JP3055570B2 - 吸入投薬用放出装置 - Google Patents
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Description
関する。
な薬物の吸入により治療されてきた。長年に渡り治療法
として選択され最も広く使用されて重宝がられてきた方
法には、規定用量加圧吸入器(MDI)中の薬剤溶液若
しくは懸濁液からの薬物の吸入、若しくは一般に賦形剤
と混合された粉末薬剤の乾燥粉末吸入器(DPI)から
の吸入の2方法がある。地球のオゾン層の消耗とクロロ
フルオロカーボン(CFC)排出の間の強い関連性に対
して表明されている懸念が増すにつれ、加圧吸入器中の
これらの物質の使用が問題視されており、DPIシステ
ムへの関心が呼び起こされている。
末吸入器は個々の予め計量した投与単位若しくはバルク
粉末溜めのいずれかを使用する。いずれの場合も、計量
した少量の粉末をカプセル中に、若しくは吸入器中のバ
ルク溜めから、正確に移す際に伴う問題により、一回投
与量を構成するのはかなり大量(例えば、数百マイクロ
グラム)でなければならない。このことから作用の強い
薬物については、計量する粉末の量を増やすためにラク
トース粉末等の賦形剤を加える必要がある。しかしなが
ら、これらの賦形剤はその後の粉末脱凝集の課題をもた
らし患者に口渇をひき起こすため、望ましくない。さら
に、個々の予め計量した投与単位の使用は大型の吸入装
置の製作を導く傾向にある。
燥粉末吸入器は、米国特許第 3,948,264号、第 3,971,3
77号、第 4,147,166号、及び英国特許第 1479283号に開
示されている。乾燥粉末溜めを持ち、そこから、孔が粉
末溜めからの粉末で充填される回転式多孔膜等の放出系
により単位用量を小室へ移す乾燥粉末吸入器は、英国特
許出願第 2102295号、第 2144997号、及び欧州特許出願
第 69715号、第 79478号、第166294号に開示されてい
る。
239802号、及び英国特許出願第 2108390号、第 2122903
号、第 2166957号は、周囲の空気を変化させることがで
きる例えば殺虫剤、脱臭剤、及び芳香剤等の活性物質を
気化して空気中に分散させる気化器を開示している。該
活性物質は適当な支持体から成るベルト若しくはテープ
上に担持若しくは浸透されており、その状態で室温若し
くは気化ヘッド付近の局所加熱により気化することがで
きる。該物質は、熱放出が成される気化ヘッド上をベル
トが通過するまで不活性状態で維持される。ベルトは気
化ヘッドまで手動で移動させるか、若しくは減速ギアの
電動供給装置により定速で移動させてもよく、シャフト
若しくは紡錘軸により巻き取られる。ある態様において
は、ベルトは再使用可能な装置であるカセット中に入っ
ており、該カセットは電動手段に組み込まれて、ベルト
が気化ヘッドを通過するように適当な開口部を持つ。開
示されている気化器のいずれも、患者に予め決められた
単位用量の粉末固体薬物を放出するように設計されてお
らず、また適当でもない。
薬剤で充填される窪みを表面上に持つシート材中に貯蔵
し、そこから分散させることができることを見出した。
本発明はその最低1表面に多数の離散した窪みを含み、
各窪みが約5ないし 500μm でシート材の厚み以下の深
さを有しており、シート表面に直径が約10ないし 500μ
m の開口部を持ち、大多数の窪みは少なくとも部分的に
微粉末化薬物で充填されており、該シート表面の窪み間
の領域には微粉末化薬物が実質的に存在しない柔軟性シ
ート基材を提供するものである。好ましくは、該シート
基材は細長い紐若しくはテープの形態でもよい。
るように比較的凝集していない状態でエアゾール化させ
るための便利な薬物支持材である。シート基材の裏側に
衝撃力を加えることを含む多様な方法を、薬物のエアゾ
ール化に用いてよい。本発明のシート材は、例えば肺の
局所治療若しくは全身治療のいずれかに強い効力を持つ
薬物において特に有用である。
り、より良く理解されるであろう:図1は、窪み中に粉
末を含まない空のシートの図面である;図2は、図1の
部分的拡大断面である;図3は、窪み中に粉末を含むシ
ート横断面の概略図である;図4は、粉末を塗布し窪み
間のものをほぼ除去したシート上面の図面である;図5
は、図4の部分的拡大である;図6は、追加処理により
上面の窪み間の粉末をより厳密に除去したシート上面の
図面である;図7は、図6の部分的拡大である;図8
は、シート裏面に衝撃を加えることにより粉末をエアゾ
ール化した後のシートの図面である;図9は、シートに
粉末を塗布する装置の概略図である。
ート材10はポリマー基材層14の最上面に形成された窪み
若しくはミクロディンプル12のほぼ規則的な配列を含
む。窪み12は例示した態様では一般的な円錐台形をして
いるが、非幾何学形と共に通常の角錐台、部分半球、四
面体、及び他の幾何学形を含む、微粉末化薬物を保持す
るのに適当なあらゆる形で代用してもよい。好ましい窪
みは、垂直線に対して約15−20°の側壁角を持つ。窪み
の配列はいかなる形態若しくはパターンをとってもよ
く、規則的である必要はない(すなわち、この配列は非
規則的外観をとってもよい)。
し、シート材表面の開口部は径の長軸が約10ないし 500
μm である。例えば、円錐台若しくは部分半球のように
通常円形の開口部を持つ窪みの場合、上記の長軸は事実
上、円形開口部の直径となる。好ましい窪みは深さが約
5ないし 150μm で、シート材表面の開口部(例えば、
円錐台若しくは部分半球等の場合は直径)は約50ないし
200μm である。該窪みは、たがいに通常約20ないし20
00μm 、好ましくは約50ないし 200μm の間隔をとるこ
とができる。好ましくは窪みの数はシート材1cm2 当た
り約 500ないし15,000個である。各窪みの容量及び窪み
の間隔若しくは数は、薬物の効力及び薬物の一回用量に
相当させようとするシート材の面積に依存するであろ
う。好ましくは、該シート材は単位面積当たり実質的に
均一の窪み容量を持つことができる。 図3に例示され
るように、シート材10はさらに紙製支持層16を含んでも
よい。ポリマー基材層14は該支持層上に積層若しくは溶
融結合あるいは押し出し成形されている。支持層は他に
不織布若しくはポリエステル等のポリマーでできていて
もよい。
プロピレン、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレ
ン及びセルロース等のいかなる適当なポリマーを含んで
もよい。ポリエチレンが好ましい。ポリマー基材層の厚
みは通常約25ないし1000μmとすることができる。シー
ト基材はポリプロピレン等の単一材料でできていてもよ
い。該シート基材は支持層がなくても十分な完成度と耐
久性を示すと思われるため、この様な態様では支持層は
必要はない。
手できるポリエチレンコーティングクラフト紙を用いて
製造される。窪みは、シート基材の全層に及ぶ孔を形成
するような深さを持つべきではない。図4及び5は、シ
ート材最上面を微粉末化薬物58でコーティングして過剰
の薬物をほぼ除去した後のシート材10を例示している。
ラクダ毛ブラシの荒毛を微粉末化薬物中に浸漬した後、
窪み12を微粉末化薬物58で充填するために、シート材10
の上面を行ったり来たりブラッシングした。同じブラシ
をその後、窪み12の間の上面領域から薬物の明らかな過
剰分を掃き除くために使用した。
粉末化薬物をシート材表面からより厳密に除去した後の
シート材10を例示している。シート材10は微粉末化薬物
によりコーティングされ、薬物の明らかな過剰分は図4
及び5で述べたように除去された。微粉末化薬物58をの
せたシート材10の最上面を、最初に一方向に、次に逆方
向に、例えば左から右へ、次に右から左へ、該最上面に
対して約45度の角度に取りつけられた剃刀の刃の縁でこ
すった。その後シリコンゴムマットをシート材10の最上
面上に置き、ハンドローラーによりマットを最初に一方
向に、次にそれに垂直の方向に、例えば左右、その後上
下に回転させてマットとシート材上面の間を接触させ
た。
手で行った。その代わりに該コーティング工程を図9に
例示された型の装置を用いて行ってもよく、これは後で
より詳細に説明する。図8は、窪み12に含まれた微粉末
化薬物が、シート材の下の支持体の裏側に(板ばね式ハ
ンマーにより)衝撃力を加えることによりエアゾール化
された後の、シート材10の領域を図示している。
シート材56のクローズドループがそれに沿って移動する
ローラー52及び54を含む。粉末供給ホッパー60中の微粉
末化薬物58は、震動式供給器62を通ってシート材56上に
進む。被動ローラー64及び66は、微粉末化薬物58がシー
ト材56の表面上に広がるのを助ける。被動ローラー64の
表面の一部は、その後方の微粉末化薬物58の蓄積を妨げ
ることを助けるように平らにされていてもよい。
ート材56の表面上に塗りつける機能を持つ。ステンレス
刃70とアセテート製へら72及び74は、シート基材56の最
上面の窪み中に含まれていない過剰の微粉末化薬物58を
除去するように働く。初めに窪み中に充填された微粉末
化薬物の大部分が、窪み間のシート材表面上の残存薬物
を除去するためにシート材表面を擦った後に残ることが
好ましい。
56は、その後好ましくはプラスチック製ローラー(図示
せず)を用いて2枚のシリコンゴム間のローラーにかけ
る。該シリコンゴムは表面粒子に高い親和性を持つた
め、シート材の裏面上と、窪みに含まれずシート材上面
の窪み間にある残留微粉末化薬物の殆どを除去する。あ
るいは、ダウケミカル社からサランの登録商標で市販さ
れているような薄いポリマーフィルムを用いて、その静
電気から起きる引力により残りの粒子を除去してもよ
い。
ではないが、微粉末化薬物は静電気引力、ファンデルワ
ールス力、物理的引力及び、窪み自身の形による機械的
結合若しくはくさび止めの組合せにより、窪み内に保持
されるものと思われる。窪み中の微粉末化薬物の充填密
度が、エアゾール化工程中にシート材から放出される薬
物の形態及び量に影響を持つと思われるため、コーティ
ング工程中の充填密度を確実に実質的に均一に保つよう
に注意すべきである。
填若しくはコーティング時における所定の薬物圧縮度に
よりシート材が単位面積当たりに微粉末化薬物をどれだ
け保有できるかに影響する。さらに、窪みの深さは薬物
がシート材から放出される割合及びその凝集若しくは非
凝集の相対的状態に影響するであろう。平均粒子サイズ
が 1.7μm の硫酸アルブテロールを用いて吸入器の約2
ないし10cm2 の面積のシート材に適当な強度の単一衝撃
を加えた場合(使用してよい装置の開示については後の
説明を参照のこと)、以下のことが観察された。シート
材若しくはテープ上に保持される薬物の割合は、窪みの
深さが増加するにつれて減少し、14μmでは約95%、28
μm では約60%、45μm では約35%である。さらに、呼
吸できる(respirable)画分(すなわち、約 6.4μm 以下
の空力学的直径の粒子である薬物の割合)も同様に窪み
の深さが増加するにつれて減少し、14μm では約65%、
28μm では約30%、37μm では約10%である。これらの
2傾向は結果として、呼吸できるサイズの粒子として放
出される全薬物の比率を、実験した窪みの深さを通じて
大体等しく保つ(すなわち、全薬物の約5ないし15%で
ある)。
たマグネシウム合金プレート若しくは他のミクロ機械加
工プレートを用いるミクロ刻印法等の何らかの適当な技
法により、シート材10中に形成してもよい。使用しても
よい他の従来技法には光学イメージング若しくはレーザ
ーイメージング映像がある。実例として、本発明のシー
ト材を、スチールローラーに巻き付けられ約1550個/cm2
のピラミット形突起配列を持つ写真平板法により製造さ
れたエッチング化マグネシウム合金製原板を用いて製造
した。該ローラーは、油を用いて約107.2℃(225°
F)に加熱した。ポリエチレンコーティングクラフト紙
(シェラー社より市販)のポリエチレン表面をゴム製若
しくはスチール製のニップロールで該表面に押しつけ、
油で加熱して、母型ロールに対して液圧により圧縮し
た。また、該窪みがその中に形成されるいずれのポリマ
ー層の融点付近よりも低い温度に該シート基材を加熱す
る工程が含まれることもある。圧力は通常、窪み1個当
たり約5×10-3ポンド(2.3×10-3kg)とすればよ
い。
る幅で製造してもよく、必要ならばさらに例えば細長い
紐若しくはテープ等に細断してもよい。長さ:幅の比率
は好ましくは5:1より大きく、より好ましくは10:1
より大きく、最も好ましくは100:1ないし1000:1で
ある。テープの幅は好ましくは約 0.5ないし3cm、より
好ましくは約1ないし2cmとすればよい。
用の薬物放出に適している。該シート材は、薬物をエア
ゾール化するための力が加えられた場合、好ましくは一
定量の薬物放出をもたらすものである。エアゾール装置
の好ましい態様においては、シート材の裏側に衝撃を加
えることにより微粉末化薬物を非凝集状態でエアゾール
化する。薬物のエアゾール化用の好ましい装置は、ここ
に参考文献として取り上げる、同一日付に出願されて通
常の譲渡がなされた米国特許出願第07/516,328号に開示
されている。シート材から薬物をエアゾール化するため
に衝撃を加える以外の手段を用いる適当な装置も当該出
願に開示されている。該シート材は好ましくはカセット
に入っており、隙間を有するテープ付スパイクアイドラ
ーにより運搬されるか、若しくはより好ましくは当該出
願に述べられているようなベルトを用いて運搬される様
な、テープの形態をとるであろう。
は、固体であるか若しくは固体担体中に組み込まれてい
てもよく吸入投与してもよいあらゆる薬剤若しくは薬剤
類が含まれる。適当な薬剤には、例えば気管支拡張剤、
コルチコイド、及び喘息予防薬等の呼吸器疾患を治療す
る薬剤が含まれる。食欲抑制剤、抗うつ剤、抗高血圧
剤、抗腫瘍剤、コリン抑制剤、ドパミン様作用剤、麻薬
鎮痛剤、β−アドレナリン遮断剤、プロスタグランジ
ン、交感神経作用剤、トランキライザー、ステロイド
剤、ビタミン剤及び性ホルモン剤等の他の薬剤を使用し
てもよい。
下、好ましくは約5cm2 以下の面積のシート材に担持さ
せられるような効力を示すことが好ましい。上記の米国
特許出願第07/516,328号に述べられているような装置に
用いられる際に0.25ないし2.25cm2 、最も好ましくは0.
5 ないし2.0 cm2 のシート材が一回用量を含むことにな
るような種類と型の薬剤を含むシート材がより好まし
い。言い換えれば、仮に本発明のシート材が1cm2 あた
り約10ないし 150μg の薬物をうまく保有できるなら
ば、薬物は好ましくは一回用量が上記の0.25ないし2.25
cm2 のシート材に担持つさせることができる効力を有す
るものである。
例には以下が含まれる:サルブタモール、テルブタリ
ン、リミテロール、フェノテロール、ピルブテロール、
レプロテロール、アドレナリン、イソプレナリン、オシ
プレナリン、イプラトロピウム、ベクロメタゾン、ベタ
メタゾン、ブデソナイド、ジソジウムクロモグリケー
ト、ネドクロミルナトリウム、エルゴタミン、サルメテ
ロール、フルチカゾン、フォルモテロール、インシュリ
ン、アトロピン、プレドニゾロン、ベンズフェタミン、
クロルフェンテルミン、アミトリプチリン、イミプラミ
ン、クロニジン、アクチノマイシンc、ブロモクリプチ
ン、ブプレノルフィン、プロプラノロール、ラシコルト
ン、ハイドロコーチゾン、フルオシノロン、トリアムシ
ノロン、ジノプロスト、キシロメタゾリン、ジアゼパ
ム、ロラゼパム、葉酸、ニコチンアミド、クレンブテロ
ール、ビトルテロール、エチニロエストラジオール、レ
ボノルゲストレール、及び硫酸サルブタモール、硫酸イ
ソプレナリン、酢酸ピルブテロール、塩酸ピルブテロー
ル等のそれらの医薬上許容しうる塩:これらはほんの一
部である。
路(closed loop) 製粉系により最終的に微粉末化しても
よく、好ましくは1ないし10μm 範囲の粒子サイズであ
る。該薬物は1個以上の粒子形態を持つ1個以上の薬剤
を含んでもよく、1個以上の医薬上許容しうる、あるい
は不活性の賦形剤を含んでもよい。微粉末化薬物は通
常、結合剤もしくは他の賦形剤なしにうまく窪みの中に
保持されているが、シート材の上面を、例えば薄いポリ
マーシート若しくはラミネート多層シートで密封してさ
らに保護してもよい。このポリマーシートはエアゾール
化工程の直前に除去することができる。さらに、あるい
は代わりに、シート材を巻いた状態で保存することによ
り、ロールの次の一巻きにあるシート材自身の裏側に接
触して窪みの上部を密封することになろう。
する場合は、シート材中、例えば窪みが形成されている
ポリマー基材等の内部に乾燥剤を組み込むことが望まし
いであろう。さらに、シート材上に高まると思われる静
電気を弱める為に、無機塩若しくはよく分散した伝導性
のある材料をシート材中に組み込んでもよい。
る;
る;
ト上面の写真である;
に除去したシート上面の写真である;
アゾール化した後のシートの写真である;
Claims (1)
- 【請求項1】 その最低1表面に多数の離散した窪みを
含み、各窪みが約5ないし500μmでシート材の厚み以下
の深さを有しており、該シート表面に直径が約10ないし
500μmの開口部を持ち、大多数の該窪みは少なくとも部
分的に微粉末化薬物で充填されており、該シート表面の
該窪みの間の領域には該微粉末化薬物が実質的に存在し
ない、柔軟性シート材であって、該窪みが、該窪みを形
成するのに適当なサイズ及び形の突起を持つ母型表面に
該シート材を押し付けることを含む押印工程により形成
されており、該工程に、該窪みがその中に形成されるい
ずれのポリマー層の融点付近よりも低い温度に該シート
基材を加熱する工程が含まれることもある、柔軟性シー
ト材。
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