JP2810599B2 - 免疫炎症性疾患の治療用医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は免疫炎症性疾患の治療
用、および該疾患の徴候の軽減、進行の防止または根絶
用医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術および課題】接触過敏症、アトピー性皮膚
炎および乾癬のような皮膚疾患は、過増殖性および炎症
性皮膚障害によって特徴付けられる。多数の人がこれら
の障害を患っており、例えば、西洋諸国において人口の
約２％が乾癬に苦しんでいる［ジボー・ブイ・エイ（Ｚ
iboh,Ｖ.Ａ.）、乾癬：過増殖性／炎症性皮膚疾患，薬
剤の発展研究（Ｐsoriasis：Ｈyperproliferative／Ｉn
flammatory，Ｄrug ＤeveropmentＲesearch）１３：１
３７〜１４６，（１９８８）］。乾癬のようなヒト皮膚
疾患は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球および顆粒球による侵入
の組織病理学的に明瞭なパターンによって特徴付けられ
る。これらの白血球細胞の侵入は、分子内粘着分子の発
現ならびにサイトカインおよび化学走性因子の放出の結
果であり、順次、過形成を増加させる、非造血的に誘導
された皮膚細胞（例えば、角化細胞）によるものであ
る。

【０００３】免疫学による皮膚疾患の最近の治療は、糖
質コルチコイドのような抗炎症薬およびメトトレキセー
ト、５−フルオロウラシルおよびレチノイドのような抗
増殖剤の使用を包含する。近年、免疫抑制剤であるシク
ロスポリンＡの使用が、乾癬を臨床的に改善すると報告
されている［エルリス（Ｅllis）、ジャーナル・オブ・
アメリカン・メディカル・アソシエーション（Ｊ.Ａm.
Ｍed.Ａssoc.）２５６：３１１０〜３１１６，（１９８
６）］。しかしながら、乾癬におけるその有用性は、高
発生率の腎細胞毒性［エルリス（Ｅllis）、ニュー・イ
ングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（Ｎew Ｅn
gland Ｊ.Ｍed.）３２４：２７７〜８４，（１９９１）
およびシクロスポリンＡを用いる治療の中止後における
再発の観察［グリフィス（Ｇriffiths）、ジャーナル・
オブ・アメリカン・アカデミー・オブ・ダーマトロジー
（Ｊ.Ａm.Ａcad.Ｄermatol.）２３：１２４２〜１２４
７，（１９９０）］により制限される。

【０００４】ストレプトミセス・ヒグロスコピカス（Ｓ
treptomyces hygroscopicus）によって産生される大環
状トリエン抗生物質であるラパマイシン（Ｒapamycin）
［米国特許第３,９２９,９９２号］が、アルブミン・ア
レルギー攻撃に応じて体液性（ＩｇＥ−様）抗体の形成
を妨げ［マーテル・アール（Ｍartel,Ｒ.）、カナディ
アン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・フ
ァーマコロジー（Ｃan.Ｊ.Ｐhysiol.Ｐharm.）５５：４
８（１９７７）］、ネズミのＴ−細胞活性化を阻害し
［スタルチ・エム（Ｓtaruch,Ｍ.）、ＦＡＳＥＢ ３：
３４１１（１９８９）］、組織不適合性齧歯動物におけ
る組織移植片の生存期間を長くする［モリス・アール
（Ｍorris,Ｒ.）、メド・サイ・レス（Ｍed.Ｓci.Ｒe
s.）１７：８７７（１９８９）］ことが明らかにされ
た。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、抗免疫炎症有
効量のラパマイシンおよび医薬上許容される担体からな
る、免疫炎症性皮膚または腸疾患の治療を必要とする哺
乳動物における該疾患の治療用医薬組成物を提供するも
のである。特に、ラパマイシンは、炎症性皮膚および腸
疾患の徴候の軽減、進行の防止または根絶に有用であ
る。同様に、ラパマイシンは、乾癬、アトピー性皮膚
炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔
癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、
血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症（cutane
ous eosinphilia）などの皮膚疾患および炎症性腸疾患
のような腸疾患の治療に有用である。

【０００６】皮膚および腸疾患に対するラパマイシンの
効果が、哺乳動物にて観察される皮膚および腸免疫炎症
性疾患を模倣する２種のイン・ビボ標準動物薬理試験法
にて確立された。用いた方法および得られた結果を次に
示す。

【０００７】第１のイン・ビボ標準薬理試験法では、ウ
ェブスター（Ｗebster）マウスにおけるテトラデカノイ
ルホルボールアセテート（tetradecanoylphorbol aceta
te）（ＴＰＡ）誘発の耳浮腫の予防により測定されるよ
うに、皮膚炎症に対するラパマイシンの効果を測定し
た。さらに、シクロホスファミド（cyclophosphamid
e）、シクロスポリン（cyclosporin）Ａ（ＣｓＡ）、イ
ンドメタシン（indomethacin）およびＢＷ７５５Ｃも比
較のため評価した。用いた方法を以下に簡単に記載す
る。

【０００８】雌のスイス・ウェブスター（Ｓwiss Ｗebs
ter）マウス（バックシャー（Ｂuckshire）；８週齢）
を６群に分けた。テトラデカノイルホルボールアセテー
ト（ＴＰＡ）を２００μｇ／ｍｌの濃度でアセトンに溶
かした。各マウスの右耳に４μｇ／耳のＴＰＡを与え
た。これらの炎症の最適下限の用量を、１０μｌ容量の
自動ピペットにより該耳の内および外側の両面に塗布し
た。左（対照）にアセトンまたはビヒクルを与えた。薬
剤を局所的にアセトン中にて塗布し、ある場合には、ア
セトンで希釈する前に、９５％エタノールを用いて薬剤
を可溶化させた。薬剤の局所レジメは以下のとおりであ
った：薬剤をＴＰＡでの処理の３０分後に与えた。オジ
テスト・カリパス（Ｏditest caliper）を用いて浮腫測
定を行った。通常、ＴＰＡ塗布の４時間後、０．０１ｍ
ｍの単位にて左右の耳の厚さを測定した。耳浮腫は、右
の耳（処理した耳）から左の耳（ビヒクル対照）の厚さ
を減ずることにより算定した。

【０００９】ＴＰＡ誘発の耳浮腫標準薬理試験方法にて
得られた結果を以下の表に示す。

【表１】 処理群 用量 平均浮腫 変化率 （ｍｇ／耳） （ｍｍ^-2±ＳＥＭ） 対照 − ２８.３±１.１ − ラパマイシン ０.２５ １７.８±４.１ −３７.１＊ ラパマイシン １.０ １２.０±２.５ −５７.６＊ シクロホスファミド ０.２５ １６.５±３.１ −４１.７＊ シクロホスファミド １.０ １５.０±２.４ −４７.０＊ シクロスポリンＡ ０.２５ ２３.８±２.０ −１５.９ シクロスポリンＡ １.０ ２６.０±１.３ −７.１ インドメタシン ０.５ １２.０±２.３ −５７.６＊ ＢＷ７５５Ｃ ０.５ １２.０±２.４ −５７.６＊ ＢＷ７５５Ｃ １.０ １２.７±１.４ −５５.１＊ ＊；対照のマウスと統計的に有意な（ｐ≦０．０５）差異

【００１０】この標準薬理試験方法の結果は、ラパマイ
シンが有意に（ｐ≦０．０５）ＴＰＡの局所投与後の急
性炎症反応を妨げることを示した。典型的には、ラパマ
イシンと比較した免疫抑制剤のシクロスポリンＡが、非
常に低い程度で炎症反応を予防した。

【００１１】第２のイン・ビボ標準薬理試験法では、マ
ウスの耳のオキサゾロン（oxazolone）誘発の接触過敏
症の防止に対するラパマイシンの効果を測定した。この
試験方法は、哺乳動物の皮膚および腸の免疫炎症性疾患
にて観察される炎症反応を模倣する。以下に、用いた方
法および得られた結果を簡単に記載する。さらに、デキ
サメタゾン（dexamethasone）およびシクロスポリンＡ
を比較のために評価した。

【００１２】雌のスイス・ウェブスター（Ｓwiss Ｗebs
ter）マウス（８週齢）を６群に分け、各々の腹部を剃
った。自動ピペットを用いてその剃った腹部に２％溶液
／９５％アルコール１００μｌを直接塗布し、円形の木
製スティックで残りのオキサゾロンを皮膚にすり込むこ
とで、該マウスをオキサゾロン（４−エトキシメチレン
−２−フェニル−オキサゾール−５−オン）に感作させ
た。感作の６日後、２％オキサゾロン溶液／９５％アル
コール２０μｌを右耳（各面に１０μｌずつ）に、アル
コール２０μｌを単独で左耳に塗布することで、各マウ
スを攻撃した。局所塗布用の化合物をアセトン中に調製
し、攻撃の３０分後に右耳に投与し、アセトン（ビヒク
ル）を左耳に塗布した。経口投与用の化合物を０．５％
メチルセルロース０．５ｍｌに懸濁させ、攻撃の１０分
前に投与した。両耳の耳の厚さを、オジテスト・カリパ
スを用い、攻撃の２４時間および４８時間後に（ｍｍ×
１０^-2）の単位にて測定した。浮腫は、右耳の厚さから
左耳の厚さを減ずることにより算定した。薬剤効果は、
各時間での対照からの変化率を算定することにより決定
した。以下の結果を得た。

【００１３】

【表２】 化合物 用量 経路 浮腫 変化率 （mm×10^-2±SE） 対照 ３４.７±２.９ 非感作 ４.２±１.３ ラパマイシン ２０mg／kg 経口 ２６.８±５.６ −２２.６ ラパマイシン ０.５mg／耳 局所 ９.７±３.４ −７２.１＊ シクロスポリンＡ ５０mg／kg 経口 ２７.５±３.９ −２０.７ シクロスポリンＡ １.０mg／耳 局所 ４.７±１.５ −８６.５＊ デキサメタゾン １mg／kg 経口 ２５.８±４.２ −２５.５ デキサメタゾン ０.１mg／耳 局所 １.２±０.４ −９６.６＊

【００１４】皮膚および腸の免疫炎症性疾患を模倣する
このイン・ビボ標準薬理試験法の結果は、ラパマイシン
が、オキサゾロン誘発の炎症に応じて炎症性変化を防止
することを示した。同様の結果がデキサメタゾンおよび
シクロスポリンＡで観察された。

【００１５】要約すれば、これらの標準薬理試験方法の
結果は、ラパマイシンが哺乳動物の免疫炎症性皮膚およ
び腸障害を治療するのに有用であることを示す。同様
に、ラパマイシンは、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮
膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱
瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮
腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症などの皮膚疾患、
および炎症性腸疾患のような腸疾患の治療に有用であ
る。

【００１６】ラパマイシンは、イン・ビトロおよびイン
・ビボの両方において、シクロスポリンＡと共同的に作
用することが明らかにされた。例えば、カーン（Ｋaha
n）は、ラパマイシンが、植物性赤血球凝集素、抗−Ｃ
Ｄ₃モノクローナル抗体および混合リンパ球反応による
ヒト辺縁リンパ球の活性化に対して、シクロスポリンＡ
の阻害効果を有意に増加させることを明らかにした。シ
クロスポリンＡは、ＩＬ−２およびＩＬ−６リンフォカ
イン依存性細胞株の増殖に対するラパマイシンの効果を
強化した。加えて、ラパマイシン／シクロスポリンの組
み合わせは、各々が個々に非効果的である濃度で、異所
性の心臓移植片に対するラットの拒絶反応の免疫抑制作
用を発揮させた。［トランスプランテーション（Ｔrans
plantation），５１：２３２（１９９１）］。同様に、
ラパマイシンはまた、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮
膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱
瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮
腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症などの皮膚疾患、
および炎症性腸疾患のような腸疾患の治療に、シクロス
ポリンＡと組み合わせて用いることができる。

【００１７】ラパマイシンを、単独でまたはシクロスポ
リンＡと組み合わせて、免疫炎症性皮膚および腸疾患の
治療に用いる場合、該化合物を該治療を必要とする哺乳
動物にニートでまたは医薬担体と一緒に処方することが
できる。該医薬担体は固体または液体であってもよい。

【００１８】固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤−崩壊剤としても作用し得る１種以上の物質を
含有してもよく、カプセル化物質とすることもできる。
粉末において、該担体は微細化した固体であり、微細化
した活性成分と混合したものである。錠剤において、活
性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特性を有する担体
と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。該粉末
および錠剤は、好ましくは、活性成分を９９％まで含有
する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、デ
キストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ
ビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹
脂を包含する。

【００１９】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルショ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油または脂肪のような医薬上
許容される液体担体に溶解または懸濁させることができ
る。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、
甘味剤、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、
粘度調節剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の
適当な医薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与
用液体担体の適当な例は、水（前記の添加剤、例えば、
セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム溶液を一部に含有する）、アルコール
（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリ
コールを包含する）およびそれらの誘導体、ならびに油
類（例えば、分別ココナッツ油および落花生油）を包含
する。非経口投与の場合、該担体は、さらにオレイン酸
エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エ
ステルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口投
与用の滅菌液体形組成物において有用である。加圧組成
物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬
上許容される噴射剤とすることができる。

【００２０】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与す
ることもできる。さらに、該化合物は液体または固体組
成物形のいずれかで経口投与することもできる。

【００２１】ラパマイシンは、単独でまたはシクロスポ
リンＡと組み合わせて、通常の坐剤形にて直腸投与して
もよい。鼻腔内または気管支内の吸入または通気による
投与の場合、本発明の化合物は、水溶液または一部水溶
液に処方し、ついでそれをエアロゾル形にて用いること
ができる。さらに、本発明の化合物は、活性化合物と、
該活性化合物に対して不活性で、皮膚に対して非毒性
で、全身性吸収用薬剤を皮膚を介して血流中に送達させ
る担体とを含有する経皮パッチの使用により経皮的に投
与してもよい。該担体は、クリームおよび軟膏、ペース
ト、ゲルならびに閉塞装置のようなかなり多数の形態と
することもできる。該クリームおよび軟膏は、粘性液体
または油中水または水中油型のいずれかの半固体エマル
ジョンとすることができる。該活性成分含有の石油また
は親水性石油に分散させた吸収性粉末からなるペースト
もまた適当である。活性成分を担体と共にまたはなしで
含有するリザバーを覆っている半透膜または活性成分含
有のマトリックスのような種々の閉塞装置を用い、該活
性成分を血流中に放出してもよい。他の閉塞装置も文献
から公知である。

【００２２】ラパマイシンは、単独でまたはシクロスポ
リンＡと組み合わせて、０．１〜５％、好ましくは２％
の活性化合物を含有する医薬上許容されるビヒクルとの
処方により、溶液、クリームまたはローションのように
局所的に投与してもよい。

【００２３】必要な用量は、用いる個々の組成物、投与
経路、存在する徴候の激しさおよび治療すべき個々の患
者で変化する。標準薬理試験方法にて得られた結果に基
づいて、活性成分（ラパマイシン単独でまたはシクロス
ポリンＡとの組み合わせのいずれか）の計画された１日
の用量は０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．３〜２
５ｍｇ／ｋｇである。治療は、一般に、化合物の最適用
量よりも少ない用量で始められる。その後、その環境
下、最適の効果が得られるまで用量を増加させる；経
口、非経口、鼻腔または気管支内投与用の正確な用量
は、治療される個々の患者の経験に基づいて顧問医によ
って決定される。一般に、ラパマイシンは、いずれの有
害または危険な副作用を引き起こすことなく効果的な結
果を付与する濃度で投与することが最も望ましく、単一
のユニット投与として、または所望により、用量を一日
を通して適当な回数で投与される都合のよいサブユニッ
トに分けて投与してもよい。

【００２４】

【発明の効果】本発明によれば、免疫炎症性皮膚または
腸疾患の治療、および該徴候の軽減、進行の防止および
根絶に有用なラパマイシン含有の医薬組成物が得られ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クレイグ・ユージーン・コーフィールド アメリカ合衆国08536ニュージャージー 州プレインズボロ、ラベンズ・クレス ト・ドライブ30−08番 (72)発明者 ジョン・ヘンリー・マッサー アメリカ合衆国94501カリフォルニア州 アラメダ、パシフィック・マリーナ、マ リーナ・ビュー・タワーズ（番地の表示 なし） アパートメント602 (72)発明者 スレンドラ・ネイス・セーガル アメリカ合衆国08540ニュージャージー 州プリンストン、セイレ・ドライブ４番 (56)参考文献 米国特許5023263（ＵＳ，Ａ)

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗免疫炎症有効量のラパマイシンおよび
   医薬上許容される担体からなることを特徴とする、免疫
   炎症性皮膚または腸疾患の治療を必要とする哺乳動物に
   おける該疾患の治療用医薬組成物。
2. 【請求項２】 免疫炎症性疾患が皮膚疾患である請求項
   １記載の組成物。
3. 【請求項３】 皮膚疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎、接
   触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天
   疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性
   浮腫、脈管炎、紅斑または皮膚好酸球増加症である請求
   項２記載の組成物。
4. 【請求項４】 免疫炎症性疾患が腸疾患である請求項１
   記載の組成物。
5. 【請求項５】 抗免疫炎症有効量のラパマイシンおよび
   医薬上許容される担体からなることを特徴とする、免疫
   炎症性皮膚または腸疾患の徴候の軽減、進行の防止また
   は根絶を必要とする哺乳動物における該疾患の徴候の軽
   減、進行の防止または根絶用医薬組成物。
6. 【請求項６】 皮膚疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎、接
   触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天
   疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性
   浮腫、脈管炎、紅斑または皮膚好酸球増加症である請求
   項５記載の組成物。
7. 【請求項７】 抗免疫炎症有効量のラパマイシンとシク
   ロスポリンＡの組み合わせおよび医薬上許容される担体
   からなることを特徴とする、免疫炎症性皮膚または腸疾
   患の治療を必要とする哺乳動物における該疾患の治療用
   医薬組成物。
8. 【請求項８】 免疫炎症性疾患が皮膚疾患である請求項
   ７記載の組成物。
9. 【請求項９】 皮膚疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎、接
   触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天
   疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性
   浮腫、脈管炎、紅斑または皮膚好酸球増加症である請求
   項８記載の組成物。
10. 【請求項１０】 免疫炎症性疾患が腸疾患である請求項
    ７記載の組成物。
11. 【請求項１１】 抗免疫炎症有効量のラパマイシンとシ
    クロスポリンＡの組み合わせおよび医薬上許容される担
    体からなることを特徴とする、免疫炎症性皮膚または腸
    疾患の徴候の軽減、進行の防止または根絶を必要とする
    哺乳動物における該疾患の徴候の軽減、進行の防止また
    は根絶用医薬組成物。
12. 【請求項１２】 皮膚疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎、
    接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、
    天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管
    性浮腫、脈管炎、紅斑または皮膚好酸球増加症である請
    求項１１記載の組成物。