JP2977591B2 - ベンゼン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ある種の除草剤の合成中間体として有用な
ベンゼン誘導体の新規な製造方法に関するものである。

従来の技術 一般式（Ｖ） （式中、R¹,R²はアルキル基を示す） で表わされるベンゼン誘導体の製造法としては、３−ニ
トロフタル酸無水物から６工程で２−メトキシカルボニ
ル−３−ヒドロキシアセトフェノンを得る方法が知られ
ている（薬学雑誌第74巻第466ページ）。しかしなが
ら、これは工程によって反応率が低すぎたり、副生成物
を多量に伴ったりして、最終的な収率の低下や副生成物
の分離操作の煩雑さ等の点で問題がある。

また、一般式（Ｖ）のベンゼン誘導体の前駆体として
の一般式（IV） （式中、R,R¹,R²はアルキル基を示す） で表わされる化合物については、３−メトキシアセトフ
ェノンエチレンアセタールから２−メトキシカルボニル
−３−メトキシアセトフェノンを得る方法が知られてい
る（ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー
〔（Journal of Organic Chemistry）、第48巻、第14
号、第2349ページ（1983年）〕。しかしながら、これは
立体障害により位置選択性が低く、２位と４位にメトキ
シカルボニル基が導入されてしまうし、また全体の収率
も低い上に、触媒として大量の炭酸クロムを要するなど
工業的に不利であるのを免れない。

発明が解決しようとする課題 本発明は、このような従来の方法の欠点を克服し、簡
単かつ短い工程で、良好な収率で、選択的に前記ベンゼ
ン誘導体を製造する新規な方法を提供することを目的と
してなされたものである。

課題を解決するための手段 本発明者らは、前記の好ましい特徴を有する前記ベン
ゼン誘導体の製造法を開発するために種々研究を重ねた
結果、３−ベンジルオキシアセトフェノンエチレンアセ
タールなどの３−置換オキシフェニルケトンエチレンア
セタールを二酸化炭素又はハロギ酸エステルと反応させ
ることにより、ベンゼン誘導体の２位にカルボン酸又は
その誘導体を選択性よく良好な収率で導入しうることを
見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至っ
た。

すなわち、本発明は、一般式 （式中のＲはアルキル基、アラルキル基又はアルコキ
シアルキル基、Ｒ′はアルキル基又はアラルキル基であ
る） で表わされる化合物に、塩基の存在下、二酸化炭素を反
応させることを特徴とする、一般式 （式中、Ｒ及びＲ′は前記と同じ意味をもつ） で表わされるベンゼン誘導体の製造方法、及び一般式 （式中のＲはアルキル基、アラルキル基又はアルコキ
シアルキル基、Ｒ′はアルキル基又はアラルキル基であ
る） で表わされる化合物に、塩基の存在下、一般式 XCOOR″ （式中のＲ″はアルキル基又はアラルキル基、Ｘはハ
ロゲン原子である） で表わされるハロギ酸エステルを反応させることを特徴
とする、一般式 （式中のＲ、Ｒ′及びＲ″は前記と同じ意味をもつ） で表わされるベンゼン誘導体の製造方法を提供するもの
である。

本発明方法で得られる式（II）及び（III）のベンゼ
ン誘導体は、後述するように、２−置換ピリミジニルオ
キシ−６−アルコシキイミノアルキル安息香酸類系の除
草剤の合成中間体として有用である。

本発明の新規製造方法を始めとして、その製造工程の
前後の数段の工程における原料系あるいは誘導生成物系
の各種ベンゼン誘導体の製造方法の１例のフローチャー
トを以下に示す。

該チャート中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はア
ルコキシアルキル基、Ｒ′はアルキル基又はアラルキル
基、Ｒ″はアルキル基又はアラルキル基を示す。

本発明における、前記目的化合物（II）は、前記化合
物（Ｉ）に塩基の存在下ドライアイスのような二酸化炭
素を反応させることにより得られる。二酸化炭素の使用
量は、化合物（Ｉ）基準で２〜５倍モルの範囲で選ばれ
る。塩基としては、例えばｎ−ブチルリチウム、フェニ
ルリチウム、フェニルナトリウムなどが用いられる。そ
の使用量は、化合物（Ｉ）基準で１〜1.2倍モルの範囲
で選ばれる。また、反応に不活性な溶媒を使用しても差
し支えない。例えばｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、トルエンなどが用いられる。

また、本発明における、前記目的化合物（III）は、
前記化合物（Ｉ）に塩基の存在下ハロギ酸エステルを反
応させることにより得られる。塩基としては、例えばｎ
−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリ
ウムなどが用いられる。その使用量は、化合物（Ｉ）基
準で１〜1.2倍モルの範囲で選ばれる。ハロギ酸エステ
ルとしては、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチ
ルなどが用いられる。その使用量は、化合物（Ｉ）基準
で１〜1.2倍モルの範囲で選ばれる。また、反応に不活
性な溶媒を使用しても差し支えない。例えばｎ−ヘキサ
ン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエンなどが用い
られる。

また、前記化合物（III）は、前記化合物（II）を塩
基の存在下アルキル化剤又はアラルキル化剤と反応させ
るなどしてエステル化することによっても得られる。塩
基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、アルコラートな
どが用いられる。その使用量は、化合物（II）基準で１
〜1.5倍モルの範囲で選ばれる。アルキル化剤又はアラ
ルキル化剤としては、例えばヨウ化メチル、ベンジルブ
ロミドのようなハロゲン化物、硫酸メチルのような硫酸
エステル類などが用いられる。その使用量は、化合物
（II）基準で１〜1.5倍モルの範囲で選ばれる。また、
反応に不活性な溶媒を使用しても差し支えない。例えば
アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミドなど
が用いられる。

本発明の原料化合物（Ｉ）は、例えば前記化合物（V
I）とエチレングリコールを酸の存在下脱水するなどし
て得られる。この例の場合、エチレングリコールの使用
量は、化合物（VI）基準で５〜10倍モルの範囲で選ばれ
る。酸としては、例えばｐ−トリエンスルホン酸、硫
酸、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体などが用い
られる。その使用量は、化合物（VI）基準で0.05〜0.1
倍量の範囲で選ばれる。また、反応に不活性な溶媒を使
用しても差し支えない。例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、1,2−ジクロロエタンなどが用いられる。一般
式（VI）で表わされる化合物は、例えば「ジャーナル
オブ アグリカルチュラル フード ケミストリー（Jo
urnal of Agricultural Food Chemistry）、第19巻、第
３号、第439ページ（1971年）」に記載の方法等に従っ
て得られる。

また、本発明の目的化合物（III）からは、前記チャ
ートに示すように、式（IV）及び（Ｖ）のアシル化ベン
ゼン誘導体が次のとおり得られる。

すなわち、前記化合物（IV）は、前記化合物（III）
のアセタールを鉱酸の存在下選択的に加水分解すること
により得られる。鉱酸としては、例えば塩酸、硫酸など
用いられる。その使用量は、化合物（III）基準で0.5〜
1.5倍モルの範囲で選ばれる。また、反応に不活性な溶
媒を使用しても差し支えない。例えばメタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフランなどが用いられる。

次に、前記化合物（Ｖ）は、前記化合物（IV）のＲの
選択的脱離反応により得られる。脱離反応は、Ｒがベン
ジル基のようなアラルキル基の場合には水素添加による
還元的脱アラルキル化や臭化水素酸のようなルイス酸に
よる選択的加水分解であり、Ｒがアルキル基又はアルコ
キシアルキル基の場合は酸による脱離である。水素添加
反応では、触媒として、パラジウムカーボン、酸化白金
などが用いられる。その使用量は、化合物（IV）基準で
0.03〜0.3倍量の範囲、好ましくは0.2倍量程度で選ばれ
る。また、反応に不活性な溶媒を使用しても差し支えな
い。例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テト
ラヒドロフランなどが用いられる。また、酸による脱離
反応では、酸として三臭化ホウ素、臭化水素酸などが用
いられる。その使用量は、化合物（IV）基準で1.1〜2.0
倍モルの範囲で選ばれる。また、反応に不活性な溶媒を
使用しても差し支えない。例えばジグロロメタン、クロ
ロホルムなどが用いられる。

また、化合物（Ｖ）は、Ｒがベンジル基のようなアラ
ルキル基の場合、化合物（III）に対し、鉱酸の存在下
に水素添加による還元的脱アラルキル化とアセタールの
脱離を同時に行うことによっても得られる。この反応で
は触媒としてパラジウムカーボン、酸化白金などが用い
られる。その使用量は、化合物（III）基準で0.03〜0.3
倍量の範囲、好ましくは約0.2倍量程度で選ばれる。鉱
酸としては、例えば塩酸、硫酸などが用いられる。その
使用量は、化合物（III）基準で0.5〜1.5倍量の範囲で
選ばれる。また、反応に不活性な溶媒を使用しても差し
支えない。例えばメタノール、エタノール、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフランなどが用いられる。

次に、本発明の製造方法における原料化合物及び目的
化合物の例を次表に示す。

次に、前記化合物（Ｖ）より除草剤としての２−置換
ピリミジニルオキシ−６−アルコキシイミノアルキル安
息香酸類、例えば２−［（4,6−ジメトキシピリミジン
−２−イル）オキシ］−６−［１−（メトキシイミノ）
エチル］安息香酸メチルが以下の反応式に示すように製
造される。

この前段反応は、炭酸カリウムや水素化ナトリウム等
の塩基の存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、室温か
ら100℃の範囲で行われ、また、後段反応は、酢酸カリ
ウム等の塩基の存在下、メタノール等の不活性溶媒中
で、室温から還流温度の範囲で行われる。

また、この前段反応と後段反応との順序を逆にするこ
ともできる。

発明の効果 本発明方法によれば、簡単かつ短い工程で、良好な収
率で、選択的に前記式（II）、式（III）で表される、
２位にカルボキシル基、エステルをもつベンゼン誘導体
を製造することができる。

本発明のこれらの目的化合物は、特定の置換安息香酸
類系除草剤を合成するための合成中間体として有用であ
る。

また、本発明方法によれば、前記除草剤用の一般式
（Ｖ）で表わされる化合物の全合成の工程数を少なくす
ることができ、しかも通算収率を向上させることができ
る上に、一般式（Ｉ）の化合物から一般式（II）及び一
般式（III）の各化合物を経由して一般式（IV）の化合
物を製造する際には、従来技術よりも反応温度、選択
性、収率及び無触媒などの点で優れているという顕著な
効果を奏する。

実施例 次に、実施例によって本発明をさらに詳細に説明す
る。

参考例１ ３−ベンジルオキシアセトフェノン45.2g（0.2モ
ル）、エチレングリコール49.6（0.8モル）及び触媒量
のｐ−トルエンスルホン酸をトルエン500ml中ディーン
スターク型水分定量器を用い生成する水を分解しながら
15時間加熱還流した。冷却後、水200mlを加えエーテル
で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、得られた混合物をカラム分離（ワコ
ーゲルＣ−300、溶離液:n−ヘキサン／酢酸エチル＝15/
1）し、３−ベンジルオキシアセトフェノンエチレンア
セタール43.5gを無色油状物として得た。

収率80.5％、▲ｎ²⁰ _D▼1.5583 実施例１ ３−ベンジルオキシアセトフェノンエチレンアセター
ル4.05g（0.015モル）をｎ−エキサン80mlに溶解し、窒
素気流下1.55M n−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液1
0.6ml（0.0165モル）を氷冷下滴下した後、室温で２時
間かきまでた。得られた混合物をｎ−ヘキサン60mlに懸
濁した過剰のドライアイス中に注入し、０℃で水100ml
を加え、エーテル抽出した。水層を分取し、10％塩酸水
溶液で酸性とし酢酸エチル抽出し、水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒留去し、生成した結晶をイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、３−ベンジルオキシ−２
−カルボキシアセトフェノンエチレンアセタール3.54g
を無色結晶として得た。

収率75.1％、融点115〜118℃ 参考例２ ３−ベンジルオキシ−２−カルボキシアセトフェノン
エチレンアセタール0.47g（0.0015モル）、ヨウ化メチ
ル0.23g（0.00165モル）及び炭酸カリウム0.23g（0.001
65モル）をアセトニトリル80ml中３時間熱還流した。溶
媒を減圧留去した後、水50mlを加えてエーテルで抽出
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、生成した結晶をｎ−ヘキサンで洗浄し、３
−ベンジルオキシ−２−メトキシカルボニルアセトフェ
ノンエチレンアセタール0.48gを無色結晶として得た。

収率98.0％ 実施例２ ３−ベンジルオキシアセトフェノンエチレンアセター
ル5.40g（0.02モル）をｎ−ヘキサン100mlに溶解し、窒
素気流下1.55M n−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液1
4.0ml（0.022モル）を氷冷下滴下した後、室温で２時間
かきまぜた。次いで、これに、クロルジ酸メチル2.08g
（0.022モル）のｎ−ヘキサン溶液2mlを氷冷下滴下後、
室温で２時間かきまぜたのち、水100mlを加え、エーテ
ル抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒留去し、生成した結晶をイソプロピル
エーテル/n−ヘキサンより再結晶し、３−ベンジルオキ
シ−２−メトキシカルボニルアセトフェノンエチレンア
セタール4.94gを無色結晶として得た。

収率75.3％、融点92〜95℃ 参考例３ ３−ベンジルオキシ−２−メトキシカルボニルアセト
フェノンエチレンアセタール0.13g（0.0004モル）をメ
タノール10mlに溶解し、10％塩酸水溶液2mlを加え、１
時間かきまぜた。溶媒を減圧留去し、水10mlを加えエー
テルで抽出し、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶解留去後、テトラヒドロフラ
ン10mlに溶解し、10％パラジウム炭素0.02gを加え、水
素添加を３時間行った。触媒をろ別後、溶媒留去し、生
成した結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、３−ヒド
ロキシ−２−メトキシカルボニトアセトフェノン0.07g
を無色結晶として得た。

収率91％ 参考例４ ３−ベンジルオキシ−２−メトキシカルボニルアセト
フェノンエチレンアセタール0.33g（0.001モル）をメタ
ノール20mlに溶解し、10％塩酸水溶液0.2ml（0.0005モ
ル）を加え、10％パラジウム炭素0.05gを加え、水素添
加を２時間行った。触媒をろ別後、溶媒留去し、水10ml
を加えエーテルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒流去後、生成した結晶をイソプロピ
ルエーテル／ヘキサンで再結晶し、３−ヒドロキシ−２
−メトキシカルボニルアセトフェノン0.135gを無色結晶
として得た。

収率71.0％ 実施例３ ３−メトキシアセトフェノンエチレンアセタール1.36
g（７ミリモル）を乾燥エーテル15mlに溶解し、窒素雰
囲気下、氷浴で〜０℃に冷却した。これに、1.6M（15
％）ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液6ml（10ミ
リモル）を滴下したのち、同温度で30分間かきまぜた。
氷浴をドライアイス−アセトン浴に交換し、〜−78℃に
冷却した。細かく砕いたドライアイス約5gを少しずつ投
入し、かきまぜたのち、放置して室温に戻した。水20ml
で加水分解し、分液操作により水層を分取し、得られた
無色水層を希酸で酸析し、ろ取、乾燥後、所望の３−メ
トキシ−２−カルボキシアセトフェノンエチレンアセタ
ール0.83gを得た。

収率50.0％、融点140〜141℃ 参考例５ ３−メトキシ−２−カルボキシアセトフェノンエチレ
ンアセタール2.38g（10ミリモル）、炭酸カリウム1.22g
（10ミリモル）及びジメチルホルムアミド20mlを仕込
み、室温でかきまぜたのち、ヨウ化メチル1.42g（10ミ
リモル）を滴下して80℃で約１時間かきまぜた。反応液
を水にあけ、酢酸エチルで油状物を分取し、水洗、乾
燥、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝10:1）にて精製し、３−メトキシ−
２−メトキシカルボニルアセトフェノンエチレンアセタ
ール2.12gを無色透明液体として得た。

収率85.0％、▲ｎ²⁰ _D▼＝1.5331 実施例４ ３−メトキシアセトフェノンエチレンアセタール1.36
g（７ミリモル）を乾燥トルエン15mlに溶解し、窒素雰
囲気下、氷浴で〜０℃に冷却した。これに、1.6M（15
％）ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液6ml（10ミ
リモル）を滴下したのち、室温で２時間かきまぜた。次
いで、いったん氷浴で〜０℃に冷却し、クロルギ酸メチ
ル0.94g（10ミリモル）をｎ−ヘキサン5mlに溶解した溶
液を５℃以下で滴下後、室温で２時間かきまぜた。反応
液を氷水にあけ、ｎ−エキサン層は酢酸エチル30mlを加
えて分取し、水洗、乾燥、濃縮後、シリカゲルクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）にて精
製し、３−メトキシ−２−メトキシカルボニルアセトフ
ェノンエチレンアセタール1.31gを無色透明液体として
得た。

収率75.0％、▲ｎ²⁰ _D▼＝1.5331 実施例５ ３−メトキシメトキシアセトフェノンエチレンアセタ
ール1.56g（７ミリモル）を乾燥エーテル15mlに溶解
し、窒素雰囲気下、氷浴で〜０℃に冷却した。これに、
1.6M（15％）ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液6m
l（10ミリモル）を滴下したのち、同温度で30分間かき
まぜた。氷浴をドライアイス−アセトン浴に交換し、〜
−78℃に冷却した。細かく砕いたドライアイス約5gを少
しずつ投入し、かきまぜたのち、放置して室温に戻し
た。水20mlで加水分解し、分液操作により水層を分取
し、得られた無色水層を希酸で酸析し、ろ取、乾燥後、
所望の３−メトキシメトキシ−２−カルボキシアセトフ
ェノンエチレンアセタール1.22gを得た。

収率65.0％、融点132〜134℃ 参考例６ ３−メトキシメトキシ−２−カルボキシアセトフェノ
ンエチレンアセタール2.38g（10ミリモル）、炭酸カリ
ウム1.22g（10ミリモル）及びジメチルホルムアミド20m
lを仕込み、室温でかきまぜたのち、ヨウ化メチル1.42g
（10ミリモル）を滴下して80℃で約１時間かきまぜた。
反応液を水にあけ、酢酸エチルで油状物を分取し、水
洗、乾燥、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）にて精製し、３−メト
キシメトキシ−２−メトキシカルボニルアセトフェノン
エチレンアセタール2.44gを無色透明液体として得た。

収率85.9％、▲ｎ²⁰ _D▼＝1.5394 実施例６ ３−メトキシメトキシアセトフェノンエチレンアセタ
ール1.56g（７ミリモル）を乾燥トリエン15mlに溶解
し、窒素雰囲気下、氷浴で〜０℃に冷却した。これに、
1.6M（15％）ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液6m
l（10ミリモル）を滴下したのち、室温で２時間かきま
ぜた。次いで、いったん氷浴で〜０℃に冷却し、クロル
ギ酸メチル0.94g（10ミリモル）をｎ−ヘキサン5mlに溶
解した溶液を５℃以下で滴下後、室温で２時間かきまぜ
た。反応液を氷水にあけ、ｎ−ヘキサン層は酢酸エチル
30mlを加えて分取し、水洗、乾燥、濃縮後、シリカゲル
クロマトグリフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10:
1）にて精製し、３−メトキシメトキシ−２−メトキシ
カルボニルアセトフェノンエチレンアセタール2.08gを
無色透明液体として得た。

収率73.0％、▲ｎ²⁰ _D▼＝1.5394 参考例７ ３−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルアセトフェ
ノン10.0g、4,6−ジメトキシピリミジン−２−イルメチ
ルスルホン9.6g及び炭酸カリウム7.2gをジメチルホルム
アミド50ml中100℃で１時間かきまぜ、２−［（4,6−ジ
メトキシピリミジン−２−イル）オキシ］−６−アセチ
ル安息香酸メチル10.0gを得た。

次いで、この化合物3.3g、メトキシアミン塩酸塩4.1g
及び酢酸カリウム4.9gをメタノール50ml中還流温度で２
時間かきまぜ、２−［（4,6−ジメトキシピリミジン−
２−イル）オキシ］−６−［１−（メトキシイミノ）エ
チル］安息香酸メチル3.2gを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 立川 重彦 静岡県静岡市安西３丁目57番地 (72)発明者 吉田 涼 静岡県小笠郡菊川町加茂3353番地 (56)参考文献 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（1983），48 （14），ｐａｇｅｓ2349−2356 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（1985），41 （24），ｐａｂｅｓ5771−5778 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 317/00 - 317/72 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中のＲはアルキル基、アラルキル基又はアルコシキ
   アルキル基、Ｒ′はアルキル基又はアラルキル基であ
   る） で表わされる化合物に、塩基の存在下、二酸化炭素を反
   応させることを特徴とする、一般式 （式中は、Ｒ及びＲ′は前記と同じ意味をもつ） で表わされるベンゼン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】一般式 （式中のＲはアルキル基、アラルキル基又はアルコキシ
   アルキル基、Ｒ′はアルキル基又はアラルキル基であ
   る） で表わされる化合物に、塩基の存在下、一般式 XCOOR″ （式中のＲ″はアルキル基又はアラルキル基、Ｘはハロ
   ゲン原子である） で表わされるハロギ酸エステルを反応させることを特徴
   とする、一般式 （式中のＲ、Ｒ′及びＲ″は前記と同じ意味をもつ） で表わされるベンゼン誘導体の製造方法。