の植物油、オクタデカノール、テトラデカノー
ル、ヘプタノール等の高級アルコール類、シリコン化合
物等の消泡剤を適宜添加すればよい。
培養温度は25〜30℃前後が適当であり、培養容量の増
大に従って適宜種培養を行なうと好結果が得られること
が多い。本培養の培養時間は50〜300時間位が適当であ
り、培地が濃厚になるのに従って、培養時間をさらに延
長してもよい。
以上述べた培養条件は使用生産菌株の特性に応じてそ
れぞれに最適の条件を選択して適用される。
次に、培養により生成したシクロスポリンＡおよび／
またはＣは通常、培養物中の菌体内および濾液内に蓄積
されるので、一般には遠心分離、濾過等の手段により、
菌体および濾液（上澄液）に分離した後、一般抗生物質
の製造に用いられる手段により分離、精製および採取さ
れる。すなわち、菌体を溶媒に溶解させ目的物質を溶媒
抽出し濾液と合わせた後、液性変換、例えば陰イオン交
換樹脂、陽イオン交換樹脂、非イオン性吸着樹脂等の樹
脂による処理、例えば活性炭、けい酸、シリカゲル、ア
ルミナ、セルロース等の吸着剤による処理、結晶化、再
結晶等の手段を任意の順序に組み合わせまたは反復して
適用することにより、目的物質であるシクロスポリンＡ
および／またはＣを分離、精製することができる。
以下、実施例により本発明を説明する。
500ml容三角フラスコ３本に可溶性デンプン２％、ト
ウモロコシデンプン１％、グルコース１％、綿実粉１
％、酵母エキス0.5％、ペプトン0.5％、コーン・スチー
プ・リカー0.5％および炭酸カルシウム0.2％（pH6.0）
から成る種培養培地を160mlずつ入れ、滅菌する。これ
らにネクトリア・エスピー・Ｆ−4908株（微工研条寄第
3235号）を接種し、25℃で96時間培養を行い、種培養液
とする。
別に、30容ジャーファーメンターに可溶性デンプン
６％、コーン・スチーブ・リカー３％、ピーナツパウダ
ー１％、酵母エキス１％、アデカノール0.1％および炭
酸カルシウム0.2％（pH6.5）から成る生産培地を20入
れ滅菌する。これに上記の種培養液を加え、25℃で168
時間培養する（通気量20／分、内圧1.0kg/cm2、攪拌3
50rpm）。培養終了後、培養液にラジオライト（商品
名：昭和化学工業社製）（500g）を加え、フィルタープ
レスで濾過し、濾液13および菌体を得る。
濾取した菌体に７のアセトンを加え、２時間室温に
放置後濾過し、菌体のアセトン抽出液を得る。先に得ら
れた濾液とアセトン抽出液を合わせ、ダイヤイオンHP−
20（商品名：三菱化成工業社製）（２）に吸着させ
る。水（４）および50％アセトン水溶液（４）で順
次洗浄した後、アセトンで溶出し、２ずつ分取する。
フラクション４の画分を減圧濃縮してアセトンを留去す
る。酢酸エチル（20ml）で２回抽出し、抽出液を減圧濃
縮して褐色の油状物を得る。油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン（100ml）、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（1:1v/v、160ml）、ｎ−エ
キサン−酢酸エチル（1:2v/v、200ml）、酢酸エチル（3
00ml）およびアセトン（100ml）で順次溶出し溶出液を2
0mlずつ分取する。
フラクション24から27の画分を合わせ、減圧濃縮し、
シクロスポリンＡ（196mg）を得る。
さらにフラクション37から40の画分を合わせ、減圧濃
縮する。残渣（55mg）を85％メタノール水溶液に溶解
し、NSゲル（日本精密化学社製）カラム（30ml）に付し
て精製し、シクロスポリンＣ（34mg）を得る。
上記で得られたシクロスポリンＡの1H核磁気共鳴吸収
スペクトルおよび赤外線吸収スペクトルを、それぞれ第
１図および第３図に示す。実測の各種物性値は、ヘルベ
チカ・キミカ・アクタ（Helvetica Chimica Acta）第59
巻、第1075〜1092頁（1976）および同第70巻、第13〜36
頁（1987）記載のシクロスポリンＡの物性値とよく一致
した。またシクロスポリンＣの1H核磁気共鳴吸収スペク
トルおよび赤外線吸収スペクトルを、それぞれ第２図お
よび第４図に示す。実測の各種物性値は、ヘルベチカ・
キミカ・アクタ第60巻、第1247〜1255頁（1977）および
同第70巻、第13〜36頁（1987）記載のシクロスポリンＣ
の物性値とよく一致した。
図面の簡単な説明 第１〜４図は、この発明により得られるシクロスポリ
ンＡおよびＣの1H核磁気共鳴吸収スペクトルおよび赤外
線吸収スペクトルを示すものであり、第１図はシクロス
ポリンＡの1H核磁気共鳴吸収スペクトル、第２図はシク
ロスポリンＣの1H核磁気共鳴吸収スペクトル、第３図は
シクロスポリンＡの赤外線吸収スペクトルおよび第４図
はシクロスポリンＣの赤外線吸収スペクトルをそれぞれ
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者 鶴海 泰久 茨城県つくば市竹園３丁目21−１−510 −601 (72)発明者 高瀬 茂弘 茨城県石岡市総社１丁目12−10 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 21/04 C12N 1/14 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ネクトリア属に属するシクロスポリンＡお
    よび／またはＣ生産菌を培地に培養し、その培養物から
    シクロスポリンＡおよび／またはＣを採取することを特
    徴とするシクロスポリンＡおよび／またはＣの製造法。
  2. 【請求項２】ネクトリア属に属するシクロスポリンＡお
    よび／またはＣ生産菌がネクトリア・エスピー・Ｆ−49
    08（FERM BP−3235）である請求の範囲第１項に記載の
    シクロスポリンＡおよび／またはＣの製造法。
  3. 【請求項３】シクロスポリンＡおよび／またはＣ生産菌
    であるネクトリア・エスピー・Ｆ−4908（FERM BP−323
    5）
JP04503295A 1991-01-25 1992-01-22 シクロスポリンａおよび／またはｃの製造法 Expired - Fee Related JP3099365B2 (ja)

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