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JP3046037B2 - 特に医学画像形成に用いられる化合物および錯体 - Google Patents

特に医学画像形成に用いられる化合物および錯体

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JP3046037B2
JP3046037B2 JP2104390A JP10439090A JP3046037B2 JP 3046037 B2 JP3046037 B2 JP 3046037B2 JP 2104390 A JP2104390 A JP 2104390A JP 10439090 A JP10439090 A JP 10439090A JP 3046037 B2 JP3046037 B2 JP 3046037B2
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JP
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compound
alkyl
aryl
kit
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ジョン、アール、ソーンバック
マルセル、デブラトン
ギリアン、エフ、モーガン
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エムディーエス、ノルディオン、インコーポレーテッド
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 本特許出願は、金属を錯化することができる配位子に
関する。これらの金属が放射性である時には、これらの
錯体は、放射性同位体の性状に応じて特に医学画像形成
または標的放射線療法で有用である。
また、本発明は、前記配位子、前記金属および配位子
と金属との間の配位錯体の生成を得ることを可能にする
試薬を含有するキットに関する。
より詳細には、本発明は、診断剤、特に脳画像形成、
心臓画像形成および血液画像形成用診断剤として使用で
きるこれらの配位子とテクネチウム99mTcとの間の錯体
に関する。
脳画像形成用薬剤が満たさなければならない要件は、
先ず血液／脳関門を横断し、脳に多い濃度で比較的短時
間で沈降し且つ蓄積し且つ分析を実施するのに必要な時
間そこに止まる能力である。このことは、錯体が化学的
または生化学的生体内修飾を受けることを必要にする。
例えば、血液と細胞内媒体との間のpH差を考慮するpH変
位機構は、示唆されている。かくして、アミンが脳のpH
と同様のpKa値を有するならば、中性アミン錯体は、一
旦脳内にあるとプロトン化されるであろう。このように
して荷電された錯体は、アミンのpKaに鑑みて逆機構に
よって逃げることができないような程度に脳内でトラッ
プされる。同様に、この錯体は、化学的変性を受けるこ
とがある。これは、親油性錯体が脳内に浸透しないより
親水性の錯体に経時的に変換するHM−PAOの場合に真実
である。この第二錯体の正確な性状および働いている機
構は、従来、解明されていない。また、活性基の酵素加
水分解は、「N,N′−1,2−エチレンジイル−Ｌ−ビス−
Ｌ−システインジエチルエステル」（99mTcECD）で観察
されるように生ずることが可能である。脳内の滞留時間
が２つの異性体の場合に異なる結果、エステルは加水分
解してL,L立体異性体を与え且つD,D異性体を与えない
（半減期は、前者の場合には1440分よりも長く、後者の
場合には30分未満である）。
働いている機構がどのようなものであっても、脳画像
形成の文脈で理想的な錯体は、良好な生体外安定性を有
していなければならず、脳内で迅速に固定しなければな
らず、且つ弱い生体内安定性、即ち、生体内修飾または
変換の能力を有していなければならない。
心臓画像形成用薬剤に関する確立された教示と対照的
に、これらは、必ずしも陽イオン錯体からなることを必
要としないらしいが、決定的因子は、それらの親油性で
あるらしい。
錯体の親油性は、錯体にマクロファージなどの血液細
胞を標識し、かくして炎症および感染の検出を可能にす
る能力を付与する。
医学画像形成に選ぶ放射性同位体は、99mTcである。
現在、99mTc標識できる「冷キット（cold kit）」は、
まだ市販されておらず（MIBI:心臓画像形成）、または
脳画像形成、心臓画像形成および炎症部位画像形成の応
用において或る不利を有する（HMPAO:脳画像形成、炎症
部位画像形成）。99mTcは、一般に、ペルテクネテート
（TcO4 -）の形態で入手できる。冷キットは、ペルテク
ネテート996mTcO4 -溶液によって再構成後、所望の錯体
を与える非放射性成分の親油化組成物からなる。理想的
には、再構成後の錯体の安定性は、キットが数時間にわ
たって利用できるように十分に高くなければならない。
現在の錯体でしばしば遭遇する１つの問題は、99mTc錯
体が長い時間にわたって十分に高い安定性を保証しない
ことである。
更に、今日までに提案された配位子は、通常、高価な
製法を要する複雑な化学構造を有する。
画像形成、特に脳、心臓および血液細胞、例えば、マ
クロファージの画像形成を可能にする多目的用途用診断
剤を提案する目的で、新規の親油性中性配位子は、本発
明に従って捜し求められている（配位子はこの目的に必
要とされる最良の仕様を有し且つ前記不利を解消す
る）。
事実上、本発明の主題は、下記一般式 〔式中、R1およびR3は互いに独立にＨ、アルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル
またはアルキルアリール基、少くとも１つの窒素原子を
含む５員又は６員複素環（これらの基は特に１以上のヒ
ドロキシルまたはアルコキシ基、またはハロゲンによっ
て置換されているか又は置換されていない）を表わし； ｎは１〜５の整数を表わし； ｉは各々の場合に１〜ｎ の値を取り； ▲Ｒi 2▼、▲Ｒi 4▼およびRi 5は互いに独立にＨ、アル
キル、アルケニル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ
アルキル、アルコキシアルキル、アミド、アシルまたは
カルボキシアルキル基または塩、または後者のアルキル
エステルを表わし；または▲Ｒi 4▼および▲Ｒi 5▼は一
緒にオキソ基を形成し R6およびR7はＨを表わすか、R6およびR7は一緒にオキソ
基を形成し Ｘは少なくとも１個の窒素原子を有する５または６員複
素環を表わし、または を表わす場合には、Ｘは式 （式中、R8およびR9は独立にＨ、アルキル、アリールま
たはアリールアルキルを表わし、R10をＨ、アルキル、
アリールまたはアリールアルキルを表わす） を表わす〕 に対応する新規化合物である。
本願におけるアシル、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキルおよびア
ルコキシは、好ましくは炭素数１〜10の直鎖または分枝
鎖を意味すると理解される。
同様に、アルケニルなる用語は、直鎖または分枝鎖、
好ましくは炭素数２〜10のものを意味する。
アリールなる用語は、フェニルまたは置換フェニル基
を意味する。
シクロアルキルまたはシクロアルケニルなる用語は、
炭素数5,6または７の環を意味する。
少なくとも１個の窒素原子を有する５または６員環
は、式II 〔式中、ｍは０または１であり、ＡはＯ、Ｎ−R11また
はCH−R11（式中、R11はＨまたは置換または非置換アル
キルまたはアリールを表わす）である〕 で表わされる化合物の１つまたはそのデヒドロ誘導体の
１つを意味すると理解される。
かかる複素環の例は、芳香族基、例えば、ピロリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル
またはピリミジル基である。
それらは、ＮまたはＡに隣接の不飽和炭素によって式
Ｉの配位子に結合できる。
より詳細には挙げられる本発明に係る式Ｉの化合物
は、ｎが２または３である化合物、そしてまたＸが またはCH2−SR10であるものである。
特に、R10がトリチルである化合物は、挙げられる。
より詳細に挙げられる化合物は、一般方式で、▲Ｒi 4
▼および▲Ｒi 5▼がＨであり、ｉが１〜ｎであるもの、
または▲Ｒi 4▼および▲Ｒi 5▼がＨであり、ｉが１〜ｎ
−１であるならば、 であるものである。
最後に、R1およびR3が互いに独立にＨ、CH3、CF3、Ｃ
（CH3）３またはC2H5を表わす化合物は、挙げられる。
本発明に係る若干の化合物は、式III: （式中、R1、R2、R3、▲Ｒi 4▼および▲Ｒi 5▼は前記で
与えた意味を有する） に対応する。
特に挙げられる式IIIの配位子は、▲Ｒi 4▼および▲
Ｒi 5▼ががＨであるものである。
特に興味がある式IIIの配位子の例は、下記の化合物
である。
本発明に係る他の化合物は、式IV: （式中、R1、R2、R3、R4およびR5は一般式Ｉで前記で与
えた意味を有する） に対応する。
特に興味がある式IVの化合物は、ｎが２であり、R2、
R4、R5がＨであるものである。
後者のうち、ｎが２であり、R1、R3がCH3であり、R2
がＨである例が与えられる。
本発明に係る他の化合物は、式V: （式中、R1、R2、R3、▲Ｒi 4▼、▲Ｒi 5▼およびSR10は
一般式Ｉの定義の場合に前記で与えた意味を有する） に対応する。
より詳細には、R10がトリチルであり、ｎが２または
３であり、▲Ｒi 4▼、▲Ｒi 5▼がＨである式Ｖの化合物
が、挙げられる。
後者のうち、R1、R3がCH3であり、R2がＨである一例
が与えられる。
本発明に係る他の化合物は、一般式VI: （式中、R1〜R7は前記で与えた意味を有する）に対応す
る。
式VIの化合物のうち、R6、R7がＨであり、Ｘが複素環
を表わすものが、挙げられる。
▲Ｒi 4▼、▲Ｒi 5▼がＨであるものも、挙げられる。
ｎが２、R2、▲Ｒi 4▼、▲Ｒi 5▼、R6、R7がＨ、R1、
R3がCH3またはEt、Ｘがピロリル基である式VIの化合物
が、例として挙げられる。
本発明の更に他の主題は、本発明に係る化合物の製法
である。
事実上、これらの化合物は、式 のホルミル基で置換されている複素環Ｘをアセトニトリ
ル中でNaBH4の存在下で式 のジアミノアルキレンのアミン官能基と反応させること
によって生成できる。
しかしながら、Ｘが である時には、式EtO−OC−CR8R9−SHのチオアセテート
（特にチオ酢酸エチル）のエステル官能基をEtOH中でN2
の存在下でジアミノアルキレン のNH2官能基と反応させ、所望ならば、次いで、SH官能
基はアルコールR10OHによってSR10誘導体の形態で得ら
れる。
最後に、 である時には、式Ｘ（CR6R7）NH2のアミンは、酸官能基
をペプチド化学で通例の活性化基で活性化し、NH2官能
基を同様に通例の保護基によって保護することによりア
ミノ酸 と反応させる。
すべての場合に、結果は、式VII の化合物である。
式VIIの生成物は、その後に式VIII のジオンと反応させて、本発明に係る式（Ｉ）の化合物
を得る。
本発明に記載の化合物は、金属との錯体を生成できる
配位子として有用である。これらの錯体を生体内注射す
る時には、それらは、大脳または心筋細胞に親和力を示
すことができる。同様に、それらは、白血球を標識する
のに使用でき且つ標識された白血球は、炎症部位を検出
するために生体内注射できる。標識するのに使用する同
位体に応じて、化合物は、画像形成剤として、または標
的放射線療法におけるパイロット剤として使用できる。
本発明に係る化合物は、すべての形態で生ずることが
でき、酸性または塩基性であることができる。
本発明に記載の化合物は、直接使用でき、またはモノ
クローナル抗体などの担体タンパク質にカップリングで
きる。これらの役割は、金属をタンパク質にカップリン
グさせることである。
それゆえ、本発明の更に他の主題は、本発明に記載の
化合物と放射性または常磁性金属イオンとの配位錯体で
ある。
下記放射性同位体が、特に挙げられる:111In、113mI
n、67Ga、68Ga、157Gd、201Ti、117mS、64Cu、186Re、
188Re、90Y、212Bi、99Tc、99mTc、97Ru、51Cr、57Co、
191Os。
本発明に係る化合物は、前記化合物を生成する分子上
の置換基である放射性ハロゲン同位体、特に123I、125I
および131Iによって標識してもよい。
放射性同位体の選択は、配位子の所期用途に依存す
る。
画像形成剤としての利用のためには、例えば、99mTc
で標識され且つ111In、113mIn、67Ga、68Ga、157Gd、
123I、131I、201Ti、117mSnでも標識された配位子は、
使用されるであろう。
標識放射線療法の目的で、配位子は、例えば、125I、
131I、64Cu、186Re、90Y、212Biで標識するであろう。
それゆえ、本発明の更に他に他の主題は、本発明に係
る配位子と、前記配位子と前記金属との間の配位錯体の
生成を可能にする試薬とを含有するキットである。
配位子は、水性／アルコール性溶液または凍結乾燥形
態であることができる。
前記試薬は、一般に、還元剤、安定剤、例えば、ｐ−
アミノ安息香酸、または塩基（それらの若干例は主要許
容出願に提供されている）である。
本発明に係る化合物を使用するのに好ましい方法にお
いては、化合物は、脳、心臓および感染症の医学画像形
成の目的、または炎症部位を画像形成するためのリンパ
球を標識する目的で99mTcを錯化するために利用され
る。
それゆえ、キットは、配位子および還元剤として好ま
しくは塩化第一スズなどのスズ塩を含有する。キットを
作るのに使用する金属化合物は、ペルテクネテート99mT
cO4 -である。生成された錯体においては、テクネチウム
は、多分、酸化物Tc＝Ｏの形態である。
本発明の他の特徴および利点は、本発明の下記例示的
態様によって説明する。
例１ 配位子Ｎ−〔２−（1H−ピロリルメチル）〕−Ｎ′−
〔４−（ペンタ−３−エン−２−オン）〕−エチレン−
1,2−ジアミン（以下MRP20）の合成 １）Ｎ−〔２−（1H−ピロリルメチル）〕−エチレン−
1,2−ジアミンの合成 乾燥アセトニトリル50ml中のピロール−２−カルボキ
シアルデヒド0.1モル（9.5g）の溶液をアルゴン雰囲気
下でモレキュラーシーブ2gを含有する乾燥アセトニトリ
ル80ml中のエチレン−1,2−ジアミン0.6モル（40ml）の
溶液に加える。混合物を室温で一晩中攪拌する。溶媒を
真空中で蒸発し、残渣をメタノール100mlに再溶解す
る。得られた溶液を水浴に入れ、ナトリウムボロハイド
ライド0.1モルを強攪拌下に少しずつ加える。次いで、
反応混合物を２時間攪拌する。
メタノールの大部分を真空中で蒸発し、得られた油を
水100mlに再溶解する。この溶液を氷浴に入れ、水酸化
カリウム20gを強攪拌下に加える。混合物をジクロロメ
タン50lm部分で５回抽出し、次いで、有機相を合流し、
無水炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、次いで、蒸発し
て、油状残渣を得、この残渣をその後に60℃の水浴に入
れ、真空をかける。最後に、粘稠な黄色油14gが得られ
る（粗収率約100％）。溶離剤としてのメタノール中の
５％アンモニアの混合物でのシリカ上でのカラムクロマ
トグラフィーによるチェックは、より極性である１つの
主不純物の存在を示す。これは、塩酸塩をエタノール中
で選択的に沈殿することによって排除する。最後に、黄
色油10gが得られる（収率70％）。これは下記工程のた
めに十分な程純粋である。
２）Ｎ−〔２−（1H−ピロリルメチル）〕−Ｎ′−〔４
−（ペンタ−３−エン−２−オン）〕−エチレン−1,2
−ジアミンの合成 2,4−ペンタンジオン12ミリモル（1.2ml）をアセトニ
トリル10ml中の（１）10ミリモル（1.4g）の溶液に加え
る。混合物を窒素雰囲気中で室温において３時間放置
し、次いで、溶媒を真空中で蒸発する。次いで、残る油
を水／ジクロロメタン混合物で再抽出する。乾燥し、濾
過し、次いで、蒸発された有機相は、黄色油を与え、こ
の黄色油を溶離剤としての酢酸エチル中の0.5％ジエチ
ルアミンの混合物でシリカカラム上で精製する。得られ
た最終生成物は、淡黄色の油であり、この油は冷凍後に
再凝固する。ジイソプロピルエーテルからの再結晶は、
針の形態の真白な結晶1.5gを与える（収率66％）。
分析データ： NMR:下記ppmでのシフト 11.2（s,br）NHc;9.6（s,b
r）NHa;6.75（qu）6.08（qu）5.98（tr）ピロール;5.0
（ｓ）CH;3.8（ｓ）CH2;3.29（qu）,2.83（tr）CH2−CH
2:1.9（ｓ）,2.05（ｓ）,Me,Me;1.6（s,br）NHb。
赤外線:N−Ｈ、3174cm-1、Ｃ＝Ｏ、1598;他のバンド
は3090、2972、2852、1544、1466、1432、1376、1357、
1340、1308、1280、1251、1130、1097、1028、998で検
出される。
質量分光測定:M/e221.2に対応するイオン：−Me 20
6.1:−Ｃ＝Ｏ 178.1:127、113、98、95、84、80でのピ
ークは断片化の各種の段階を表わす。
例２ 配位子Ｎ−〔２−（1H−ピロリルメチル）〕−Ｎ′−
〔４−（５−トリフルオロペンタ−３−エン−２−オ
ン）〕−エチレン−1,2−ジアミンの合成 モレキュラーシーブ1gをジクロロメタン15ml中の例１
（１）で得られた生成物10ミリモル（1.4g）の溶液に加
え、全バッチを氷浴に加える。次いで、1,1,1−トリフ
ルオロ−2,4−ペンタンジオン12ミリモル（1.4ml）を攪
拌下にバッチに加える。混合物をアルゴン雰囲気中で一
晩中放置する。ジクロロメタン相を水で１回洗浄し、乾
燥し、次いで、蒸発して、黄色油を与える。生成物を溶
離剤としての酢酸エチル中を0.5％ジエチルアミンの混
合物でのシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製
する。淡黄色の油が得られ、この油は冷却中で再凝固す
る。次いで、生成物をヘキサン中のジイソプロピルエー
テル５％の混合物から再結晶する。微細針状の白色結晶
0.9gが、得られる（収率30％）。
分析データ： NMR:下記ppmでのシフト 10.9（s,br）NHc;9.4（s,b
r）NHa;6.75（qu）、6.08（qu）、5.98（tr）ピロール;
5.35（ｓ）CH;3.85（ｓ）CH2;3.38（qu）、2.9（tr）CH
2−CH2:2.08（ｓ）Me;1.6（s,br）NHb。
赤外線:N−Ｈ 3365/3350cm-1,C＝Ｏ 1554cm-1;他の
バンドは2863、1605、1372、1252、1125、1021cm-1で観
察された。
質量分光測定：分子イオンm/e275は255での断片を伴
う（HFの損失）。断片化図は、ピロール環およびエチレ
ンジアミン骨格の存在を明示する一方、衝突スペクトル
はＲの追加の損失を示す。
例３ 例１および２の方法に従って、式III（Ｘ＝ピロリ
ル）の下記化合物を生成した。
１）化合物MRP22 分光データ NMR:シフト（ppm） 10.7（s,bl）NH（ｃ） 10.2（s,br）NH（ａ） 6.77（qu）ピロリル 6.09（qu）ピロリル 5.99（tr）ピロリル 5.35（５）ピロリル 3.90（ｓ）CH2 3.52（qu）CH2 2.90（tr）CH2 1.5（s,br）NH（ｂ） 1.32（ｓ）CH3 1.2（ｓ）CH3 質量:El 70eV M+M/Z 305amu 断片248、198、196、184、169、140（BP）、80 CHN:計算値 実測値 Ｃ 71.11 70.77 Ｈ 10.23 10.40 Ｎ 13.78 13.76 ２）化合物MRP30 分光データ NMR:シフト（ppm） 11.08NH（ｃ） 10.05NH（ａ） 6.75（qu）ピロリル 6.99（qu）ピロリル 5.99（br）ピロリル 4.97（ｓ）ピロリル 3.78（ｓ）CH2 3.35（qu）CH2 2.80（tr）CH2 2.03CH3 1.91CH3 1.75（quadr）CH2 1.6（br）NH（ｂ） 質量:EI 70eV M+M/Z 235（BP） 断片192、157、155、126、113、98、80 CHN:計算値 実測値 Ｃ 66.88 67.64 Ｈ 8.94 8.96 Ｎ 17.87 17.71 ３）化合物MRP21 分光データ NMR:シフト（ppm） 10.9（s,br）NH（ｃ） 9.4（S,br）NH（ａ） 6.75（qu）ピロリル 6.08（qu）ピロリル 5.98（tr）ピロリル 5.35（ｓ）CH 3.85（ｓ）CH2 3.38（qu）CH2 2.9 CH2 2.08（ｓ）CH3 1.6（s,br）NH（ｂ） 質量:EI 70eV M+M/Z 275amu 断片M/Z225、166、127、109、80（BP） CHN:計算値 実測値 Ｃ 70.77 71.11 Ｈ 10.23 10.40 Ｎ 13.76 13.78 ４）化合物MRP23 分光データ NMR:シフト（ppm）（異性体混合物） 12.15（bv）NHc 9.85（bv）NHa 6.90 ピロリル 6.10 ピロリル 6.05 ピロリル 6.10 ピロリル 4.26（ｓ）CH2 3.94（ｓ）CH2 3.60（tr）CH2 3.31（qu）CH2 3.18（tr）CH2 2.85（tr）CH2 2.18（ｓ）CH3 2.04（ｓ）CH3 1.94（ｓ）CH3 1.82（ｓ）CH3 1.70（br）NH 質量:M+M/Z 235 断片221、163、127、112、110、80（BP） ５）化合物MRP27 分光データ NMR:シフト（ppm） 11.4（br）NH（ｃ） 9.9（br）NH（ａ） 6.75（qu）CHピロリル 6.10（qu）CHピロリル 6.97（tr）CHピロリル 5.00（ｓ）CHピロリル 3.85（ｓ）CH2 3.32（qu）CH2 3.85（tr）CH2 2.31（qu） 2.19（qu） 1.5（br）NHb 1.15（quadr）CH3 質量:EI 70eV M+M/Z 249 断片141、128、112（BP）、80 例４ Ｎ−２−（ピリジニルメチル）−Ｎ′−４−（ペンタ−
３−エン−２−オン）−エチレンジアミン（以下MRP−5
0と呼ぶ）の合成 この化合物は、次式を有する。
1.N−２−（ピリジニルメチル）−エチレンジアミンの
合成 1.1.（ａ） 窒素雰囲気中で、モレキュラーシーブ1g、
次いで、非常にゆっくりと、アセトニトリル8ml中のピ
リジン−２−アルデヒド1.9ml（20mM）の溶液をアセト
ニトリル20ml中のエチレンジアミン8ml（120mM）の混合
物に加える。
（ｂ）混合物を室温で一晩中攪拌する。
1.2.（ａ）溶媒の大部分を蒸発する。
（ｂ）メタノール20mlを加え、反応フラスコを氷浴に入
れる。
（ｃ）次いで、ナトリウムボロハイドライド0.8g（20m
M）を加える。
（ｄ）反応媒体を常温で２時間攪拌する。
1.3.（ａ）メタノールを蒸発し、水20mlを残渣に加え
る。
（ｂ）溶液を氷浴に入れる。KOH 4gをそれに加える。
（ｃ）混合物をCH2Cl2で抽出する。有機相を合流し、無
水K2CO3上で乾燥する。
1.4. 蒸発後、赤味がかった油3.1gが得られる（粗収率
約100％）。
TLC SiO2MEOH/4％ NH4OH 2. Ｎ−２−（ピリジルメチル）−Ｎ′−４−（ペンタ
−３−エン−２−オン）−エチレンジアミンの合成 2.1.（ａ）粗生成物１（3.1g;20mM）をCH3CH 20mlに再
溶解する。
（ｂ）アセチルアセトン24mM（2.4ml）を加える。
（ｃ）混合物を室温で攪拌下にモレキューシーブ約1gと
一晩中反応させる。
2.2.（ａ）溶媒の最大量を蒸発する。
（ｂ）水100mlを注ぎ、混合物をCH2Cl2で抽出する。
（ｃ）有機相を乾燥し、濾過し、次いで、蒸発し、赤褐
色の油2.8gが得られる。
TLC SiO2/メタノールは、数種の着色不純物の存在を
示す。
2.3 精製 （ａ）SiO2、酢酸エチル/0.5％DEA溶離剤 （ｂ）生成物は、この系で部分的に分解する。
（ｃ）最後に、SiO2/メタノール上でのTLCで単一のスポ
ットを示す黄赤色の油0.6gが得られる。
質量分光:MT M/Z233 ４％ M/Z176 ３％ M/A147 12％ M/Z121 100％ M/Z109 20％ M/Z 92 27％ NMR 1.92S Me 2.01S Me 2.82tr CH2−CH2 3.39qu CH2−CH2 3.93S CH2 例５ Ｎ−〔２−（Ｎ−（４−）ペンタ−３−エン−２−オ
ン）−アミノエチル〕−２−（トリフェニルメチルチ
オ）−アセトアミド（以下MRP−40）の合成 化合物は、下記式に対応する。
1.N−（２−アミノエチル）−２−トリフェニルメチル
チオ）−アセトアミドの合成 化合物は、下記式を有する。
反応スキームは、次の通りである。
1.1 Ｎ−（２−アミノエチル）−２−チオアセトアミ
ド（１）の合成 1.1.1.（ａ）無水エタノール27ml中のチオ酢酸エチル33
ml（0.30M）の溶液を無水エタノール50ml中のエチレン
ジアミン10ml（0.15M）の乾燥窒素下で10℃の内温に維
持された（氷浴）溶液にゆっくりと加える。
（ｂ）混合物を室温で一晩中反応させる。
1.1.2.（ａ）白色沈殿を迅速に濾過し、アルコールで洗
浄し、次いで、エーテルで洗浄し、次いで、窒素雰囲気
下で乾燥する。
（ｂ）下記工程で迅速に使用される白色固体17.6g（収
率88％）が得られる。
1.2 Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（トリフェニル
メチルチオ）−アセトアミド（２）の合成 1.2.1.（ａ）トリフェニルメタノール28.25g（0.11M）
をトリフルオロ酢酸100ml中の（１）13.4g（0.1M）の溶
液に加える。
（ｂ）得られた褐色の溶液を30秒間攪拌し、次いで、真
空中で蒸発して、暗褐色の油を与える。
（ｃ）後者をエーテル500mlでこすって、白色沈殿を与
え、この沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾
燥する。
（ｄ）白色粉末51gが、得られる（収率80％）。
1.2.2.（ａ）（２）10g（20mM）を1M NaOH30mlと酢酸
エチル100mlとの間に分ける。
（ｂ）有機相を水洗し、次いで、水／塩で洗浄し、無水
炭酸カリウム上で乾燥する。
（ｃ）溶液を濾過し、次いで、蒸発し、黄色油が得ら
れ、この油をエタノール40mlに再溶解する。
（ｄ）この溶液を冷蔵庫に一晩中入れる。
（ｅ）形成された結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾
燥する。
（ｆ）クリーム状白色生成物7.0gが、得られる（収率90
％）。
IR＝3260、3090、3050、1630、1550;1485、1440、76
0、750、740。
NMR 1H S1.23（br,S,2H,NH2） 2.63（m,2H,CH2NH2） 2.99（m,2H,NHCH2） 3.13（S,2H,COCH2S） 6.36（m,1H,CONH） 7.1〜7.5（m,15H,アリール） 2. Ｎ−〔２−（Ｎ−（４−）−ペンタ−３−エン−２
−オン）アミノエチル〕−２−（トリフェニルメチルチ
オ）−アセトアミドの合成 2.1.（ａ）乾燥窒素下で、（２）1.88g（5mM）をモレキ
ュラーシーブ0.5gを含有するアセトニトリル15mlに溶解
する。
（ｂ）アセチルアセトン0.6ml（6mM）をこの溶液に加
え、混合物を室温で一晩中反応させる。
2.2. 反応混合物を濾過し、真空中で蒸発した後、反応
混合物は黄色油を与え、この油を溶離剤としてのジクロ
ロメタン中のメタノールの勾配でのシリカ上で精製す
る。最後に、黄色の固体2.2gが得られる。
2.3. 酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの混合物
からの再結晶は、白色の結晶1.52gを与える（収率65
％）。
2.4. NMR S1.63（brS,2H,NH2） 1.88（S,3H,CH3） 2.01（S,3H,CH3） 3.05（m,2H,NHCH2） 3.13（S,2H,COCH2S） 3.18（m,2H,CH2NH） 7.1〜7.5/m,15Hm,アリール 質量分光 M+ M/Z 458 １％ M/Z 243 100％ M/Z 215 28％ M/Z 165 37％ 例６ Ｎ−〔４−（ペンテン−３−オン）〕−Ｎ′−（２−ピ
ロリルメチル）−グリシンアミド（以下MRP26）の合成 化合物MRP26は、下記式に対応する。
反応スキームは、次の通りである。
1. Ｎ−フモック−Ｎ′−（２−ピロリルメチル）−グ
リシンアミド（４）の合成 1.1.（ａ）２−ピロリルアミノメチル200mg（2.09mM）
をトリエチルアミン0.16ml（2.2mM）を含有するDMF10ml
に溶解する。
（ｂ）フモックグリクOF5フェニル1g（2.09mM）を迅速
に加える。
（ｃ）混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌する。
1.2.（ａ）混合物を真空中で濃縮し、次いで、残る油を
水／ジクロロメタン混合物で抽出する。
1.3.（ａ）有機相の蒸発の結果として得られる帯黄色の
油をCH2Cl2/ヘキサンから再結晶する。
（ｂ）最後に、クリーム結晶0.77g（1.9mM）が得られる
（収率約90％）。
1.4. 保護の除去をDMF 9ml＋DEA1mlで行う。１時間
後、溶媒の大部分を真空中で蒸発する。得られた粗生成
物を縮合工程で迅速に使用する。
2. Ｎ−〔４−（ペンタ−３−エン−２−オン）〕−
Ｎ′−（２−ピロリルメチル）−グリシンアミドの合成 2.1.（ａ）粗生成物（４）をN2下でCH3CH 10mlに溶解
する。
（ｂ）アセチルアセトン0.4ml（4mM）を加える。
（ｃ）15分後、白色沈殿が形成される。反応混合物を一
晩中攪拌状態に保つ。
2.2. 溶媒の大部分を真空中で蒸発する。粗生成物を溶
離剤としての酢酸エチル中の0.5％DEAでシリカカラム上
で精製する。わずかにい黄色の固体0.4gが単離される。
2.3.（ａ）これを酢酸エチル15mlから再結晶する。
（ｂ）白色結晶0.26gが、得られる（最終収率50％）。
TLC CH2Cl2 95/MeOH 5AcOEt/0.5％DEA NMR（ppm）10.8（s,bv）;9.4（S,br）;NH6.75（qu）;
6.12（qu）、6.01（tr）ピロール5.1（Ｓ）CH;4.35
（ｄ）CH2;3.9（ｄ）CH2 1.85（ｓ）;2.05（ｓ）CH3、
CH3;1.6（Ｓ）NH 質量（EI、70eV） M+M/Z 235;断片135、112、100、94、80 CHN 計算値 実測値 Ｃ 61.28 59.86 Ｈ 7.29 7.18 Ｎ 17.87 17.45 例７ 下記式の化合物MRP210の合成 この化合物は、R1、R3がエチル、R2、R4、R5がＨ、Ｘ
がピロリルである式VIに対応する。
例９に記載のプロトコールと同様のプロトコールに従
って、化合物を生成した。
NMRシフト（ppm） 10.84（s,br）NH 9.00（s,br）NH 6.71（qu）ピロール 6.08（qu）ピロール 6.00（ｓ）ピロール 5.14（ｓ）CH 4.36（ｄ）CH2 3.93（ｄ） 2.32（qu） 2.14（qu） 1.5（qu）CH3 質量（El,70eV） M+M/Z＝2.63 断片189、136、128、117、93、72 例８ テクネチウム錯体 エタノール性塩溶液中で、前記配位子は、還元剤の存
在下でペルテクネテート（商業的供給者から得られる）
と反応して（塩基または安定剤、例えばｐ−アミノ安息
香酸有無）、テクネチウム配位子錯体を与える。還元剤
は、下記のものから選ぶことができる：スズ（II）、亜
二チオン酸ナトリウム、ホルムアミジンスルフィン酸、
ヒドラジンまたは適当なレドックス電位を有する他の通
常の還元剤。
１）99mTc Ｎ−〔２−（1H−ピロリルメチル）〕−
Ｎ′−〔４−（ペンタ−３−エン−２−オン）〕−エチ
レン−1,2−ジアミンの合成 配位子4mg、エタノール1ml、塩水溶液（NaCl、0.9
％）1ml、99mTcO4 -の塩水溶液0.5ml以下および脱ガス水
に溶解したてのSnCl2 20μｇを逐次10mlのフラスコに
導入する。混合物を室温で30分間反応させる。シリカゲ
ル上での反応生成物のTLC（ITLC−SG）は、MEK（メチル
エチルケトン）で移行するが塩水溶液では移行しない親
油性生成物の存在を示す。親油性化合物は、HPLCによっ
てクロマトグラフィーにかけることができ且つ逆相クロ
マトグラフィー保持体上に保持される。
２）非配位塩基の存在下での錯体（１）の合成 配位子4mg、1,2′−ビピリジル5mg、エタノール1ml、
塩水溶液1ml、99mTcO4 -の溶液0.5ml以下および脱ガス水
に溶解したてのSnCl2 20μｇを逐次溶液10mlに導入す
る。反応を例３（１）と同様に実施する。
３）ヒドロキシルイオンの存在下における錯体（１）の
合成 配位子4mg、エタノール1mlおよび塩水溶液1mlを10ml
のフラスコに逐次導入する。pHをNaOHによって9.5に調
節する。
99mTcO4 -0.5ml以下およびSnCl220μｇを加える。反応
を例３（１）と同様に実施する。
４）ｐ−アミノ安息香酸の存在下における錯体（１）の
合成 配位子4mg、ｐ−アミノ安息香酸80μｇ、エタノール1
ml、塩水溶液1ml、99mTcO4 -の塩溶液0.5ml以下およびSn
Cl2 20μｇを10mlのフラスコに逐次導入する。反応を
例３（１）と同様に実施する。
５）酒石酸スズとの錯体（１）の合成 配位子4mg、エタノール1ml、塩水溶液1ml、99mTcO4 -
の塩水溶液0.5ml以下および溶液中の酒石酸スズ（II）5
0μｇを10mlのフラスコに逐次導入する。反応を例３
（１）と同様に実施する。
６）99mTc Ｎ−〔２−（1H−ピロリルメチル）〕−
Ｎ′−〔４−（５−トリフルオロペンタ−３−エン−２
−オン）〕−エチレン−1,2−ジアミン錯体の合成 配位子4mgを使用して、反応を例３（１）と同様に実
施する。HPLCによって得られる親油性化合物の保持時間
は、錯体（１）のものと異なる。
７）異なる温度での錯体（１）の合成 配位子4mg、エタノール1ml、塩水溶液1ml、99mTcO4 -1
の塩水溶液0.5ml以下およびSnCl2 20μｇを10mlのフラ
スコに逐次導入する。フラスコおよび内容物を20℃、40
℃および100℃の水浴に30分間で移す。分析を例３
（１）と同様に実施する。
８）異なる量の反応体での錯体（１）の合成 ａ）配位子4mgの代わりに配位子1.4mgを使用して、例３
（１）に記載の反応を実施する。
ｂ）SnCl2 ５、10、20および50μｇを使用して、例３
（１）に記載の反応を実施する。
例９ MRP20錯体の生物分布 錯体99mTc Ｎ−〔２−（1H−ピロリルメチル）〕−
Ｎ′−〔４−（ペンタ−３−エン−２−オン）〕−エチ
レン−1,2−ジアミン（以下MRP20）を使用した生物分布
研究を雌のウィスターラットについて実施した。動物
は、大腿静脈に注射剤を受容し、注射後に異なる間隔
（５分、15分、30分、60分および180分）で殺した。３
匹の動物をこれらの異なる間隔の各々で犠牲にした。興
味のある器官を除去し、浄化し、血液を除去し、次い
で、注射液から調製された標準試料から出発して、シン
チグラフィー評価をγカウンターによって実施した。器
官当たり、そして組織1g当たり注射された投与量の％を
計算し、表１および２に与え、クリアランス曲線を第１
図に与える。
脳内での初期固定は遅いと思われるとしても、錯体
は、３時間保持され、器官当たり注射された投与量の最
大2.35％に達する。この％は、大脳トレーサーによって
現在投与されていることを考慮すると非常に満足である
（即ち、ラット脳内での固定率２〜３％であり、これは
霊長類における４〜５％よりも高い固定率に一般に対応
する）。
例10 MRP21、MRP22、MRP30、MRP27およびMRP26錯体の生物分
布 異なる化合物の99mTcの錯体を使用した生物分布研究
を下記プロトコールに従って雌のウィスターラットにつ
いて実施した。
動物は、大腿静脈に注射剤を受容し、注射後に異なる
間隔（５分、15分、30分、60分および180分）で殺し
た。３匹の動物をこれらの異なる間隔の各々で犠牲にし
た。興味のある器官を除去し、浄化し、血液を除去し、
次いで、注射液から調製された標準試料から出発して、
シンチグラフィー評価をγカウンターによって実施し
た。器官当たり注射された投与量の％を計算し、表３〜
５に与え、クリアランス曲線を第２図に与える。
１）次式の化合物MRP22 ２）次式の化合物MRP30 ３）次式の化合物MRP21 ４）次式の化合物MRP27 ラットにおける時間にわたって器官当たり注射された
投与量を示す第３図は、脳内の保持が錯体MRP20のもの
と同様であることを示す。
血液の精製は、MRP27の場合にはMRP20の場合と同じ位
良好である。
５）錯体MRP26 ラットにおける99mTc MRP26錯体の生物分布曲線を示
す第４図は、特に肝臓からの非常に迅速な排除を実証す
る。
【図面の簡単な説明】
第１図は錯体99mTc Ｎ−〔２−（1H−ピロリルメチ
ル）〕−Ｎ′−〔４（ペンタ−３−エン−２−オン）〕
−エチレン−1,2−ジアミン（MRP20）のクリアランス曲
線（組織1g当たりの注射量の％）、第２図および第４図
はそれぞれMRP30およびMRP26の99mTc錯体の生物分布曲
線、第３図はMRP27錯体のクリアランス曲線を表わす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギリアン、エフ、モーガン ベルギー国ブリュッセル、ユークル、ア ブニュ、ド、ロールヌ、37 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式 〔式中、R1およびR3は互いに独立にＨ、アルキル、アル
    ケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル
    またはアルキルアリール基、少くとも１つの窒素原子を
    含む５員又は６員複素環（これらの基は特に１以上のヒ
    ドロキシルまたはアルコキシ基、またはハロゲンによっ
    て置換されているか又は置換されていない）を表わし； ｎは１〜５の整数を表わし； ｉは各々の場合に１〜ｎ の値を取り； R2、▲Ｒi 4▼および▲Ｒi 5▼は互いに独立にＨ、アルキ
    ル、アルケニル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシア
    ルキル、アルコキシアルキル、アミド、アシルまたはカ
    ルボキシアルキル基または塩、または後者のアルキルエ
    ステルを表わし；または▲Ｒi 4▼および▲Ｒi 5▼は一緒
    にオキソ基を形成し R6およびR7はＨを表わすか、R6およびR7は一緒にオキソ
    基を形成し Ｘは少なくとも１個の窒素原子を有する５または６員複
    素環を表わし、または を表わす場合には、Ｘは式 （式中、R8およびR9は独立にＨ、アルキル、アリールま
    たはアリールアルキルを表わし、R10はＨ、アルキル、
    アリールまたはアリールアルキルを表わす）を表わす〕 に対応することを特徴とする化合物。
  2. 【請求項２】Ｘが式II 〔式中、ｍは０または１であり、 ＡはＯ、Ｎ−R11またはCH−R11（式中、R11はＨまたは
    置換または非置換アルキルまたはアリールを表わす）で
    ある〕 で表わされる化合物の１つまたはそれらのデヒドロ誘導
    体の１つである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘが、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾ
    リル、ピラゾリル、ピラジニルまたはピリミジニル基で
    ある、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘが CH2−SR10であり、ｎが２または３であり、 ▲Ｒi 4▼および▲Ｒi 5▼がＨであり、ｉが１〜ｎまたは
    １〜ｎ−１であり、R1およびR3が互いに独立にＨ、C
    H3、CF3、C2H5およびＣ（CH3）３を表わし、R2がＨであ
    る式Ｉで表わされる、請求項１ないし３のいずれか１項
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式III: （式中、R1、R2、R3、▲Ｒi 4▼および▲Ｒi 5▼は前記で
    与えた意味を有する） に対応する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】式IV: （式中、R1、R2、R3、▲Ｒi 4▼および▲Ｒi 5▼は一般式
    Ｉの場合に前記で与えた意味を有する） に対応する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】式V: （式中、R1、R2、R3、▲Ｒi 4▼、▲Ｒi 5▼およびSR10は
    一般式Ｉの定義の場合に前記で与えた意味を有する） に対応する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】ｎが２または３であり、▲Ｒi 4▼、▲Ｒi 5
    ▼がＨであり、ｉが１〜ｎである式Ｖに対応する、請求
    項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R10がトリチルである式Ｖに対応する、請
    求項７または８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】式VI: （式中、R1〜R7は一般式Ｉの場合に前記で与えた意味を
    有する） に対応する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】R6、R7がＨであり、Ｘが複素環であり、
    ▲Ｒi 4▼、▲Ｒi 5▼がＨであり、ｉが１〜ｎ−１である
    式VIに対応する、請求項10に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】式VII の化合物を式VIII のジオンと反応させることを特徴とする請求項１ないし
    11のいずれか１項に記載の化合物の製法。
  13. 【請求項１３】式 のホルミル基で置換されている複素環Ｘをアセトニトリ
    ル中でNaBH4の存在下で式 のアルキレンジアミンのアミン官能基と反応させること
    によって、式VIIの化合物を生成する、請求項12に記載
    の製法。
  14. 【請求項１４】Ｘが（CR8R9）−SR10である時には、式V
    IIの化合物が得られ、式EtO−OCCR8R9−SHのチオアセテ
    ート（特にチオ酢酸エチル）のエステル官能基をEtOH中
    でN2の存在下でアルキレンジアミン 官能基と反応させ、所望ならば、次いで、SH官能基がア
    ルコールR10OHによってSR10誘導体の形態で得られる、
    請求項12に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 である時には、アミンＸ（CR6R7）NH2は、酸官能基をペ
    プチド化学で通例の活性化基で活性化し、NH2官能基を
    通例の保護基によって保護することによりアミノ酸 と反応させる、請求項12に記載の方法。
  16. 【請求項１６】請求項１ないし11のいずれか１項に記載
    の化合物と金属または放射性または常磁性金属イオンと
    の配位錯体。
  17. 【請求項１７】金属が、111In、113mIn、67Ga、68Ga、
    157Gd、201Ti、117mSn、64Cu、186Re、188Re、90Y、212
    Bi、99Tc、99mTc、97Ru、51Cr、57Coおよび191Osであ
    る、請求項16に記載の配位錯体。
  18. 【請求項１８】金属が、99mTcである、請求項16に記載
    の配位錯体。
  19. 【請求項１９】請求項１ないし11のいずれか１項に記載
    の化合物からなる配位子と、キットを金属の化合物の存
    在下で作る時に請求項16、17および18のいずれか１項に
    記載の金属錯体の生成を可能にする試薬とからなること
    を特徴とするキット。
  20. 【請求項２０】金属化合物が、99mTcペルテクネテート
    であり且つ配位錯体の生成をもたらす試薬がスズ塩など
    の還元剤からなる、請求項19に記載のキット。
  21. 【請求項２１】請求項１ないし11のいずれか１項に記載
    の化合物が、水性−アルコール性溶液または凍結乾燥形
    態である、請求項19または20に記載のキット。
  22. 【請求項２２】試薬が安定剤、例えば、ｐ−アミノ安息
    香酸または塩基も含む、請求項７ないし13のいずれか１
    項に記載のキット。
  23. 【請求項２３】脳、心臓および感染症の医学画像形成の
    ために、または炎症部位を画像形成するためのリンパ球
    を標識するために使用できる前の請求項のいずれか１項
    に記載のキット。
  24. 【請求項２４】キットを作るのに使用する金属化合物
    が、99mTcペルテクネテートである、前の請求項のいず
    れか１項に記載の脳画像形成または白血球の標識の目的
    のキット。
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