JP2974351B2 - プロドラッグとしての６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―（４’―ヒドロキシフェニル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピンのカルバメート - Google Patents
プロドラッグとしての６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―（４’―ヒドロキシフェニル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピンのカルバメートInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はプロドラッグとしての６−クロロ−7,8−ジ
ヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン・カルバ
メートおよび抗高血圧剤としてのそれらの使用に関す
る。
ヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン・カルバ
メートおよび抗高血圧剤としてのそれらの使用に関す
る。
発明の背景 プロドラッグは、酵素的および／または化学的不安定
性のため親分子に逆戻りする生物学的に可逆的な誘導体
である。それらは、化学分子の立証された生物学的活性
（親分子）を用い、親化合物の使用に対するある種の固
有の障害を克服すると同時に親分子を作用部位に到達さ
せる。プロドラッグは、改良された薬学的、生理化学的
および薬理学的特性をもたらし、なおその所望の生物学
活性を保持している化学修飾体である。
性のため親分子に逆戻りする生物学的に可逆的な誘導体
である。それらは、化学分子の立証された生物学的活性
（親分子）を用い、親化合物の使用に対するある種の固
有の障害を克服すると同時に親分子を作用部位に到達さ
せる。プロドラッグは、改良された薬学的、生理化学的
および薬理学的特性をもたらし、なおその所望の生物学
活性を保持している化学修飾体である。
ある種の６−ハロ−7,8−ジヒドロキシ−１−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピンが、米国特許第4197297号におい
て、その辺縁ドーパミン作動的効果により抗高血圧活性
を有すると記載されている。その分献に記載されている
主な種類は、フェノルドパム（fenoldopam）として知ら
れている６−クロロ−同種体である。フェノルドパムの
経口的臨床使用を制限している要因は、その高一次通過
代謝（high first pass metabolism）による低生物的利
用能である。これは、初期に高ピーク血漿中濃度をもた
らす。報告によれば、フェノルドパムに対応する半減期
は短く、経口投与方法で効果的な血漿中濃度を持続する
には頻繁な投与を必要とする 意外にも、ある種のフェノルパムのカルバメート誘導
体をイヌに投与した場合に、親化合物自身よりもずっと
長期間にわたって該化合物の治療的血漿中濃度が得られ
ることが見いだされた。親化合物に対応する高初期ピー
ク効果の不在もまた記録された。
ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピンが、米国特許第4197297号におい
て、その辺縁ドーパミン作動的効果により抗高血圧活性
を有すると記載されている。その分献に記載されている
主な種類は、フェノルドパム（fenoldopam）として知ら
れている６−クロロ−同種体である。フェノルドパムの
経口的臨床使用を制限している要因は、その高一次通過
代謝（high first pass metabolism）による低生物的利
用能である。これは、初期に高ピーク血漿中濃度をもた
らす。報告によれば、フェノルドパムに対応する半減期
は短く、経口投与方法で効果的な血漿中濃度を持続する
には頻繁な投与を必要とする 意外にも、ある種のフェノルパムのカルバメート誘導
体をイヌに投与した場合に、親化合物自身よりもずっと
長期間にわたって該化合物の治療的血漿中濃度が得られ
ることが見いだされた。親化合物に対応する高初期ピー
ク効果の不在もまた記録された。
発明の開示 本発明のフェノルドパムのカルバメートは、以下の
式： ［式中、R6はハロゲン、R7、R8およびR4は、各々、独立
して水素またはCONHR、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキ
ルを意味する；ただし、R4、R7およびR8のすべてが水素
である化合物を除く］ で示される。好ましくは、R7およびR8がCONHC2H5であ
り、R4が水素である。本発明のもう一つ別の好ましい化
合物は、式： で示されるトリエチルカルバメートである。
式： ［式中、R6はハロゲン、R7、R8およびR4は、各々、独立
して水素またはCONHR、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキ
ルを意味する；ただし、R4、R7およびR8のすべてが水素
である化合物を除く］ で示される。好ましくは、R7およびR8がCONHC2H5であ
り、R4が水素である。本発明のもう一つ別の好ましい化
合物は、式： で示されるトリエチルカルバメートである。
式Ｉの遊離塩基の効用を有する医薬上許容される酸付
加塩は本発明の範囲である。それらは当業者によく知ら
れた方法により製造され、例えば、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、
ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、
サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、
ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール
酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼン−ス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタン−スルホン
酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸
のような無機および有機の両方の酸とから形成される。
ハイドロハリック（hydrohalic）、とりわけメタンスル
ホン酸塩が特に有用である。同様に、第４級塩は、ヨウ
化メチル、ヨウ化エチル、塩化ベンジル等の有機ハロゲ
ン化物から製造される塩を包含する。
加塩は本発明の範囲である。それらは当業者によく知ら
れた方法により製造され、例えば、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、
ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、
サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、
ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール
酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼン−ス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタン−スルホン
酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸
のような無機および有機の両方の酸とから形成される。
ハイドロハリック（hydrohalic）、とりわけメタンスル
ホン酸塩が特に有用である。同様に、第４級塩は、ヨウ
化メチル、ヨウ化エチル、塩化ベンジル等の有機ハロゲ
ン化物から製造される塩を包含する。
式Ｉの化合物が、個々のＲ−またはＳ−光学異性体と
して製造されうるジアステレオマーとして存在してもよ
いことは当業者にとっては明らかである。都合のよいメ
トキシ中間体の光学異性体の分割は、適当な溶媒から光
学的に活性な酸との塩の分別結晶により行なうことがで
きる。フェノルドパムのＲ−エナンチオマーの特定の分
割および製造方法が、アクタ・ファーマシューティカ・
スーシカ（Acta Pharmaceutica Suecica）Suppl.2,198
3,132〜150頁に開示されている。本願明細書中にて特に
断らない限り、分離されていようと、またはその混合物
であろうとすべての異生体を包含する意図である。異性
体を分離した場合、所望の薬理学的活性は、通常、該異
性体の一方にて優勢である。好ましくは、Ｒ−エナンチ
オマーを本発明の目的に用いる。
して製造されうるジアステレオマーとして存在してもよ
いことは当業者にとっては明らかである。都合のよいメ
トキシ中間体の光学異性体の分割は、適当な溶媒から光
学的に活性な酸との塩の分別結晶により行なうことがで
きる。フェノルドパムのＲ−エナンチオマーの特定の分
割および製造方法が、アクタ・ファーマシューティカ・
スーシカ（Acta Pharmaceutica Suecica）Suppl.2,198
3,132〜150頁に開示されている。本願明細書中にて特に
断らない限り、分離されていようと、またはその混合物
であろうとすべての異生体を包含する意図である。異性
体を分離した場合、所望の薬理学的活性は、通常、該異
性体の一方にて優勢である。好ましくは、Ｒ−エナンチ
オマーを本発明の目的に用いる。
本発明の新規化合物を医薬目的に使用する方法が、多
くの点で明らかにされている。大ざっぱに言えば、辺縁
系ドパーミン作動性効果が、それを必要とする患者にお
いて誘発される。例えば、該化合物は、ドパーミン作動
的に刺激された血管の血管拡張を引き起こす。該結果は
腎血液流の増加を誘発するはずである。最終効果は、高
血圧の患者に対する抗高血圧効果にあるか、または高血
圧の傾向にある患者において安定した血圧を維持するこ
とにある。この断定は、該最終結果が部分的に他の作用
機構によるかもしれないということを排除するものでは
ない。フェノルドパムの他の臨床使用はうっ血性心不全
および腎不全の治療にあり、該新規化合物はさらに長期
の治療法を提供する。
くの点で明らかにされている。大ざっぱに言えば、辺縁
系ドパーミン作動性効果が、それを必要とする患者にお
いて誘発される。例えば、該化合物は、ドパーミン作動
的に刺激された血管の血管拡張を引き起こす。該結果は
腎血液流の増加を誘発するはずである。最終効果は、高
血圧の患者に対する抗高血圧効果にあるか、または高血
圧の傾向にある患者において安定した血圧を維持するこ
とにある。この断定は、該最終結果が部分的に他の作用
機構によるかもしれないということを排除するものでは
ない。フェノルドパムの他の臨床使用はうっ血性心不全
および腎不全の治療にあり、該新規化合物はさらに長期
の治療法を提供する。
式Ｉの化合物の腎血液流は、腎流プローブおよび動脈
バスキュラー・アクセス・ポート（Vascular−Access−
Port）を慢性内移植されている雌の雑種イヌにて容易に
測定した。簡単には、該イヌを麻酔し、標準的無菌技法
を用い、トランソニック・フロー・プローブ（Transoni
c flow probe）を左腎動脈の回りに配置し、コネクター
を皮下的に該イヌの背後に通した。バスキュラー・アク
セス・ポートを左大腿動脈を配置し、アクセス部をパラ
ランバー窩（paralumbar−fossa）域の下にある筋肉に
取り付けた。バスキュラー・アクセス・ポートの能力
は、週単位でカテルーテルをフラッシュングし、50％グ
ルコース500U/ヘパリンで凝結防止した溶液mlでロッキ
ングすることにより維持した。イヌは、ボード上にて静
かに横たわり拘束されるように訓練されており、局部麻
酔下、フロープローブのコネクター部を体外に出し、ト
ランソニックのフローメーターに連結した。腎血液流を
ギルソン・チャート・レコーダー（Gilson chart recor
der）を用いて連続的に記録した。平均動脈圧を、23ゲ
ージバタフライ（gauge butterfly）を用いてバスキュ
ラー・アクセス・ポートから直接モニターした。親化合
物（フェノルドパム）のＲ−エナンチオマーおよび該フ
ェノルドパムのプロドラッグ経口または静脈内投与前、
および投与後の６時間の間、平均動脈血圧および腎血液
流を記録した。実験の終わりに、フロープローブコネク
ターを皮下位に戻し、皮膚切開部をクロムガットおよび
皮膚ステープルで閉じた。該VAPを再度フラッシュし、
新たなヘパリングルコースをロックし安定させた。フロ
ープローブコネクターの取り外しおよび置き換えの間
は、標準的滅菌操作を続けた。
バスキュラー・アクセス・ポート（Vascular−Access−
Port）を慢性内移植されている雌の雑種イヌにて容易に
測定した。簡単には、該イヌを麻酔し、標準的無菌技法
を用い、トランソニック・フロー・プローブ（Transoni
c flow probe）を左腎動脈の回りに配置し、コネクター
を皮下的に該イヌの背後に通した。バスキュラー・アク
セス・ポートを左大腿動脈を配置し、アクセス部をパラ
ランバー窩（paralumbar−fossa）域の下にある筋肉に
取り付けた。バスキュラー・アクセス・ポートの能力
は、週単位でカテルーテルをフラッシュングし、50％グ
ルコース500U/ヘパリンで凝結防止した溶液mlでロッキ
ングすることにより維持した。イヌは、ボード上にて静
かに横たわり拘束されるように訓練されており、局部麻
酔下、フロープローブのコネクター部を体外に出し、ト
ランソニックのフローメーターに連結した。腎血液流を
ギルソン・チャート・レコーダー（Gilson chart recor
der）を用いて連続的に記録した。平均動脈圧を、23ゲ
ージバタフライ（gauge butterfly）を用いてバスキュ
ラー・アクセス・ポートから直接モニターした。親化合
物（フェノルドパム）のＲ−エナンチオマーおよび該フ
ェノルドパムのプロドラッグ経口または静脈内投与前、
および投与後の６時間の間、平均動脈血圧および腎血液
流を記録した。実験の終わりに、フロープローブコネク
ターを皮下位に戻し、皮膚切開部をクロムガットおよび
皮膚ステープルで閉じた。該VAPを再度フラッシュし、
新たなヘパリングルコースをロックし安定させた。フロ
ープローブコネクターの取り外しおよび置き換えの間
は、標準的滅菌操作を続けた。
該実験の間、薬剤処理後の血液試料を周期的に採取
し、親薬剤の血漿中濃度、すなわち、フェノルドパム血
漿中濃度を測定した。
し、親薬剤の血漿中濃度、すなわち、フェノルドパム血
漿中濃度を測定した。
前記のように４匹のイヌの腎血液流について経口試験
した親化合物、Ｒ−６−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−
１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンは、腎血液流の有意な
増加（80％）をもたらした。該効果は一時的なものであ
り、腎血液流は60分以内に対照値に戻った。これらイヌ
の血漿中フェノルドパム濃度は５分でピークに達し、腎
血液流で観察されたと同様の一時的な応答を示した。
した親化合物、Ｒ−６−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−
１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンは、腎血液流の有意な
増加（80％）をもたらした。該効果は一時的なものであ
り、腎血液流は60分以内に対照値に戻った。これらイヌ
の血漿中フェノルドパム濃度は５分でピークに達し、腎
血液流で観察されたと同様の一時的な応答を示した。
対照的に、式IIのＲ−エナンチオマーの経口投与で
は、腎血液流および血漿中フェノルドパム濃度の両方に
て持続的（４〜６時間）増加が得られた。
は、腎血液流および血漿中フェノルドパム濃度の両方に
て持続的（４〜６時間）増加が得られた。
このプロドラッグの静脈内投与もまた同様の結果を付
与するため、該腎血液流および血漿中フェノルドパム濃
度の持続的増加は、遅経口吸収によるものではない。
与するため、該腎血液流および血漿中フェノルドパム濃
度の持続的増加は、遅経口吸収によるものではない。
フェノルドパムおよび式IIのＲ−エナンチオマーの経
口投与後の血漿中フェノルドパムの半減期は、各々、12
分および4.6時間であった。
口投与後の血漿中フェノルドパムの半減期は、各々、12
分および4.6時間であった。
辺縁系ドーパミン作動性活性を有する本発明の医薬組
成物は、被験者、すなわち動物またはヒトにおいて所望
の薬理学的活性を得るに十分な非毒性有効量にて、式Ｉ
の化合物、その異性体または医薬上許容される酸付加塩
もしくは誘導体と非毒性の医薬担体を許容される操作に
従って組み合わせることにより、通常の投与単位形にて
調製する。好ましくは、該組成物は、投与単位当たり活
性成分約10mg〜約1.0g、好ましくは約50〜500mgから選
択される活性であるが、非毒性の有効量の活性成分を含
有する。この量は、ベースとなる化合物の相対的効力、
所望の特異的生物学活性、投与経路および患者の症状に
依存する。特に塩酸塩としての本発明の好ましい化合物
は胃腸管からの良好な吸収性を有することが判明してお
り、そのためここで好ましくは経口投与形は前記の投与
単位の範囲から選択されることが特に重要である。静脈
内または皮下投与の量はより低い量である。用いられる
医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであって
もよい。固体担体の例は、ラクトース、白陶土、シュー
クロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシ
ア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等であ
る。液体担体の例は、シロップ、落生油、オリーブ油、
水等である。同様に、担体または希釈剤は、単独でまた
はワックスと一緒に、モノステアリン酸グリセリルまた
はジステアリン酸グリセリルのような当業者によく知ら
れたいずれの時間遅延物質を含有してもよい。活性な親
化合物に徐々に代謝しうるかかる徐放性生成物ならびに
誘導体を、本発明の化合物の生物学活性を延長させるの
に用いることができる。
成物は、被験者、すなわち動物またはヒトにおいて所望
の薬理学的活性を得るに十分な非毒性有効量にて、式Ｉ
の化合物、その異性体または医薬上許容される酸付加塩
もしくは誘導体と非毒性の医薬担体を許容される操作に
従って組み合わせることにより、通常の投与単位形にて
調製する。好ましくは、該組成物は、投与単位当たり活
性成分約10mg〜約1.0g、好ましくは約50〜500mgから選
択される活性であるが、非毒性の有効量の活性成分を含
有する。この量は、ベースとなる化合物の相対的効力、
所望の特異的生物学活性、投与経路および患者の症状に
依存する。特に塩酸塩としての本発明の好ましい化合物
は胃腸管からの良好な吸収性を有することが判明してお
り、そのためここで好ましくは経口投与形は前記の投与
単位の範囲から選択されることが特に重要である。静脈
内または皮下投与の量はより低い量である。用いられる
医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであって
もよい。固体担体の例は、ラクトース、白陶土、シュー
クロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシ
ア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等であ
る。液体担体の例は、シロップ、落生油、オリーブ油、
水等である。同様に、担体または希釈剤は、単独でまた
はワックスと一緒に、モノステアリン酸グリセリルまた
はジステアリン酸グリセリルのような当業者によく知ら
れたいずれの時間遅延物質を含有してもよい。活性な親
化合物に徐々に代謝しうるかかる徐放性生成物ならびに
誘導体を、本発明の化合物の生物学活性を延長させるの
に用いることができる。
広く種々の医薬形態を用いることができる。例えば、
経口投与用の固体担体を用いる場合、該調製物を錠剤化
し、ハードゼラチンカプセルに充填し、粉末、レギュラ
ーまたは徐放性ペレット形、またはトローチもしくはロ
ゼンジ形とすることができる。固体担体の量は広範に変
化するが、好ましくは、約25mg〜約1gである。液体担体
を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフ
トゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液、ま
たは水性もしくは非水性懸濁液の形態である。
経口投与用の固体担体を用いる場合、該調製物を錠剤化
し、ハードゼラチンカプセルに充填し、粉末、レギュラ
ーまたは徐放性ペレット形、またはトローチもしくはロ
ゼンジ形とすることができる。固体担体の量は広範に変
化するが、好ましくは、約25mg〜約1gである。液体担体
を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフ
トゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液、ま
たは水性もしくは非水性懸濁液の形態である。
医薬調製物は、混合し、顆粒化し、要すれば圧縮す
る、または激しく混合し、所望の最終生成物を得るた
め、適宜、該成分を溶解する従来の技法に従って製造す
る。
る、または激しく混合し、所望の最終生成物を得るた
め、適宜、該成分を溶解する従来の技法に従って製造す
る。
本発明によれば、ドーパミン作動性活性を得る方法
は、かかる活性を必要とする患者に、通常、医薬担体を
組み合わせた式Ｉの化合物またはその医薬上許容される
酸付加塩を、前記活性を得るに十分な量にて内服投与す
ることからなる。投与経路は、活性化合物を刺激される
べきドーパミン受容体に効果的に輸送する、経口的また
は非経口的ないずれの経路であってもよく、経口投与が
好ましい。有利には、前記範囲内の等用量を、約10mg〜
1.0g、好ましくは経口単位用に50mg〜2.0gから選択され
る１日の投与レジメに従い、１日に２〜５回のように数
回投与する。前記方法を実施した場合に、抗高血圧活性
が得られる。好ましい化合物（II）を用いる平均的な大
きさのヒト用で、抗高血圧活性を示す好ましい経口用量
は、１日に１〜５回投与される経口投与用の各投与単位
にて25〜500mgの範囲から選択される。
は、かかる活性を必要とする患者に、通常、医薬担体を
組み合わせた式Ｉの化合物またはその医薬上許容される
酸付加塩を、前記活性を得るに十分な量にて内服投与す
ることからなる。投与経路は、活性化合物を刺激される
べきドーパミン受容体に効果的に輸送する、経口的また
は非経口的ないずれの経路であってもよく、経口投与が
好ましい。有利には、前記範囲内の等用量を、約10mg〜
1.0g、好ましくは経口単位用に50mg〜2.0gから選択され
る１日の投与レジメに従い、１日に２〜５回のように数
回投与する。前記方法を実施した場合に、抗高血圧活性
が得られる。好ましい化合物（II）を用いる平均的な大
きさのヒト用で、抗高血圧活性を示す好ましい経口用量
は、１日に１〜５回投与される経口投与用の各投与単位
にて25〜500mgの範囲から選択される。
実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ ６−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベ
ンズアゼピン（フェノルドパム）のメタンスルホン酸塩
27gをDMF150mlに溶かした。トリエチルアミン13.6gを加
え、反応物を室温にて30分間撹拌した。ジ−ｔ−ブチル
ジカルボネート14.6gを加えた。該反応物を室温にて2.5
時間撹拌し、ついで水中に注いだ。該生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、該有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させて濃縮した。該油状物をジクロロ
メタン150mlに溶かし、該溶液を室温にて20時間平静状
態に放置した。
キシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベ
ンズアゼピン（フェノルドパム）のメタンスルホン酸塩
27gをDMF150mlに溶かした。トリエチルアミン13.6gを加
え、反応物を室温にて30分間撹拌した。ジ−ｔ−ブチル
ジカルボネート14.6gを加えた。該反応物を室温にて2.5
時間撹拌し、ついで水中に注いだ。該生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、該有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させて濃縮した。該油状物をジクロロ
メタン150mlに溶かし、該溶液を室温にて20時間平静状
態に放置した。
形成した固体を濾過し、冷却ジクロロメタンで洗浄
し、３−ｔ−ブチルオキカルボニル−６−クロロ−7,8
−ジヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得
た。融点201〜202℃。
し、３−ｔ−ブチルオキカルボニル−６−クロロ−7,8
−ジヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得
た。融点201〜202℃。
該ベンズアゼピン15.0gをアセトニトリルに懸濁させ
た。イソシアン酸エチル15gをゆっくりと加え、ついで
トリエチルアミン0.5mlを加えた。反応物を蒸気浴上に
て１時間還流し、濃縮した。得られた泡沫状物を石油エ
ーテルでトリチュレーションし、３−ｔ−ブチルオキカ
ルボニル−６−クロロ−7,8−ジエチルカルバモイル−
１−（４′−エチルカルバモイルフェニル）−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得た。融点
89〜95℃。
た。イソシアン酸エチル15gをゆっくりと加え、ついで
トリエチルアミン0.5mlを加えた。反応物を蒸気浴上に
て１時間還流し、濃縮した。得られた泡沫状物を石油エ
ーテルでトリチュレーションし、３−ｔ−ブチルオキカ
ルボニル−６−クロロ−7,8−ジエチルカルバモイル−
１−（４′−エチルカルバモイルフェニル）−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得た。融点
89〜95℃。
メタノール250ml中、該ブチルオキシカルバモイル化
合物23.2gの溶液を10℃に冷却し、塩化水素気体流で２
分間処理した。該反応混合物を室温にて６時間撹拌し、
減圧下にて濃縮した。得られた残渣を、メタノール：塩
化メチレン（1:1）200mlに２回溶かし、溶媒を減圧下に
て除去した。該残渣をメタノール200mlに溶かし、チャ
コール4gで処理した。濾過したメタノール溶液を減圧下
にて濃縮し、得られた残渣をメタノール−酢酸エチルか
ら結晶化させ、６−クロロ−7,8−ジエチルカルバモイ
ル−１−（４′−エチルカルバモイルフェニル）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩を
得た。融点208〜210℃。
合物23.2gの溶液を10℃に冷却し、塩化水素気体流で２
分間処理した。該反応混合物を室温にて６時間撹拌し、
減圧下にて濃縮した。得られた残渣を、メタノール：塩
化メチレン（1:1）200mlに２回溶かし、溶媒を減圧下に
て除去した。該残渣をメタノール200mlに溶かし、チャ
コール4gで処理した。濾過したメタノール溶液を減圧下
にて濃縮し、得られた残渣をメタノール−酢酸エチルか
ら結晶化させ、６−クロロ−7,8−ジエチルカルバモイ
ル−１−（４′−エチルカルバモイルフェニル）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩を
得た。融点208〜210℃。
実施例２ 実施例１の操作に従い、出発物質として（Ｒ）−7,8
−ジヒドロキシ−６−フルオロ−１−（４′−ヒドロキ
シフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピンのメタンスルホン酸塩を代わりに用いて、各
々、泡沫状物の（Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−7,8−ジヒドロキシ−６−フルオロ−１−（４′−
ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン、（Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−7,8−ジエチルカルバモイル−１−（４′−
エチルカルバモイルフェニル）−６−フルオロ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン、融点100〜
105℃、および（Ｒ）−7,8−ジエチルカルバモイル−１
−（４′−エチルカルバモイルフェニル）−６−フルオ
ロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン
塩酸塩、融点195〜200℃を得た。
−ジヒドロキシ−６−フルオロ−１−（４′−ヒドロキ
シフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピンのメタンスルホン酸塩を代わりに用いて、各
々、泡沫状物の（Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−7,8−ジヒドロキシ−６−フルオロ−１−（４′−
ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン、（Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−7,8−ジエチルカルバモイル−１−（４′−
エチルカルバモイルフェニル）−６−フルオロ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン、融点100〜
105℃、および（Ｒ）−7,8−ジエチルカルバモイル−１
−（４′−エチルカルバモイルフェニル）−６−フルオ
ロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン
塩酸塩、融点195〜200℃を得た。
実施例３ 実施例１の操作に従い、出発物質として（Ｒ）−６−
クロロ−7,8−ジヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシ
フェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズ
アゼピン塩酸塩を代わりに用いて、（Ｒ）−６−クロロ
−7,8−ジエチルカルバモイル−１−（４′−エチルカ
ルバモイルフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン塩酸塩、融点180〜195℃を得た。
クロロ−7,8−ジヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシ
フェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズ
アゼピン塩酸塩を代わりに用いて、（Ｒ）−６−クロロ
−7,8−ジエチルカルバモイル−１−（４′−エチルカ
ルバモイルフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン塩酸塩、融点180〜195℃を得た。
実施例４ ３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−7,8
−ジヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン10gを
DMF100mlに溶かした。この溶液に、アルゴン雰囲気下、
50％水素化ナトリウム／鉱油分散物1.25gを加えた。該
反応物を室温にて15分間撹拌し、塩化４−メトキシベン
ジル3.59を加えた。該反応物を室温にて16時間撹拌し、
ついで多量の水中に注いだ。ついで、該混合物を酢酸エ
チルで抽出した。該抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上にて乾燥させ、濃縮して油状物を得た。該粗製生
成物をアセトニトリル100mlに溶かし、石油エーテルで
洗浄した。該アセトニトリル溶液を濃縮し、生成物の結
晶をまいた。該溶液を得られた白色固体と一緒に冷凍庫
中に一夜放置した。母液を濃縮してさらに固体を得た。
該固体5.57gを蒸気浴上、ジクロロメタン100mlにて10分
間加熱した。該懸濁液を濾過し、固体を温ジクロロメタ
ンで洗浄し、３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−ク
ロロ−８−ヒドロキシ−７−（４−メトキシベンジルオ
キシ）−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得た。融点
190〜192℃。
−ジヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン10gを
DMF100mlに溶かした。この溶液に、アルゴン雰囲気下、
50％水素化ナトリウム／鉱油分散物1.25gを加えた。該
反応物を室温にて15分間撹拌し、塩化４−メトキシベン
ジル3.59を加えた。該反応物を室温にて16時間撹拌し、
ついで多量の水中に注いだ。ついで、該混合物を酢酸エ
チルで抽出した。該抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上にて乾燥させ、濃縮して油状物を得た。該粗製生
成物をアセトニトリル100mlに溶かし、石油エーテルで
洗浄した。該アセトニトリル溶液を濃縮し、生成物の結
晶をまいた。該溶液を得られた白色固体と一緒に冷凍庫
中に一夜放置した。母液を濃縮してさらに固体を得た。
該固体5.57gを蒸気浴上、ジクロロメタン100mlにて10分
間加熱した。該懸濁液を濾過し、固体を温ジクロロメタ
ンで洗浄し、３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−ク
ロロ−８−ヒドロキシ−７−（４−メトキシベンジルオ
キシ）−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得た。融点
190〜192℃。
該ベンズアゼピン3.12gをジメチルホルムアミド50ml
に溶かした。臭化ベンジルを加え、ついでアルゴン雰囲
気下にて50％水素化ナトリウム／鉱油分散物0.65gを加
えた。反応物を室温にて撹拌し、多量の水中に注いだ。
該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。該粗
製生成物を溶出液としてヘキサン−酢酸エチル（4:1）
を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製し、３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−
８−ベンジルオキシ−７−（４′−ベンジルオキシフェ
ニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼ
ピンを得た。
に溶かした。臭化ベンジルを加え、ついでアルゴン雰囲
気下にて50％水素化ナトリウム／鉱油分散物0.65gを加
えた。反応物を室温にて撹拌し、多量の水中に注いだ。
該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。該粗
製生成物を溶出液としてヘキサン−酢酸エチル（4:1）
を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製し、３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−
８−ベンジルオキシ−７−（４′−ベンジルオキシフェ
ニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼ
ピンを得た。
該ベンジルオキシベンズアゼピン3.67gを酢酸エチル7
0mlに溶かした。エーテル性塩酸を加え、該溶液が濁り
始めるまで、反応物を室温にて撹拌した。ついで、結晶
化が完了するまで、該溶液を室温にて放置した。混合物
を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、６−クロロ−８
−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシ−１−（４′−ベン
ジルオキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン塩酸塩を得た。融点237〜240℃。
0mlに溶かした。エーテル性塩酸を加え、該溶液が濁り
始めるまで、反応物を室温にて撹拌した。ついで、結晶
化が完了するまで、該溶液を室温にて放置した。混合物
を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、６−クロロ−８
−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシ−１−（４′−ベン
ジルオキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン塩酸塩を得た。融点237〜240℃。
該ベンズアゼピン塩酸塩2.0gをジメチルホルムアミド
10mlに溶かした。トリエチルアミン1.1mlを加え、反応
物を室温にて20分間撹拌した。ジ−ｔ−ブチルカルボネ
ート0.83gを加えた。反応物を室温にて２時間撹拌し、
ついで水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、該
抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ
て濃縮した。該７−ヒドロキシ中間体2.49gをアセトニ
トリル50mlに溶かし、イソシアン酸エチル1.08gおよび
トリエチルアミン0.1mlを加えた。反応物を蒸気浴上に
て２時間加熱して濃縮した。残渣2.94gを溶出液として
ヘキサン／酢酸エチル（2:1）でクロマトグラフィーに
付し、３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−８−ベンジル
オキシ−６−クロロ−７−エチルカルバモイル−１−
（４′−ベンジルオキシフェニル）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得た。
10mlに溶かした。トリエチルアミン1.1mlを加え、反応
物を室温にて20分間撹拌した。ジ−ｔ−ブチルカルボネ
ート0.83gを加えた。反応物を室温にて２時間撹拌し、
ついで水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、該
抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ
て濃縮した。該７−ヒドロキシ中間体2.49gをアセトニ
トリル50mlに溶かし、イソシアン酸エチル1.08gおよび
トリエチルアミン0.1mlを加えた。反応物を蒸気浴上に
て２時間加熱して濃縮した。残渣2.94gを溶出液として
ヘキサン／酢酸エチル（2:1）でクロマトグラフィーに
付し、３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−８−ベンジル
オキシ−６−クロロ−７−エチルカルバモイル−１−
（４′−ベンジルオキシフェニル）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得た。
該７−エチルカルバモイル誘導体2.39g（3.5ml）をメ
タノール−酢酸エチル（1:2）10mlに溶かし、10％パラ
ジウム／炭素230mgを加え、混合物を50PSIにて６時間水
素添加した。該反応物を濾過し、濃縮して脱ベンジル化
の３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−７−
エチルカルバモイル−８−ヒドロキシ−１−（４′−ヒ
ドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３
−ベンズアゼピンを得た。この化合物1.66gを酢酸エチ
ル100mlに溶かした。エーテル性塩酸15.0mlを加え、該
溶液が濁り始めるまで、反応物を室温にて撹拌した。沈
澱が完了するまで、該溶液を16時間放置した。該混合物
を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。沈殿物1.33g
をメタノール−酢酸エチルから再結晶し、６−クロロ−
７−エチルカルバモイル−８−ヒドロキシ−１−（４′
−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−３−ベンズアゼピンを得た。融点235〜237℃。
タノール−酢酸エチル（1:2）10mlに溶かし、10％パラ
ジウム／炭素230mgを加え、混合物を50PSIにて６時間水
素添加した。該反応物を濾過し、濃縮して脱ベンジル化
の３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−７−
エチルカルバモイル−８−ヒドロキシ−１−（４′−ヒ
ドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３
−ベンズアゼピンを得た。この化合物1.66gを酢酸エチ
ル100mlに溶かした。エーテル性塩酸15.0mlを加え、該
溶液が濁り始めるまで、反応物を室温にて撹拌した。沈
澱が完了するまで、該溶液を16時間放置した。該混合物
を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。沈殿物1.33g
をメタノール−酢酸エチルから再結晶し、６−クロロ−
７−エチルカルバモイル−８−ヒドロキシ−１−（４′
−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−３−ベンズアゼピンを得た。融点235〜237℃。
実施例５ ３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−7,8
−ジヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを、D
MF200mlに溶かした。アルゴン雰囲気下、この溶液に塩
化４−メトキシベンジル3.6g（0.077ml）を加え、つい
で50％水素化ナトリウム−鉱油1.1g（0.023ml）を加
え、反応物を室温にて５時間撹拌した。該反応物を多量
の水中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させて濃縮
した。残渣をアセトニトリル300mlに溶かし、該溶液を
石油エーテルで洗浄した。該アセトニトリル溶液を濃縮
し、冷凍庫中にて52時間放置した。該固体を濾過し、冷
却アセトニトリルで洗浄し、３−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−６−クロロ−7,8−ジ−（４−メトキシベンジ
ルオキシ）−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得た。
−ジヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを、D
MF200mlに溶かした。アルゴン雰囲気下、この溶液に塩
化４−メトキシベンジル3.6g（0.077ml）を加え、つい
で50％水素化ナトリウム−鉱油1.1g（0.023ml）を加
え、反応物を室温にて５時間撹拌した。該反応物を多量
の水中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させて濃縮
した。残渣をアセトニトリル300mlに溶かし、該溶液を
石油エーテルで洗浄した。該アセトニトリル溶液を濃縮
し、冷凍庫中にて52時間放置した。該固体を濾過し、冷
却アセトニトリルで洗浄し、３−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−６−クロロ−7,8−ジ−（４−メトキシベンジ
ルオキシ）−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得た。
該ベンズアゼピンをDMF100mlに溶かした。この溶液に
臭化ベンジル4.49gおよび50％水素化ナトリウム／鉱油
分散物1.25gを加えた。該反応物を、アルゴン下、室温
にて16時間撹拌し、ついで多量の水中に注いだ。抽出物
を水で洗浄し、硫酸マグネウシウム上にて乾燥させて濃
縮した。粗製生成物をヘキサン−酢酸エチル（4:1）を
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
し、３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−7,
8−ジ−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（４′
−ベンジルオキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピンを得た。この化合物13.48g
（0.018モル）をメタノール−酢酸エチル（1:1）200ml
に溶かした。この溶液にエーテル性塩化水素100mlを加
え、該反応物を室温にて16時間撹拌した。該反応物を濃
縮し、残渣をアセトニトリルでトリチュレーションに付
した。該固体を濾過し、冷却アセトニトリルで洗浄し、
６−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−１−（４′−ベンジ
ルオキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３
−ベンズアゼピンを得た。
臭化ベンジル4.49gおよび50％水素化ナトリウム／鉱油
分散物1.25gを加えた。該反応物を、アルゴン下、室温
にて16時間撹拌し、ついで多量の水中に注いだ。抽出物
を水で洗浄し、硫酸マグネウシウム上にて乾燥させて濃
縮した。粗製生成物をヘキサン−酢酸エチル（4:1）を
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
し、３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−7,
8−ジ−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（４′
−ベンジルオキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピンを得た。この化合物13.48g
（0.018モル）をメタノール−酢酸エチル（1:1）200ml
に溶かした。この溶液にエーテル性塩化水素100mlを加
え、該反応物を室温にて16時間撹拌した。該反応物を濃
縮し、残渣をアセトニトリルでトリチュレーションに付
した。該固体を濾過し、冷却アセトニトリルで洗浄し、
６−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−１−（４′−ベンジ
ルオキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３
−ベンズアゼピンを得た。
該ベンズアゼピン7.05g（0.016ml）をDMF75mlに溶か
した。この溶液にトリエチルアミン3.35g（0.033ml）を
加え、反応物を室温にて30分間撹拌した。ジ−ｔ−ブチ
ルジカルボネート3.73gを加え、該反応物を室温にて３
時間撹拌し、ついで水中に注いだ。該生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させて濃縮した。粗製生成物をメタノール／ジク
ロロメタン（1.99）を用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製し、３−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−６−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−１−（４′−
ベンジルオキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−３−ベンズアゼピンを得た。この化合物9.15gをDMF1
00mlに溶かした。臭化ベンジル1.71gおよび50％水素化
ナトリウム／鉱油分散物0.48gを加えた。該反応物をア
ルゴン下、室温にて２時間撹拌した。さらに臭化ベンジ
ル0.85gおよび50％水素化ナトリウム−鉱油0.24gを加
え、撹拌を室温にて16時間続けた。反応物を水中に注
ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させて濃縮した。粗製
生成物の混合物を、ヘキサン−酢酸エチル（5:1）を用
いるクロマトグラフィーに付し、３−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−７−ベンジルオキシ−６−クロロ−８−ヒ
ドロキシ−１−（４′−ベンジルオキシフェニル）−2,
3,4,5−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピンを得た。
した。この溶液にトリエチルアミン3.35g（0.033ml）を
加え、反応物を室温にて30分間撹拌した。ジ−ｔ−ブチ
ルジカルボネート3.73gを加え、該反応物を室温にて３
時間撹拌し、ついで水中に注いだ。該生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させて濃縮した。粗製生成物をメタノール／ジク
ロロメタン（1.99）を用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製し、３−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−６−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−１−（４′−
ベンジルオキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−３−ベンズアゼピンを得た。この化合物9.15gをDMF1
00mlに溶かした。臭化ベンジル1.71gおよび50％水素化
ナトリウム／鉱油分散物0.48gを加えた。該反応物をア
ルゴン下、室温にて２時間撹拌した。さらに臭化ベンジ
ル0.85gおよび50％水素化ナトリウム−鉱油0.24gを加
え、撹拌を室温にて16時間続けた。反応物を水中に注
ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させて濃縮した。粗製
生成物の混合物を、ヘキサン−酢酸エチル（5:1）を用
いるクロマトグラフィーに付し、３−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−７−ベンジルオキシ−６−クロロ−８−ヒ
ドロキシ−１−（４′−ベンジルオキシフェニル）−2,
3,4,5−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピンを得た。
該７−ベンジルオキシベンズアゼピン2.4gをアセトニ
トリル50mlに溶かした。イソシアン酸エチル1.3gおよび
トリエチルアミン0.1mlを加えた。反応物を蒸気浴上に
て３時間還流して濃縮した。残渣4.03gをヘキサン／酢
酸エチル（4:1）を用いるクロマトグラフィーに付し、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−ベンジルオキシ
−６−クロロ−８−エチルカルバモイル−１−（４′−
ベンジルオキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
３−ベンズアゼピンを得た。
トリル50mlに溶かした。イソシアン酸エチル1.3gおよび
トリエチルアミン0.1mlを加えた。反応物を蒸気浴上に
て３時間還流して濃縮した。残渣4.03gをヘキサン／酢
酸エチル（4:1）を用いるクロマトグラフィーに付し、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−ベンジルオキシ
−６−クロロ−８−エチルカルバモイル−１−（４′−
ベンジルオキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
３−ベンズアゼピンを得た。
該８−エチルカルバモイルベンズアゼピン2.0gを、メ
タノール−酢酸エチル（1:2）100mlに溶かした。10％パ
ラジウム／炭素230gを加え、該混合物を50PSIにて６時
間水素添加に付した。反応物を濾過し、濃縮して３−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−８−エチルカ
ルバモイル−７−ヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシ
フェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズ
アゼピンを得、この化合物1.49gを酢酸エチル100mlに溶
かした。この溶液に、エーテル性塩化水素15.0mlを加
え、該溶液が濁り始めるまで、該反応物を室温にて撹拌
した。該溶液を沈澱が完了するまで16時間放置した。混
合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。沈澱物を
メタノール−酢酸エチルから再結晶し、６−クロロ−８
−エチルカルバモイル−７−ヒドロキシ−１−（４′−
ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン塩酸塩を得た。
タノール−酢酸エチル（1:2）100mlに溶かした。10％パ
ラジウム／炭素230gを加え、該混合物を50PSIにて６時
間水素添加に付した。反応物を濾過し、濃縮して３−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−８−エチルカ
ルバモイル−７−ヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシ
フェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズ
アゼピンを得、この化合物1.49gを酢酸エチル100mlに溶
かした。この溶液に、エーテル性塩化水素15.0mlを加
え、該溶液が濁り始めるまで、該反応物を室温にて撹拌
した。該溶液を沈澱が完了するまで16時間放置した。混
合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。沈澱物を
メタノール−酢酸エチルから再結晶し、６−クロロ−８
−エチルカルバモイル−７−ヒドロキシ−１−（４′−
ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン塩酸塩を得た。
実施例６ ６−クロロ−7,8−ジヒドロキシ−１−（４′−ベン
ジルオキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン0.98gを、DMF10mlに溶かした。トリ
エチルアミン1.1mlを加え、反応物を室温にて20分間撹
拌した。ついでジ−ｔ−ブチルカルボネート0.83gを加
えた。該反応物を室温にて２時間撹拌し、水で希釈し
た。該生成物を酢酸エチルで抽出した。
ジルオキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン0.98gを、DMF10mlに溶かした。トリ
エチルアミン1.1mlを加え、反応物を室温にて20分間撹
拌した。ついでジ−ｔ−ブチルカルボネート0.83gを加
えた。該反応物を室温にて２時間撹拌し、水で希釈し
た。該生成物を酢酸エチルで抽出した。
該抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せて濃縮した。該7,8−ジヒドロキシ中間体2.05gをアセ
トニトリル50mlに溶かした。イソシアン酸エチル1.08g
およびトリエチルアミン0.1mlを加え、該反応物を蒸気
浴上にて２時間加熱して濃縮した。残渣をヘキサン／酢
酸エチル（2:1）を用いてクロマトグラフィーに付し、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−7,8−
ジエチルカルバモイル−１−（４′−ベンジルオキシフ
ェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピンを得た。
せて濃縮した。該7,8−ジヒドロキシ中間体2.05gをアセ
トニトリル50mlに溶かした。イソシアン酸エチル1.08g
およびトリエチルアミン0.1mlを加え、該反応物を蒸気
浴上にて２時間加熱して濃縮した。残渣をヘキサン／酢
酸エチル（2:1）を用いてクロマトグラフィーに付し、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−7,8−
ジエチルカルバモイル−１−（４′−ベンジルオキシフ
ェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピンを得た。
該7,8−ジエチルカルバモイル誘導体1.06gをメタノー
ル−酢酸エチル（1:2）100mlに溶かし、10％パラジウム
／炭素230mgを加えた。該混合物を50PSIにて６時間水素
添加に付した。該反応物を濾過し、濃縮して３−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−６−クロロ−7,8−ジエチルカ
ルバモイル−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得た。
ル−酢酸エチル（1:2）100mlに溶かし、10％パラジウム
／炭素230mgを加えた。該混合物を50PSIにて６時間水素
添加に付した。該反応物を濾過し、濃縮して３−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−６−クロロ−7,8−ジエチルカ
ルバモイル−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得た。
この化合物1.10gを酢酸エチル100mlに溶かした。エー
テル性塩酸15mlを加え、該溶液が濁り始めるまで、反応
物を室温にて撹拌した。沈澱が完了するまで、該溶液を
16時間放置した。該混合物を濾過し、固体を酢酸エチル
で洗浄した。沈澱物をメタノール／酢酸エチルから再結
晶し、６−クロロ−7,8−ジエチルカルバモイル−１−
（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得た。
テル性塩酸15mlを加え、該溶液が濁り始めるまで、反応
物を室温にて撹拌した。沈澱が完了するまで、該溶液を
16時間放置した。該混合物を濾過し、固体を酢酸エチル
で洗浄した。沈澱物をメタノール／酢酸エチルから再結
晶し、６−クロロ−7,8−ジエチルカルバモイル−１−
（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得た。
実施例７ （Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロ
ロ−7,8−ジヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシフェ
ニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼ
ピン77g（0.19モル）、トリエチルアミン8mlおよびアセ
トニトリル2000mlの溶液を−20℃に冷却し、２時間にわ
たってイソシアン酸エチル16.0ml（0.20モル）と反応さ
せた。−20℃にて18時間撹拌した後、反応混合物を減圧
下にて濃縮し、７−エチルカルバモイル、８−エチルカ
ルバモイルおよび7,8−ジエチルカルバモイル誘導体を
含有する粗製生成物90.5gを得た。
ロ−7,8−ジヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシフェ
ニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼ
ピン77g（0.19モル）、トリエチルアミン8mlおよびアセ
トニトリル2000mlの溶液を−20℃に冷却し、２時間にわ
たってイソシアン酸エチル16.0ml（0.20モル）と反応さ
せた。−20℃にて18時間撹拌した後、反応混合物を減圧
下にて濃縮し、７−エチルカルバモイル、８−エチルカ
ルバモイルおよび7,8−ジエチルカルバモイル誘導体を
含有する粗製生成物90.5gを得た。
該粗製生成物を、40％酢酸エチル/60％ヘキサンを用
い、シリカゲル上にてクロマトグラフィーに付し、
（Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ
−７−エチルカルバモイル−８−ヒドロキシ−１−
（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピンを得た。融点170〜172℃;T
LC（イー・メルク・シリカゲル60（E Merck silica gel
60），酢酸エチル：ヘキサン（1:1）;vv）Rf0.31。ト
リフルオロ酢酸100mlを、アルゴン雰囲気下にて５℃に
冷却し、該７−エチルカルバモイル化合物12.2g（0.025
6モル）を撹拌しながら加えた。１時間撹拌した後、該
反応混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチル100mlでチ
ェイスした。得られた固体を、高真空下、40℃にて乾燥
させ、（Ｒ）−６−クロロ−７−エチルカルバモイル−
８−ヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン・ト
リフルオロ酢酸塩を得た。融点157〜159℃。この物質の
RfおよびNMRは、実施例３に記載の対応するラセミ化合
物のそれと類似している。
い、シリカゲル上にてクロマトグラフィーに付し、
（Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ
−７−エチルカルバモイル−８−ヒドロキシ−１−
（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピンを得た。融点170〜172℃;T
LC（イー・メルク・シリカゲル60（E Merck silica gel
60），酢酸エチル：ヘキサン（1:1）;vv）Rf0.31。ト
リフルオロ酢酸100mlを、アルゴン雰囲気下にて５℃に
冷却し、該７−エチルカルバモイル化合物12.2g（0.025
6モル）を撹拌しながら加えた。１時間撹拌した後、該
反応混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチル100mlでチ
ェイスした。得られた固体を、高真空下、40℃にて乾燥
させ、（Ｒ）−６−クロロ−７−エチルカルバモイル−
８−ヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン・ト
リフルオロ酢酸塩を得た。融点157〜159℃。この物質の
RfおよびNMRは、実施例３に記載の対応するラセミ化合
物のそれと類似している。
実施例８ 実施例６に記載の粗製カルバモイル化反応混合物をク
ロマトグラフィーに付し、第２の主成分として、（Ｒ）
−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−７−
ヒドロキシ−８−エチルカルバモイル−１−（４′−ヒ
ドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３
−ベンズアゼピンを得た。融点120〜125℃;TLC（イー・
メルク・シリカゲル60;酢酸エチル：ヘキサン（1:1）;v
v）Rf0.39。
ロマトグラフィーに付し、第２の主成分として、（Ｒ）
−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−７−
ヒドロキシ−８−エチルカルバモイル−１−（４′−ヒ
ドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３
−ベンズアゼピンを得た。融点120〜125℃;TLC（イー・
メルク・シリカゲル60;酢酸エチル：ヘキサン（1:1）;v
v）Rf0.39。
実施例６の記載のように、該８−エチルカルバモイル
誘導体をトリフルオロ酢酸と反応させ、（Ｒ）−６−ク
ロロ−７−ヒドロキシ−８−エチルカルバモイル−１−
（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピン・トリフルオロ酢酸塩を得
た。融点165〜167℃。この化合物のRfおよびNMRは、実
施例４に記載の対応するラセミ化合物のそれと類似して
いる。
誘導体をトリフルオロ酢酸と反応させ、（Ｒ）−６−ク
ロロ−７−ヒドロキシ−８−エチルカルバモイル−１−
（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピン・トリフルオロ酢酸塩を得
た。融点165〜167℃。この化合物のRfおよびNMRは、実
施例４に記載の対応するラセミ化合物のそれと類似して
いる。
実施例９ 実施例６に記載の粗製カルバモイル化反応物をクロマ
トグラフィーに付し、第３の主成分として、（Ｒ）−３
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−7,8−ジ
エチルカルバモイル−１−（４′−ヒドロキシフェニ
ル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ンを得た。融点128〜140℃;TLC（イー・メルク・シリカ
ゲル60,酢酸エチル：ヘキサン（1:1）;vv）Rf0.28。
トグラフィーに付し、第３の主成分として、（Ｒ）−３
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−7,8−ジ
エチルカルバモイル−１−（４′−ヒドロキシフェニ
ル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ンを得た。融点128〜140℃;TLC（イー・メルク・シリカ
ゲル60,酢酸エチル：ヘキサン（1:1）;vv）Rf0.28。
酢酸エチル100ml中、（Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−６−クロロ−7,8−ジエチルカルバモイル
−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン14.3g（0.03モル）
の溶液を、25℃にて、アルゴン雰囲気下、エーテル性塩
酸50mlと反応させた。72時間撹拌させた後、該反応混合
物を減圧下にて濃縮し、乾燥トルエン200mlでチェイス
した。得られた残渣を酢酸エチル100mlでトリチュレー
ションし、（Ｒ）−６−クロロ−7,8−ジエチルカルバ
モイル−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得
た。融点185−190℃。この化合物のRfおよびNMRは、実
施例５の対応するラセミ化合物のそれと類似している。
カルボニル−６−クロロ−7,8−ジエチルカルバモイル
−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン14.3g（0.03モル）
の溶液を、25℃にて、アルゴン雰囲気下、エーテル性塩
酸50mlと反応させた。72時間撹拌させた後、該反応混合
物を減圧下にて濃縮し、乾燥トルエン200mlでチェイス
した。得られた残渣を酢酸エチル100mlでトリチュレー
ションし、（Ｒ）−６−クロロ−7,8−ジエチルカルバ
モイル−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得
た。融点185−190℃。この化合物のRfおよびNMRは、実
施例５の対応するラセミ化合物のそれと類似している。
実施例10 成分 mg/カプセル （Ｒ）−６−クロロ−7,8−ジエチル カルバモイル−１−（４′−エチルカルバ モイルフェニル）−2,3,4,5−テトラヒ ドロ−1H−３−ベンズアゼピン ・塩酸塩 350 ステアリン酸マグネシウム ２ ラクトース 75 該成分を完全に混合し、ハードゼラチンカプセルに充
填する。１カプセルを、治療を必要とする患者に１日当
たり２〜４回経口投与する。
填する。１カプセルを、治療を必要とする患者に１日当
たり２〜４回経口投与する。
実施例11 成分 mg/カプセル （Ｒ）−６−クロロ−7,8−ジエチルカ ルバモイル−１−（４′−ヒドロキシフェ ニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H− ３−ベンズアゼピン塩酸塩 150 コーン澱粉 ポリビニルピロリドン 30 ステアリン酸マグネシウム ５ 該ベンズアゼピンおよびコーン澱粉をポリビニルピロ
リドンと一緒に顆粒化する。該顆粒をステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、錠剤に圧縮する。１錠剤を１日当た
り２〜５回服用する。
リドンと一緒に顆粒化する。該顆粒をステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、錠剤に圧縮する。１錠剤を１日当た
り２〜５回服用する。
実施例12 成分 mg/カプセル ６−クロロ−７−エチルカルバモイル− ８−ヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシ フェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ− 1H−３−ベンズアゼピン・トリフルオロ 酢酸塩 500 ステアリン酸マグネシウム ３ ラクトース 10 該成分を完全に混合し、ハードゼラチンカプセルに充
填する。１カプセルを、高血圧の治療について１日当た
り１〜３回投与する。
填する。１カプセルを、高血圧の治療について１日当た
り１〜３回投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョゼフ・ウェインストック アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406、 フェニックスビル、ポトハウス・ロード 1234番 (56)参考文献 特開 昭52−7981（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−63335（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−122357（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−105921（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−155218（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 223/16 A61K 31/55
Claims (12)
- 【請求項１】式I: ［式中、R6はハロゲン、R7、R8およびR4は、各々、独立
して水素または−CONHR、Ｒは炭素数１〜４の低級アル
キルを意味する；ただし、R4、R7およびR8のすべてが水
素である化合物を除く］ で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容される
酸付加塩。 - 【請求項２】R6が塩素である請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】R4、R7およびR8が−CONHRである請求項２
記載の化合物。 - 【請求項４】６−クロロ−7,8−ジエチルカルバモイル
−１−（４′−エチルカルバモイルフェニル）−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンまたはその
医薬上許容される酸付加塩である請求項３記載の化合
物。 - 【請求項５】Ｒ−エナンチオマーである請求項４記載の
化合物。 - 【請求項６】塩酸塩である請求項４記載の化合物。
- 【請求項７】遊離塩基である請求項４記載の化合物。
- 【請求項８】R7およびR8が−CONHR、R4が水素である請
求項２記載の化合物。 - 【請求項９】６−クロロ−7,8−ジエチルカルバモイル
−１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンまたはその医薬上許
容される酸付加塩である請求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】非毒性の抗高血圧有効量の請求項１記載
の化合物からなる抗高血圧活性を有する医薬組成物。 - 【請求項１１】化合物が６−クロロ−7,8−ジエチルカ
ルバモイル−（４′−エチルカルバモイルフェニル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンまた
はその医薬上許容される酸付加塩である請求項10記載の
組成物。 - 【請求項１２】化合物がＲ−エナンチオマーとして存在
する請求項11記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/303,519 US4861771A (en) | 1989-01-27 | 1989-01-27 | Carbamates of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-(4'-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine as prodrugs |
| US303519 | 1989-01-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02229167A JPH02229167A (ja) | 1990-09-11 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014724A Expired - Fee Related JP2974351B2 (ja) | 1989-01-27 | 1990-01-24 | プロドラッグとしての６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―（４’―ヒドロキシフェニル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピンのカルバメート |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0380355B1 (ja) |
| JP (1) | JP2974351B2 (ja) |
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| GB0130576D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Cenes Ltd | Dopamine D1 receptor agonist pro-drug compounds & derivatives |
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|---|---|---|---|---|
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| US4284555A (en) * | 1979-04-27 | 1981-08-18 | Schering Corporation | 7-Chloro-8(substituted amino carbonyloxy)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
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- 1989-01-27 US US07/303,519 patent/US4861771A/en not_active Expired - Lifetime
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1990
- 1990-01-24 JP JP2014724A patent/JP2974351B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-26 EP EP90300827A patent/EP0380355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 DE DE69015834T patent/DE69015834T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0380355B1 (en) | 1995-01-11 |
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