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JP2860379B2 - β−ラクタム化合物およびその製造方法 - Google Patents

β−ラクタム化合物およびその製造方法

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JP2860379B2
JP2860379B2 JP5347118A JP34711893A JP2860379B2 JP 2860379 B2 JP2860379 B2 JP 2860379B2 JP 5347118 A JP5347118 A JP 5347118A JP 34711893 A JP34711893 A JP 34711893A JP 2860379 B2 JP2860379 B2 JP 2860379B2
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azetidinone
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methyl
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洵 砂川
章 佐々木
公志郎 合田
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SUMITOMO SEIYAKU KK
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム化合物の製
造において中間体として有用な新規なβ−ラクタム化合
物（ＶＩ−２）に関する。 ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一でも、もしくは異なって
いてもよく、各々水素原子または低級アルキル基を示
し、Ｒ０ ３は低級アルキル基を示し、Ｒ”４はカルボキ
シル基あるいはチオールカルボキシル基の保護基を示
し、Ｘ’は保護された水酸基を示し、Ｙは酸素原子また
は硫黄原子を示し、Ｂはアルカリ金属原子を示す。］ 【０００２】本発明化合物（VI−２）は、例えば、一般
式（Ｉ−８0） 【化３】 ［式中、ＣＯＺ'はカルボキシル基の活性エステル、も
しくは活性酸無水物、チオールカルボキシル基の保護基
で保護されたチオールカルボキシル基、置換アリールオ
キシカルボニル基、またはヘテロアリールオキシカルボ
ニル基を示し、その他の記号は前記と同じ意味を示
す。］ 【０００３】で表わされる化合物を不活性溶媒中塩基で
処理することによって効率的に得られる化合物であり、
必要に応じて反応液中に遊離した一般式 Ｚ'- ［式中、Ｚ'は前記の通りである。］で表わされるアニ
オンをアルキル化剤またはアシル化剤で捕捉した後、水
酸基の活性エステル化剤で処理することにより一般式
（IX） 【化４】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ0 3，Ｒ"4，Ｘ'およびＹは前述と
同じ意味を有し、Ｌは水酸基の活性エステル基を示
す。］で表わされる化合物を製造し、 【０００４】さらに、塩基の存在下で一般式（Ｘ） Ｒ0−ＳＨ （Ｘ） （式中、Ｒ0は有機基を示す。）で表わされるメルカプ
タン化合物と反応させるか、または上記メルカプタン
化合物（Ｘ）の塩基との塩を反応させることにより一般
式（VII） 【化５】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ0 3，Ｒ0，Ｒ"4，Ｘ'およびＹは前
述と同じ意味を有する。］で表わされるカルバペネム化
合物の製造に用いるものである。 【０００５】 【従来の技術】抗菌剤として有用な活性を有するチエナ
マイシン［米国特許第3,950,357号明細書；J. Am. Che
m. Soc., 100，313 (1978)］が天然から発見され、それ
が報告されて以来、種々のカルバペネム化合物を純合成
的に得る方法が報告されている。 【０００６】最近に至りカルバペネム骨格の１位（慣用
的な番号付け（下記式Ａ参照）によるもの；本発明の記
載の番号付けでいう４位に相当する。）メチレン基がア
ルキル基で置換された化合物が合成され、特に１−メチ
ルカルバペネム化合物は例えば生体内安定性等において
従来の１位無置換カルバペネム化合物に比べすぐれてお
り、抗菌剤として極めて有用であることが報告されてい
る。それにともない１−アルキルカルバペネム化合物の
有効な製造法の開発にも多くの興味がもたれている。 【０００７】 【化６】 【０００８】 【発明の構成】本発明者等は、カルバペネム化合物ある
いは１−アルキルカルバペネム化合物の製造方法につい
て検討した結果、前記の本発明化合物が抗菌剤として有
用な１−アルキルカルバペネム化合物の製造において有
利な中間体であることを見出し本発明を完成した。 【０００９】ここで、前記式における置換基について言
及しておく。Ｒ1，Ｒ2における低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル基等の炭素数
１〜４の低級アルキル基が挙げられ、Ｒ0 3における低級
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基が挙げられ
る。 【００１０】Ｘ'における水酸基の保護基としては通常
に用いられる保護基であれば特に限定はないが、例えば
ｔ−ブチルオキシカルボニル基のような炭素数１〜４の
低級アルコキシカルボニル基；例えば２−ヨウ化エチル
オキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオ
キシカルボニル基のような炭素数１〜３のハロゲン化ア
ルキルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカル
ボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基のようなアラルキルオキシカ
ルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
メチルシリル基のようなトリ−炭素数１〜４のアルキル
シリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエト
キシメチル基、メチルチオメチル基のような置換メチル
基；テトラヒドロピラニル基等を好適なものとして挙げ
ることができる。 【００１１】Ｒ"4におけるカルボキシル基またはチオー
ルカルボキシル基の保護基としては一般的に用いられる
もので可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、
イソプロピル、tert−ブチルのような直鎖状もしくは分
枝鎖状の炭素数１〜４の低級アルキル基；例えば２−ヨ
ウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチルのような炭
素数１〜３のハロゲノ低級アルキル基；例えばメトキシ
メチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような
炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基；例えばアセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキ
シメチル、ピバロイルオキシメチルのような炭素数１〜
５の低級脂肪族アシルオキシメチル基；例えば１−メト
キシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニル
オキシエチルのような炭素数１〜４の低級アルコキシカ
ルボニルオキシエチル基；例えばアリル、２−メチルア
リル、３−メチルアリル、３−フェニルアリルのような
置換または無置換の炭素数３〜１０の２−低級アルケニ
ル基；例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４
−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、ｐ−クロロベンジルのような置換あるいは
無置換のモノアリールアルキル基；例えばジフェニルメ
チル、ジ−ｐ−アニシルメチルのような置換あるいは無
置換のジアリールアルキル基；例えばフェニル、ｐ−ク
ロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−
ニトロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフ
ェニルのような置換あるいは無置換のアリール基；例え
ば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピ
リミジル、２−（４，６−ジメチル）ピリミジルのよう
なヘテロアリール基；およびフタリジル基等を挙げるこ
とができる。 【００１２】Ｂにおけるアルカリ金属原子としてはリチ
ウム、ナトリウム、カリウムなどが例示される。また、
Ｙは酸素原子または硫黄原子を示す。 【００１３】ＣＯＺ'がカルボキシル基の活性エステル
または活性酸無水物である場合には、Ｚ'基としては例
えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；例えば
エトキシカルボニルオキシ、イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシ、sec−ブチルオキシカルボニルオキシのよ
うな炭素数１〜５の低級アルキルオキシカルボニルオキ
シ基；例えばメタンスルホニルオキシのような炭素数１
〜４の低級アルカンスルホニルオキシ基；例えばｐ−ト
ルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオ
キシ基；例えばジメチルホスホリルオキシ、ジエチルホ
スホリルオキシのようなジ（炭素数１〜４の低級アルキ
ル）ホスホリルオキシ基；例えばジ（フェニル）ホスホ
リルオキシのようなジアリールホスホリルオキシ基；例
えばＮ−サクシイミドオキシ、Ｎ−フタルイミドオキシ
のような環状イミドオキシ基；イミダゾール、トリアゾ
ールのようなヘテロアリール基；例えば３−（２−チオ
キソ）−チアゾリジニルのようなヘテロシクロアルキル
基等を挙げることができる。またＣＯＺ'が保護された
カルボキシル基またはチオールカルボキシル基である場
合に用いられるカルボキシル基の保護基およびチオール
カルボキシル基の保護基は前述と同様のものを好適なも
のとして挙げることができる。さらに置換アリールオキ
シ基としては好適なものとしてｐ−ニトロフェニルオキ
シ、ｏ−ニトロフェニルオキシ、２，４，５−トリクロ
ロフェニルオキシ等を挙げることができ、ヘテロアリー
ルオキシ基としてはｏ−ピリジルオキシ、ｐ−ピリジル
オキシ等を挙げることができる。 【００１４】ここでＬで示される水酸基の活性エステル
とは、例えば置換もしくは無置換アリールスルホン酸エ
ステル、低級アルカンスルホン酸エステル、ハロゲノ低
級アルカンスルホン酸エステルまたはジアリールホスホ
リックアシッドエステルを示すか、またはハロゲン化水
素とのエステルであるハロゲン化物を示す。したがっ
て、水酸基の活性エステル化剤とは、化合物（VI−２）
と反応して上述のような活性エステルを生成する試剤で
ある。さらに、置換もしくは無置換アリールスルホン酸
エステルとしては、例えばベンゼンスルホン酸エステ
ル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン
酸エステルなどを、低級アルカンスルホン酸エステルと
しては、例えばメタンスルホン酸エステル、エタンスル
ホン酸エステルなどを、ハロゲノ低級アルカンスルホン
酸エステルとしては、例えばトリフルオロメタンスルホ
ン酸エステルなどを、ジアリールホスホリックアシッド
エステルとしては、例えばジフェニルホスホリックアシ
ッドエステルなどを、またハロゲン化物としては、例え
ば塩素、臭素、ヨウ素化物などを挙げることができる。
このようなアルコールの活性エステルの中で好適なもの
としては、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンス
ルホン酸エステル、ジフェニルホスホリックアシッドエ
ステルを挙げることができる。 【００１５】また、上記水酸基の活性エステル化剤の中
には、例えば、実施例８、１０、１１および１２に記載
のようにそれ自身アシル化剤であるものがある。これら
は当然にＺ'-を捕捉する役割もはたすことができる。こ
のような活性エステル化剤の場合には、２当量以上を加
えることによって、Ｚ'-を捕捉し、水酸基をエステル化
するアシル化剤および活性エステル化剤を兼ねたものと
して使用できる。なお、水酸基の活性エステル化剤との
反応に先立ち、それとは異なるアルキル化剤やアシル化
剤を用いてＺ'-を捕捉することもできる。アルキル化剤
としてはヨードメタン、ヨードプロパン、臭化アリル、
臭化ベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルエステル
等が挙げられ、アシル化剤としてはｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等が挙げられ
る。 【００１６】不活性溶媒としては、不活性なものであれ
ば特に限定はないが、好適なものとして例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＴ）、ｔ
−ブタノールおよびその混合溶媒等を挙げることができ
る。 【００１７】一般式（Ｉ−８0）で表わされる化合物を
処理する際の好適な塩基としては、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、ソジウムアミド等のアミン類の金属塩、ポタシウム
ｔ−ブトキサイド等のアルコール類の金属塩、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類お
よびソジウムメチルスルフィニルメチド等を挙げること
ができる。 【００１８】この場合の塩基は反応が充分に進行するだ
けの量を用いることが望ましく、適当量は1.5〜３当量
ということができる。また反応は適宜冷却または加熱す
ることにより抑制または促進することができるが、好適
な反応温度は−７５℃〜５０℃ということができる。 【００１９】一般式（Ｉ−８0）で表わされる化合物を
不活性溶媒中、塩基で処理して得られる本発明化合物で
あるエノレートの塩（VI−２）は生成条件下において、
すなわち塩基性条件下において原料化合物（Ｉ−８0）
の不斉炭素（Ｃ５位）に基づく立体をそのまま保持して
おり、化合物（IX）に誘導後も原料化合物のＲ0 3のアル
キル基の立体を保持したものが得られ、本反応によって
エピマー化することなく、カルバペネム誘導体（IX）が
得られる。 【００２０】本発明化合物であるエノレート（VI−２）
は以下の式 【化７】 に示すようなキレート構造をとっている可能性がある。 【００２１】さらに本発明化合物からカルバペネム化合
物（VII）を直接に得ることを所望する場合には、カル
バペネム誘導体（IX）に誘導後化合物（IX）をとり出す
ことなく、さらにメルカプタン化合物（Ｘ） Ｒ0−ＳＨ （Ｘ） ［式中、Ｒ0は前述と同じ意味を有する。］および塩基
を加えて処理することにより一般式（VII）で表わされ
るカルバペネム化合物へ導くことができる。これを次の
反応式に示す。 【００２２】［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ０ ３，Ｒ”４，Ｒ０，Ｂ，Ｘ’
およびＹは前述と同じ意味を有する。］ 【００２３】この場合メルカプタン化合物（Ｘ）との処
理において、加えられる塩基は最初の処理（閉環反応）
に用いられるものと同一でも異なっていてもよく、また
さらに別の不活性溶媒を加えることにより反応を促進す
ることもできる。 【００２４】この場合の塩基としては、前述した化合物
（VI−２）に変換する際に用いられるものの他に、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメ
チルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を挙げることができる。ま
たさらに反応促進のために添加される不活性溶媒として
は、好適にはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。 【００２５】メルカプタン化合物（Ｘ）とともに加えら
れる塩基は反応が充分進行するだけの量が必要であり、
メルカプタン（Ｘ）に対して通常１〜1.5 当量を用いて
行なうことができる。メルカプタン（Ｘ）は反応が充分
進行するだけの量が必要であり、大過剰量を用いること
ができるが化合物（Ｉ−８0）に対して１〜２当量を用
いて行なうことができる。なお、メルカプタン化合物
（Ｘ）および塩基は、上述のように各々を個別に加える
か、またはこれに代えてメルカプタン化合物（Ｘ）と塩
基との塩を加えてもよい。 【００２６】なお、一般式（IX）で表わされるカルバペ
ネム誘導体を単離した場合には、該誘導体とメルカプタ
ン化合物（Ｘ）とを上述の方法と同様にして反応させる
ことにより、一般式（VII）で表わされるカルバペネム
化合物を製造することができる。 【００２７】以上のようにして、β−ラクタム化合物
（Ｉ−８0）から一般式（IX）で表わされるカルバペネ
ム誘導体、または必要に応じて一般式（VII）で表わさ
れるカルバペネム化合物を製造することができる。 【００２８】このようにして得られるカルバペネム化合
物（VII）は、以下のようにして容易にカルバペネム化
合物（VIII） 【化９】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ0 3およびＲ0は前述と同じ意味を
有し、Ｘ0は水素原子または水酸基を示す。］へ導くこ
とができる。 【００２９】（イ）前記一般式（VII）においてＹが酸
素原子である場合には、該化合物、すなわち一般式（VI
I'） 【化１０】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ0 3，Ｒ0およびＸ'は前述と同じ意
味を有し、Ｒ'4はカルボキシル基の保護基を示す。］で
表わされる化合物から、水酸基の保護基の除去反応、カ
ルボキシル基の保護基の除去反応あるいはアミノ基の保
護基の除去反応を適宜組合せて行なうことにより、抗菌
活性を有する一般式（VIII）で表わされるカルバペネム
化合物を得ることができる。 【００３０】保護基の除去はその種類により異なるが一
般に知られている方法によって除去される。例えば前記
一般式（VII'）において、水酸基の保護基および窒素原
子の保護基がハロゲノアルコキシカルボニル基、アラル
キルオキシカルボニル基である化合物、カルボキシル基
の保護基がハロゲノアルキル基、アラルキル基またはベ
ンズヒドリル基である化合物は適当な還元反応に付する
ことによって保護基を除去することができる。 【００３１】そのような還元反応としては保護基がハロ
ゲノアルコキシカルボニル基やハロゲノアルキル基であ
る場合には、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール等
の有機溶媒と亜鉛による還元が好適であり、保護基がア
ラルキルオキシカルボニル基、アラルキル基、ベンズヒ
ドリル基である場合には白金あるいはパラジウム−炭素
のような触媒を用いる接触還元反応が好適である。 【００３２】この接触還元反応で使用される溶媒として
は、メタノール、エタノールのような低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類もしくは酢酸、またはこれらの有機溶媒と水あるいは
リン酸、モルホリノプロパンスルホン酸等の緩衝液との
混合溶剤が好適である。反応温度は０℃〜１００℃の範
囲で行なわれるが、０℃〜４０℃の範囲が好適である。
また水素圧は常圧あるいは加圧下で行なうことができ
る。また、保護基がｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基またはｏ−ニトロベンジル基である場合には、光反
応によっても保護基を除去することができる。 【００３３】（ロ）前記一般式（VII）においてＹが硫
黄原子である場合には、該化合物（VII"）から次のよう
にしてカルバペネム化合物（VIII）を製造することがで
きる。 【化１１】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ0 3，Ｒ'4，Ｒ0，Ｘ'およびＸ0は
前述と同じ意味を有し、Ｒ0 4はチオールカルボキシル基
の保護基を示す。］ 【００３４】すなわち、化合物（VII"）からは必要に応
じて前述のごとく各種の保護基の除去反応に付し、チオ
エステル基については公知の各種の態様による加水分解
によって一般式（VIII）で表わされるカルバペネム化合
物へ誘導できるが、例えばトリフルオロ酢酸銀等の銀塩
の存在下アルコール類と処理することにより化合物（VI
I'）に変換後、前述（イ）と同様の処理により、カルバ
ペネム化合物（VIII）を得ることもできる。さらに、シ
ラノール等のシリル化合物との処理によっても直接カル
バペネム（VIII）を得ることができる。 【００３５】カルバペネム化合物（VII'）および（VI
I"）における３位置換基ＳＲ0のＲ0はカルバペネム化合
物に用いられるものであればいずれでもかまわないが、
例えば以下のような例を挙げることができる。すなわ
ち、置換および無置換の、炭素数１〜１０のアルキル基
もしくはアルケニル基；環中に３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、シ
クロアルキル−アルキル基；フェニル等のアリール基、
アリール部がフェニルであり、アルキルが炭素数１〜６
個のアリールアルキル基；ヘテロアリール基、ヘテロア
リールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基；なお、上
述の基はアミノ基、モノ、ジ−およびトリアルキルアミ
ノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、
アルキルチオ基、フェニルチオ等のアリールチオ基、ス
ルファモイル基、アミジン基、グアニジノ基、ニトロ
基、クロロ、ブロモ、フルオロ等のハロゲノ基、シアノ
基、およびカルボキシル基からなる群から選ばれる少な
くとも一つの置換基を有していてもよく；上述のヘテロ
環部分のヘテロ原子は１〜４個の酸素、窒素又は硫黄原
子からなる群から選ばれ；上述の置換基のアルキル部分
は１〜６個の炭素原子を有する。 【００３６】必ずしも以下に示したものに限定されるも
のではないが、本発明化合物（VI−２）から１−β−メ
チルカルバペネム化合物の製造法を例にあげて以下に示
す。 【００３７】 ［式中、Ｒ”４，Ｙ，Ｂ，ＬおよびＲ０は前述と同じ意
味を有し、Ｒ’１０は水酸基の保護基を示す。］ 【００３８】一般式（VI−２*）で表わされるβ−ラク
タム化合物を以下の順序、 １）水酸基の活性エステル化剤で処理する；さらに必要
に応じて ２）メルカプタン誘導体（Ｘ） Ｒ0−ＳＨ （Ｘ） ［式中、Ｒ0は前述と同じ意味を有する。］と塩基の存
在下で反応させるか、あるいはメルカプタン誘導体
（Ｘ）の塩基との塩を反応させる；で順次同一容器内で
反応させることによって一般式（IX*）あるいは（VI
I*）で表わされるカルバペネム化合物を製造することが
できる。 【００３９】上記の反応を同一容器内で行なわず、化合
物（VI−２*）を酸で中和反応に付した後、反応後処理
を行なって得られる一般式（VI*） 【化１３】 ［式中、Ｒ"4，Ｒ'10およびＹは前述と同じ意味を有す
る。］で示される化合物は各種の条件で、例えば塩基存
在下での反応後処理、高濃度溶液での保存、アセトニト
リル等の極性溶媒を用いた溶液中での存在によって、１
位のβ−メチル基のエピマー化が進行しやすい。このこ
とから一般式（VI*）で表わされる化合物を取り出した
後、化合物（VI*）より一般式（IX*）で表わされる化合
物を立体選択的に大量に製造する場合には問題があると
考えられる。これに対して、反応系内で化合物（VI*）
ではなく本発明化合物（VI−２*）から、化合物（IX*）
に誘導する方法は、１位β−メチル基のエピマー化を起
こすことなくカルバペネム化合物（IX*）あるいは（VII
*）へ導くことができるので有利である。 【００４０】本発明化合物（VI−２）を製造するための
原料となる一般式（Ｉ−８0）で示される化合物は、例
えば次のようにして製造することができる。 【００４１】［Ａ］ 【化１４】［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ4'は前記と同じ意味を有し、
Ｘは水素原子、水酸基または保護された水酸基を示し、
Ｙ'は酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ3は低級アルキ
ル基を示し、Ｒ5'はカルボキシル基の保護基またはチオ
ールカルボキシル基の保護基を示す。Ｍは水酸基の活性
エステルを示す。］ 【００４２】一般式（II）で表わされる化合物と一般式
（III）で表わされる酢酸誘導体とを不活性溶媒中、塩
基の存在下で反応させることによって一般式（Ｉ−１）
で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることができる。 【００４３】本反応においては必要に応じて相間移動触
媒（Phase transfer catalyst）を用いることができ
る。 【００４４】本Ｎ−アルキル化反応に用いられる不活性
溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチ
ルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＴ）、ｔ−ブタノ
ール、水等の単一または混合溶媒を好適なものとして挙
げることができる。また好適な塩基としては、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデシ−７−エン
（ＤＢＵ）等の有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等の水素化アルカリ金属類、ソジウムアミド、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド等のアミン類の金属塩、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、カリウムｔ−ブトキシド等の各種の塩基を挙げるこ
とができる。 【００４５】さらにまた、相間移動触媒としては、例え
ばベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルア
ンモニウムブロマイド等を必要に応じて用いることがで
きる。 【００４６】塩基の量および相間移動触媒を用いる場合
のその触媒の量は、反応が充分に進行するだけの量を用
いることが望ましく、また反応は適宜冷却または加熱す
ることにより抑制または促進することができる。 【００４７】なお水酸基の活性エステルであるＭとして
好適なものとしては、例えばメシレート、トシレート等
のスルホニルエステル、塩素原子、臭素原子、沃素原子
等のハロゲン原子等を挙げることができる。 【００４８】［Ｂ−１］前記一般式（Ｉ−１）において
Ｙ'が硫黄原子である場合には、該化合物を選択的加水
分解反応に付すことにより一般式（Ｉ−２） 【化１５】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ'4およびＸは前述と同じ意
味を示す。］で表わされるβ−ラクタム化合物を得るこ
とができる。選択的加水分解反応は通常の方法、例えば
塩基性条件下での加水分解法に従って実施することがで
きる。 【００４９】［Ｂ−２］前記一般式（Ｉ−１）において
Ｙ'が酸素原子である場合には、該化合物の保護基Ｒ'4
およびＲ'5の一方または両者を除去することにより一般
式（Ｉ−３） 【化１６】［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＸは前述と同じ意味を示
し、Ｒ"5およびＲ4は独立して水素原子またはカルボキ
シル基の保護基を示す。ただし、Ｒ"5およびＲ4の少な
くとも一方は水素原子である。］で表わされる化合物と
し、 【００５０】さらに（イ）一般式（Ｉ−３）において
Ｒ"5およびＲ4がいずれも水素原子である場合には該化
合物に保護基Ｒ'4を導入するか、または（ロ）一般式
（Ｉ−３）においてＲ"5が保護基であり、Ｒ4が水素原
子である場合には、該化合物に新たな保護基Ｒ'4を導入
したのちＲ"5で表わされる保護基を選択的に除去する、
ことにより前記一般式（Ｉ−２）で表わされるβ−ラク
タム化合物を得ることができる。 【００５１】保護基Ｒ'4および／またはＲ'5の除去方法
は保護基の種類によって異なるが、それ自体公知の一般
的手法、例えば加水分解、接触還元法、酸または塩基等
による処理あるいは還元的手法等により実施することが
できる。Ｒ'4またはＲ'5の一方を選択的に除去する場合
には、そのような選択的反応が可能となるようにあらか
じめＲ'4とＲ'5の組み合わせを選んでおけばよい。 【００５２】上記（イ）の方法における保護基Ｒ'4の導
入および（ロ）の方法における保護基Ｒ'4の導入、保護
基Ｒ"5の除去はいずれも通常の一般的方法に従って実施
することができる。 【００５３】［Ｃ］さらに前記一般式（Ｉ−２）で表わ
される化合物を各種の公知の方法でカルボン酸誘導体の
活性エステル、活性酸無水物、チオールエステル、アリ
ールエステルまたはヘテロアリールエステルとすること
により一般式（Ｉ−４） 【化１７】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ'4，Ｘ'およびＣＯＺ'は前
述と同じ意味を示す。］で表わされるβ−ラクタム化合
物を製造することができる。 【００５４】本反応は例えば次のようにして実施するこ
とができる。 （イ）例えばオキサリルクロリド、塩化チオニル等のハ
ロゲン化剤をそのままあるいは塩基の存在下で反応させ
て酸ハライドを製造することができる。 （ロ）例えばクロルギ酸エチル等のクロロホーメートエ
ステルを塩基の存在下で用いて混合酸無水物を製造する
ことができる。 （ハ）Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールで処理する
ことによりアシルイミダゾール誘導体を製造することが
できる。 （ニ）チアゾリジン−２−チオンをジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）等の脱水剤の存在下で反応させ
てアシルチアゾリジン−２−チオン誘導体を製造するこ
とができる。 （ホ）置換あるいは無置換のチオフェノール、４，６−
ジメチル−２−メルカプトピリミジン、２−メルカプト
ピリジン等を、ＤＣＣ等の脱水剤を用いて縮合させる
か、前述の酸ハライド、混合酸無水物あるいはアシルイ
ミダゾール誘導体等の活性エステルと反応させる等、通
常のメルカプタンのアシル化反応に付すことによりチオ
ールエステルを製造することができる。 （ヘ）Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、置換あるいは無置換のフェノール類、２−
ピリドン類と、前述のチオールエステルを製造する場合
と同様の処理に付すことにより活性エステルを製造する
ことができる。 【００５５】［Ｄ］ 【化１８】［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ'5，ＸおよびＹ'は前記と同
じ意味を示し、Ｒ0 4はチオールカルボキシル基の保護基
を示す。］ 【００５６】前記一般式（Ｉ−１）で表わされる化合物
の保護基Ｒ'4を選択的に除去して得られる一般式（Ｉ−
５）で表わされるカルボン酸誘導体と一般式 ＨＳＲ0 4 ［式中、Ｒ0 4は前記と同じ意味を示す。］で表わされる
化合物を反応せしめることにより一般式（Ｉ−６）で表
わされるβ−ラクタム化合物を製造することができる。
本反応は通常のメルカプタン基のアシル化方法に従って
実施することができる。 【００５７】［Ｅ］さらに一般式（Ｉ−７） 【化１９】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ0 4，ＸおよびＺ'は前述と同
じ意味を示す。］で表わされるβ−ラクタム化合物は、
前述の［Ｂ］，［Ｃ］で説明した方法に従って、前記一
般式（Ｉ−６）で表わされる化合物から製造することが
できる。 【００５８】［Ｆ］ 【化２０】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ'4，Ｘ'およびＭは前記と同
じ意味を示す。］ 【００５９】一般式（IV）で表わされるアルコール誘導
体と一般式（III）で表わされる酢酸誘導体とを不活性
溶媒中、塩基の存在下で反応させることによって一般式
（Ｖ）で表わされるβ−ラクタム化合物を得た後、この
化合物（Ｖ）を酸化剤で処理することにより一般式（Ｉ
−２0）で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることが
できる。本Ｎ−アルキル化反応は前の［Ａ］で述べた方
法と同様の態様によって行なうことができる。さらにそ
れに続く酸化反応は、一般に一級アルコールをカルボン
酸に導く際に用いられる各種の酸化反応の態様が可能で
あり、種々の酸化剤の使用が可能であるが、例えば酸化
クロム（VI）−硫酸、酸化クロム−ピリジン等を挙げる
ことができる。 【００６０】以上のようにして一般式（Ｉ） 【化２１】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＹは前記と同じ意味
を示し、ＣＯＺはカルボキシル基、カルボキシル基の活
性エステル、カルボキシル基の活性酸無水物、カルボキ
シル基の保護基で保護されたカルボキシル基、またはチ
オールカルボキシル基の保護基で保護されたチオールカ
ルボキシル基を示す。］で表わされるβ−ラクタム化合
物を製造することができる。 【００６１】前記一般式（Ｉ−４）または（Ｉ−７）で
表わされるβ−ラクタム化合物において、Ｘが水酸基で
ある場合にはさらに該化合物の水酸基を通常の方法によ
り保護することにより一般式（Ｉ−８） 【化２２】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ"4，Ｘ'，ＹおよびＺ'は前
記と同じ意味を示す。］で表わされるβ−ラクタム化合
物、すなわち前記一般式（Ｉ−８0）においてＲ0 3が低
級アルキル基である化合物を製造することができる 【００６２】なお、前記一般式（VII）で表わされる化
合物は、以下の方法によって製造することもできる。 【化２３】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ0 3，Ｒ"4，Ｘ'，ＹおよびＺ'は前
記と同じ意味を示す。］ 【００６３】β−ラクタム化合物（Ｉ−８0）を不活性
溶媒中塩基で処理することによって、一般式（VI）で表
わされる化合物を得ることができる。本反応では、Ｒ0 3
が低級アルキル基である場合、原料化合物（Ｉ−８0）
の４位のβ−ラクタム環と結合する不斉炭素（Ｃ５位）
に基づく立体を保持した生成物（VI）を主成績体として
得ることができる。本反応は、化合物（Ｉ−８0）を閉
環して化合物（VI−２）とする前記の方法と同様の条件
で反応させ、反応終了後は通常の有機化学的手段によっ
て成績体を取り出すことにより実施することができる。 【００６４】しかしながら例えば一般式（VI−１） 【化２４】 で表わされる化合物の１位のアルキル基は塩基での処理
あるいは濃縮等の後処理時にエピマー化する可能性があ
り、その取り扱いには注意を要する。 【００６５】次いで、一般式（VI）で表わされる化合物
を、特開昭57-123182号公報等に記載の方法、あるいは
その類似の方法で前記カルバペネム化合物（VII）へ誘
導することができる。 【００６６】なお、前記原料化合物（II）は特開昭57-1
23182号公報等に記載の公知の方法に準じて製造する
か、または、Ｙが硫黄原子である原料化合物を所望する
場合には、さらに、前述の一般式（Ｉ−６）で表わされ
る化合物の製法と同様に、通常の方法に従って−ＳＲ4
基を導入することにより製造することができる。 【００６７】また原料化合物（IV）は特開昭55-89285号
公報に記載の公知の方法に準じて製造することができる
が、例えば以下に示す方法によっても製造することがで
きる。 【化２５】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｘ0およびＸ'は前記と同じ意味を有
し、Ｒ'は窒素原子の保護基、Ａ'はハロゲン原子、Ｐは
水酸基の保護基を示す。］ 【００６８】Ａ工程：一般式２で示される化合物は通
常、カルボン酸よりエステルを得る各種の公知の方法に
よって、例えば塩基の存在下で、特開昭58-96060号公報
に記載の方法で得られるカルボン酸１を各種のアルキル
ハライドと反応させるか、低級アルコールとの脱水反応
によって得ることができる。 【００６９】Ｂ工程：一般式３で示される化合物は化合
物２をメチルマグネシウムハライド、あるいはメチルリ
チウム等の有機金属化合物と不活性溶媒中で反応させ、
Ｘ0 が水酸基である場合には一般的に用いられる水酸基
の保護反応に付して得ることができる。 【００７０】Ｃ工程：一般式４で示される化合物は、化
合物３を塩基の存在下あるいは非存在下に塩化チオニ
ル、塩化トシル等の脱水試剤によって行なわれる脱水反
応に付すことにより得ることができる。 【００７１】Ｄ工程：一般式５で示される化合物は、化
合物４を不活性溶媒中、アリルメチル基をハロゲン化す
る際に用いられる各種のハロゲン化剤、例えば分子状ハ
ロゲン、Ｎ−ハロゲノサクシイミド等と反応させること
により得ることができる。 【００７２】Ｅ工程：一般式６で示される化合物は化合
物５を銅、銀等の重金属の低原子価イオン塩の存在下に
加水分解することにより得ることができる。 【００７３】Ｆ工程：一般式７で示される化合物は化合
物６を一般的な水酸基の保護反応に付すことにより得る
ことができる。 【００７４】Ｇ工程：一般式８で示される化合物は化合
物７を、例えば接触還元のような水素添加に付すことに
より得ることができる。 【００７５】Ｈ工程：一般式（IVａ）で示される化合物
は化合物８を水酸基の保護基Ｐそしてアミノ基の保護基
Ｒ'の除去反応を同時あるいは順次実施して得ることが
できる。 【００７６】前記一般式（Ｉ）で示される化合物の３
位、４位の炭素原子、４位の置換基内のβ−ラクタム環
と結合する炭素原子あるいは、例えばＲ1＝メチル、Ｒ2
＝水素原子、Ｘ＝水酸基の場合の如く、Ｒ1，Ｒ2，Ｘが
各々異なる場合の３位の置換基内のβ−ラクタム環と結
合する炭素原子はいずれも不斉炭素である。従って一般
式（Ｉ）で示される化合物には不斉炭素に基づく光学異
性体および立体異性体が存在し、これらの異性体がすべ
て単一の式で示されているが、これによって本発明の記
載の範囲は限定されるものではない。しかしながら、好
適には、４位の炭素原子がチエナマイシンと同配位であ
る下式配位の化合物を挙げることができる。 【００７７】 【化２６】 【００７８】 【実施例】次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに
具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって
なんら限定されるものではない。なお、略号の意味は次
のとおりである。 ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル基 Ｍｅ ：メチル基 Ｐｈ ：フェニル基 Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル基 ｔ−Ｂｕ ：ｔ−ブチル基 ＰＮＢ ：ｐ−ニトロベンジル基 ＰＭＢ ：ｐ−メトキシベンジル基 Ｉｍ ：１−イミダゾリル基 Ｂｔ ：１−ベンゾトリアゾリル基 Ａｃ ：アセチル基 ＰＮＺ ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 ＤＡＭ ：ジ−（ｐ−アニシル）メチル基 【００７９】実施例１ 【化２７】 【００８０】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジ
ノン（６０ｍｇ）を重ベンゼン−重テトラヒドロフラン
（４：１）の混合溶媒0.6ｍｌに溶かし、氷冷下に水素
化ナトリウム（５０％油性）１１ｍｇを加えて１時間撹
拌し、反応混合物をそのままＮＭＲ測定した。 ＮＭＲδ[C6D6-THFd8(4:1)]：3.08(1H,d,J=6.3Hz,5-
H)，3.93(1H,d,J=8.9Hz,6-H)。 この反応液の５時間室温放置後のＮＭＲスペクトルはβ
−メチル体のままであることを示した。 【００８１】なお、４−α−メチル体である（４Ｓ，５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−［１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステルを、上記実施例１と同様
の処理をした場合、反応液は実施例１とは異なるＮＭＲ
スペクトルを示した。 ＮＭＲδ[C6D6-THFd8(4:1)]：2.93(1H,d,J=6Hz,5-H)，
3.52(1H,d,J=9Hz,6-H)。 【００８２】実施例２ 実施例１に記載された反応を重ベンゼン−重ジメチルス
ルホキシド（９：１）の混合溶媒中で実施し、反応液を
そのままＮＭＲ測定した。 ＮＭＲδ[C6D6-DMSOd6(9:1)]：3.16(1H,d,J=7.3Hz,5-
H)，4.00(1H,d,J=7.6Hz,6-H)。 【００８３】実施例３ 【化２８】 【００８４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジ
ノン（７０ｍｇ）を乾燥トルエン（0.6ｍｌ）に溶か
し、氷冷下、水素化ナトリウム（５０％油性）（12.5ｍ
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（0.1ｍｌ）の懸濁液に
滴下し、３０分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸１
水和物５７ｍｇを加え、さらに１０分間撹拌後冷却した
酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し（４Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルを得た。 【００８５】ＩＲneat(cm-1)：1760，1605，1520，146
0，1350，1250，1220，1110，1045，835，780，738； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.21(3H,d,J=7.6Hz)，1.29(3H,d,J=
6.3Hz)，2.80(1H,m)，3.22(1H,dd,J=2.3と6.3Hz)，4.18
(1H,dd,J=2.3と1.9Hz)，4.29(1H,m)，4.72(1H,s)，5.30
(2H,ABq,J=13.2Hz)，7.54(2H,d,J=8.9Hz)，8.24(2H,d,J
=8.9Hz)。 【００８６】なお、ここで得た（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ）−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−３，７−ジオン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステルを実施例１と同様の処理に付して反応液を
ＮＭＲ測定したところβ−メチル体とα−メチル体がほ
ぼ１：１で存在していることを示した。 【００８７】実施例４ 【化２９】 【００８８】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジ
ノン（１１７ｍｇ、0.2ｍＭ）を乾燥テトラヒドロフラ
ン−トルエン（１：１）の混合液（1.2ｍｌ）に溶かし
て、水素化ナトリウム（５０％油性）（２２ｍｇ、0.46
ｍＭ）と乾燥テトラヒドロフラン−トルエン（１：１）
の混合液（0.2ｍｌ）との懸濁液に−２０℃で滴下し、
１時間撹拌後、ヨードメタンの２Ｍテトラヒドロフラン
溶液（0.1ｍｌ）を加え、さらに３０分間撹拌した。次
にジフェニルクロロホスフェート５６ｍｇ（0.21ｍＭ）
を0.1ｍｌの乾燥トルエンに溶かして滴下し、1.5時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、食
塩水で数回洗浄後、硫酸マグネシウム−炭酸カリウム
（１０：１）の混合乾燥剤で乾燥し、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリ
ルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（１１５ｍｇ）を得た。 【００８９】ＩＲneat(cm-1)：1775，1725，1630，158
5，1518，1482，1340，1285，1185，1160，938，825，7
70； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.06(3H,s)，0.07(3H,s)，0.86(9H,
s)，1.20(3H,d,J=7.9Hz)，1.23(3H,d,J=6.3Hz)，3.29(1
H,dd,J=3.0と6.0Hz)，3.43(1H,m)，4.22(2H,m)，5.28(2
H,ABq,J=13.5Hz)，7.56(2H,d,J=8.9Hz)，8.14(2H,d,J=
8.9Hz)。 【００９０】実施例５ 【化３０】 【００９１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジ
ノン（４１５ｍｇ，0.708ｍＭ）を乾燥トルエン−テト
ラヒドロフラン（４：１）の混合液（４ｍｌ）に溶か
し、水素化ナトリウム（５０％油性）（７５ｍｇ，1.56
ｍＭ）と乾燥トルエン−テトラヒドロフラン（４：１）
の混合液（0.75ｍｌ）との懸濁液に−２０℃で滴下し、
１時間撹拌後、ヨードメタンの0.5Ｍテトラヒドロフラ
ン溶液（1.49ｍｌ，0.745ｍＭ）を滴下しさらに３０分
間撹拌した。次に同温度でジフェニルクロロホスフェー
ト（218.5ｍｇ，0.814ｍＭ）の乾燥トルエン（2.2ｍ
ｌ）溶液を滴下し、２時間撹拌した。その後、［２Ｓ，
４Ｓ］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリジ
ン（237.5ｍｇ，0.67ｍＭ）、次いで水素化ナトリウム
（５０％油性）（32.3ｍｇ，0.67ｍＭ）を加え２時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、冷
食塩水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２'Ｓ，４'Ｓ）
−３−［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル）チ
オ］−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（3.29ｍｇ）を得た。 【００９２】ＩＲneat(cm-1)：1775，1715，1660，161
0，1525，1400，1345，1210，1140，1110，835，755。 【００９３】実施例６ 【化３１】 【００９４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ト
リメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（１０
９ｍｇ，0.2ｍＭ）を実施例５と同様の方法により（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２'Ｓ，４'Ｓ）−３−［４−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジメ
チルアミノカルボニルピロリジニル）チオ］−４−メチ
ル−６−（１−トリメチルシリルオキシエチル）−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得
た。 【００９５】ＩＲneat(cm-1)：1765，1705，1650，160
0，1512，1395，1335，1200，1130，1100，840，740。 【００９６】実施例７ 【化３２】 【００９７】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−フェ
ニルチオカルボニルメチル−２−アゼチジノン２０ｍｇ
の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.2ｍｌ溶液に水
素化ナトリウム2.6ｍｇを加え室温で２０分間撹拌し
た。反応液をジエチルエーテルで希釈後ｐＨ6.86リン酸
緩衝液を加えて分液した。水層をさらにジエチルエーテ
ルで２回抽出後有機層を合わせ、水（３回）、食塩水
（２回）の順に洗浄した。有機層を芒硝で乾燥後溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製して（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６
−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン
−２−カルボン酸フェニルチオエステルを得た。 【００９８】ＩＲneat(cm-1)：1780(sh)，1760，1750(s
h)，1710，1250，1140，1062，830，775，742。 【００９９】実施例８ 【化３３】 【０１００】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−フェ
ニルチオカルボニルメチル−２−アゼチジノン（６０ｍ
ｇ，0.107ｍＭ）を乾燥アセトニトリル（１ｍｌ）に溶
かし、氷冷後水素化ナトリウム（５０％油性）（１３ｍ
ｇ，0.27ｍＭ）を加え、１５分間撹拌した。次にジフェ
ニルクロロフォスフェート（57.5ｍｇ，0.21ｍＭ）の乾
燥アセトニトリル（0.3ｍｌ）溶液を滴下し、1.5時間撹
拌した。酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、食塩水で数回洗
浄した後、硫酸マグネシウム−炭酸カリウム（１０：
１）の混合乾燥剤で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し（４Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−
４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸フェニルチオエス
テル（５５ｍｇ）を得た。ここで得た化合物のＩＲおよ
びＮＭＲは参考例３−１で得た化合物と同一であった。 【０１０１】実施例９ 【化３４】【０１０２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−（１
−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−アゼチジ
ノン６５ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン1.0ｍｌに溶か
し、−７０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドの0.1Ｍテトラヒドロフラン溶液3.84ｍｌを滴下し
た。０〜５℃に昇温した後ｐＨ8.0リン酸緩衝液を加え
て反応を停止し、ジエチルエーテル用いて２回抽出し
た。有機層をｐＨ8.0リン酸緩衝液で洗浄（２回）した
後芒硝で乾燥した。溶媒留去して（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ）−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステルを得た。 【０１０３】ＮＭＲδ(CDCl3)：0.10(6H,s)，0.89(9H,
s)，1.18(3H,d,J=7.9Hz)，1.27(3H,d,J=6.6Hz)，1.46(9
H,s)，2.76(1H,m)，3.18(1H,dd,J=2.5と5.8Hz)，4.22(1
H,dd,J=2.5と8.1Hz)，4.58(1H,s)。 【０１０４】実施例１０ 【化３５】 【０１０５】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−フ
ェニルチオカルボニルエチル］−３−［（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−ｔ−ブ
トキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１０１ｍｇ
を乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌに溶かし、窒素気流下
−５０℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルア
ミドのテトラヒドロフラン溶液（0.1Ｍ）５ｍｌを滴下
し、２時間で０℃まで昇温した。続いてジフェニルクロ
ロホスフェート１２０ｍｇを乾燥アセトニトリル７ｍｌ
に溶かし、氷冷下に滴下した。そのまま２時間撹拌後、
冷却したジエチルエーテル２０ｍｌとｐＨ6.86のリン酸
緩衝液２０ｍｌの混合液に反応液を注入し、分液した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒留去し、得られた油状残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーにて精製し（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−
６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（83.5ｍ
ｇ）を得た。 【０１０６】ＩＲneat(cm-1)：1780，1718，1635，158
5，1482，1360，1285，1185，1158，960，940，830，76
5； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.17(3H,d,J=7.6Hz)，1.21(3H,d,J=
6.3Hz)，3.22(1H,dd,J=3.0と6.0Hz)，3.42(1H,m)，4.12
(1H,dd,J=3.0と10.0Hz)，4.21(1H,m)。 【０１０７】実施例１１ 【化３６】【０１０８】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−（１−イミダゾリルカルボニル）エチル］−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−
アゼチジノン（５２ｍｇ，0.096ｍＭ）を乾燥トルエン
−テトラヒドロフラン（４：１）の混合液（0.5ｍｌ）
に溶かし、氷冷下に水素化ナトリウム（５０％油性）１
０ｍｇを加えた後、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.05ｍｌを加えた。次にジフェニルクロロホスフェート
（６０ｍｇ，0.22ｍＭ）を加え、２時間撹拌した後［２
Ｓ，４Ｓ］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピロ
リジン（35.3ｍｇ，0.1ｍＭ）を加え、さらに水素化ナ
トリウム（５０％油性）（５ｍｇ）を加えて、1.5時間
撹拌し、酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、冷食塩水で数回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて
精製し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２'Ｓ，４'Ｓ）−
３−［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル）チオ］
−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステルを得た。ここで得た化合物のＩＲおよびＮ
ＭＲは実施例５で得た化合物と同一であった。 【０１０９】実施例１２ 【化３７】 【０１１０】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジ
ノン（６９ｍｇ，0.12ｍＭ）の乾燥トルエン（0.6ｍ
ｌ）溶液を、水素化ナトリウム（５０％油性）（12.5ｍ
ｇ，0.26ｍＭ）と乾燥テトラヒドロフラン（0.1ｍｌ）
の懸濁液に氷冷下で滴下し、３０分間撹拌後ジフェニル
クロロホスフェート（６７ｍｇ，0.25ｍＭ）を加え１時
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル１０ｍｌで希釈
し、食塩水で数回洗浄後、硫酸マグネシウム−炭酸カリ
ウム（１０：１）の混合乾燥剤で乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製
し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−
４−メチル−６−［１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（３７ｍｇ）と（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（３４
ｍｇ）を得た。 【０１１１】（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェ
ニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのＩＲおよびＮＭＲ
は実施例４で得たものと同一であった。 【０１１２】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニ
ルチオ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル ＩＲneat(cm-1)：1765，1707，1522，1378，1350，134
0，1140； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.06(6H,s)，0.84(9H,s)，0.95(3H,
d,J=7.3Hz)，1.17(3H,d,J=6.3Hz)，3.06(1H,m)，3.19(1
H,dd,J=2.9と5.0Hz)，4.22(2H,m)，5.40(2H,ABq,J=13.9
Hz)，7.3〜7.6(5H,m)，7.69(2H,d,J=8.9Hz)，8.23(2H,
d,J=8.9Hz)。 【０１１３】参考例１−１ 【化３８】 【０１１４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン３０
１ｍｇ、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール１９４ｍ
ｇの乾燥アセトニトリル8.6ｍｌ溶液を室温で１時間撹
拌した。これにチオフェノール１３２ｍｇの乾燥アセト
ニトリル2.3ｍｌ溶液、次いでトリエチルアミン１２１
ｍｇの乾燥アセトニトリル２ｍｌ溶液を加え室温で３０
分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で
洗浄した。水層をさらに２回酢酸エチルで抽出後、有機
層を合わせ、食塩水洗浄後、芒硝で乾燥した。溶媒を減
圧留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１
−フェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン
を得た。 【０１１５】ＩＲneat(cm-1)：3200(br)，1760，1700，
1370，1250，1140，955，830，773，740，680。 【０１１６】参考例１−２ 【化３９】 【０１１７】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン４０
０ｍｇ、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール２５９ｍ
ｇの乾燥アセトニトリル１１ｍｌ溶液を室温で１時間撹
拌した。これにｐ−クロロチオフェノール２８１ｍｇの
乾燥アセトニトリル3.2ｍｌ溶液、次いでトリエチルア
ミン１６２ｍｇの乾燥アセトニトリル2.3ｍｌ溶液を加
え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジエチルエ
ーテルと食塩水で希釈し分液した。水層をジエチルエー
テルでさらに２回抽出し、先の有機層を合わせ、希塩
酸、食塩水（３回）でそれぞれ洗浄した後芒硝乾燥し
た。溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）
−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２
−アゼチジノンを得た。 【０１１８】ＩＲneat(cm-1)：3250(br)，1770，1750，
1700，1478，1247，1140，1090，820，770； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.07(6H,s)，0.88(9H,s)，1.18(3H,
d,J=6.3Hz)，1.33(3H,d,J=6.9Hz)，2.97(1H,m)，3.02(1
H,m)，3.93(1H,dd,J=2.0と5.3Hz)，4.22(1H,m)，5.86(1
H,br.s)，7.36(4H,m)。 【０１１９】参考例１−３ 【化４０】 【０１２０】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン1.00
ｇ、トリエチルアミン３６９ｍｇ、ｐ−メトキシベンジ
ルクロリド７７９ｍｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１ｍｌ溶液を７０℃で２時間４０分間撹拌した。反
応混合物を氷水にあけ希塩酸でｐＨ２〜３に調整し、ジ
エチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、冷１
Ｎ−ＮａＯＨ（３回）、水（３回）、食塩水（３回）で
洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製して（３Ｓ，４Ｓ）−
３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニルエチル］−２−アゼチジノンを得た。 【０１２１】ＩＲneat(cm-1)：3225(br)，1760，1740，
1605，1505，1458，1240，1160，1030，950，825，76
7； ＮＭＲδ(CDCl3 )：0.05(6H,s)，0.86(9H,s)，1.13(3H,
d,J=6.0Hz)，1.21(3H,d,J=7.0Hz)，2.70(1H,m)，2.95(1
H,dd,J=2.0 と4.0Hz)，3.81(3H,s)，3.89(1H,dd,J=2.0
と5.0Hz)，4.16(1H,m)，5.05(2H,s)，5.96(1H,br.s)，
6.87(2H,d,J=9.0Hz)，7.27(2H,d,J=9.0Hz)。 【０１２２】参考例２−１ 【化４１】 【０１２３】４−カルボキシ−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチ
ジノン３４ｇをメタノール３１０ｍｌに溶かし、次に濃
硫酸2.9ｇを加え、６５℃で３時間撹拌した後、４０℃
まで冷却して８％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌで中
和した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を１，２−ジクロ
ロエタン１０５ｍｌに溶かし、水洗し、水層を再び１，
２−ジクロロエタン１０５ｍｌで抽出し、有機層を合わ
せ、水洗した。芒硝乾燥後溶媒留去し４−メトキシカル
ボニル−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−ジ−（ｐ
−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得た。 【０１２４】参考例２−２ 【化４２】 【０１２５】４−メトキシカルボニル−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２
−アゼチジノン32.5ｇを乾燥テトラヒドロフラン３１０
ｍｌに溶かし、氷冷した。窒素気流下１Ｍ−メチルマグ
ネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液３７０ｇを
５℃以下で滴下し、１時間撹拌後、２０％塩酸水３５０
ｍｌを２０〜２５℃で滴下し、そのまま１時間撹拌し
た。次に酢酸エチル１１０ｍｌを加えて抽出した。水層
を酢酸エチル１１０ｍｌで再抽出し、有機層を合わせ、
飽和食塩水、飽和重曹水、水の順で洗浄し、芒硝乾燥し
た。溶媒を留去し、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−ジ−
（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得た。 融点：１５４〜１５６℃。 【０１２６】参考例２−３ 【化４３】 【０１２７】４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−ジ−（ｐ−
アニシル）メチル−２−アゼチジノン２６ｇを乾燥塩化
メチレン２００ｍｌに溶かし、次にＮ−ジメチルアミノ
ピリジン１６ｇを加え、氷冷した。窒素気流下にベンジ
ルクロロホーメート２０ｇを１時間で滴下し、そのまま
２時間撹拌し、続いて室温で１０時間撹拌した後、氷冷
し、５％塩酸水１００ｍｌを加え、３０分間撹拌し分液
した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄
し、芒硝乾燥し、溶媒留去し、４−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル
−２−アゼチジノンを得た。 【０１２８】ＩＲneat(cm-1)：3450，1750，1615，151
5，1250，1180，1030； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.13(6H,s)，1.38(3H,d,J=6.0Hz)，
3.70(3H,s)，3.75(3H,s)，5.10(2H,s)，5.55(1H,br.
s)，7.29(5H,s)。 【０１２９】参考例２−４ 【化４４】【０１３０】４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノン３０ｇをトルエン３５０ｍｌに溶かし、ピリジン１
０ｍｌを加え、次に塩化チオニル9.0ｇを２０〜３０℃
で滴下後、そのまま５時間撹拌した。水１００ｍｌを加
えて分液、有機層を水洗し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残
渣をシクロヘキサン−酢酸エチルから結晶化して４−
（１−メチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メ
チル−２−アゼチジノンを得た。 融点：１１７〜１１８℃。 【０１３１】参考例２−５ 【化４５】 【０１３２】４−（１−メチルエテニル）−３−（１−
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−
（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン（２００
ｇ，0.388Ｍ）を酢酸エチル３リットルに溶かし、室温
で塩素−四塩化炭素溶液（3.85％，８７０ｇ）を１５分
で滴下し、その後１時間撹拌した。次に水１リットル、
１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを加えて撹拌
後、有機層を分取し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄後、芒硝乾燥し溶媒留去により４−（１−クロロメチ
ルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−
アゼチジノンを得た。 融点：８４〜８５℃。 【０１３３】参考例２−６ 【化４６】 【０１３４】４−（１−クロロメチルエテニル）−３−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン２０ｇ
をジメチルスルホキシド１６０ｍｌに溶かし、撹拌しな
がら水４０ｍｌを加え、次いで酸化第一銅6.76ｇ、ｐ−
トルエンスルホン酸１水塩7.6ｇを加え、５０〜５５℃
で２時間撹拌した。室温まで冷却して１％リン酸水溶液
９０ｍｌを加え、酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、不溶
物をセライト上でろ去した。不溶物を酢酸エチル２０ｍ
ｌで３回洗浄し、ろ洗液を分液した。水層を酢酸エチル
２００ｍｌで抽出し先の有機層を合わせ、飽和食塩水で
洗浄した後芒硝乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をトルエン
−ｎ−ヘキサン（１：１）より再結晶し４−（１−ヒド
ロキシメチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メ
チル−２−アゼチジノンを得た。 融点：１１８〜１２０℃。 【０１３５】参考例２−７ 【化４７】 【０１３６】４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−
３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン２
０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍｌに溶か
し、イミダゾール5.6ｇ、次にｔ−ブチルジメチルクロ
ルシラン6.77ｇを室温で加えた後そのまま２時間撹拌し
た。冷水２００ｍｌ、次に酢酸エチル１５０ｍｌを加え
て分液した。水層を酢酸エチル１５０ｍｌで抽出し、先
の有機層と合わせ、５％塩酸水８０ｍｌで２回、次に５
％食塩水８０ｍｌで３回それぞれ洗浄した後芒硝乾燥し
た。溶媒留去し、残渣をイソプロピルアルコールより再
結晶して４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２
−アゼチジノンを得た。 融点：９０〜９２℃。 【０１３７】参考例２−８ 【化４８】 【０１３８】４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル
−２−アゼチジノン２０ｇをアセトニトリル２００ｍｌ
に溶かし、窒素気流下５％白金炭素触媒4.0ｇおよび水
４ｍｌを加え、室温で水素置換後、１０℃で水素添加を
行なった。触媒ろ去し、ろ過物を酢酸エチルで洗浄後、
ろ先液を濃縮して、４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メ
チル−２−アゼチジノンを得た。本品は液体クロマトグ
ラフィー［Lichrosorb（登録商標）ＲＰ−１８，アセト
ニトリル−水（８５：１５）、流速１ｍｌ／分］および
ＮＭＲ測定から、４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチルエチル）体と対応する（Ｓ）体の
混合物であり、その比はＲ／Ｓ＝7.7であった。この混
合物については酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１０）
の混合溶媒から結晶化して４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチルエチル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ
−アニシル）メチル−２−アゼチジノンのみを得ること
ができる。 【０１３９】融点：７８〜８１℃； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.01(6H,s)，0.87(9H,s)，1.40(3H,
d,J=6.0Hz)，3.31(1H,dd,J=2.2と7.0Hz)，3.44(2H,d,J=
5.3Hz)，3.73(3H,s)，3.76(3H,s)，5.07(1H,m)，5.17(2
H,s)，7.38(5H,s)。 【０１４０】参考例２−９ 【化４９】 【０１４１】４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）
メチル−２−アゼチジノン２０ｇを塩化メチレン２００
ｍｌに溶かし、１，３−ジメトキシベンゼン7.8ｇを加
え、次いで１０〜２０℃で三フッ化ホウ素エーテレート
２３ｇを滴下後、室温で３時間撹拌後、４５℃まで加熱
し、３〜５時間還流した。１０〜１５℃まで冷却後、５
％食塩水２００ｍｌで２回洗浄し、次に2.5％重曹水２
００ｍｌ、再び５％食塩水２００ｍｌで洗浄し、芒硝乾
燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製し、４−（１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−２−アゼチジノンを得た。 【０１４２】ＩＲneat(cm-1)：3350，1750，1740，145
5，1382，1260，1030； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.95(3H,d,J=7.0Hz)，1.48(3H,d,J=
6.5Hz)，3.14(1H,dd,J=2.0と9.0Hz)，3.55(1H,d,J=2.0H
z)，5.15(2H,s)，6.05(1H,br.s)，7.37(5H,s)。 【０１４３】参考例２−１０ 【化５０】 【０１４４】三酸化クロム2.78ｇ、９８％硫酸4.4ｇお
よび水8.1ｍｌから調製したジョーンズ試薬を４−（１
−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエチル）−３−（１−ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノ
ン6.1ｇのアセトン（６０ｍｌ）溶液に１０〜２０℃で
滴下し、そのまま１時間撹拌した。次にイソプロピルア
ルコール0.5ｍｌを加え、１５分間撹拌後、水１３５ｍ
ｌ、酢酸エチル１２２ｍｌを加えて分液、水層を酢酸エ
チル６１ｍｌで再抽出し、油層を合わせ５％食塩水１０
０ｍｌで２回洗浄した。次に、５％重曹水６１ｍｌを加
えて分液し、油層を再び５％重曹水で再抽出した。水層
を塩化メチレン６０ｍｌで洗浄し、氷冷下１０％塩酸水
２０ｍｌを加えて酸性とし、塩化メチレン６０ｍｌで２
回抽出し、１０％食塩水で洗浄後芒硝乾燥した。溶媒を
留去し、４−（１−（Ｒ）−カルボキシエチル）−３−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−
アゼチジノンを得た。 【０１４５】ＩＲneat(cm-1)：3270，1740，1460，138
5，1270，750； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.19(3H,d,J=7.0Hz)，1.40(3H,d,J=
6.2Hz)，2.67(1H,m)，3.22(1H,br.d,J=7.5Hz)，3.84(1
H,br.d,J=5.5Hz)，5.14(2H,s)，6.57(1H,br.s)，7.35(5
H,s)，7.63(1H,br.s)。 【０１４６】参考例２−１１ 【化５１】 【０１４７】４−（１−（Ｒ）−カルボキシエチル）−
３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
２−アゼチジノン（51.69ｇ）をアセトン５１０ｍｌに
溶かし、無水炭酸カリウム（８９ｇ）、臭化ベンジル3
0.3ｇを加え、６０℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却し不溶物をろ別し、ろ液および洗液を合わせ、
溶媒留去し、油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）
−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−２−アゼチ
ジノンを得た。 【０１４８】ＩＲneat(cm-1)：1760(sh)，1735，1450，
1380，1260，1155； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.22(3H,d,J=6.9Hz)，1.39(3H,d,J=
6.3Hz)，2.71(1H,quintet,J=6.9Hz)，3.19(1H,dd,J=2.0
と7.9Hz)，3.83(1H,dd,J=2.0と6.3Hz)，5.92(1H,s)。 【０１４９】参考例３−１ 【化５２】 【０１５０】（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル
−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジ
オン−２−カルボン酸フェニルチオエステルの粗製品
（チオフェノールを含む）およそ0.22mmoleを乾燥アセ
トニトリル0.8ｍｌに溶かし、窒素気流中、氷冷下にジ
イソプロピルエチルアミン５９ｍｇの乾燥アセトニトリ
ル0.5ｍｌ溶液、次いでジフェニルクロロホスフェート
１２４ｍｇの乾燥アセトニトリル0.5ｍｌ溶液を加え、
同温度で１時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで
希釈後ｐＨ6.86リン酸緩衝液を加え分液した。水層をさ
らにジエチルエーテルで２回抽出後有機層を合わせ、0.
1Ｍリン酸２水素カリウム水溶液（３回）、水（２
回）、食塩水の順に洗浄した。有機層を芒硝で乾燥後溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製して（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−４−メチル−６−［１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸フェニルチオエステルと（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−メチル−６−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸フェニルチオエステルを得た。 【０１５１】（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−４−メチル−６−（１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸フェニルチオエステル ＩＲneat(cm-1)：1778，1673，1607，1582，1487，119
8，1182，1002，962，935，767，740，680； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.09(3H,s)，0.11(3H,s)，0.91(9H,
s)，1.21(3H,d,J=7.3Hz)，1.22(3H,d,J=6.0Hz)，3.29(1
H,dd,J=3.0と5.0Hz)，3.52(1H,m)，4.28(2H,m)。 【０１５２】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニ
ルチオ−４−メチル−６−［１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル］−１−アザビシクロ［３，２，０］
−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸フェニ
ルチオエステル ＩＲCHCl3(cm-1)：1780，1660(sh)，1647，1520，147
8，1285，1260，1115，1018，945，837； ＮＭＲδ(CDCl3 )：0.09(3H,s)，0.13(3H,s)，0.92(9H,
s)，0.95(3H,d,J=7.6Hz)，1.17(3H,d,J=6.3Hz)，3.07(1
H,m)，3.20(1H,dd,J=2.6と4.3Hz)，4.31(1H,dd,J=2.8と
9.8Hz)。 【０１５３】参考例３−２−（１） 【化５３】 【０１５４】（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−（ジフ
ェニルホスホリルオキシ）−４−メチル−６−（１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸フェニルチオエステル１０ｍｇを乾燥アセト
ニトリル0.1ｍｌに溶かし、窒素気流中、−３０℃でジ
イソプロピルエチルアミン5.2ｍｇの乾燥アセトニトリ
ル0.2ｍｌ溶液、次いでＮ−アセチルシステアミン4.8ｍ
ｇの乾燥アセトニトリル0.2ｍｌ溶液を加え−２０℃ま
で昇温した。原料消失を確認後反応液をジエチルエーテ
ルで希釈後ｐＨ6.86リン酸緩衝液を加え分液した。水層
をさらにジエチルエーテルで２回抽出後有機層を合わ
せ、ｐＨ6.86リン酸緩衝液、0.1Ｍリン酸２水素カリウ
ム水溶液、食塩水の順に洗浄した。有機層を芒硝で乾燥
後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製して（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−
（２−アセトアミノエチルチオ）−４−メチル−６−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸フェニルチオエステルを得た。 【０１５５】ＩＲCHCl3(cm-1)：3460，1765，1665，125
0，1102，830； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.11(3H,s)，0.14(3H,s)，0.94(9H,
s)，1.25(3H,d,J=7.3Hz)，1.25(3H,d,J=6.3Hz)，1.97(3
H,s)，5.90(1H,br.s)，7.3〜7.6(5H,m)。 【０１５６】参考例３−２−（２） 【化５４】 【０１５７】（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェ
ニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸フェニルチオエステル６ｍｇ、ジイソプロピルエ
チルアミン1.4ｍｇ、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボ
ニル−４−メルカプトピロリジン４ｍｇを用い参考例３
−２−（１）と全く同様にして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２'Ｓ，４'Ｓ）−３−［４−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル
ピロリジニル）チオ］−４−メチル−６−（１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸フェニルチオエステルを得た。 【０１５８】ＩＲCHCl3(cm-1)：1767，1700，1650，151
8，1340，1100。 【０１５９】参考例３−２−（３） 【化５５】 【０１６０】（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェ
ニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸フェニルチオエステル２０ｍｇ、ジイソプロピル
エチルアミン5.2ｍｇ、ベンジルメルカプタン５ｍｇを
用い参考例３−２−（１）と全く同様にして（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ベンジルチオ−４−メチル−６
−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸フェニルチオエステルを得た。 【０１６１】ＩＲCHCl3(cm-1)：1770，1660(sh)，164
0，1298，1266，1250，1142，1102，835； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.10(3H,s)，0.13(3H,s)，0.92(9H,
s)，3.24(1H,dd,J=2.6と5.3Hz)，3.37(1H,m)，4.09(2H,
m)，4.2〜4.4(2H,m)，7.30(5H,s)，7.3〜7.6(5H,m)。 【０１６２】参考例４ 【化５６】 【０１６３】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２'Ｓ，４'
Ｓ）−３−［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル）
チオ］−４−メチル−６−（１−トリメチルシリルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（１ｇ，1.3ｍＭ）をテトラヒドロフラン１
０ｍｌに溶かし、ｐＨ３のリン酸緩衝液（８ｍｌ）を加
え、室温で2.5時間激しく撹拌し、酢酸エチル５０ｍｌ
で希釈し、食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２'Ｓ，
４'Ｓ）−３−［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジニ
ル）チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシジエチ
ル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テルを得た。 【０１６４】ＩＲneat(cm-1)：1760，1705，1645，152
0，1402，1342，1135，1110； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.30(3H,d,J=7.0Hz)，1.35(3H,d,J=
6.5Hz)，2.99(3H,s)，3.02(3H,d,J=15.0Hz)，5.21(2H,
s)，5.20と5.43(2H,ABq,J=14Hz)，7.51(2H,d,J=8.5H
z)，7.64(2H,d,J=8.5Hz)，8.20(4H,d,J=8.5Hz)。 【０１６５】参考例５−１ 【化５７】 【０１６６】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニ
ルチオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸フェニルチオエステル１７ｍｇとｐ−ニトロベン
ジルアルコール２４ｍｇを乾燥塩化メチレン0.6ｍｇに
溶かし、窒素気流中遮光下にトリフルオロ酢酸銀７ｍｇ
を加えた。次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン５ｍｇの乾燥塩化メチレン0.3ｍ
ｇ溶液を室温で加え、そのまま4.3時間撹拌した。反応
液にｐＨ７、0.1Ｍリン酸緩衝液３ｍｌを加え、次いで
塩化メチレンで希釈した。不溶物をろ別して塩化メチレ
ンと水で洗浄後、ろ液、洗液を合わせ塩化メチレンで２
回抽出した。有機層を2.5％リン酸２水素ナトリウム水
溶液、食塩水の順に洗浄し、芒硝と硫酸マグネシウムを
用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製して（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−メチル−６−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。こ
こで得た化合物のＩＲおよびＮＭＲは実施例１２で得た
化合物と同一であった。 【０１６７】参考例５−２−（１） 【化５８】【０１６８】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニ
ルチオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸フェニルチオエステル２０ｍｇを乾燥テトラヒド
ロフラン0.3ｍｌに溶かし、窒素気流中氷冷下にフッ化
テトラｎ−ブチルアンモニウムの0.27Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液0.14ｍｌを滴下し、１時間撹拌した。ｐＨ７、
0.1Ｍリン酸緩衝液で希釈後塩化メチレンを用いて３回
抽出した。有機層を食塩水洗浄、芒硝乾燥、減圧留去し
た残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
て、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−
４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボン酸フェニルチオエステルを得
た。 【０１６９】ＩＲCHCl3(cm-1)：3600(br)，1775，1660
(sh)，1645，1300，1273； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.98(3H,d,J=7.3Hz)，1.35(3H,d,J=
6.3Hz)，3.11(1H,m)，3.23(1H,dd,J=2.3と6.9Hz)，4.27
(1H,dd,J=2.6 と9.2Hz)，4.27〜4.3(1H,m)，7.3〜7.6(1
0H,m)。 【０１７０】参考例５−２−（２） 【化５９】 【０１７１】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニ
ルチオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボン酸フェニルチオエステ
ル３ｍｇとトリメチルシラノール１４ｍｇを乾燥トルエ
ン0.1ｍｌに溶かし、窒素気流中遮光下にトリフルオロ
酢酸銀1.6ｍｇを加えた。次いで１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］−７−ウンデセン1.1ｍｇの乾燥トル
エン0.1ｍｌ溶液を室温で加え、さらに８０℃で１５分
間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ｐＨ７、0.
1Ｍリン酸緩衝液１ｍｌを加え、次いで塩化メチレンで
希釈した。不溶物をろ別して塩化メチレンと水で洗浄
後、ろ液、洗液を合わせ、塩化メチレンで２回抽出し
た。水層を室温で減圧下に撹拌し、有機溶媒を除去し
た。高速液体クロマトグラフィー（Lichrosorb（登録商
標）ＲＰ−１８；メタノール−ｐＨ7.0〜7.2、0.005Ｍ
リン酸緩衝液（３：７）；0.8ｍｌ/分）および薄層クロ
マトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム−メタノー
ル−酢酸（２００：５０：１））で参考例６−２で得ら
れた標品と合致することから水層中に（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−メチル−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸が得られていることを確認した。 【０１７２】参考例６−１ 【化６０】 【０１７３】（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル
−６［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１００ｍｇを乾燥
アセトニトリル１ｍｌに溶かし、窒素気流中、氷冷下に
ジフェニルクロロホスフェート６７ｍｇの乾燥アセトニ
トリル0.5ｍｌ溶液を加え、次にジイソプロピルエチル
アミン３２ｍｇの乾燥アセトニトリル0.5ｍｌ溶液を加
え、同温度で３０分間撹拌した。反応液を−３０℃に冷
却し、チオフェノール３７ｍｇの乾燥アセトニトリル0.
2ｍｌ溶液、次にジイソプロピルエチルアミン４４ｍｇ
の乾燥アセトニトリル0.2ｍｌ溶液を加え、同温度で２
５分間、さらに氷冷下で１５分間撹拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、塩水洗、リン酸１カリウム水溶液
洗、塩水洗後硫酸マグネシウム−炭酸カリウムで乾燥
し、溶媒を留去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製して（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フ
ェニルチオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステルを得た。 【０１７４】ＩＲneat(cm-1)：3480(br)，1764，1707，
1520，1342，1215，1140； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.97(3H,d,J=7.3Hz)，1.31(3H,d,J=
6.3Hz)，3.10(1H,m)，3.21(1H,dd,J=2.8と6.8Hz)，4.18
(1H,dd,J=2.8と9.4Hz)，4.23(1H,m)，5.42(2H,m)，7.3
〜7.6(5H,m)，7.69(2H,d,J=8.9Hz)，8.24(2H,d,J=8.9H
z)。 【０１７５】参考例６−２ 【化６１】 【０１７６】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニ
ルチオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル３７ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶か
し、ｐＨ7.0モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液２ｍ
ｌおよび１０％パラジウム−カーボン５６ｍｇを加え、
常圧の水素圧下、室温で4.5時間水素添加した。触媒を
ろ別した後減圧下テトラヒドロフランを留去し、残液を
塩化メチレンで洗浄し、水層を再度減圧下有機溶媒を留
去し、残液をポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２
０Ｐ）に付すと２％および５％テトラヒドロフラン水溶
液で溶出される部分から（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−
３−フェニルチオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。 【０１７７】ＵＶH2O(nm)：306； ＩＲKBr(cm-1)：3425(br)，1745，1595，1400； ＮＭＲδ(D2O)：0.90(3H,d,J=7.3Hz)，1.18(3H,d,J=6.3
Hz)，3.00(1H,m)，3.32(1H,dd,J=2.6と5.9Hz)，4.09(1
H,dd,J=2.6と9.2Hz)，4.16(1H,m)，7.3〜7.6(5H,m)。 【０１７８】参考例７−１ 【化６２】 【０１７９】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−２−ア
ゼチジノン７５５ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶か
し、α−ブロモ酢酸ｔ−ブチル1.88ｇ、５０％水酸化ナ
トリウム水溶液６２０ｍｇ、塩化トリエチルベンジルア
ンモニウム２２１ｍｇを順次加え、室温で２時間撹拌し
た。水とジエチルエーテルを加えて分液し、水層をジエ
チルエーテルでさらに２回抽出し、先の有機層と合わ
せ、水で２回、次に食塩水で３回洗浄した後芒硝乾燥し
た。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製し、原料回収とともに（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
エチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−ア
ゼチジノンを得た。 【０１８０】ＩＲneat(cm-1)：1755，1730，1450，140
0，1380，1360，1242，1220，1150，830，765，740，68
5； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.04(3H,s)，0.07(3H,s)，0.85(9H,
s)，1.23(3H,d,J=6.3Hz)，1.24(3H,d,J=6.9Hz)，1.44(9
H,s)，2.90(1H,qd,J=3.6と6.9Hz)，2.99(1H,dd,J=2.0と
6.6Hz)，3.83(2H,m)，5.10(2H,s)，7.35(5H,s)。 【０１８１】参考例７−２ 【化６３】【０１８２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−１−ｔ
−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン0.45ｇ
を99.5％エタノール６ｍｌに溶かし、１０％パラジウム
−カーボン９０ｍｇを加え、常温常圧で水素添加した。
触媒をろ別後、ろ液および洗液を合わせ、溶媒を留去し
て（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カ
ルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル
−２−アゼチジノンを得た。 【０１８３】ＩＲneat(cm-1)：1760，1740，1730，145
5，1360，1245，1224，1150，830，770，745； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.06(3H,s)，0.08(3H,s)，0.87(9H,
s)，1.24(3H,d,J=6.3Hz)，1.25(3H,d,J=7.3Hz)，1.48(9
H,s)，2.94(1H,qd,J=7.0と3.0Hz)，3.04(1H,dd,J=2.8と
5.5Hz)，3.98(2H,m)，4.00(1H,m)，4.21(1H,m)。 【０１８４】参考例７−３−（１） 【化６４】 【０１８５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン1.29ｇ、Ｎ，Ｎ'−カ
ルボニルジイミダゾール６０４ｍｇの乾燥アセトニトリ
ル２５ｍｌ溶液を室温で１時間撹拌した。これにチオフ
ェノール４１０ｍｇの乾燥アセトニトリル６ｍｌ溶液、
次いでトリエチルアミン３７７ｍｇの乾燥アセトニトリ
ル６ｍｌ溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で洗浄した。水層をさら
に酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で
２回洗浄したのち芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニル
チオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−２−アゼチジノンを得た。 ＩＲneat(cm-1)：1760，1740，1705，1367，1250，122
7，835，770，740。 【０１８６】参考例７−３−（２） 【化６５】 【０１８７】チオフェノールをｐ−クロロチオフェノー
ルに変え参考例７−３−（１）と同様の方法に従い、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−
クロロフェニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブト
キシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。 【０１８８】ＩＲneat(cm-1)：1760，1740，1705，148
0，1365，1260，1230，1155，1095，838，775； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.10(6H,s)，0.89(9H,s)，1.26(3H,
d,J=6.3Hz)，1.31(3H,d,J=6.9Hz)，1.43(9H,s)，3.02(1
H,dd,J=2.3と6.9Hz)，3.14(1H,qd,J=3.3と6.9Hz)，3.92
(2H,m)，7.34(4H,m)。 【０１８９】参考例７−３−（３） 【化６６】【０１９０】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン１００ｍｇと２，４，
５−トリクロロフェノール３３ｍｇを乾燥テトラヒドロ
フラン４ｍｌに溶かし、氷冷下１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩９６ｍ
ｇを加え一夜撹拌した。反応液をジエチルエーテルと水
で希釈し、抽出した。有機層を食塩水で洗浄後芒硝乾燥
し、減圧濃縮して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−（２，４，５−トリクロロフェニルオ
キシ）カルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノンを得た。 ＩＲneat(cm-1)：1760，1740(sh)，1455，1362，1250，
1225。 【０１９１】参考例７−３−（４） 【化６７】 【０１９２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン９８ｍｇを乾燥塩化メ
チレン１ｍｌに溶かし、室温で塩化チオニル３４ｍｇの
乾燥塩化メチレン0.5ｍｌ溶液を加え、同温度で１時
間、さらに加熱還流下に３時間撹拌した。溶媒を留去後
残渣物を乾燥トルエンに再度溶かし、減圧留去後真空乾
燥して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１
−クロロカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−２−アゼチジノンを得た。 【０１９３】ＩＲneat(cm-1)：1800(sh)，1740，1450，
1360，1244，1220，930，825，770。 【０１９４】参考例７−３−（５） 【化６８】 【０１９５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン１０４ｍｇ、１−オキ
シベンゾトリアゾール５３ｍｇ、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩９３
ｍｇを用い参考例７−３−（３）と同様にして（３Ｓ，
４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンゾ
トリアゾリルオキシ）カルボニルエチル］−１−ｔ−ブ
トキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。 【０１９６】ＩＲneat(cm-1)：1740(sh)，1730，1450，
1360，1240，1220，822。 【０１９７】参考例７−３−（６） 【化６９】 【０１９８】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン１００ｍｇ、２−メル
カプトピリジン３５ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１００ｍｇ
を用い参考例７−３−（３）と同様にして（３Ｓ，４
Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジル
チオ）カルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノンを得た。 【０１９９】ＩＲneat(cm-1)：1755，1690，1360，124
7，1220，1142，830，770。 【０２００】参考例７−４ 【化７０】 【０２０１】水素化ナトリウム３１ｍｇの乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド4.3ｍｌ懸濁液にα−ブロモ酢酸
ｔ−ブチル８３５ｍｇ、次いで（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエ
チル］−２−アゼチジノン0.42ｇを加え窒素気流中室温
で１時間撹拌した。次いで氷冷下にジエチルエーテルと
ｐＨ6.86リン酸緩衝液を加え抽出した。水層をさらにジ
エチルエーテルで２回抽出後、有機層を合わせ、食塩水
で３回洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去した残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニル
チオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−２−アゼチジノンを得た。ここで得た化合物の
ＩＲスペクトルは参考例７−３−（１）で得たものと同
一であった。 【０２０２】参考例７−５ 【化７１】 【０２０３】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］
−２−アゼチジノンを参考例７−１と同様の方法により
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−
クロロフェニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブト
キシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。ここ
で得た化合物のＩＲおよびＮＭＲは参考例７−３−
（２）で得たものと同一であった。 【０２０４】参考例８−１ 【化７２】 【０２０５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−２−ア
ゼチジノン（71.94ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド７００ｍｌに溶かし、氷冷下ブロム酢酸ｔ−ブチ
ルエステル（68.25ｇ）を加え、さらに水素化ナトリウ
ム（５０％油性）（9.24ｇ）を加えて、１時間撹拌し
た。反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液５００ｍｌ
を加え、３０分撹拌した後、トルエン（２リットル）で
抽出し、有機層を、食塩水で洗浄後、芒硝乾燥し、溶媒
留去し、油状残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−
１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン
を得た。 【０２０６】ＩＲneat(cm-1)：1765(sh)，1740，1455，
1370，1268，1160； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.18(3H,d,J=6.9Hz)，1.45(3H,d,J=
6.3Hz)，1.45(9H,s)，2.86(1H,m)，3.26(1H,dd,J=2.0と
9.0Hz)，3.55(1H,d,J=18.0Hz)，4.04(1H,dd,J=2.0と4.6
Hz)，4.10(1H,d,J=18.0Hz)。 【０２０７】参考例８−２ 【化７３】 【０２０８】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−１−ｔ
−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（81.5
0ｇ）をエタノール８００ｍｌに溶かし、１０％パラジ
ウム−カーボン（8.15ｇ）を加え、常温常圧で水素添加
した。触媒をろ別後、ろ液および洗液を合わせ、溶媒留
去して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］
−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノ
ンを得た。 【０２０９】ＩＲNujol(cm-1)：1740，1720，1440，136
0； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.28(3H,d,J=6.9Hz)，1.33(3H,d,J=
6.6Hz)，2.84(1H,m)，3.09(1H,dd,J=2.0と6.6Hz)，3.76
(1H,d,J=18.0Hz)，4.03(1H,dd,J=2.0と5.3Hz)。 【０２１０】参考例８−３ 【化７４】 【０２１１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエ
チル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼ
チジノンを用いて、参考例７−３−（１）と同様の処理
に付し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカル
ボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノンを得た。 【０２１２】ＩＲNujol(cm-1)：1745，1725，1290，123
0，1140，950，750。 【０２１３】参考例９−１ 【化７５】 【０２１４】（ａ）４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシメ
チルエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル］−２−アゼチジノン30.7ｇ、炭
酸カリウム27.6ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチル33.0ｇにアセ
トン３００ｍｌを加え、１７時間加熱還流撹拌した。反
応液を室温に戻し、不溶物をろ別した。 【０２１５】（ｂ）ろ液に水１５ｍｌを加えた後、氷冷
し、別に水49.2ｇ、三酸化クロム16.92ｇ、濃硫酸26.52
ｇ、を用いて調整したジョーンズ試薬を１５分間かけて
滴下した。氷冷下、６０分間撹拌した後、酢酸エチル１
リットルと水３００ｍｌを加え分液した。酢酸エチル層
を食塩水３００ｍｌで４回洗った後、硫酸マグネシウム
５０ｇを入れて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−
３−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−
１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン
23.73ｇ（収率54.5％）を得た。 【０２１６】ＩＲneat(cm-1)：1735，1450，1365，125
0，1150，1040； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.19(3H,d,J=6.9Hz)，1.46(9H,s)，
3.26(1H,dd,J=2.3と8.6Hz)，4.06(1H,dd,J=2.3と4.0H
z)，7.36(5H,s)。 【０２１７】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシメチルエチル］−１−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−２−アゼチジノン ＩＲneat(cm-1)：1735，1360，1250，1150，1030，95
5。 【０２１８】参考例９−２ 【化７６】 【０２１９】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン23.75ｇをアセトニト
リル２３７ｍｌに溶かし氷冷下Ｎ，Ｎ'−カルボニルジ
イミダゾール10.55ｇを加えた。氷冷下３０分間撹拌し
た後チオフェノール7.21ｇを加え、さらにトリエチルア
ミン6.62ｇを加えた。氷冷下2.5時間撹拌した後酢酸エ
チル５００ｍｌ、１Ｎ塩酸２００ｍｌを加え分液した。
水層を酢酸エチル２００ｍｌで２回分液した後酢酸エチ
ル層を合わせて食塩水３００ｍｌで３回分液した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−２−アゼチジノン19.46ｇ（収率67.64％）
を得た。 【０２２０】ＩＲneat(cm-1)：1760，1735，1700，144
0，1365，1255，1150，1045，950，740； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.25(3H,d,J=6.9Hz)，1.44(9H,s)，
1.47(3H,d,J=6.2Hz)，4.12(1H,m)，4.13(1H,dd,J=2.6と
4.5Hz)，7.36(10H,m)。 【０２２１】参考例１０−１ 【化７７】 【０２２２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−２−ア
ゼチジノン3.50ｇとα−ブロモ酢酸ｔ−ブチル8.73ｇの
塩化メチレン４５ｍｌ溶液に５０％水酸化ナトリウム水
溶液2.86ｇと塩化トリエチルベンジルアンモニウム1.02
ｇを加えた他は参考例１４−１と全く同様にして（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−ベンジル
オキシカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノンを得た。 ＩＲneat(cm-1)：1760(sh)，1735，1455，1362，1245，
1222，835，773。 【０２２３】参考例１０−２ 【化７８】 【０２２４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−１−ｔ
−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン2.9ｇ
を参考例７−２と全く同様に水素添加して（３Ｓ，４
Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−カルボキシエチ
ル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチ
ジノンを得た。 【０２２５】ＩＲNujol(cm-1)：3300(br)，1760(sh)，1
742，1690，990，940，825，767。 【０２２６】参考例１０−３−（１） 【化７９】 【０２２７】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノンを用い、参考例７−３
−（１）と同様の方法により、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｓ）−１−フェニルチオカルボニルエ
チル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼ
チジノンを得た。 【０２２８】ＩＲneat(cm-1)：1760，1740(sh)，1700，
1365，1250，1225，950，830，773，740，680 。 【０２２９】参考例１０−３−（２） 【化８０】 【０２３０】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン１００ｍｇを乾燥塩化
メチレンに溶かし、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド存在下オキサリルクロリド３７ｍｇと共に室温で２
時間撹拌し、対応する酸クロリドを得た。これに４，６
−ジメチル−２−メルカプトピリミジン５０ｍｇと４−
ジメチルアミノピリジン４４ｍｇを加え撹拌した。反応
液を塩化メチレンで希釈し、希硫酸、水、炭酸水素ナト
リウム水溶液、食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥した。
溶媒留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１
−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルチオカルボ
ニル）エチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノンを得た。 【０２３１】ＩＲneat(cm-1)：1760，1740(sh)，1580，
1362，1247，830，770。 【０２３２】参考例１０−３−（３） 【化８１】 【０２３３】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン１００ｍｇとＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミド３３ｍｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド0.3ｍｌ溶液に乾燥Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド７４ｍｇを加え０〜５℃で一夜反応
した。反応液を酢酸エチルで希釈後希硫酸を加え分液し
た。水層をさらに２回酢酸エチルで抽出後有機層を合わ
せ、水（４回）、食塩水の順に洗浄した。有機層を芒硝
で乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｓ）−１−コハク酸イミドオキシカルボニルエチ
ル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチ
ジノンを得た。 【０２３４】ＩＲneat(cm-1)：1805，1760(sh)，1740，
1455，1360，1200，1145，1055，830，762，745。 【０２３５】参考例１０−３−（４） 【化８２】 【０２３６】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン４２ｍｇとＮ，Ｎ'−
カルボニルジイミダゾール１９ｍｇの乾燥アセトニトリ
ル0.9ｍｌ溶液を室温で１時間撹拌した後溶媒を減圧留
去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−（１
−イミダゾリル）カルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。 【０２３７】ＩＲneat(cm-1)：1760(sh)，1735，1382，
1360，1225，1145，935，827，745。 【０２３８】参考例１１−１ 【化８３】 【０２３９】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−２−ア
ゼチジノン1.56ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶かし、α
−ブロモ酢酸メチル９１６ｍｇ、５０％水酸化ナトリウ
ム水溶液1.28ｇ、塩化トリエチルベンジルアンモニウム
４５５ｍｇを順次加え室温で２時間撹拌した。反応液に
水とジエチルエーテルを加えて分液した後水層をジエチ
ルエーテルでさらに２回抽出し、有機層を合わせ、水で
２回、次に食塩水で３回洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製し、原料の一部を回収するとともに（３Ｓ，４Ｓ）−
３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル］−４−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボ
ニルエチル］−１−メトキシカルボニルメチル−２−ア
ゼチジノンを得た。 【０２４０】ＩＲneat(cm-1)：1760，1740，1460，140
7，1360，1250，1215，1180，1140，835，770，745； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.07(3H,s)，0.08(3H,s)，0.87(9H,
s)，1.24(3H,d,J=6.3Hz)，1.25(3H,d,J=7.2Hz)，2.77(1
H,m)，3.63(3H,s)，3.93(2H,s)，3.96(1H,dd,J=2.0と9.
6Hz)，4.19(1H,m)，5.09(2H,s)，7.36(5H,s)。 【０２４１】参考例１１−２ 【化８４】 【０２４２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−１−メ
トキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン４００ｍｇ
を99.5％エタノール６ｍｌに溶かし１０％パラジウム−
カーボン８０ｍｇを加え、常温常圧で水素添加した。触
媒をろ別後ろ液および洗液を合わせ溶媒留去して（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−カルボキ
シエチル］−１−メトキシカルボニルメチル−２−アゼ
チジノンを得た。 【０２４３】ＩＲneat(cm-1)：1740，1705，1435，124
0，1215，1135，830，770。 【０２４４】参考例１１−３ 【化８５】 【０２４５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−カルボキシエチル］−１−メトキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノンを用い、参考例７−３−
（１）と同様の方法により（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｓ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］
−１−メトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを
得た。 【０２４６】ＩＲneat(cm-1)：1750，1695，1437，140
5，1247，1202，950，830，770，740；ＮＭＲδ(CDC
l3)：0.07(3H,s)，0.09(3H,s)，0.87(9H,s)，2.88(1H,d
d,J=2.3と6.6Hz)，3.03(1H,m)，3.70(3H,s)，4.02(1H,d
d,J=2.0と9.2Hz)，4.19(1H,m)，7.41(5H,m)。 【０２４７】参考例１２−１ 【化８６】 【０２４８】（ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１
−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１
９０ｍｇのメタノール4.5ｍｌ溶液に６Ｎ塩酸1.5ｍｌを
加え室温で１５分間撹拌した。原料消失を確認後、反応
液にクロロホルムと食塩水を加え抽出した。水層をさら
に２回クロロホルムで抽出した後有機層を合わせ、芒硝
乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣にトリフルオロ
酢酸１ｍｌ−アニソール0.1ｍｌ混液を加え室温で２５
分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去後残渣を乾
燥トルエンで２回共沸し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
フェニルチオカルボニルエチル］−１−カルボキシメチ
ル−２−アゼチジノンを粗製物として得た。 【０２４９】（ｂ）（ａ）で得た粗製物、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド２４６ｍｇ、イミダゾール１５１
ｍｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を
一夜反応した。反応液を水中に注加し、酢酸エチルを用
いて３回抽出した。有機層を合わせ、希硫酸、水（５
回）、食塩水（２回）の順に洗浄し、芒硝で乾燥した。
溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−カル
ボキシメチル−２−アゼチジノンを得た。 【０２５０】ＩＲneat(cm-1)：3350(br)，1760(sh)，17
37，1700，1245，1140，830，767，742。 【０２５１】参考例１２−２ 【化８７】 【０２５２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−カル
ボキシメチル−２−アゼチジノン１５４ｍｇ、Ｎ，Ｎ'
−カルボニルジイミダゾール６６ｍｇの乾燥アセトニト
リル2.9ｍｌ溶液を室温で１時間撹拌した。反応液にチ
オフェノール５６ｍｇの乾燥アセトニトリル１ｍｌ溶
液、次いでトリエチルアミン５２ｍｇの乾燥アセトニト
リル0.5ｍｌ溶液を加え３０分間撹拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、冷希硫酸に注加した。酢酸エチルを
用いて３回抽出後、有機層を合わせ、希硫酸、食塩水
（２回）の順に洗浄した。有機層を芒硝で乾燥後減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
て（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フ
ェニルチオカルボニルエチル］−１−フェニルチオカル
ボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。 【０２５３】ＩＲneat(cm-1)：1760，1700，1478，144
0，1250，1140，835，773，740，682； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.08(3H,s)，0.10(3H,s)，0.89(9H,
s)，1.27(3H,d,J=6.3Hz)，1.32(3H,d,J=7.3Hz)，3.11(1
H,dd,J=2.0と6.9Hz)，3.20(1H,m)，4.24(1H,m)，4.30(2
H,m)，7.41(10H,s)。 【０２５４】参考例１３−１ 【化８８】 【０２５５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−
ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン２４３ｍ
ｇを参考例１２−１と全く同様にして反応後精製して、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−カルボキシメチル−
２−アゼチジノンを得た。 【０２５６】ＩＲneat(cm-1)：3350(br)，1760(sh)，17
40，1250，950，825，770，740，680。 【０２５７】参考例１３−２ 【化８９】 【０２５８】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−カル
ボキシメチル−２−アゼチジノン８７ｍｇ、Ｎ，Ｎ'−
カルボニルジイミダゾール３７ｍｇ、チオフェノール２
５ｍｇ、トリエチルアミン２３ｍｇを用いた以外は参考
例１２−２と全く同様にして（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｓ）−１−フェニルチオカルボニルエ
チル］−１−フェニルチオカルボニルメチル−２−アゼ
チジノンを得た。 【０２５９】ＩＲneat(cm-1)：1760，1705，1480，144
2，1250，955，835，742，682。 【０２６０】参考例１４−１ 【化９０】 【０２６１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルエチ
ル］−２−アゼチジノン1.12ｇを塩化メチレン１４ｍｌ
に溶かし、α−ブロモ酢酸ｐ−ニトロベンジル1.09ｇ、
５０％水酸化ナトリウム水溶液0.85ｇ、塩化トリエチル
ベンジルアンモニウム３０３ｍｇを順次加え、室温で３
０分間撹拌した。水とジエチルエーテル−塩化メチレン
（３：１）を加えて分液し、水層をジエチルエーテル−
塩化メチレン（３：１）でさらに２回抽出し、先の有機
層と合わせ、水で２回、次に食塩水で３回洗浄した後芒
硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製し、原料回収とともに（３Ｓ，４Ｓ）
−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。 【０２６２】ＩＲneat(cm-1)：1760，1742，1607，151
5，1458，1342，1241，1170，830，747； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.01(3H,s)，0.05(3H,s)，0.83(9H,
s)，2.86(1H,qd,J=7.2と3.0Hz)，3.00(1H,dd,J=2.3と6.
6Hz)，3.80(3H,s)，5.01(2H,m)，5.20(2H,s)，6.88(2H,
d,J=8.6Hz)，7.49(2H,d,J=8.9Hz)，8.22(2H,d,J=8.6H
z)。 【０２６３】参考例１４−２ 【化９１】 【０２６４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルエチ
ル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル
−２−アゼチジノン１４２ｍｇの乾燥塩化メチレン1.4
ｍｌ溶液に氷冷下三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
１６３ｍｇを加え、室温まで昇温した。原料消失後反応
液を冷炭酸水素ナトリウム水溶液にあけた。希塩酸を用
い酸性とし酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで
さらに２回抽出し、先の有機層と合わせ、希塩酸、食塩
水の順に洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、（３Ｓ，４
Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチ
ル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル
−２−アゼチジノンおよび（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
カルボキシエチル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。 【０２６５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン ＩＲneat(cm-1)：3100(br)，1760，1730，1520，1342，
1245，1180，830，770； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.03(3H,s)，0.07(3H,s)，0.85(9H,
s)，1.25(2H,d,J=6.3Hz)，1.26(2H,d,J=7.3Hz)，2.91(1
H,qd,J=7.3と3.0Hz)，3.05(1H,dd,J=2.3と5.9Hz)，4.13
(2H,m)，5.26(2H,s)，7.52(2H,d,J=8.9Hz)，8.23(2H,d,
J=8.9Hz)。 【０２６６】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエ
チル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノン ＩＲneat(cm-1)：3430(br)，1760，1735，1705，1520，
1345，1180，745。 【０２６７】参考例１５−１ 【化９２】 【０２６８】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］
−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノ
ン２００ｍｇを乾燥塩化メチレン1.5ｍｌに溶かし、三
フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体２６３ｍｇを加え室
温で１時間撹拌した。溶媒留去後、残渣をメタノール0.
5ｍｌに再溶解し、１Ｎ塩酸0.1ｍｌを加え、原料消失
後、反応混合物に酢酸エチルと食塩水を加え分液した。
水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、先の有機層と合
わせ、食塩水で洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒留去し、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカ
ルボニルエチル］−１−カルボキシメチル−２−アゼチ
ジノンを得た。これを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド2.5ｍｌに溶かし、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド２４６ｍｇとイミダゾール１５１ｍｇを加え、室温で
一夜反応した。反応液を冷食塩水にあけ１Ｍ硫酸水素カ
リウム水溶液で中和した。ジエチルエーテルを加え、さ
らに１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液を用いて水層をｐＨ２
に調整した後抽出した。水層をジエチルエーテルでさら
に２回抽出し、先の有機層と合わせ、食塩水で２回洗浄
した後芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカ
ルボニルエチル］−１−カルボキシメチル−２−アゼチ
ジノンを得た。 【０２６９】ＩＲneat(cm-1)：3300(br)，1760，1740，
1700，1480，1382，1250，1140，1087，830，775。 【０２７０】参考例１５−２ 【化９３】 【０２７１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］
−１−カルボキシメチル−２−アゼチジノン７０ｍｇ、
ｐ−ニトロベンジルアルコール２４ｍｇの乾燥酢酸エチ
ル0.3ｍｌ溶液に氷冷下Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド３０ｍｇの乾燥酢酸エチル0.2ｍｌ溶液を加
え５〜１０℃で一夜反応した。析出するＮ，Ｎ'−ジシ
クロヘキシル尿素をろ別、洗浄した後、ろ液および洗液
を合わせて水洗した。有機層をさらに食塩水で洗浄し芒
硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエ
チル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノンを得た。 【０２７２】ＩＲneat(cm-1)：1760，1750，1700，160
2，1520，1478，1343，1250，1180，1090，835，775，7
42； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.07(3H,s)，0.08(3H,s)，0.88(9H,
s)，1.27(3H,d,J=6.3Hz)，1.31(3H,d,J=7.3Hz)，3.01(1
H,dd,J=2.6と7.1Hz)，3.14(1H,qd,J=2.6と7.3Hz)，4.12
(2H,m)，4.17(2H,m)，5.20(2H,m)，7.34(4H,m)，7.44(2
H,d,J=8.6Hz)，8.17(2H,d,J=8.9Hz)。 【０２７３】参考例１６−１ 【化９４】 【０２７４】（ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニ
ルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノン（72.0ｇ）にトリクロロ酢
酸５００ｇを加え、氷冷下２時間撹拌した。反応液を５
０℃以下で減圧濃縮し、油状残渣をトルエン２５０ｍｌ
に溶かし、再度溶媒を留去した。 【０２７５】（ｂ）得られた残渣（72.1ｇ）を乾燥アセ
トニトリル７２０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン43.2
5ｇを加え、次にｐ−ニトロベンジルブロミド92.33ｇを
加え室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル1.5リ
ットルで希釈し、２０％食塩水で数回洗浄し芒硝乾燥
後、溶媒を留去した。油状の残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニ
ルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。 【０２７６】ＩＲCHCl3(cm-1)：1740，1680，1600，151
5，1360，1205，1180，950，740。 【０２７７】参考例１６−２ 【化９５】【０２７８】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−
ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン8.5ｇを
エチレンジクロリド１８５ｍｌに溶かし、−１０℃に冷
却した。撹拌しながら三臭化ホウ素26.4ｇのエチレンジ
クロリド１００ｍｌ溶液を２０分間かけて滴下した。反
応液をそのまま−１０℃に保ったまま１時間撹拌した。
反応液に炭酸水素ナトリウム４０ｇ、氷水６００ｇの溶
液を加え酢酸エチル２００ｍｌで洗浄した。水層に２Ｎ
塩酸２００ｍｌを加えた後酢酸エチル３００ｍｌを加え
て抽出した。水層をさらに酢酸エチル３００ｍｌで抽出
した後、酢酸エチル層を合わせ、食塩水２００ｍｌで３
回洗浄した。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥した後ろ
別して溶媒を減圧留去し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
フェニルチオカルボニルエチル］−１−カルボキシメチ
ル−２−アゼチジノン10.4ｇ（収率87.9％）を得た。 【０２７９】ＩＲNujol(cm-1)：1740，1710，1690，121
0，1130，1070，940，740。 【０２８０】参考例１６−３ 【化９６】 【０２８１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオ
カルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル−２−アゼチジノン（52.36ｇ）を乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２６２ｍｌに溶かし、イ
ミダゾール（16.6ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド（23.28ｇ）を加え室温で５時間撹拌した。反応液
を酢酸エチル１リットルで希釈し２０％食塩水で洗浄、
水層を酢酸エチル５００ｍｌで抽出し、有機層を合わ
せ、２０％食塩水で２回洗浄した。芒硝乾燥後溶媒を留
去し、油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得
た。 【０２８２】ＩＲneat(cm-1)：1755，1690，1600，151
5，1340，1250，1180，835； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.08(3H,s)，0.09(3H,s)，0.89(9H,
s)，1.28(3H,d,J=6.0Hz)，1.32(3H,d,J=7.3Hz)，3.01(1
H,dd,J=2.3と7.3Hz)，3.16(1H,dd,J=2.3と7.3Hz)，3.96
(1H,d,J=17.8Hz)，4.17(2H,m)，4.31(1H,d,J=17.8Hz)，
5.20(2H,ABq,J=13.5Hz)，7.25〜7.45(5H)，8.12(2H,d,J
=8.9Hz)。 【０２８３】参考例１６−４ 【化９７】 【０２８４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオ
カルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル−２−アゼチジノンよりｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリドをトリメチルシリルクロリドにかえ
て参考例１６−３と同様の処理に付すことにより（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリルオ
キシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカル
ボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルメチル−２−アゼチジノンを得た。 【０２８５】ＩＲneat(cm-1)：1760，1695，1600，152
0，1440，1340，1250，1180，950，840，740； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.13(9H,s)，3.04(1H,dd,J=2.3と7.6
Hz)，3.15(1H,qd,J=2.3と7.0Hz)，3.92(1H,d,J=18.0H
z)，4.38(1H,d,J=18.0Hz)，5.21(2H,ABq,J=13.5Hz)，8.
12(2H,d,J=8.9Hz)。 【０２８６】参考例１７−１ 【化９８】 【０２８７】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１
−フェニルチオカルボニルエチル］−１−メトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン５０ｍｇを乾燥ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド−テトラヒドロフラン
（１：１００）混合溶媒0.6ｍｌに溶かし、−３０℃で
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液0.44ｍｌを滴下した。反応液を室温ま
で昇温し、原料消失後反応液を氷冷した。反応混合物に
ｐＨ6.86リン酸緩衝液を加えた後、ジエチルエーテルで
希釈した。分液後水層をジエチルエーテルでさらに２回
抽出し先の有機層と合わせ、食塩水で５回洗浄した後、
芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製して（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−
４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
３，７−ジオン−２−カルボン酸メチルエステルを得
た。 【０２８８】ＩＲCHCl3(cm-1)：1770，1760，1740，143
5，1245，1120，825； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.10(6H,s)，0.90(9H,s)，1.27(8H,
d,J=7.0Hz)，1.30(3H,d,J=6.2Hz)，2.29(1H,m)，3.14(1
H,dd,J=1.5と5.7Hz)，3.77(3H,s)，4.31(1H,m)，4.71(1
H,s)。 【０２８９】参考例１７−２ 【化９９】 【０２９０】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１
−フェニルチオカルボニルエチル］−１−（１−メトキ
シカルボニルメチル）−２−アゼチジノン１５ｍｇを乾
燥ヘキサメチルホスホリックトリアミド−テトラヒドロ
フラン（１：１００）混合溶媒0.2ｍｌに溶かし、水素
化ナトリウムとジメチルスルホキシドから調製した2.6
Ｍナトリウムメチルスルフィニルメチド／ジメチルスル
ホキシド溶液0.05ｍｌを−２０℃〜−２５℃で滴下し
た。５分間撹拌後、０〜５℃に昇温して３０分間、室温
で２０分間反応した。再び０〜５℃に冷却し、反応液に
ｐＨ6.86リン酸緩衝液を加えた後、ジエチルエーテルで
希釈した。分液後水層をジエチルエーテルでさらに１回
抽出し、先の有機層と合わせ、水で３回、次いで食塩水
で洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製して（４Ｓ，５Ｒ，６
Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボン酸メチルエ
ステルを得た。ここで得た化合物のＩＲおよびＮＭＲは
参考例１７−１で得た化合物と同一であった。 【０２９１】参考例１７−３ 【化１００】 【０２９２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１
−フェニルチオカルボニルエチル］−１−メトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン１５ｍｇを乾燥ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド−テトラヒドロフラン
（１：１００）混合溶媒0.2ｍｌに溶かし、０〜５℃で
カリウムｔ−ブトキシド１５ｍｇを加え、室温まで昇温
して３０分間撹拌した。反応液を０〜５℃に再冷却し、
ｐＨ6.86リン酸緩衝液を加えた後、ジエチルエーテルで
希釈した。分液後水層をジエチルエーテルでさらに１回
抽出し、先の有機層と合わせ、水で２回、次いで食塩水
で洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製して（４Ｓ，５Ｒ，
６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボン酸メチ
ルエステルを得た。ここで得た化合物のＩＲおよびＮＭ
Ｒは参考例１７−１で得た化合物と同一であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−103084（ＪＰ，Ａ) 西独国特許出願公開2949269（ＤＥ, Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04 134 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．一般式（ＶＩ−２） 〔式中、Ｒ１およびＲ２は同一でも、もしくは異なって
    いてもよく、各々水素原子または低級アルキル基を示
    し、Ｒ０ ３は低級アルキル基を示し、Ｒ”４はカルボキ
    シル基あるいはチオールカルボキシル基の保護基を示
    し、Ｘ’は保護された水酸基を示し、Ｙは酸素原子また
    は硫黄原子を示し、Ｂはアルカリ金属原子を示す。〕で
    表わされるβ−ラクタム化合物。 ２．Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ
    ０ ３がメチル基であり、Ｒ”４がカルボキシル基の保護
    基であり、Ｘ’が保護された水酸基であり、Ｙが酸素原
    子であり、Ｂがナトリウム原子、リチウム原子またはカ
    リウム原子である請求項１に記載の化合物。 ３．一般式（Ｉ−８０） 〔式中、ＣＯＺ’はカルボキシル基の活性エステル、も
    しくは活性酸無水物、チオールカルボキシル基の保護基
    で保護されたチオールカルボキシル基、置換アリールオ
    キシカルボニル基、またはヘテロアリールオキシカルボ
    ニル基を示し、その他の記号は請求項１の記載と同様の
    意味を示す。〕で表わされる化合物をアルカリ金属原子
    を含有する塩基で処理することによる、一般式（ＶＩ−
    ２） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ０ ３、Ｒ”４、Ｘ’、Ｙおよび
    Ｂは請求項１の記載と同し意味を示す。〕で表わされる
    β−ラクタム化合物の製造方法。
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