JP2907551B2 - 吸入用超微粒子粉体及びその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は吸入用超微粒子粉体及びその製造法に関す
る。更に詳しくは本発明は特定のセルロース低級アルキ
ルエーテル類と薬物とを含んでなる粉体であって、該粉
体の80重量％以上が0.5〜10μｍの範囲の粒子径を有す
る吸入用超微粒子粉体、その製造法、及びそれを含んで
なる吸入用粉末製剤に関する。

背景技術 吸入剤とは、口腔あるいは鼻腔から、気管、気管支、
肺胞などの主に下気道へ薬物を投与することを目的とし
た製剤である。ここでいう下気道とは気道の内、気管、
気管支、細気管支、肺胞等と定義される。

吸入剤は、喘息、気管支炎、肺気腫等の胸部疾患に対
する局部投与製剤として、薬物の標的化、それに基づく
副作用の軽減、速効性の発現等が基体されることから既
に実用例も多い。また、最近生理活性ペプチド類、蛋白
類等を肺胞から血流へ移行させる全身投与法としても注
目を集めている（V.H.L Lee, 「Peptide and Protein D
rug Delivery」 Marcel Dekker社刊、1991年P.1〜5
6）。さらに抗原の吸入による局所免疫の誘起を意図し
たインフルエンザワクチンのような吸入ワクチン製剤も
試みられている。

このような吸入剤を気道内に沈着する粒子の状態で分
類すると、（１）液滴として沈着する液剤と、（２）粉
末として沈着するエアロゾル剤、あるいは粉末剤に大き
く二分される。液剤は通常薬物の水溶液であり、ネブラ
イザーにより霧化されて微小の液滴となって気道内に投
与され、液滴の形で気道内に沈着する。一方、エアロゾ
ル剤では薬物が通常フロン（フッ化水素）中に分散・溶
解された形で加圧容器内に充填されており、投与時に該
加圧容器から開放されるとフロンは徐々に気化し、分
散、溶解していた薬物が次第に微粒子粉末となって最後
に気道内に微粒子粉末として沈着する。また、粉末剤は
薬物を含有する微粒子粉末が硬カプセル等の容器に粉末
として充填されており、通常患者は自分の吸気により適
当な投与器から該容器内の微粒子粉末を粉末ミストとし
て吸入し、この微粒子粉末自体が気道内に沈着する。

次に、吸入剤に望まれる性質を薬物面と物理化学的側
面とに分けて列挙すると下記の通りである。

先ず薬効面では、第一に気道が複雑で狭い構造を有す
るために、気道内の標的部位に効率よく到達・沈着する
必要がある。薬物が標的部位、例えば気管、気管支、細
気管支、肺胞等にまで到達・沈着するためには、粒子の
大きさ、粒子の密度、形、電荷等の粒子の性質、ミスト
の濃度、粒度分布、呼吸パターン等の多くの要因が関与
する（例えば、前掲V.H.L Lee, 「Peptide and Protei
n Drug Delivery」 Marcel Dekker社刊、1991年P.10を
参照）。しかし、それらの中でも最も重要な因子は粒子
の大きさである。粒径と到達部位との関係は研究者によ
り報告されたものが異なるため、絶対的ではないが一例
をあげると、通常約10μｍ以上の粒子は口腔、鼻腔内に
捕捉されて沈着してしまい、気管、気管支に到達・沈着
させるためには５〜15μｍ付近、細気管支に到達・沈着
させるためには２〜５μｍ付近、また、肺胞に到達・沈
着させるためには0.3〜２μｍ付近の粒子が必要とされ
ている（「医用エアゾール研究会」報告）。

その他の報告を統合すると、気管より奥、すなわち下
気道に効率よく薬物を到達・沈着させるためには粒径は
おおよそ0.5〜10μｍの範囲内にあることが望ましいと
結論できよう。

第二に、気管、気管支等の気道の表面は粘膜に覆われ
ており非常に敏感な器官であるため製剤は刺激性が少い
ものでなければならない。粘膜に傷害を与える可能性の
ある添加物や残留溶媒は可能な限り避けねばならない。

第三に、気道内標的部位で作用を発現するのに十分な
時間貯留することが望ましい。気道内の表皮にはせん毛
があり、せん毛は吸入された異物を食道へ排除すべく運
動している。従って薬効を発揮するためにはすぐにせん
毛運動で排除されず、沈着部位に貯留することが望まし
い。また貯留している間に薬物を持続的に放出すること
も薬物によってはさらにその効果を高めることになる。

例えば喘息治療の場合、頻回投与の必要のあるクロモ
グリク酸２ナトリウムや安全性の面でなるべく用量を減
らせたいステロイド剤などは、持続性製剤にすることに
より投与回数や用量の低減が図られ有用性が高くなる。
また生理活性ペプチド・タンパクの投与時も、粘膜付着
性あるいは滞留性の向上を指向した製剤により吸収の効
率化が期待される。従って吸入療法薬で持続化製剤を設
計することは、広範に利用される有用な技術となり得
る。

第四に、吸入剤は他の剤形でもいえることではある
が、当然のことながら使用が簡便である方が望ましい。
特に喘息等の発作時には容易にかつ速やかに使用できる
ことが望まれている。

次に物理化学的側面としては、第一に、製剤が液状で
あれ粉末状であれ製剤を構成する微粒子は均一であるこ
とが望ましい。品質規格上均一であることは当然である
が、気道内の到達性、沈着性についても均一な粒子であ
ることは薬効を確実に発現する上で必要である。第二
に、安定であることが望ましい。特に喘息、気管支炎等
の慢性疾患に使用される薬剤の場合に、室温保存可能な
製剤が望まれている。第三に、製剤が効率よく工業生産
可能でなければならない。従ってそれを可能とする方法
で製造されねばならない。

さて、上記のような吸入剤に望まれる諸性質からみて
前記の従来の吸入剤の各剤形を検討するとそれらは必ず
しも全ての望まれる諸性質を満たすものではないことが
わかる。

第一に、液剤はネブライザーの性能によっては0.5〜1
0μｍの範囲の粒径の液滴を効率良く発生することがで
きるが、ミストを発生するためにはネブライザーが必要
であり、簡便に使用することは不可能であり持ち運びも
できない。また添加物の選択が適切であれば刺激性が問
題となることはないが、一方水溶液であるので標的部位
での貯留性を期待することは難しい。なお、溶液状態で
標的部位での貯留性を向上させる方法としてリポソーム
製剤が提案されている（特開昭58−128318号公報）。し
かし、一般にリポソームは不安定であり、長期間通常の
温度、例えば室温で保存することは困難である。このよ
うに従来の液剤が必ずしも満足できるものではないこと
がわかる。

第二に、フロンを利用したエアゾール剤であるが、加
工フロン中に分散させる薬物粒子を微粒化すれば0.5〜1
0μｍの範囲の微粉体粒子を効率よく発生することがで
き、定量噴霧式吸入器（Metered Dose Inhaler）を使用
すれば使用も簡便であり、刺激性の問題も少ない。ま
た、均一性、安定性、生産性についても問題は少ない
が、近年のフロンによる地球環境汚染問題からフロンの
使用の抑制が求められている。このようにフロンを利用
したエアゾール剤もまた必ずしも満足できるものではな
く、特に環境問題からエアゾール剤の代替が強く求めら
れている。

第三に、粉末剤であるが、本製剤は吸入材としては比
較的未開発であったが、上記のフロン問題及び液剤にか
わる簡便な投与法開発の必要性から急速に注目を集めて
いる。従来からある粉剤の粉末には次の三種がある。

（１）超微粒子の薬物粒子と乳糖等から選ばれる該薬物
粒子より粒径の大きい賦形剤粒子とが均一に混合されて
おり、該混合粒体が適当な容器から気道内に投与される
と、賦形剤は口腔、咽頭あるいは喉頭に沈着するが超微
粒子の薬物粒子のみ気管、気管支等の下気道にまで到
達、沈着する粉剤。

（２）超微粒子の薬物粒子どうしが柔らかく造粒されて
比較的大きな粒径の粉剤となっているが、適当な容器か
ら気道内に投与されると飛行中に該造粒粉剤が構成薬物
超微粒子に解離され、生成した薬物超微粒子が気管、気
管支等の下気道にまで到達、沈着する粉剤。

（３）薬物超微粒子のみからなる粉剤で、適当な容器か
ら気道内に投与されると該薬物超微粒子が気管、気管支
等の下気道にまで到達、沈着する粉剤。

これらの三種の粉剤各々については下記のような問題
が未解決である。

先ず（１），（３）については標的部位に沈着するの
は薬物粒子のみであり、そこでの貯留性、薬物持続放出
性は期待し難い。

また、（２）については（１）と同様に標的部位での
貯留性、薬物持続放出性が期待し難い。加えて、薬物自
身の物性によっては薬物超微粒子どうしを柔らかく造粒
することができない、場合によって構成超微粒子への解
離量が異なり標的到達量、沈着量が変化しうる、等があ
げられる。

従って、気管・気管支等の下気道への到達、沈着性が
良好でかつ沈着部位での貯留性、薬物持続放出性に優れ
た粉末吸入剤が望まれている。

このような粉末吸入剤としては生分解性高分子である
ポリ乳酸を用いたマイクロカプセルが提案されている
（特開平３−17014号公報）。しかし、この方法ではマ
イクロカプセルからの薬物持続放出性は期待できるもの
の、マイクロカプセル自体に下気道粘膜への付着性、貯
留性はほとんど期待できない。また超微粒子化が容易で
なく0.5〜10μｍの範囲内に粒径をそろえることがかな
り困難であるため、生産性も低い。さらにマイクロカプ
セル化に使用する有機溶媒の除去が容易ではない等の欠
点がある。

従って、気管、気管支等の下気道への到達、沈着性が
良好で、かつ沈着部位での貯留性、薬物持続放出性に優
れ、かつ生産性、安定性、安全性、均一性全てに優れた
粉末吸入剤が望まれている。

なお、セルロース低級アルキルエーテル類と薬物とを
含んでなる医薬品組成物については、本発明者らによる
特公昭60−7965号公報に持続性鼻腔用製剤としての記載
がある。本発明の特定のセルロース低級アルキルエーテ
ル類と薬物とを含んでなる吸入用超微粒子粉体及びそれ
を含んでなる製剤と、該特許公告とは次の点ではっきり
と区別されるべきである。

該公告は鼻腔用製剤であるのに対し本発明は主に下気
道に送達されうる吸入用製剤であり、両者の粒子の粒度
分布は明確に区別される。

該公告に該公告の組成物を更に超微粉化して吸入用に
使用しうることを示唆する記述は全くない。

本発明の主に下気道に送達されうる吸入用超微粒子は
該公告に記載された鼻腔用組成物とは異なりセルロース
低級アルキルエーテル類と薬物とを混合して組成物とす
る方法では製造することができない。混合する前にセル
ロース低級アルキルエーテルを吸入剤に適当な粒径にま
で粉砕することすらできない。すなわち、一般的に吸入
薬の薬物粒子は、0.5〜10μｍ程度の粒度分布を有して
おり、これらは通常ジェットミルなどによる粉砕で製造
される。しかしセルロース低級アルキルエーテルは、少
なくとも乾式粉砕では10μｍを下回るような微粒子を高
収率で得ることが不可能である。また仮にセルロース低
級アルキルエーテルの超微粒子が得られたとしても、そ
の後薬物の超微粒子と混合して一体となって挙動するよ
うな適度な凝集微粒子を得ることも非常に困難である。
しかし、本発明の吸入用超微粒子は噴霧乾燥することに
よってのみ製造することができる。

また、特公昭60−7965号公報には約90重量％以上の粒
子が20〜250μｍの粒径をもつ鼻腔粘膜投与粉剤の薬物
とともに粉剤を構成する基剤としてセルロース低級アル
キルエーテル類があげられ、その例としてメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースナトリウムがあげら
れ、これらの中でもメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
が匂い及び刺激性の点で好ましいことが記載されてい
る。一方、本発明ではヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、80重量％以上
が0.5〜10μｍの粉剤を構成する成分として選択された
がその選択理由は上記鼻腔粘膜投与製剤の場合と全く異
なる技術思想である。すなわち、前記の如く、吸入剤の
最も重要な性質は粒子の大きさである。この点に関し驚
くべきことに本発明のヒドロキシプロピルセルロースと
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが他のセルロース
低級アルキルエーテル類とは異なることが次の２種の実
験で明らかにされた（詳細は参考実験として後記）。

実験1:吸入用微粒子の保存中の粒径安定性 本発明の方法に従って80重量％以上が0.5〜10μｍに
あるベクロメタゾンジプロピオネートとヒドロキシプロ
ピルセルロースとからなる粉体（Ａ）、同粒径のベクロ
メタゾンジプロピオネートとヒドロキシプロピルメチル
セルロースとからなる粉体（Ｂ）、同粒径のベクロメタ
ゾンジプロピオネートとメチルセルロースとからなる粉
体（Ｃ）、同粒径のベクロメタゾンジプロピオネートと
ヒドロキシエチルセルロースとからなる粉体（Ｄ）、同
粒径のベクロメタゾンジプロピオネートとカルボキシメ
チルヒドロキシエチルセルロースナトリウムとからなる
粉体（Ｅ）、同粒径のベクロメタゾンジプロピオネート
とカルボキシメチルセルロースナトリウムとからなる粉
体（Ｆ）を噴霧乾燥法により製造した。

一方、特公昭60−7965号公報に従い90重量％以上が20
〜250μｍにあるベクロメタゾンジプロピオネートとヒ
ドロキシプロピルセルロースとの混合粉体（Ｇ）、同粒
径のベクロメタゾンジプロピオネートとヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースとの混合粉体（Ｈ）、同粒径のベ
クロメタゾンジプロピオネートとメチルセルロースとの
混合粉体（Ｉ）、同粒径のベクロメタゾンジプロピオネ
ートとヒドロキシエチルセルロースとの混合粉体
（Ｊ）、同粒径のベクロメタゾンジプロピオネートとカ
ルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム
との混合粉体（Ｋ）、同粒径のベクロメタゾンジプロピ
オネートとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの
混合粉体（Ｌ）を各成分を機械的に混合することにより
製造した。

又、これら粉体（Ｇ）〜（Ｌ）の組み合せで、噴霧乾
燥法により90重量％以上が同じく20〜250μｍに入るよ
うに製造した粉体（Ｇ）〜（Ｌ）に対応する粉体（Ｍ）
〜（Ｒ）を製造した。

これら（Ａ）〜（Ｒ）の粉体を25℃/50％R.H.で48時
間調湿し、レーザー回析式粒度分布測定機で粒度を測定
した後、25℃/65％R.H.で７日間保存し、再び同じ方法
で粒度を測定した。その結果、鼻腔内投与製剤に必要な
粘度分布をもつ粉体（Ｇ）〜（Ｌ）及び（Ｍ）〜（Ｒ）
には、そのセルロース低級アルキルエーテルの種類によ
らず保存後の粒径変化を認めなかった。一方、吸入剤に
必要な粒度分布をもつ粉体（Ａ）〜（Ｆ）では、本発明
のヒドロキシプロピルセルロースの（Ａ）とヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（Ｂ）には保存後の粒径変化
を認めなかったが、その他のメチルセルロース（Ｃ）、
ヒドロキシエチルセルロース（Ｄ）、カルボキシメチル
ヒドロキシエチルセルロースナトリウム（Ｅ）、及びカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｆ）では、大粒
子の存在が認められ、もとの粒子どうしの凝集塊の生成
が推定された。

実験2:吸入用微粒子の肺内沈着性 実験１に用いた吸入剤用粉体（Ａ）〜（Ｆ）の、加湿
下（37℃/98％）の粉体の肺内沈着性をカスケードイン
パクターで調べた所、本発明のヒドロキシプロピルセル
ロースを含んでなる粉体（Ａ）、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースを含んでなる粉体（Ｂ）についてはヒト
に実際投与した時に十分量が気管、一次気管支及びそれ
より末梢の肺部へ沈着すると推定される平均空力学的半
径を示したが、その他のセルロース低級アルキルエーテ
ル類を含んでなる粉体（Ｃ）〜（Ｆ）では喉頭までに沈
着してしまうと推定される平均空力学的半径を示し、標
的部位の気管、一次気管支及びそれより末梢の肺部への
沈着は不可能であることが推定された。

実験１及び２で示されたヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、その他の
セルロース低級アルキルエーテル類との著しい差の原因
は明らかではないが、セルロース低級アルキルエーテル
類の吸湿性（平衡水分）に関係があると推定される。ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースは、メチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウ
ムよりも低吸湿性であることは既に知られている。しか
しこの吸湿性の差が、これらの含む粒子の凝集あるいは
粒径の成長について、鼻腔用製剤に要求される粒径では
ほとんど認められなかったのに対し、吸入剤に要求され
る微小の粒径でこれらの実験で示されたようにかくも顕
著であったことは、当該業者の類推を越えたものであっ
た。

これら２実験により、セルロース低級アルキルエーテ
ル類の中から本発明のヒドロキシプロピルセルロースと
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとが発見された技
術思想と、同じくセルロース低級アルキルエーテルの中
からヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロースが特に好ましい
と選択された技術思想とは全く異なることがわかる。又
更に本発明の選択にかかわる技術思想は吸入剤技術の本
質であり、本発明の新規性・進歩性を明らかに示すもの
である。

以上の記載により本発明が特公昭60−7965号に開示さ
れた鼻腔用組成物とは全く異なるものであることが理解
されよう。

一方、噴霧乾燥によりセルロース低級アルキルエーテ
ル類と薬物とを含んでなる医薬品組成物を製造すること
は既知である。例えばヒドロキシプロピルセルロース
は、噴霧乾燥により薬物粒子の表面は被覆され、薬物自
身の味のマスキングや薬物の溶出の制御に使用されてい
る。また、M.Vidgrenらは、噴霧乾燥法によってクロモ
グリク酸２ナトリウム塩若しくはベクロメサゾンジプロ
ピオネートとポリアクリル酸及び／又はカルボキシメチ
ルセルロースNaからなる直径約３〜10μｍの微粒子を
得、かかる微粒子が薬物の徐放性と粘膜付着性を有する
こと等を報告している（Drug Development and Industr
ial Pharmacy, 18（５）, 581−597, 1992, 又は6th I
nter−national Conference on Pharmaceutical Techno
logy, Paris 2〜4 June 1992）。しかし、従来、噴霧乾
燥によって特定のセルロース低級アルキルエーテル類と
薬物からなる本発明のような粒度分布をもつ超微粒子の
製造については報告されておらず、まして本発明の超微
粒子を主に下気道にまで送達されうる吸入剤に使用する
ことは示唆すらされていなかった。

発明の開示 本発明は従えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよ
び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースと薬物
とを含んでなる粉体であって、該粉体は80重量％以上が
0.5〜10μｍの範囲の粒子径を有する吸入用超微粒子粉
体が提供される。

上記の如く、本発明者らによるヒドロキシプロピルセ
ルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセル
ロースと薬物とを含んでなる、80重量％以上が0.5〜10
μｍの範囲の粒子径を有する吸入用超微粒子粉体は従来
の技術思想からは全く類推さえもされない新規な技術概
念であることが理解されよう。

本発明者らは上記の課題について鋭意研究した結果、
ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースと薬物とを含んでなる80重
量％以上が0.5〜10μｍの範囲の粒子径を有する吸入用
超微粒子粉体を吸入剤として使用すると、気管、気管支
等の下気道への到達、沈着性が良好で、かつ沈着部位で
の薬物の貯留性、薬物持続放出性に優れ、かつ生産性、
安定性、安全性、均一性に優れた粉末吸入剤となりうる
ことを知見し本発明に到達した。

また、本発明に従えば本発明は上記ヒドロキシプロピ
ルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチル
セルロースと薬物とを含んでなる粉体であって、該粉体
の80重量％以上が0.5〜10μｍの範囲の粒子径を有する
吸入用超微粒子粉体の噴霧乾燥法による製造法が提供さ
れる。

さらに、本発明はかかる吸入用超微粒子粉体を含んで
なる吸入用粉末製剤である。かかる本発明の吸入用超微
粒子粉体は、その粒子径が特定の数値範囲内にあるた
め、主に下気道にまで送達され得るという特徴を有す
る。

図面の簡単な説明 以下、添付図面を参照しながら、本発明を更に説明す
る。

図１は、実施例１における本発明の吸入用超微粒子粉
体（BDP:HPC＝1:4）の粒度分布を示す。図中、△−△は
分布密度を示し、▲−▲はふるい下累積分布を示す。

図２（Ａ）は、実施例１における本発明の方法で得ら
れた吸入用超微粒子粉体（BDP:HPC＝1:4）のＸ線回析を
示す。また、図２（Ｂ）は乳鉢混合法で得られた粉体
（BDP:HPC＝1:4）のＸ線回析を示す。

図３は実施例５におけるモルモットを用いた本発明の
吸入用超微粒子粉体の評価方法を示す図面である。

図４は実施例３におけるヒドロキシプロピルセルロー
ス及びフルオレセインの混合超微粉体の気道及び肺残存
度を示す。

図５は実施例６における¹⁴C標識化ヒドロキシプロピ
ルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース
の超微粉体のin vivo気道クリアランス評価方法を示す
図面である。

発明を実施するための最良の形態 本発明に従えば、セルロース低級アルキルエーテル類
のなかで、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースが粉末吸入剤として
用いられる。これは、ヒドロキシプロピルセルロースお
よび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースは、
他のセルロース低級アルキルエーテル類に比べて吸湿性
が低いため、保存安定性や気道の到達効率に優れ、又、
水溶性であるため気道に沈着後、粘膜上で水分を吸収し
適度の接着性と流動性を与えて薬物を徐放化し、その後
気道をおおう液層中に溶解して粘液線毛輸送によりクリ
アランスされ排除されるからである。更に、ヒドロキシ
プロピルセルロースは低級アルコールに、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースはエタノール・ジクロロメタン
混液に溶解するため、例えば水に難溶性のステロイドな
どより多くの薬物との混合物が調製可能である。このよ
うな理由により、本発明においてヒドロキシプロピルセ
ルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースを薬物
徐放化の吸入用基剤の好ましいものとして挙げることが
できる。

また、本発明に用いられる薬物としては、例えば喘息
などの胸部疾患の治療に局部療法的に用いられる薬物、
ペプチド・タンパクを始め低分子有機合成化合物も含め
て消化管での不安定性のために経口投与に適さない薬
物；吸入投与によって経口投与よりも速効性や吸収性の
改善が認められる薬物、及び粘膜型局所免疫の誘起を指
向したワクチンをあげることができる。

かかる薬物としては、具体的にはベクロメタゾンジプ
ロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、フルニソ
リドなどのステロイド；クロモグリク酸２ナトリウムな
どの抗アレルギー薬;SLPIなどのエラスターゼ阻害薬；
ゲルタマイシン、カナマイシン、カルベニシリン、アン
ホテリシンＢ、リバビリン、ペンタミジンなどの感染症
化学療法薬；リン酸コデインなどの鎮咳薬；硫酸サルブ
タモールなどの気管支拡張薬;5−フルオロウラシルなど
の抗悪性腫瘍薬；インシュリン、カルシトニン、SLPIな
どの生理活性ペプチド・タンパク；酒石酸エルゴタミン
などの偏頭痛薬；インフルエンザウイルスなど粘膜上の
局所免疫が感染・発疾予防に有効なワクチン；その他循
環器官用薬などがあげられる。

これらの薬物は１種又は配合禁忌でない場合には２種
以上を混合して用いることができる。

これらの薬物のうち、特にベクロメタゾンジプロピオ
ネートなどのステロイドとクロモグリク酸２ナトリウム
などの抗アレルギー薬は、本発明の超微粒子粉体を含ん
でなる吸入用超粉末製剤により有効性の向上がはかられ
る。

本発明の吸入用超微粒子粉体の１粒子中に占める前記
セルロース低級アルキルエーテル類の重量％は好ましく
は5.0〜99.8％であり、より好ましくは20.0〜99.0％で
ある。

また、本発明の吸入用超微粒子粉体１粒子中に占める
薬物の重量％は好ましくは0.2〜95.0％であり、より好
ましくは1.0〜80.0％である。

本発明の吸入用超微粒子粉体の粒度は、その粉体の80
％以上が0.5〜10μｍの範囲にある。

本発明の吸入用超微粒子粉体は特定のセルロース低級
アルキルエーテル類と薬物とを含んでなり、該粉体の80
重量％以上が0.5〜10μｍの範囲の粒子径を有する吸入
用超微粒子粉体は噴霧乾燥法によって製造される。

本発明の噴霧乾燥法とは、本発明の特定のセルロース
低級アルキルエーテル類と薬物とをともに溶媒に溶解あ
るいは、超微粉砕された薬物を前記セルロース低級アル
キルエーテル類を含む液に懸濁化した後、この溶液、あ
るいは懸濁液の従来公知の方法で噴霧乾燥する方法をい
う。例えば、前記セルロース低級アルキルエーテル類を
水あるいはアルコール類等の本発明のセルロース低級ア
ルキルエーテル類を溶解する溶媒に溶解した液に、さら
に薬物を溶解又は超微粉砕後懸濁化させて得られる試料
液を、ノズル方式の装置で噴霧乾燥することにより本発
明の吸入用超微粒子粉体が得られる。噴霧乾燥機の噴霧
圧、ノズル口径及び、試料溶液の濃度を調節することに
より、目的とする0.5〜10μｍの粒度分布を有する本発
明のセルロース低級アルキルエーテル類と薬物の吸入用
超微粒子粉体を高収率で得ることができる。また10μｍ
を超える粒子の割合が多い場合、粒子に働く慣性力又は
重力の差にもとづく空気分級機により10μｍを超える粒
子を除去する必要がある。

本発明のセルロース低級アルキルエーテル類と薬物の
吸入用超微粒子粉体は、ヒトの下気道に到達・沈着する
のに適するように少なくとも約80％以上が0.5〜10μｍ
の粒度分布を有するように調整されることが必要であ
り、これによって吸気やガス等の推進剤で効率よくミス
ト化されて吸入投与されることができる。

本発明の吸入用超微粒子粉体は、薬学的に許容しうる
巨視的な混合均一性を有する必要がある。すなわち任意
に取り出した粉体は常に均一な薬物濃度になることが必
要である。また、本発明の吸入用超微粒子粉体は、微視
的にも薬学的に許容しうる均一な混合状態にあり、ヒト
の呼吸器官に到達・沈着する画分の組成比が、吸入用超
微粒子粉体全体の組成比と一致する必要がある。本発明
の吸入用超微粒子粉体は、微視的に均一な混合状態にな
ければならないが、薬物は非晶質状態で完全にセルロー
ス低級アルキルエーテル類に混合していても良いし、微
結晶状態でセルロース低級アルキルエーテル類中に分散
していても良いし、あるいはその中間状態であっても良
い。

本発明の吸入用超微粒子粉体は、特定のセルロース低
級アルキルエーテル類と薬物からなるが、必要に応じて
ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、大豆レシチン
などの界面活性剤また帯電防止剤、安定化剤、矯臭剤な
どを予め噴霧乾燥の試料液に加えることにより、その性
質の改善をはかることができる。

本発明の吸入用超微粒子粉体は、単独又は他の添加物
例えば分散補助機能及び／又は希釈機能を有した担体等
との混合物、あるいはガス等の推進剤で気中分散され、
吸入用粉末製剤として使用することができる。

本発明の吸入用超微粒子粉体が単独で吸入用粉末製剤
として使用される場合、一回使用量がカプセルなどに充
填され使用時に中身が取り出される形態でも良く、使用
時に貯蔵槽から一回量が分注されるマルチドーズの形態
でも良い。いずれも吸気によって超微粒子粉体が気中分
散される粉末吸入器具により投与されることができる。

本発明の超微粒子粉体は、カプセルや吸入器具への付
着と微粒子粉体同士の凝集の防止のため（分散補助機
能）、また超微粒子粉体が微量でカプセル充填などの過
程で重量偏差が大きくなるのを抑えるため（希釈機能）
に、乳糖、デキシトラン、マニトール、麦芽糖などの担
体を用いることができる。担体粒子は30〜150μｍの大
きさが好ましく、超微粒子粉体との混合比率は薬物の必
要量によって決定される。超微粒子粉体と担体との混合
は容器回転式や機械撹拌式に混合機によって行うことが
できる。その他分散性の向上や容器付着性改善のため滑
沢剤などを混合することができる。このようにして得ら
れた吸入用粉末製剤は、一回の使用量がカプセルなどに
分注されているかあるいは使用ごとに一回量が分注され
る方式で、吸気によって気中分散される粉末吸入器具で
投与されることができる。

本発明の吸入用超微粒子粉体は、大豆レシチン、トリ
オレイン酸ソルビタンなどの界面活性剤を適量混合し、
フロンなどのエアロゾル用噴射剤に懸濁することによっ
ても気中分散させることができる。

産業上の利用可能性 かくして、本発明により気管、気管支等の下気道への
到達性が良好で、かつ沈着部位での貯留性、薬物持続放
出性に優れ、かつ生産性、安定性、安全性、均一性に優
れた粉末吸入剤が提供され、その意義は大きい。

実施例 以下、実施例によって本発明を記述するが、実施例は
本発明を説明するために記載するものであって、本発明
を限定するものではない。

実施例１ 本実施例は、本発明の噴霧乾燥法によって製造したヒ
ドロキシプロピルセルロース（HPC）とベクロメタゾン
ジプロピオネート（BDP）の混合超微粉体の製造とその
諸性質の評価を実施したものである。

ベクロメタゾンジプロピオネートの組成比が約80％以
下で、固形物（溶質）全体の濃度が約２〜５（重量／体
積）％となるようにヒドロキシプロピルセルロースとベ
クロメタゾンジプロピオネートをエタノールに溶解し、
２流体ノズル噴霧方式の噴霧乾燥器（ヤマト科学;GS−3
1）で噴霧乾燥した。およそ45〜80％の収率で回収され
た粉体は、仕込値とよく一致した組成比を示した。無作
為抽出ｎ＝30で組成の均一性を調べたところ、CV値が3.
1％とほぼ均一に混合した粉体であった。電子顕微鏡で
の観察結果では、粒子径はレーザー回析測定の結果とよ
く一致しており、形状はベクロメタゾンジプロピオネー
ト含量が高いと球状に近く、低くなるにつれしわが多く
萎んだ状態になった。そのうちの代表例としてBDP含量2
0％の粉体をレーザー回析式粒度分布測定機（JEOL/SYMP
ATEC;HEROS ＆ RODOS）で粒度分布を測定し、その結果
を図１に示した。図１から少なくとも80％以上が0.5〜1
0μｍの粒度分布を示すことが明らかである。

またＸ線回析を実施してその結果を図２に示した。混
合粉体中でBDPは非品質で存在し均一な粉体が得られて
いることがわかった（図２（Ａ））。参考のため、BDP
とHPCを乳鉢混合して得られた粉体のＸ線回析を実施し
た結果を図２（Ｂ）に示した。図２（Ｂ）から、この場
合はBDPが結晶状態であることが判る。

実施例２ 本実施例は、噴霧乾燥によるヒドロキシプロピルセル
ロースとクロモグリク酸２ナトリウムの混合超微粉体の
製造とその諸性質の評価を実施したものである。

ヒドロキシプロピルセルロースとクロモグリク酸２ナ
トリウムを水に溶解したものを実施例１と同様に噴霧乾
燥した。得られた混合粉体の粒度分布は約80％が0.5〜1
0μｍの範囲にあった。

実施例３ 本実施例は、噴霧乾燥法によって製造したヒドロキシ
プロピルメチルセルロースとベクロメタゾンジプロピオ
ネートの混合超微粉体の製造とその諸性質の評価を実施
したものである。

ベクロメタゾンジプロピオネートの組成比が約80％以
下で、固形物（溶質）全体の濃度が約0.5〜２（重量／
体積）％となるようにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースとベクロメタゾンジプロピオネートをエタノール／
ジクロロメタンが体積比1/1の混液に溶解し噴霧乾燥し
た。およそ50〜70％の収率で回収された粉体は、仕込値
とよく一致した組成比を示し、ほぼ均一に混合した粉体
であった。レーザー回析式粒度分布測定値で測定した粒
度分布は少なくとも80％以上が0.5〜10μｍであった。

実施例４ 本実施例は、本発明の噴霧乾燥法によって製造したヒ
ドロキシプロピルセルロースとベクロメタゾンジプロピ
オネートの混合超微粉体の臨床投与法の構築とその有効
用量（気道患部沈着量）の評価を実施したものである。

ベクロメタゾンジプロピオネートの組成比が20％で、
固形物（溶質）全体の濃度が1.25（重量／体積）％とな
るようにヒドロキシプロピルセルロースとベクロメタゾ
ンジプロピオネートをエタノールに溶解し、噴霧乾燥し
て平均径（50％ふるい下累積径）1.8μｍ、幾何標準偏
差2.3の混合超微粉体を得た。この粉体を９倍重量の吸
入剤用乳糖（DMV社;Pharmatose 325M）とＶ型混合機で
均一に混合し吸入用粉末製剤を得た。

得られた吸入用粉末製剤を5mg（ベクロメタゾンジプ
ロピオネート100μｇ含有）ずつ３号のゼラチンカプセ
ルに充填し、吸気によりこの製剤を発生させる吸入器具
に装填した。この吸入器具は吸入前に、カプセルの両項
部に１ヶ所ずつ針で穴を開け、吸入時にはカプセルに適
度な振動を与えて内包された製剤を効率よく放出、霧化
させるものである。この吸入器具を上気道をモデル化し
たインダクションポートを介してカスケードインパクタ
ー（アンダーセンサンプラー）に装着し、56.6/minの
空気量で吸引して製剤の霧化評価を行った。その結果下
気道への沈着が12％、口腔から上気道への沈着が44％と
なり、市販の粉末吸入剤と同等の有効用量を示した。

実施例５ 本実施例は、噴霧乾燥によって製造したヒドロキシプ
ロピルセルロースと蛍光色素フルオレセインの混合超微
粉体のin vivo粒子沈着分布及び薬物気道滞留性をモル
モットを用いて評価したものである。

フルオレセインの組成比が20％で、固形物（溶質）全
体の濃度が1.25（重量／体積）％となるようにヒドロキ
シプロピルセルロースとフルオレセインをエタノールに
溶解し噴霧乾燥して均一に混合した超微粉体を得た。

この混合超微粉体をダストフィーダーDF−３（柴田科
学）に160のエアチャンバーを接続した装置で定常的
にエアロゾル化した。

エアロゾル濃度及び空気力学的粒度分布はエアチャン
バーにレーザー粉塵計とカスケードインパクターを配管
して測定した（図３）。この時、エアロゾル濃度は経時
的に安定しており、その空気力学的平均径は1.8μｍ、
幾何標準偏差は2.1であった。

モルモット（ハートレー系；雄;6週令）は麻酔下気管
カニューレを装着し、上記エアチャンバーから導管した
レスピレーターにより、１日換気量2.5m、換気回数80
回／分で粉体エアロゾルを暴露させた（図３）。この
時、暴露直後のフルオレセインの気道沈着分布は、気管
から２次気管支に40％、２次気管支より末梢の気道及び
肺に60％となり、良好な粒子到達度を示した。又、暴露
後１時間のフルオレセインの気道及び肺残存度は、図４
に示すように、対照で、上記混合超微粉体と同等の空気
力学的粒度分布と気道沈着分布を示すフルオレセイン結
晶微粉に比べ有意に高く、滞留性が認められた。

実施例６ 本実施例は、噴霧乾燥により製造した¹⁴C標識化ヒド
ロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの超微粉体のin vivo気道クリアランスを
評価したものである。

¹⁴C標識化したヒドロキシプロピルセルロース及びヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースはエーテル化剤に¹⁴
C−プロピレンオキサイドを使用して合成した。¹⁴C−ヒ
ドロキシプロピルセルロースは1.25（重量／体積）％と
なるようにエタノールに、¹⁴C−ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースは1.00（重量／体積）％となるように体
積比1/1のエタノール／ジクロロメタン混液に溶解し噴
霧乾燥して超微粉体を得た。

この¹⁴C標識化超微粉体を図５に示す暴露システムで2
00μg/kg/日の用量をハートレー系雄モルモット（６週
令）に７日間反復吸入投与し、投与終了後96時間の肺残
存度及びフン中排泄量を測定したところ、肺には放射能
活性は検出されず、フン中に投与した放射能量の93％以
上の排泄が確認された。この結果より吸入投与で気道及
び肺に沈着したヒドロキシプロピルセルロース及びヒド
ロキシプロピルメチルセルロースは粘液線毛輸送系で排
泄され、肺での吸収、体液への移行をともなわず、やが
て嚥下されたと考えられる。

実施例７（実施例1,7の粒径安定性を示す参考実験１） 実施例１で得たヒドロキシプロピルセルロースとベク
ロメタゾンジプロピオネートとからなる微粒子と同様
に、噴霧乾燥器（ヤマト科学;GS−31）により、下記の
セルロース低級アルキルエーテル類とベクロメタゾンジ
プロピオネートとからなる微粒子を製造した。

実施例７ではヒドロキシプロピルメチルセルロースと
ベクロメタゾンジプロピオネートとをエタノール／ジク
ロルメタン混液に溶解し、この溶液を噴霧乾燥器で噴霧
し製造した。又、対照例１〜４では0.5μｍ程度に超微
粒化したベクロメタゾンジプロピオネートをセルロース
低級アルキルエーテル類の水溶液に分散し、この分散液
を噴霧乾燥器で噴霧し、微粒子化した。実施例１、実施
例７、対照例１〜４の粉体を25℃/50％R.H.で48時間保
存後粒度分布レーザー回析式粒度分布測定機で測定し、
80重量％以上が0.5〜10μｍに入ることを確認した。こ
れらの粉体を25℃/65％R.H.で７日間保存後再び粒度分
布を測定した結果、実施例1,7では変化は認められなか
ったが、対照例１〜４では何れも、0.5〜10μｍの範囲
に入る粒子は50重量％以下に減少し、10〜100μｍの範
囲の粒子が有意に増加した。

一方、20〜50μｍのベクロメタゾンジプロピオネート
と20〜250μｍの粒径をもつヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキ
シエチルセルロースナトリウム各々とを機械的に混合し
て製造した90重量％以上が20〜250μｍにある参考例1,
2,3,4,5,6及び、実施例1,7、対照例１〜４と同じ原料
で、同じ噴霧乾燥器で操作条件を変更して粒度分布が、
90重量％以上が20〜250μｍにある参考例7,8,9,10,11,1
2について同じ条件下で保存してが、保存前後で粒径の
変化は認められなかった。これらの実験から加湿下の保
存において、鼻腔内投与剤に適した粒径をもつ粉剤につ
いてはそれを構成するセルロース低級アルキルエーテル
類の種類によらず粒径の変化は認められないが、吸入剤
に適した粒径をもつ粉剤についてはそれを構成するセル
ロース低級アルキルエーテル類の中でもヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
に限り粒径の変化がないことが示された。

参考実験２ ヒトの気道内を模した条件下でカスケードインパクタ
ーによる空力学的粒度分布測定を行うためカスケードイ
ンパクターによる測定系を37℃/93％R.H.の恒温恒湿機
内に設置した。カスケードインパクターにはインダクシ
ョンポートを介して吸気によりゼラチンカプセル内に充
てんされた粉末からエアロゾルを発生させるための吸入
器具をとりつけた。実施例１及び参考実験１の項に記載
した実施例７、対照例１〜４の粉体と同様に噴霧乾燥に
より同じ粒度分布の粉体を製造したが、所定量のベクロ
メタゾンジプロピオネートの一部をフルオレセインに置
換した。こうして調製した粉体（参考例7,8,9,10,11,1
2）を３号ゼラチンカプセルに5mgずつ充てんし、密封容
器に収納した後、恒温恒湿機内に入れた。恒温恒湿機外
からゴム手袋で恒温恒湿機内の密封容器を開け中から参
考例が充てんされたゼラチンカプセルを吸入器具にとり
つけ、カプセルに穴をあけた後、カスケードインパクタ
ーのポンプを作動させた。次いでカスケードインパクタ
ーを恒温恒湿機から出し、各プレート上のフルオレセイ
ンをHPLCで定量し、空力学的粒子径を算出した。平均空
力学的粒子径は参考例７で2.3μｍ、参考例８で2.4μ
ｍ、参考例９で6.8μｍ、参考例10で5.9μｍ、参考例11
で7.4μｍ、参考例12で7.3μｍであった。参考例７及び
８の平均空力学的粒子径では二次気管支まで沈着するの
に対し参考例９〜12の平均空力学的粒子径では喉頭付近
で沈着することが知られており、本発明のヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スからなる微粒子の肺への沈着性が良好であることが示
されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 嘉樹 東京都日野市豊田４−46−36 (72)発明者 小林 英樹 東京都日野市平山３−２−11−201 (56)参考文献 特開 昭56−20509（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−32215（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−194034（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−11226（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロ
   キシプロピルメチルセルロースから選ばれた少なくとも
   １種のセルロース低級アルキルエーテルと薬物とを含ん
   でなる粉体であって、該粉体の80重量％以上が0.5〜10
   μｍの範囲の粒子径を有する吸入用超微粒子粉体。
2. 【請求項２】該吸入用超微粒子粉体の１粒子中に占める
   該セルロース低級アルキルエーテル類の重量％が5.0〜9
   9.8％であり、該薬物の重量％が0.2〜95.0％である請求
   の範囲第１項に記載の吸入用超微粒子粉体。
3. 【請求項３】該吸入用超微粒子粉体の１粒子中に、該薬
   物が均一に分散している請求の範囲第１項又は第２項に
   記載の吸入用超微粒子粉体。
4. 【請求項４】該薬物が、ステロイド、抗アレルギー薬、
   気管支拡張薬、感染症化学療法薬、鎮咳薬、エラスター
   ゼ阻害剤、抗悪性腫瘍薬、心臓血管薬、生理活性ペプチ
   ド・タンパク及びワクチンからなる群より選択されるこ
   とを特徴とする請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１
   項に記載の吸入用超微粒子粉体。
5. 【請求項５】請求の範囲第１項に記載の吸入用超微粒子
   粉体を噴霧乾燥法により製造する方法。
6. 【請求項６】請求の範囲第１項に記載の吸入用超微粒子
   粉体を含んでなる吸入用粉末製剤。
7. 【請求項７】請求の範囲第１項に記載の超微粒子粉体
   と、該吸入用超微粒子粉体の分散補助剤及び／又は希釈
   剤とを含んでなる請求の範囲第６項に記載の吸入用粉末
   製剤。