JP3076675B2 - ピリジン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、除草剤、殺虫剤等の合
成中間体として有用なピリジン誘導体の製造法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、ピリジン誘導体の製造法として、ハロピリジンとヒ
ドラジンとを反応させて、対応するヒドラジノピリジン
とした後、酸化剤を作用させることにより、脱ハロゲン
化されたピリジン誘導体を得る方法が知られている。

【０００３】例えば、農薬などの合成中間体である２，
３，５−トリクロロピリジンは、２，３，５，６−テト
ラクロロピリジンとヒドラジンとをメタノール又はエタ
ノール溶媒中で反応させ、生成した２，３，５−トリク
ロロ−６−ヒドラジノピリジンを反応混合液から晶析に
より単離し、これに、水溶媒中、次亜塩素酸塩等の酸化
剤を作用させることによって製造されている。

【０００４】しかし、この方法は、反応混合液中の不純
物の除去及び溶媒除去の手段として、前記２，３，５−
トリクロロ−６−ヒドラジノピリジンの晶析による単離
操作を採用している。このため、２，３，５，６−テト
ラクロロピリジンとヒドラジンとの反応終了後、反応混
合液の冷却による晶析操作、遠心分離、湿結晶の取出し
操作及び仕込み操作等繁雑な作業工程を必要とすること
から、工業的に満足し得る方法とはいえない。

【０００５】従って、本発明の目的は、簡単な操作で、
効率よく、高い収率でピリジン誘導体を製造する工業的
な方法を提供することにある。

【０００６】

【発明の構成】本発明者は、前記目的を達成するため、
鋭意検討した結果、少なくとも一つのハロゲン原子を有
するハロピリジンとヒドラジンとの反応を炭素数３以上
のアルコール溶媒中で行うと、反応混合液を水による抽
出操作に付すことにより不純物を容易に除去できるこ
と、蒸溜によりアルコールから水へ容易に溶媒置換でき
ること、従って、簡単な操作で収率よくピリジン誘導体
が得られることを見出だし、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は、少なくとも一つのハ
ロゲン原子を有するハロピリジンとヒドラジンとを反応
させて、対応するヒドラジノピリジンとした後、酸化剤
を作用させることにより、脱ハロゲン化されたピリジン
誘導体を得る方法であって、前記ハロピリジンとヒドラ
ジンとを炭素数３以上のアルコール溶媒中で反応させ、
反応混合液を水による抽出操作に付して有機層を回収
し、前記有機層に水を添加し、蒸溜により前記アルコー
ルを留去してヒドラジノピリジンと水との混合液を得、
前記混合液に酸化剤を作用させるピリジン誘導体の製造
法を提供する。

【０００８】本発明の方法では、原料成分として、少な
くとも一つのハロゲン原子を有するハロピリジンとヒド
ラジンとを用いる。

【０００９】ハロゲン原子には、弗素、塩素、臭素及び
ヨウ素原子が含まれる。これらのうち、塩素及び臭素原
子、特に塩素原子が好適である。

【００１０】前記ハロピリジンには、２−クロロピリジ
ン、４−クロロピリジン、２−ブロモピリジン、４−ブ
ロモピリジン等のモノハロピリジン；２，３−ジクロロ
ピリジン、２，４−ジクロロピリジン、２，６−ジクロ
ロピリジン、３，４−ジクロロピリジン、２，３−ジブ
ロモピリジン、２，４−ジブロモピリジン、２，６−ジ
ブロモピリジン、３，４−ジブロモピリジン等のジハロ
ピリジン；２，３，４−トリクロロピリジン、２，３，
５−トリクロロピリジン、２，３，６−トリクロロピリ
ジン、２，４，６−トリクロロピリジン、３，４，５−
トリクロロピリジン等のトリハロピリジン；２，３，
４，５−テトラクロロピリジン、２，３，４，６−テト
ラクロロピリジン、２，３，５，６−テトラクロロピリ
ジン等のテトラハロピリジン；及び２，３，４，５，６
−ペンタクロロピリジン等のペンタハロピリジンが含ま
れる。

【００１１】ハロゲン原子を二以上有するハロピリジン
においては、ハロゲン原子は同一であってもよく、異な
っていてもよい。

【００１２】前記ハロピリジンは、ハロゲン原子以外の
置換基を有していてもよい。このような置換基として、
メチル、エチル等の低級アルキル基；メトキシ、エトキ
シ等の低級アルコキシ基；トリフルオロメチル等のハロ
ゲン化低級アルキル基；ニトロ基等が挙げられる。

【００１３】これらのハロピリジンのうち、トリハロピ
リジン、テトラハロピリジン及びペンタハロピリジン、
特に２，３，５，６−テトラクロロピリジン等のテトラ
ハロピリジンが繁用される。

【００１４】前記ヒドラジンは、ヒドラジン、抱水ヒド
ラジンの何れを用いてもよい。又、ヒドラジンの塩とし
て用いることもできる。ヒドラジンの塩には、硫酸塩等
が含まれる。塩として用いる場合には、通常、塩を遊離
化するのに必要な塩基を反応系に添加する。

【００１５】ヒドラジンの使用量は、前記ハロピリジン
１モルに対して、通常１．０モル以上、好ましくは、反
応効率及び経済性を考慮して１．２〜１．７モル程度で
ある。二以上のハロゲン原子をヒドラジノ基で置換する
場合には、置換するハロゲン原子の個数に応じて、ヒド
ラジンの使用量を適宜増加できる。

【００１６】前記ハロピリジンとヒドラジンとの反応
は、反応を円滑に進行させるため、通常、塩基の存在下
に行う。

【００１７】前記塩基としては、副生するハロゲン化水
素を捕捉するものであれば特に限定されず、有機塩基で
あってもよいが、好ましくは無機塩基である。無機塩基
には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムな
どのアルカリ金属の炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸バリウムなどのアルカリ土類金属の炭酸
塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
リチウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩などが含まれ
る。これらの塩基のうち、炭酸ナトリウムなどのアルカ
リ金属の炭酸塩などが好適に用いられる。

【００１８】前記塩基の使用量は、ハロピリジン１当量
に対して、通常１．０当量以上、好ましくは１．０〜
２．０当量程度である。塩基は、そのまま反応系に添加
してもよく、又、水等の溶媒に溶解又は分散させて仕込
んでもよい。通常、水溶液として使用される場合が多
い。

【００１９】原料成分であるハロピリジンに不純物とし
て塩化第二鉄等の酸触媒が含まれている場合には、水に
よる抽出操作時又はそれ以前に、前記の塩基、例えば炭
酸ナトリウム等を当量以上反応系に添加するのが好まし
い。塩化第二鉄等の金属ハロゲン化物は、炭酸ナトリウ
ム等により水酸化物に変化し、抽出の際、コロイドとし
て水層側に移行し易くなる。例えば塩化第二鉄の分配係
数（水層中の鉄分（％）／有機層中の鉄分（％））は１
〜２であるのに対し、水酸化第二鉄の分配係数は３〜４
程度となる。

【００２０】ハロピリジンとヒドラジンとの反応は、通
常室温から溶媒の還流温度の範囲、好ましくは溶媒の還
流温度で行うことができる。

【００２１】本発明の主たる特徴は、前記ハロピリジン
とヒドラジンとの反応における反応溶媒として、炭素数
３以上のアルコールを用いる点にある。

【００２２】前記炭素数３以上のアルコールには、１−
プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−１−プ
ロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、４−メ
チル−１−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタ
ノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、１−ヘ
プタノール、１−オクタノール、２−オクタノール等の
アルカノール；シクロヘキサノール等のシクロアルカノ
ール；ベンジルアルコール等のアラルキルアルコール；
２−メトキシエタノール等のアルコキシアルカノール等
が含まれる。

【００２３】これらのアルコールのうち、好ましくは、
炭素数４〜８のアルコールであり、特に、２−メチル−
１−プロパノール、１−ブタノール等の炭素数４のアル
コールが繁用される。

【００２４】前記アルコールの使用量は、攪拌操作が円
滑に行われる範囲で適宜定められるが、前記ハロピリジ
ン１００重量部に対して、通常３０〜１０００重量部、
好ましくは１００〜５００重量部程度である。

【００２５】このようなアルコールを用いることによ
り、水による抽出工程において分液により不純物を除去
でき、蒸溜により溶媒置換が可能となる。より詳細に
は、以下に述べるごとくである。

【００２６】すなわち、本発明では、前記ハロピリジン
とヒドラジンとを反応させた後、反応混合液を水による
抽出操作に付して有機層を回収する。

【００２７】一般に、原料成分として用いられる前記ハ
ロピリジンは、その製造時に触媒として用いられた金属
化合物等を不純物として含有していることが多い。例え
ば、２−クロロピリジンの塩素化によって得られる未精
製の２，３，５，６−テトラクロロピリジン中には、塩
化第二鉄等の金属塩化物が数％含まれている。又、前記
ハロピリジンとヒドラジンとの反応混合液には、未反応
のヒドラジンが残存する。

【００２８】これらの金属化合物やヒドラジンは、中間
生成物であるヒドラジノピリジンと共に、次の酸化工程
に供されると、酸化剤と激しく反応したり、目的化合物
であるピリジン誘導体の純度を低下させる原因となる。
上記不純物を除去するため、従来法では、精製された高
純度のハロピリジンを用いたり、或いは前記したよう
に、ハロピリジンとヒドラジンとをメタノール又はエタ
ノール溶媒中で反応させた後、反応混合物から晶析によ
ってヒドラジノピリジンを単離精製している。

【００２９】これに対し、本発明のように、炭素数３以
上のアルコールを前記ハロピリジンとヒドラジンとの反
応溶媒として用いると、メタノールやエタノールを用い
る従来法と異なり、反応混合液は水により容易に分液す
る。一方、原料成分に含まれる上記不純物は水層に移行
しやすい。そのため、上記水による抽出操作により、晶
析や遠心分離等の繁雑な操作を行うことなく、これら不
純物を反応混合物から簡便に除去することができる。し
たがって、原料成分として未精製のハロピリジンを用い
ても、簡単な操作で効率よく、高い収率で目的化合物を
得ることができる。

【００３０】抽出操作に用いる水は、反応当初から反応
系内に存在させてもよく、又、その一部又は全部を反応
中或いは反応終了後に反応系内に添加してもよい。例え
ば、原料成分であるハロピリジンが前記金属成分を含ん
でいる場合、ハロゲン化水素の捕捉剤として前記無機塩
基を使用する場合には、反応や攪拌操作が円滑に行われ
るように、反応当初から反応系に水を適当量存在させて
おくのが好ましい。通常、ハロピリジン１００重量部に
対して５〜２００重量部程度の水を反応当初から反応系
に存在させることができる。

【００３１】抽出操作に用いる水の使用量は、溶媒であ
るアルコールの種類によって異なり、反応混合液と混合
した際に分液する範囲内で適宜選択できる。通常、アル
コール１００重量部に対して、１０〜５００重量部、好
ましくは２０〜２００重量部程度である。

【００３２】前記抽出操作時の反応混合液の温度は、生
成するヒドラジノピリジンが析出する温度以上、溶媒の
還流温度未満の温度範囲で適宜選択することができる。
通常、５０℃以上、還流温度未満の範囲である。例え
ば、ハロピリジンとして２，３，５，６−テトラクロロ
ピリジン、アルコールとしてブタノールを用いる場合に
は、８５〜９３℃程度の温度が好ましい。

【００３３】抽出により得られた有機層にさらに水を添
加し、前記抽出操作を繰り返してもよい。又、前記金属
成分を完全に除去するため、水に炭酸ナトリウム等のア
ルカリを溶解させて、前記抽出操作を繰り返すこともで
きる。

【００３４】本発明の方法では、次いで、前記抽出操作
により回収された有機層に水を添加し、蒸溜により前記
アルコールを留去して溶媒置換し、ヒドラジノピリジン
と水との混合液を得る。このようにして溶媒置換する
と、以下のような利点をもたらす。

【００３５】ヒドラジノピリジンの酸化反応は水溶媒中
で行われる。この酸化反応では、アルコールが存在する
と、アルコキシ体の生成等の副反応が起り易くなる。し
たがって、ハロピリジンとヒドラジンとの反応に溶媒と
して用いたアルコールを水に置換する必要がある。本発
明の方法によれば、前記アルコールと水との共沸蒸溜を
利用することにより、ヒドラジノピリジンを結晶として
単離することなく、容易にアルコールから水へ溶媒置換
することができる。そのため、繁雑な作業や操作をする
ことなく次の酸化工程に移行することができ、製造工程
が極めて簡略化される。

【００３６】前記有機層に添加する水の量は、水とアル
コールの共沸組成や後の酸化反応の溶媒として必要な量
を考慮して適宜定められる。

【００３７】水の添加方法は特に制限されず、蒸溜前に
全量添加してもよいが、好ましくはその全量又は一部を
蒸溜中に逐次添加する。

【００３８】さらに上記溶媒置換法によると、共沸によ
って留出したアルコールは、前記ハロピリジンとヒドラ
ジンとの反応溶媒としてリサイクルすることができると
いう利点がある。特に、共沸した水とアルコールの混合
液が分液する場合には、アルコールを前記反応溶媒とし
てリサイクルすると共に、水を蒸溜系内に還流させるこ
とができる。

【００３９】本発明では、アルコールを留去して得られ
るヒドラジノピリジンと水との混合液に酸化剤を作用さ
せ、脱ハロゲン化されたピリジン誘導体を得る。

【００４０】酸化剤としては、過酸化水素、次亜塩素酸
塩など公知の酸化剤を用いることができる。又、反応も
通常用いられる方法により行うことができる。例えば過
酸化水素を酸化剤として用いる場合、以下のような方法
により前記ピリジン誘導体を得ることができる。

【００４１】すなわち、前記ヒドラジノピリジンと水と
の混合液に、水酸化ナトリウム等のアルカリを、例えば
濃度１〜４０重量％、好ましくは８〜１５重量％程度と
なるように添加する。アルカリ濃度が低すぎると反応速
度が遅くなり、又、アルカリ濃度が高すぎると反応混合
液の粘度が上昇し、後の濾過工程での負荷が増大し易
い。

【００４２】次いで、過酸化水素水溶液をゆっくり滴下
して反応させる。過酸化水素水溶液の濃度は、安全上の
観点から、通常約３５重量％以下である。過酸化水素の
添加量は、ヒドラジノピリジン１モルに対して、通常
１．０〜１．５モル、好ましくは１．１〜１．３モル程
度である。また、反応温度は、通常５０〜１００℃、好
ましくは７０〜８０℃程度である。

【００４３】酸化反応により生成したピリジン誘導体
は、例えば、濃縮、濾過、晶析、再結晶、溶媒抽出、蒸
溜、昇華、カラムクロマトグラフィーやこれらを組み合
わせた慣用の分離手段により、単離精製することができ
る。

【００４４】好ましい方法は、例えば、酸化反応により
得られる反応混合液に有機溶媒を添加した後、濾過し、
分液した有機層から、例えば蒸溜等により、高純度のピ
リジン誘導体を得る方法である。

【００４５】前記有機溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；四塩化炭素、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；シクロヘキ
サン、メチルシクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類；
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチ
ル、酢酸セロソルブ、プロピオン酸エチルなどのエステ
ル類；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げら
れる。これらのうち、炭化水素類、特にトルエンなどの
芳香族炭化水素類が繁用される。

【００４６】濾過の方法は、特に制限されず、濾紙、各
種織物、金網、充填層、多孔体等を濾材とした慣用の濾
過方法を採ることができるが、例えば平均孔径５〜１２
０μｍ程度の孔を有する膜やフィルターにより行うのが
好ましい。通常、前記反応混合物に、トルエン等の有機
溶媒を加えて静置しても、スカム分のため界面が明瞭に
ならないが、前記膜等による濾過を行うと、スカム分が
除去され、界面が極めて明瞭となり、分液が可能とな
る。

【００４７】こうして得られる脱ハロゲン化されたピリ
ジン誘導体は、除草剤、殺虫剤等の合成中間体として好
適に使用できる。

【００４８】

【発明の効果】本発明の方法によれば、不純物の除去及
び溶媒置換が、抽出と蒸溜により容易にできるため、簡
単な操作で、効率よく、高い収率でピリジン誘導体を製
造することができる。

【００４９】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定され
るものではない。

【００５０】実施例１ ２−クロロピリジンの塩素化により得られた未精製の
２，３，５，６−テトラクロロピリジン（純度９２．５
％；不純物として、塩化第二鉄２．６％、タール分３．
５％、ペンタクロロピリジン１．２％、２，３，６−ト
リクロロピリジン０．２％を含む）１４０．８ｇ（０．
６０モル）、抱水ヒドラジン３６．１ｇ（０．７２モ
ル）、炭酸ナトリウム３８．２ｇ（０．３６モル）、１
−ブタノール４５９．８ｍｌ及び水１４０．８ｍｌの混
合物を、還流下、１６時間反応させた。

【００５１】反応混合液を、約９０℃に保って静置し、
分液させた。水層を除去した後、有機層に水３４３．４
ｍｌ加え、水との共沸により１−ブタノールを留去し
た。なお、蒸溜中、水を約３ｍｌ／分で塔底部に添加し
た。塔頂の温度が１００℃になった時点で蒸溜を終了し
た。

【００５２】得られた約３６０ｍｌの塔底液に、２５重
量％の水酸化ナトリウム水溶液１４９ｍｌを加えた後、
７５℃の温度で、攪拌下、３５％の過酸化水素水溶液６
２．５ｍｌ（０．７２モル）を１０時間かけて滴下し
た。滴下終了後、トルエン１３６ｍｌを加えて混合し
た。

【００５３】次いで、平均孔径１９μｍの孔を有するケ
イソウ土製のフィルターを用いて濾過し、濾液を分液さ
せ、有機層を蒸溜することにより、純度９８．５％の
２，３，５−トリクロロピリジン７８．２ｇを得た。収
率は、２，３，５，６−テトラクロロピリジンを基準と
して、７１％であった。

【００５４】比較例１ １−ブタノールに代えてエタノールを用いる外は、実施
例１と同様な操作で反応を行った。反応混合液を静置し
たが分液しなかった。そのため、反応混合液の冷却によ
る晶析操作、遠心分離、湿結晶の取出し操作及び仕込み
操作など繁雑な作業工程を必要とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/61 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも一つのハロゲン原子を有する
   ハロピリジンとヒドラジンとを反応させて、対応するヒ
   ドラジノピリジンとした後、酸化剤を作用させることに
   より、脱ハロゲン化されたピリジン誘導体を得る方法で
   あって、前記ハロピリジンとヒドラジンとを炭素数３以
   上のアルコール溶媒中で反応させ、反応混合液を水によ
   る抽出操作に付して有機層を回収し、前記有機層に水を
   添加し、蒸溜により前記アルコールを留去してヒドラジ
   ノピリジンと水との混合液を得、前記混合液に酸化剤を
   作用させるピリジン誘導体の製造法。
2. 【請求項２】 ヒドラジノピリジンと水との混合液に酸
   化剤を作用させて得られる反応混合液に有機溶媒を添加
   した後、濾過し、分液した有機層からピリジン誘導体を
   得る請求項１記載のピリジン誘導体の製造法。
3. 【請求項３】 蒸溜により留出したアルコールを反応系
   にリサイクルする請求項１記載のピリジン誘導体の製造
   法。