JP3088791B2 - エイコサテトラエン酸モノエポキシ体の製造法 - Google Patents
エイコサテトラエン酸モノエポキシ体の製造法Info
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- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エイコサテトラエン酸
モノエポキシ体の製造法に関する。
モノエポキシ体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アラキ
ドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等
の高度不飽和脂肪酸は、生体内で種々の化合物に代謝さ
れ、各組織で様々な生理作用を示す。例えば、アラキド
ン酸の代謝系としては、シクロオキシゲナーゼ系、リポ
キシゲナーゼ系、チトクロムＰ−４５０系などが知られ
ており、これらの系で数多くの化合物に代謝されてい
る。
ドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等
の高度不飽和脂肪酸は、生体内で種々の化合物に代謝さ
れ、各組織で様々な生理作用を示す。例えば、アラキド
ン酸の代謝系としては、シクロオキシゲナーゼ系、リポ
キシゲナーゼ系、チトクロムＰ−４５０系などが知られ
ており、これらの系で数多くの化合物に代謝されてい
る。
【０００３】これらの代謝系のうち、チトクロムＰ−４
５０系では高度不飽和脂肪酸の二重結合のエポキシ化が
行われている。例えば、アラキドン酸が代謝されて生じ
たモノエポキシ化合物には、５，６−エポキシエイコサ
トリエン酸、８，９−エポキシエイコサトリエン酸、１
１，１２−エポキシエイコサトリエン酸、１４，１５−
エポキシエイコサトリエン酸などがあり、これらは多く
のホルモンの分泌、血小板凝集阻害、Ｎａ＋，Ｋ＋−Ａ
ＴＰａｓｅ阻害などに関与し、生体にとって重要な化合
物となっている。また、エポキシ化合物の水付加物であ
るジヒドロキシ化合物はＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ活
性阻害を示し、生化学的に重要なものである。
５０系では高度不飽和脂肪酸の二重結合のエポキシ化が
行われている。例えば、アラキドン酸が代謝されて生じ
たモノエポキシ化合物には、５，６−エポキシエイコサ
トリエン酸、８，９−エポキシエイコサトリエン酸、１
１，１２−エポキシエイコサトリエン酸、１４，１５−
エポキシエイコサトリエン酸などがあり、これらは多く
のホルモンの分泌、血小板凝集阻害、Ｎａ＋，Ｋ＋−Ａ
ＴＰａｓｅ阻害などに関与し、生体にとって重要な化合
物となっている。また、エポキシ化合物の水付加物であ
るジヒドロキシ化合物はＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ活
性阻害を示し、生化学的に重要なものである。
【０００４】また、慢性閉塞性動脈硬化症の治療薬とし
て用いられているエイコサペンタエン酸や脳機能改善に
効果があるといわれているドコサヘキサエン酸などのエ
ポキシ化合物やその水付加物については、炎症や免疫、
脳機能に作用すると考えられており、現在その機能の解
明が進められている。
て用いられているエイコサペンタエン酸や脳機能改善に
効果があるといわれているドコサヘキサエン酸などのエ
ポキシ化合物やその水付加物については、炎症や免疫、
脳機能に作用すると考えられており、現在その機能の解
明が進められている。
【０００５】ところで、アラキドン酸、エイコサペンタ
エン酸、ドコサヘキサエン酸などの高度不飽和脂肪酸の
分子内にある二重結合をエポキシ化する方法として最も
簡便なものとして、メタ−クロロ過安息香酸を用いる方
法が知られている。このエポキシ化については、マイク
バンロリンズ（Ｍｉｋｅ ＶａｎＲｏｌｌｉｎｓ，Ｌ
ｉｐｉｄｓ，２５，４１９−５０４，１９９０）により
エイコサペンタエン酸メチルエステルを用いて検討され
ているが、彼らの方法によれば、エポキシ化する際、二
重結合の位置選択性がないことから、モノエポキシ体は
可能な全ての位置異性体の混合物として得られるのみで
ある。また、反応条件によっては、ジエポキシ体、トリ
エポキシ体などのポリエポキシ体が得られることもあ
り、このようにして得られる混合物から目的のモノエポ
キシ体を単離精製することは非常に難しく、しかも、収
率も低いことから、この方法を実用化することは困難で
あった。
エン酸、ドコサヘキサエン酸などの高度不飽和脂肪酸の
分子内にある二重結合をエポキシ化する方法として最も
簡便なものとして、メタ−クロロ過安息香酸を用いる方
法が知られている。このエポキシ化については、マイク
バンロリンズ（Ｍｉｋｅ ＶａｎＲｏｌｌｉｎｓ，Ｌ
ｉｐｉｄｓ，２５，４１９−５０４，１９９０）により
エイコサペンタエン酸メチルエステルを用いて検討され
ているが、彼らの方法によれば、エポキシ化する際、二
重結合の位置選択性がないことから、モノエポキシ体は
可能な全ての位置異性体の混合物として得られるのみで
ある。また、反応条件によっては、ジエポキシ体、トリ
エポキシ体などのポリエポキシ体が得られることもあ
り、このようにして得られる混合物から目的のモノエポ
キシ体を単離精製することは非常に難しく、しかも、収
率も低いことから、この方法を実用化することは困難で
あった。
【０００６】また、高度不飽和脂肪酸のエポキシ体を得
る他の方法として、肝細胞ミクロソームやミトコンドリ
ア由来の酵素チトクロムＰ−４５０を用いることもでき
るが、これらの酵素自体を得ることが困難であり、産業
的に利用することは不可能である。
る他の方法として、肝細胞ミクロソームやミトコンドリ
ア由来の酵素チトクロムＰ−４５０を用いることもでき
るが、これらの酵素自体を得ることが困難であり、産業
的に利用することは不可能である。
【０００７】一方、コーリーら（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，
Ｈ．Ｎｉｗａ，Ｊ．Ｒ．Ｆａｌｃｋ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．１０１，１５８６−１５８９，
１９７９）は、無水過酸化水素をアラキドン酸イミダゾ
ールに作用させ、１４位の二重結合を選択的にエポキシ
化することに成功している。しかしながら、エポキシ体
製造に用いられる無水過酸化水素は、一般には入手し難
く、しかも大量に用いるのは危険であるため、実用的な
方法ではなかった。
Ｈ．Ｎｉｗａ，Ｊ．Ｒ．Ｆａｌｃｋ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．１０１，１５８６−１５８９，
１９７９）は、無水過酸化水素をアラキドン酸イミダゾ
ールに作用させ、１４位の二重結合を選択的にエポキシ
化することに成功している。しかしながら、エポキシ体
製造に用いられる無水過酸化水素は、一般には入手し難
く、しかも大量に用いるのは危険であるため、実用的な
方法ではなかった。
【０００８】さらに、ビョンクリンら（Ｆ．Ｂｊｏｎｋ
ｌｉｎｇ，Ｓ．Ｅ．Ｇｏｄｔｆｒｅｄｓｅｎ，Ｏ．Ｋｉ
ｒｋ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．；１３０１−１３０３，１９９０）は、６０％過酸
化水素とリパーゼを用いて数種の脂肪酸を過酸にし、単
純オレフィンと反応させることによりエポキシ体を得て
いる。しかし、この反応も過酸化水素濃度が６０％とや
はり高いことや、分子間反応であるため高度不飽和脂肪
酸への応用が困難であること、また、エポキシ化反応自
体は非酵素的プロセスであるため立体・位置選択性は期
待できないことなどから、実用的な方法ではなかった。
ｌｉｎｇ，Ｓ．Ｅ．Ｇｏｄｔｆｒｅｄｓｅｎ，Ｏ．Ｋｉ
ｒｋ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．；１３０１−１３０３，１９９０）は、６０％過酸
化水素とリパーゼを用いて数種の脂肪酸を過酸にし、単
純オレフィンと反応させることによりエポキシ体を得て
いる。しかし、この反応も過酸化水素濃度が６０％とや
はり高いことや、分子間反応であるため高度不飽和脂肪
酸への応用が困難であること、また、エポキシ化反応自
体は非酵素的プロセスであるため立体・位置選択性は期
待できないことなどから、実用的な方法ではなかった。
【０００９】このように、簡便に高度不飽和脂肪酸の特
定の位置のみを選択的にエポキシ化する方法は未だ確立
されておらず、従って、炎症、免疫疾患、脳機能におけ
る高度不飽和脂肪酸のエポキシ代謝物の作用機構の解
明、研究に使用することができるエポキシエイコサテト
ラエン酸及びその製造法が望まれていた。
定の位置のみを選択的にエポキシ化する方法は未だ確立
されておらず、従って、炎症、免疫疾患、脳機能におけ
る高度不飽和脂肪酸のエポキシ代謝物の作用機構の解
明、研究に使用することができるエポキシエイコサテト
ラエン酸及びその製造法が望まれていた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、エイコサペンタエン
酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水素と
反応させれば分子内で反応が進行し、エイコサペンタエ
ン酸又はその誘導体の二重結合のうち、特定の位置のみ
を選択的にエポキシ化できることを見出し、本発明を完
成した。
発明者らは鋭意研究を行った結果、エイコサペンタエン
酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水素と
反応させれば分子内で反応が進行し、エイコサペンタエ
ン酸又はその誘導体の二重結合のうち、特定の位置のみ
を選択的にエポキシ化できることを見出し、本発明を完
成した。
【００１１】すなわち、本発明は、式（３）
【化２】 （式中、Ｒは水素原子又はフッ素原子が置換していても
よい低級アルキル基を示す）で表されるエイコサペンタ
エン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水
素と反応させることを特徴とするエイコサテトラエン酸
モノエポキシ体の製造法を提供するものである。
よい低級アルキル基を示す）で表されるエイコサペンタ
エン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水
素と反応させることを特徴とするエイコサテトラエン酸
モノエポキシ体の製造法を提供するものである。
【００１２】本発明において、原料として用いられるエ
イコサペンタエン酸及びその誘導体は、前記式（３）で
表されるものであるが、その誘導体としては、例えばエ
イコサペンタエン酸メチルエステル、エイコサペンタエ
ン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸シアノメチ
ルエステル、エイコサペンタエン酸トリフルオロエチル
エステル等が挙げられ、特に、エイコサペンタエン酸ト
リフルオロエチルエステルが好ましい。反応は、これら
の原料を有機溶剤に溶解し、これにリパーゼ及び過酸化
水素を加え、４〜５０℃、好ましくは２５〜４０℃で１
〜２４時間攪拌することにより行われる。ここで用いら
れる有機溶剤としては、例えばヘキサン、ジエチルエー
テル、イソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四
塩化炭素等が挙げられる。また、リパーゼは通常市販さ
れているものを使用することができる。
イコサペンタエン酸及びその誘導体は、前記式（３）で
表されるものであるが、その誘導体としては、例えばエ
イコサペンタエン酸メチルエステル、エイコサペンタエ
ン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸シアノメチ
ルエステル、エイコサペンタエン酸トリフルオロエチル
エステル等が挙げられ、特に、エイコサペンタエン酸ト
リフルオロエチルエステルが好ましい。反応は、これら
の原料を有機溶剤に溶解し、これにリパーゼ及び過酸化
水素を加え、４〜５０℃、好ましくは２５〜４０℃で１
〜２４時間攪拌することにより行われる。ここで用いら
れる有機溶剤としては、例えばヘキサン、ジエチルエー
テル、イソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四
塩化炭素等が挙げられる。また、リパーゼは通常市販さ
れているものを使用することができる。
【００１３】得られたエイコサテトラエン酸のモノエポ
キシ体は、カラムクロマトグラフィーに付し、分画する
ことにより、１１，１２−エポキシエイコサテトラエン
酸及び１４，１５−エポキシエイコサテトラエン酸を得
ることができる。
キシ体は、カラムクロマトグラフィーに付し、分画する
ことにより、１１，１２−エポキシエイコサテトラエン
酸及び１４，１５−エポキシエイコサテトラエン酸を得
ることができる。
【００１４】
【実施例】次に、実施例を挙げて、本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １１，１２−及び１４，１５−モノエポキシエイコサテ
トラエン酸の合成：エイコサペンタエン酸トリフルオロ
エチルエステル１０４．７ｍｇをイソプロピルエーテル
１０ｍｌに溶解し、Ｈｙｆｌｏ ｓｕｐｅｒ ｃｅｌｌ
に固定化したリパーゼＰ（天野製薬）８９．１ｍｇを加
えて３０℃で攪拌した。これに３０％過酸化水素６３２
μｌを滴下して３時間攪拌し、モノエポキシ体３５．８
ｍｇ（収率約４０％）を得た。得られたエポキシ体を、
シリカゲル６０（ナカライ）２０ｇを担体とするカラム
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン／エーテル
（５５：４５）を溶出液として溶出させた。得られた画
分をジアゾメタンを用いてメチルエステル化した後、キ
ーゼルゲル６０（メルク）を担体とし、ｎ−ヘキサン／
エーテル（９３：７）を溶出液とするカラムクロマトグ
ラフィーに付して分画し、１１，１２−モノエポキシエ
イコサテトラエン酸メチル及び１４，１５−モノエポキ
シエイコサテトラエン酸メチルを得た。 １１，１２−モノエポキシエイコサテトラエン酸メチ
ル； Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９−
１．０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．２−１．３（３Ｈ，
ｗｗ，ＣＨ３），１．６−１．８（２Ｈ，ｔ，Ｃ
Ｈ２），２．０−２．２（２Ｈ，ＣＨ２），２．２−
２．４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．４−２．６（４Ｈ，
ＣＨ２），２．８−２．９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．
９−３．０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．１−４．２（２
Ｈ，ｗｗ，ＣＨ２），５．３−５．４（４Ｈ），５．４
−５．６（４Ｈ）Ｍ＋：３３２ １４，１５−モノエポキシエイコサテトラエン酸メチ
ル； Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０−
１．１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．２−１．３（３Ｈ，
ｔ，ＣＨ３），１．５−１．６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），
１．６−１．８（２Ｈ，ＣＨ２），２．０−２．２（２
Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．２−２．４（４Ｈ，ＣＨ２），
２．７−２．９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．９−３．０
（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．１−４．２（２Ｈ，ｗｗ，
ＣＨ２），５．３−５．４（４Ｈ），５．４−５．６
（４Ｈ）Ｍ＋：３３２
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １１，１２−及び１４，１５−モノエポキシエイコサテ
トラエン酸の合成：エイコサペンタエン酸トリフルオロ
エチルエステル１０４．７ｍｇをイソプロピルエーテル
１０ｍｌに溶解し、Ｈｙｆｌｏ ｓｕｐｅｒ ｃｅｌｌ
に固定化したリパーゼＰ（天野製薬）８９．１ｍｇを加
えて３０℃で攪拌した。これに３０％過酸化水素６３２
μｌを滴下して３時間攪拌し、モノエポキシ体３５．８
ｍｇ（収率約４０％）を得た。得られたエポキシ体を、
シリカゲル６０（ナカライ）２０ｇを担体とするカラム
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン／エーテル
（５５：４５）を溶出液として溶出させた。得られた画
分をジアゾメタンを用いてメチルエステル化した後、キ
ーゼルゲル６０（メルク）を担体とし、ｎ−ヘキサン／
エーテル（９３：７）を溶出液とするカラムクロマトグ
ラフィーに付して分画し、１１，１２−モノエポキシエ
イコサテトラエン酸メチル及び１４，１５−モノエポキ
シエイコサテトラエン酸メチルを得た。 １１，１２−モノエポキシエイコサテトラエン酸メチ
ル； Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９−
１．０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．２−１．３（３Ｈ，
ｗｗ，ＣＨ３），１．６−１．８（２Ｈ，ｔ，Ｃ
Ｈ２），２．０−２．２（２Ｈ，ＣＨ２），２．２−
２．４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．４−２．６（４Ｈ，
ＣＨ２），２．８−２．９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．
９−３．０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．１−４．２（２
Ｈ，ｗｗ，ＣＨ２），５．３−５．４（４Ｈ），５．４
−５．６（４Ｈ）Ｍ＋：３３２ １４，１５−モノエポキシエイコサテトラエン酸メチ
ル； Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０−
１．１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．２−１．３（３Ｈ，
ｔ，ＣＨ３），１．５−１．６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），
１．６−１．８（２Ｈ，ＣＨ２），２．０−２．２（２
Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．２−２．４（４Ｈ，ＣＨ２），
２．７−２．９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．９−３．０
（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．１−４．２（２Ｈ，ｗｗ，
ＣＨ２），５．３−５．４（４Ｈ），５．４−５．６
（４Ｈ）Ｍ＋：３３２
【００１５】
【発明の効果】本発明によれば、簡便に、かつ低コスト
でエイコサペンタエン酸の二重結合を選択的にエポキシ
化することができ、免疫系疾患、炎症性疾患、脳疾患、
腫瘍等の疾患の治療薬として、あるいはこれらの研究の
ための試薬として使用される１１，１２−エポキシエイ
コサテトラエン酸及び１４，１５−エポキシエイコサテ
トラエン酸を効率よく得ることができる。
でエイコサペンタエン酸の二重結合を選択的にエポキシ
化することができ、免疫系疾患、炎症性疾患、脳疾患、
腫瘍等の疾患の治療薬として、あるいはこれらの研究の
ための試薬として使用される１１，１２−エポキシエイ
コサテトラエン酸及び１４，１５−エポキシエイコサテ
トラエン酸を効率よく得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｌｉｐｉｄｓ，Ｖｏｌ．25，Ｎｏ. ８，ｐ．481−489（1990) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 301/00 - 301/12 C07D 303/00 - 303/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式（３） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又はフッ素原子が置換していても
よい低級アルキル基を示す）で表されるエイコサペンタ
エン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水
素と反応させることを特徴とするエイコサテトラエン酸
モノエポキシ体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03219951A JP3088791B2 (ja) | 1991-08-30 | 1991-08-30 | エイコサテトラエン酸モノエポキシ体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03219951A JP3088791B2 (ja) | 1991-08-30 | 1991-08-30 | エイコサテトラエン酸モノエポキシ体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0559032A JPH0559032A (ja) | 1993-03-09 |
| JP3088791B2 true JP3088791B2 (ja) | 2000-09-18 |
Family
ID=16743599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03219951A Expired - Lifetime JP3088791B2 (ja) | 1991-08-30 | 1991-08-30 | エイコサテトラエン酸モノエポキシ体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3088791B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006086108A2 (en) | 2005-01-10 | 2006-08-17 | Regents Of The University Of California | Use of inhibitors of soluble epoxide hydrolase to synergize activity of cox and 5-lox inhibitors |
| WO2016133788A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting pain |
-
1991
- 1991-08-30 JP JP03219951A patent/JP3088791B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｌｉｐｉｄｓ，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．８，ｐ．４８１−４８９（１９９０） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0559032A (ja) | 1993-03-09 |
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