JP2848527B2 - キノロンカルボン酸溶液 - Google Patents
キノロンカルボン酸溶液Info
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- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は非経腸的に投与し得る溶液の製造に適するキ
ノロンカルボン酸の新規な製造方法に関する。
ノロンカルボン酸の新規な製造方法に関する。
極めて純粋なキノロンカルボン酸がすでに合成によっ
て製造されている。しかしながら、該カルボン酸は注射
及び注入溶液の製造には適しておらず、その理由は、該
溶液が保存の際に不安定であるためである。沈殿がしば
らくすると起こり、溶液を使用不能にする。
て製造されている。しかしながら、該カルボン酸は注射
及び注入溶液の製造には適しておらず、その理由は、該
溶液が保存の際に不安定であるためである。沈殿がしば
らくすると起こり、溶液を使用不能にする。
保存の際に安定なキノロンカルボン酸溶液の製造はこ
れまで研究された方法、例えば再沈殿または再結晶化に
よって好結果で得られなかった。
れまで研究された方法、例えば再沈殿または再結晶化に
よって好結果で得られなかった。
本発明は一般式（Ｉ） 式中、 R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シク
ロプロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル、２−フル
オロエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、エチルアミノ、フエニル、４−フルオロフエ
ニルまたは2,4−ジフルオロフエニルを表わし、 R2は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イ
ル）−メチルを表わし、 R3はメチル或いは環式アミノ基例えば を表わし、ここに R4は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、２−
ヒドロキシエチル、アリル、プロパルギル、２−オキソ
プロピル、３−オキソブチル、フエナシル、ホルミル、
CFCl2−Ｓ−、CFCl2−SO2−、−CH3O−CO−Ｓ−、ベン
ジル、４−アミノベンジルまたは を表わし、 R5は水素またはメチルを表わし、 R6は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、フエ
ニルまたはベンジルオキシメチルを表わし、 R7は水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ア
ミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシルまたはヒドロ
キシメチルを表わし、 R8は水素、メチル、エチルまたは塩素を表わし、 Ｘはフツ素、塩素またはニトロを表わし、 そして ＡはＮまたはＣ−R9を表わし、ここに、 R9は水素、ハロゲン、例えばフツ素または塩素、メチ
ルまたはニトロを表わすか、或いはまたR1と一緒になっ
て、構造 の架橋を形成してもよい、 のキノロンカルボン酸またはその誘導体を、溶液の主た
る活性化合物成分に関して第二成分を１〜10ppm、好ま
しくは１〜5ppm以下しか含まず且つ溶解された状態で含
有する非経口的に投与し得るキノロンカルボン酸溶液に
関する。
ロプロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル、２−フル
オロエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、エチルアミノ、フエニル、４−フルオロフエ
ニルまたは2,4−ジフルオロフエニルを表わし、 R2は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イ
ル）−メチルを表わし、 R3はメチル或いは環式アミノ基例えば を表わし、ここに R4は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、２−
ヒドロキシエチル、アリル、プロパルギル、２−オキソ
プロピル、３−オキソブチル、フエナシル、ホルミル、
CFCl2−Ｓ−、CFCl2−SO2−、−CH3O−CO−Ｓ−、ベン
ジル、４−アミノベンジルまたは を表わし、 R5は水素またはメチルを表わし、 R6は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、フエ
ニルまたはベンジルオキシメチルを表わし、 R7は水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ア
ミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシルまたはヒドロ
キシメチルを表わし、 R8は水素、メチル、エチルまたは塩素を表わし、 Ｘはフツ素、塩素またはニトロを表わし、 そして ＡはＮまたはＣ−R9を表わし、ここに、 R9は水素、ハロゲン、例えばフツ素または塩素、メチ
ルまたはニトロを表わすか、或いはまたR1と一緒になっ
て、構造 の架橋を形成してもよい、 のキノロンカルボン酸またはその誘導体を、溶液の主た
る活性化合物成分に関して第二成分を１〜10ppm、好ま
しくは１〜5ppm以下しか含まず且つ溶解された状態で含
有する非経口的に投与し得るキノロンカルボン酸溶液に
関する。
本発明はすでに極めて純粋であるキノロンカルボン酸
を特定の処理に付し、かくして、保存に際して安定な溶
液を製造する方法に関する。
を特定の処理に付し、かくして、保存に際して安定な溶
液を製造する方法に関する。
殊に、本発明は一般式（Ｉ） 式中、 R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シク
ロプロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル、２−フル
オロエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、エチルアミノ、フエニル、４−フルオロフエ
ニルまたは2,4−ジフルオロフエニルを表わし、 R2は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イ
ル）−メチルを表わし、 R3はメチル或いは環式アミノ基例えば を表わし、ここに R4は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、２−
ヒドロキシエチル、アリル、プロパルギル、２−オキソ
プロピル、３−オキソブチル、フエナシル、ホルミル、
CFCl2−Ｓ−、CFCl2−SO2−、−CH3O−CO−Ｓ−、ベン
ジル、４−アミノベンジルまたは を表わし、 R5は水素またはメチルを表わし、 R6は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、フエ
ニルまたはベンジルオキシメチルを表わし、 R7は水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ア
ミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシルまたはヒドロ
キシメチルを表わし、 R8は水素、メチル、エチルまたは塩素を表わし、 Ｘはフツ素、塩素またはニトロを表わし、 そして ＡはＮまたはＣ−R9を表わし、ここに、 R9は水素、ハロゲン、例えばフツ素または塩素、メチ
ルまたはニトロを表わすか、或いはまたR1と一緒になっ
て、構造 の架橋を形成してもよい、 のキノロンカルボン酸またはその誘導体を酸を用いて溶
解し、該溶液を適当ならば活性炭の存在下において、適
当ならば撹拌しながら、室温乃至溶液の沸点の温度で0.
15〜150時間、好ましくは0.25〜110時間放置し、溶液を
濾過し、キノロンカルボン酸を塩基性試薬を用いて沈殿
させ、沈殿したキノロンカルボン酸を非経口製剤用の普
通の補助剤（例えば、水）を用いて非経口的に投与し得
る投与形態に変えることを特徴とする溶液であって、主
たる活性化合物［上記式（Ｉ）の化合物］成分に関して
第二成分を１〜10ppm、好ましくは１〜5ppm以下しか含
まず且つ溶解された状態で上記キノロンカルボン酸を含
有する非経口的に投与し得るキノロンカルボン酸溶液の
製造方法に関する。
ロプロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル、２−フル
オロエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、エチルアミノ、フエニル、４−フルオロフエ
ニルまたは2,4−ジフルオロフエニルを表わし、 R2は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イ
ル）−メチルを表わし、 R3はメチル或いは環式アミノ基例えば を表わし、ここに R4は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、２−
ヒドロキシエチル、アリル、プロパルギル、２−オキソ
プロピル、３−オキソブチル、フエナシル、ホルミル、
CFCl2−Ｓ−、CFCl2−SO2−、−CH3O−CO−Ｓ−、ベン
ジル、４−アミノベンジルまたは を表わし、 R5は水素またはメチルを表わし、 R6は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、フエ
ニルまたはベンジルオキシメチルを表わし、 R7は水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ア
ミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシルまたはヒドロ
キシメチルを表わし、 R8は水素、メチル、エチルまたは塩素を表わし、 Ｘはフツ素、塩素またはニトロを表わし、 そして ＡはＮまたはＣ−R9を表わし、ここに、 R9は水素、ハロゲン、例えばフツ素または塩素、メチ
ルまたはニトロを表わすか、或いはまたR1と一緒になっ
て、構造 の架橋を形成してもよい、 のキノロンカルボン酸またはその誘導体を酸を用いて溶
解し、該溶液を適当ならば活性炭の存在下において、適
当ならば撹拌しながら、室温乃至溶液の沸点の温度で0.
15〜150時間、好ましくは0.25〜110時間放置し、溶液を
濾過し、キノロンカルボン酸を塩基性試薬を用いて沈殿
させ、沈殿したキノロンカルボン酸を非経口製剤用の普
通の補助剤（例えば、水）を用いて非経口的に投与し得
る投与形態に変えることを特徴とする溶液であって、主
たる活性化合物［上記式（Ｉ）の化合物］成分に関して
第二成分を１〜10ppm、好ましくは１〜5ppm以下しか含
まず且つ溶解された状態で上記キノロンカルボン酸を含
有する非経口的に投与し得るキノロンカルボン酸溶液の
製造方法に関する。
本発明による方法は好ましくは用いる活性化合物が、
R3が基 式中、R4、R5、R6、R7及びR8は上記の意味を有する、 を表わす一般式（Ｉ）の化合物である形態を有する。
R3が基 式中、R4、R5、R6、R7及びR8は上記の意味を有する、 を表わす一般式（Ｉ）の化合物である形態を有する。
本発明による方法は殊に好ましくは、用いる活性化合
物が、Ｘがフツ素または塩素を表わし、そしてＡがCH、
Ｃ−Cl、Ｃ−ＦまたはＣ−Brを表わす、一般式（Ｉ）の
化合物を用いて、或いは用いる活性化合物が、Ｘがフツ
素を表わし、ＡがCH、Ｃ−ClまたはCFを表わし、そして
R3が基 式中、R4＝H,C2H5,CH3または−CH2−CH2−OH、 或いは基 式中、ｎ＝１〜４、 を表わす一般式（Ｉ）の化合物を用いて行われる。
物が、Ｘがフツ素または塩素を表わし、そしてＡがCH、
Ｃ−Cl、Ｃ−ＦまたはＣ−Brを表わす、一般式（Ｉ）の
化合物を用いて、或いは用いる活性化合物が、Ｘがフツ
素を表わし、ＡがCH、Ｃ−ClまたはCFを表わし、そして
R3が基 式中、R4＝H,C2H5,CH3または−CH2−CH2−OH、 或いは基 式中、ｎ＝１〜４、 を表わす一般式（Ｉ）の化合物を用いて行われる。
本方法には活性炭の存在下において、または活性炭な
しに、塩酸を含む式Ｉの特定の温度で飽和した溶液の室
温乃至溶液の沸点で保存し、そして0.15〜150時間、好
ましくは0.25〜110時間放置することが含まれる。適当
な濾過助剤は例えば極めて多種多様なタイプのケイソウ
土である。同様に、極めて多種多様なタイプの木炭を用
いることができる。沈殿させるために用いる塩基性試薬
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、
アンモニアまたは有機塩基、例えば第三アミンであるこ
とができる。
しに、塩酸を含む式Ｉの特定の温度で飽和した溶液の室
温乃至溶液の沸点で保存し、そして0.15〜150時間、好
ましくは0.25〜110時間放置することが含まれる。適当
な濾過助剤は例えば極めて多種多様なタイプのケイソウ
土である。同様に、極めて多種多様なタイプの木炭を用
いることができる。沈殿させるために用いる塩基性試薬
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、
アンモニアまたは有機塩基、例えば第三アミンであるこ
とができる。
本発明による方法は例えばキノロンカルボン酸自体ま
たはその塩型を、適当ならば酸を添加して、室温乃至溶
媒の沸点で水または他の適当な溶媒に飽和するまで溶解
させることによって行われる。残りの測定は溶解後に行
う。
たはその塩型を、適当ならば酸を添加して、室温乃至溶
媒の沸点で水または他の適当な溶媒に飽和するまで溶解
させることによって行われる。残りの測定は溶解後に行
う。
適当な酸は活性化合物を溶解するために十分な量の次
の水と混合した酸である：塩酸、メタンスルホン酸、プ
ロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸、酒石酸、グルタミン酸、グルコン酸、
グルクロン酸、ガラクトン酸、アスコルビン酸、リン
酸、アジピン酸、ヒドロキシ酢酸、硫酸、硝酸、酢酸、
リンゴ酸、Ｌ−アスパラギン酸及び乳酸。
の水と混合した酸である：塩酸、メタンスルホン酸、プ
ロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸、酒石酸、グルタミン酸、グルコン酸、
グルクロン酸、ガラクトン酸、アスコルビン酸、リン
酸、アジピン酸、ヒドロキシ酢酸、硫酸、硝酸、酢酸、
リンゴ酸、Ｌ−アスパラギン酸及び乳酸。
乳酸及び塩酸、または乳酸及び塩酸の混合物が殊に好
ましい。
ましい。
酸の量は簡単な小規模実験によって決定することがで
きる。
きる。
本発明による精製された活性化合物を、EP138,018−A
3及びEP86,114,131.5に記載の方法に従って、注入溶液
等に直接加えるか、或いは処理することができる。
3及びEP86,114,131.5に記載の方法に従って、注入溶液
等に直接加えるか、或いは処理することができる。
本発明による方法に用いる殊に極めて好ましい活性化
合物はシプロフロキサシン（ciprofloxacin）である。
合物はシプロフロキサシン（ciprofloxacin）である。
実験方法において、塩酸を含む飽和シプロフロキサシ
ン溶液を、活性炭を用いて、特定の温度で0.15〜150時
間放置する。
ン溶液を、活性炭を用いて、特定の温度で0.15〜150時
間放置する。
更に本発明は人間または動物の身体の治療処置法に用
いる特許請求の範囲に記載の方法で製造した溶液または
活性化合物に関する。
いる特許請求の範囲に記載の方法で製造した溶液または
活性化合物に関する。
また本発明は薬剤を製造するために、本発明による方
法で製造した溶液または活性化合物の用途に関する。
法で製造した溶液または活性化合物の用途に関する。
活性炭の存在下において、または活性炭なしに塩酸を
含む式Ｉ′ のキノロンカルボン酸の溶液のある期間にわたる保存に
より、濾過助剤を用いて、または用いずに塩酸を含む溶
液の濾過、次に塩基性媒質を用いて沈殿させ、保存した
際に安定なキノロンカルボン酸の溶液が得られることは
全く予期されなかったと云える。キノロンカルボン酸は
ベタイン（betaines）として存在し、その構造式は式II
に示したように表わすことができる： 沈殿は多分、極めて遅い結晶−生長速度を有するほと
んど不溶性の重縮合生成物によるものと思われる。遅い
結晶−生長速度のために、かかる化合物は一定しない時
間後に線状の塊になる過飽和溶液を生ずる。
含む式Ｉ′ のキノロンカルボン酸の溶液のある期間にわたる保存に
より、濾過助剤を用いて、または用いずに塩酸を含む溶
液の濾過、次に塩基性媒質を用いて沈殿させ、保存した
際に安定なキノロンカルボン酸の溶液が得られることは
全く予期されなかったと云える。キノロンカルボン酸は
ベタイン（betaines）として存在し、その構造式は式II
に示したように表わすことができる： 沈殿は多分、極めて遅い結晶−生長速度を有するほと
んど不溶性の重縮合生成物によるものと思われる。遅い
結晶−生長速度のために、かかる化合物は一定しない時
間後に線状の塊になる過飽和溶液を生ずる。
かくして、例えば化合物III の溶液中にppmの範囲において一般式IV の化合物を検出することができた。
上記の方法によって、式IVの化合物、例えば化合物VI で表わすことができる化合物のある量が還元され、かく
して、保存した際に安定な化合物IIIの溶液が得られ
る。
して、保存した際に安定な化合物IIIの溶液が得られ
る。
一般式IVの化合物のこれらの極めて低割合を除去する
他の方法は成功しなかった。かくして、上記の副生成物
を式Ｉの化合物または対応する塩の再結晶化によって除
去することは不可能であった。またアルカリ性媒質中で
式Ｉの化合物の再沈殿化は安定な結果をもたらさないだ
けでなく、多種多様な溶媒の添加によっても行うことが
できなかった。
他の方法は成功しなかった。かくして、上記の副生成物
を式Ｉの化合物または対応する塩の再結晶化によって除
去することは不可能であった。またアルカリ性媒質中で
式Ｉの化合物の再沈殿化は安定な結果をもたらさないだ
けでなく、多種多様な溶媒の添加によっても行うことが
できなかった。
第１図は活性化合物シプロフロキサシンに対する副生
成物の含有量の関連性を示す。副生成物1,2及び３は例
として示した。副生成物２の構造式は式VIで表わされ
る。
成物の含有量の関連性を示す。副生成物1,2及び３は例
として示した。副生成物２の構造式は式VIで表わされ
る。
実施例１ シプロフロキサシン塩酸塩30重量部及び活性炭３重量
部を水1,080重量部中で２時間撹拌した。次に混合物を
濾過し、水酸化カリウム溶液を用いて、pH値7.8に調節
した。沈殿物を分離し、洗浄し、そして乾燥した。
部を水1,080重量部中で２時間撹拌した。次に混合物を
濾過し、水酸化カリウム溶液を用いて、pH値7.8に調節
した。沈殿物を分離し、洗浄し、そして乾燥した。
収量：シプロフロキサシン22重量部。
実施例２ 実施例１と同様にして；しかしながら、反応時間は48
時間であった。
時間であった。
実施例３ 実施例１と同様にして；しかしながら、反応時間は10
8時間であった。
8時間であった。
実施例４ 実施例１と同様にして；水酸化カリウム溶液の代りに
水酸化ナトリウム溶液を用いた。
水酸化ナトリウム溶液を用いた。
実施例５ 実施例２と同様にして；水酸化カリウム溶液の代りに
アンモニア水を用いた。
アンモニア水を用いた。
実施例６ 実施例３と同様にして；水酸化カリウム溶液の代りに
トリエチルアミンを用いた。
トリエチルアミンを用いた。
実施例７ シプロフロキサシン塩酸塩41重量部及び活性炭4.1重
量部を水700重量部中にて30℃で60時間撹拌した。処理
を実施例１における如くして行った。収量：シプロフロ
キサシン31.6重量部 実施例８ シプロフロキサシン塩酸塩82重量部及び活性炭8.2重
量部を水700重量部中にて50℃で60時間撹拌した。処理
を実施例１における如くして行った。収量：シプロフロ
キサシン65.7重量部。
量部を水700重量部中にて30℃で60時間撹拌した。処理
を実施例１における如くして行った。収量：シプロフロ
キサシン31.6重量部 実施例８ シプロフロキサシン塩酸塩82重量部及び活性炭8.2重
量部を水700重量部中にて50℃で60時間撹拌した。処理
を実施例１における如くして行った。収量：シプロフロ
キサシン65.7重量部。
実施例９ 実施例１と同様にして；活性炭の代わりにケイソウ土
３重量部を用いた。
３重量部を用いた。
実施例10 実施例１と同様にして；活性炭1.5重量部及びケイソ
ウ土1.5重量部を用いた。
ウ土1.5重量部を用いた。
実施例11 実施例１と同様にして；但し、活性炭を用いなかっ
た。
た。
実施例12 実施例８と同様にして；但し、活性炭を用いなかっ
た。
た。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
1.一般式（Ｉ） 式中、 R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シク
ロプロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル、２−フル
オロエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、エチルアミノ、フエニル、４−フルオロフエ
ニルまたは2,4−ジフルオロフエニルを表わし、 R2は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イ
ル）−メチルを表わし、 R3はメチル或いは環式アミノ基例えば を表わし、ここに R4は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、２−
ヒドロキシエチル、アリル、プロパルギル、２−オキソ
プロピル、３−オキソブチル、フエナシル、ホルミル、
CFCl2−Ｓ−、CFCl2−SO2−、−CH3O−CO−Ｓ−、ベン
ジル、４−アミノベンジルまたは を表わし、 R5は水素またはメチルを表わし、 R6は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、フエ
ニルまたはベンジルオキシメチルを表わし、 R7は水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ア
ミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシルまたはヒドロ
キシメチルを表わし、 R8は水素、メチル、エチルまたは塩素を表わし、 Ｘはフツ素、塩素またはニトロを表わし、 そして ＡはＮまたはＣ−R9を表わし、ここに、 R9は水素、ハロゲン、例えばフツ素または塩素、メチ
ルまたはニトロを表わすか、或いはまたR1と一緒になっ
て、構造 の架橋を形成してもよい、 のキノロンカルボン酸またはその誘導体を、溶液の主た
る活性化合物成分に関して第二成分を１〜10ppm、好ま
しくは１〜5ppm以下しか含まず且つ溶解された状態で含
有することからなる非経口的に投与し得るキノロンカル
ボン酸溶液。
ロプロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル、２−フル
オロエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、エチルアミノ、フエニル、４−フルオロフエ
ニルまたは2,4−ジフルオロフエニルを表わし、 R2は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イ
ル）−メチルを表わし、 R3はメチル或いは環式アミノ基例えば を表わし、ここに R4は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、２−
ヒドロキシエチル、アリル、プロパルギル、２−オキソ
プロピル、３−オキソブチル、フエナシル、ホルミル、
CFCl2−Ｓ−、CFCl2−SO2−、−CH3O−CO−Ｓ−、ベン
ジル、４−アミノベンジルまたは を表わし、 R5は水素またはメチルを表わし、 R6は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、フエ
ニルまたはベンジルオキシメチルを表わし、 R7は水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ア
ミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシルまたはヒドロ
キシメチルを表わし、 R8は水素、メチル、エチルまたは塩素を表わし、 Ｘはフツ素、塩素またはニトロを表わし、 そして ＡはＮまたはＣ−R9を表わし、ここに、 R9は水素、ハロゲン、例えばフツ素または塩素、メチ
ルまたはニトロを表わすか、或いはまたR1と一緒になっ
て、構造 の架橋を形成してもよい、 のキノロンカルボン酸またはその誘導体を、溶液の主た
る活性化合物成分に関して第二成分を１〜10ppm、好ま
しくは１〜5ppm以下しか含まず且つ溶解された状態で含
有することからなる非経口的に投与し得るキノロンカル
ボン酸溶液。
2.一般式（Ｉ） 式中、 R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シク
ロプロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル、２−フル
オロエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、エチルアミノ、フエニル、４−フルオロフエ
ニルまたは2,4−ジフルオロフエニルを表わし、 R2は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イ
ル）−メチルを表わし、 R3はメチル或いは環式アミノ基例えば を表わし、ここに R4は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、２−
ヒドロキシエチル、アリル、プロパルギル、２−オキソ
プロピル、３−オキソブチル、フエナシル、ホルミル、
CFCl2−Ｓ−、CFCl2−SO2−、−CH3O−CO−Ｓ−、ベン
ジル、４−アミノベンジルまたは を表わし、 R5は水素またはメチルを表わし、 R6は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、フエ
ニルまたはベンジルオキシメチルを表わし、 R7は水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ア
ミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシルまたはヒドロ
キシメチルを表わし、 R8は水素、メチル、エチルまたは塩素を表わし、 Ｘはフツ素、塩素またはニトロを表わし、 そして ＡはＮまたはＣ−R9を表わし、ここに、 R9は水素、ハロゲン、例えばフツ素または塩素、メチ
ルまたはニトロを表わすか、或いはまたR1と一緒になっ
て、構造 の架橋を形成してもよい、 のキノロンカルボン酸またはその誘導体を酸を用いて溶
解し、該溶液を適当ならば活性炭の存在下において、適
当ならば撹拌しながら、室温乃至溶液の沸点の温度で0.
15〜150時間、好ましくは0.25〜110時間放置し、溶液を
濾過し、キノロンカルボン酸を塩基性試薬を用いて沈殿
させ、沈殿したキノロンカルボン酸を普通の補助剤を用
いて非経口的に投与し得る投与形態に変えることからな
る溶液の主たる活性化合物成分に関して第二成分を１〜
10ppm、好ましくは１〜5ppm以下しか含まず且つ溶解さ
れた状態で上記キノロンカルボン酸を含有する非経口的
に投与し得るキノロンカルボン酸溶液の製造方法。
ロプロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル、２−フル
オロエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、エチルアミノ、フエニル、４−フルオロフエ
ニルまたは2,4−ジフルオロフエニルを表わし、 R2は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イ
ル）−メチルを表わし、 R3はメチル或いは環式アミノ基例えば を表わし、ここに R4は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、２−
ヒドロキシエチル、アリル、プロパルギル、２−オキソ
プロピル、３−オキソブチル、フエナシル、ホルミル、
CFCl2−Ｓ−、CFCl2−SO2−、−CH3O−CO−Ｓ−、ベン
ジル、４−アミノベンジルまたは を表わし、 R5は水素またはメチルを表わし、 R6は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、フエ
ニルまたはベンジルオキシメチルを表わし、 R7は水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ア
ミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシルまたはヒドロ
キシメチルを表わし、 R8は水素、メチル、エチルまたは塩素を表わし、 Ｘはフツ素、塩素またはニトロを表わし、 そして ＡはＮまたはＣ−R9を表わし、ここに、 R9は水素、ハロゲン、例えばフツ素または塩素、メチ
ルまたはニトロを表わすか、或いはまたR1と一緒になっ
て、構造 の架橋を形成してもよい、 のキノロンカルボン酸またはその誘導体を酸を用いて溶
解し、該溶液を適当ならば活性炭の存在下において、適
当ならば撹拌しながら、室温乃至溶液の沸点の温度で0.
15〜150時間、好ましくは0.25〜110時間放置し、溶液を
濾過し、キノロンカルボン酸を塩基性試薬を用いて沈殿
させ、沈殿したキノロンカルボン酸を普通の補助剤を用
いて非経口的に投与し得る投与形態に変えることからな
る溶液の主たる活性化合物成分に関して第二成分を１〜
10ppm、好ましくは１〜5ppm以下しか含まず且つ溶解さ
れた状態で上記キノロンカルボン酸を含有する非経口的
に投与し得るキノロンカルボン酸溶液の製造方法。
3.用いる活性化合物が、R3が基 式中、R4、R5、R6、R7及びR8は上記の意味を有する、 を表わす一般式（Ｉ）の化合物である上記２に記載の方
法。
法。
4.用いる活性化合物が、Ｘがフツ素または塩素を表わ
し、そしてＡがCH、Ｃ−Cl、Ｃ−ＦまたはＣ−Brを表わ
す一般式（Ｉ）の化合物である上記３に記載の方法。
し、そしてＡがCH、Ｃ−Cl、Ｃ−ＦまたはＣ−Brを表わ
す一般式（Ｉ）の化合物である上記３に記載の方法。
5.用いる活性化合物が、Ｘがフツ素を表わし、ＡがCH、
Ｃ−ClまたはCFを表わし、そしてR3が基 式中、R4＝H,C2H5,CH3または−CH2−CH2−CH、 或いは基 式中、ｎ＝１〜４、 を表わす、一般式（Ｉ）の化合物である上記４に記載の
方法。
Ｃ−ClまたはCFを表わし、そしてR3が基 式中、R4＝H,C2H5,CH3または−CH2−CH2−CH、 或いは基 式中、ｎ＝１〜４、 を表わす、一般式（Ｉ）の化合物である上記４に記載の
方法。
6.用いる活性化合物がジプロフロキサシンである上記２
に記載の方法。
に記載の方法。
7.塩酸を含む飽和シプロフロキサシン溶液を特定の温度
で0.15〜150時間放置し、そして活性炭を用いる上記６
に記載の方法。
で0.15〜150時間放置し、そして活性炭を用いる上記６
に記載の方法。
8.アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、
アンモニアまたは有機塩基を沈殿させるために用いる上
記６に記載の方法。
アンモニアまたは有機塩基を沈殿させるために用いる上
記６に記載の方法。
9.人間または動物の身体の治療処置法に用いる上記２に
記載の方法によって製造した溶液または活性化合物。
記載の方法によって製造した溶液または活性化合物。
10.薬剤を製造するために上記２に記載の方法によって
製造した溶液または活性化合物の使用。
製造した溶液または活性化合物の使用。
第１図は活性化合物シプロフロキサシンに対する副生成
物の含有量の関連性を示す。
物の含有量の関連性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルトウール・ハーフ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル21・ゲオルクーアレンツーベーク 25 (72)発明者 パウル・ナープ アメリカ合衆国インデイアナ州46515エ ルクハート・ピーオーボツクス8817 (72)発明者 ルドルフ・ツエルベス ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・インデアベーク 26 (56)参考文献 特開 昭61−180771（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−77683（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−74667（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、 R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロ
プロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオ
ロエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル
アミノ、エチルアミノ、フエニル、４−フルオロフエニ
ルまたは2,4−ジフルオロフエニルを表わし、 R2は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イ
ル）−メチルを表わし、 R3はメチル或いは環式アミノ基例えば を表わし、ここに R4は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、２−ヒ
ドロキシエチル、アリル、プロパルギル、２−オキソプ
ロピル、３−オキソブチル、フエナシル、ホルミル、CF
Cl2−Ｓ−、CFCl2−SO2−、−CH3O−CO−Ｓ−、ベンジ
ル、４−アミノベンジルまたは を表わし、 R5は水素またはメチルを表わし、 R6は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、フエニ
ルまたはベンジルオキシメチルを表わし、 R7は水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、アミ
ノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、
ジメチルアミノメチル、ヒドロキシルまたはヒドロキシ
メチルを表わし、 R8は水素、メチル、エチルまたは塩素を表わし、 Ｘはフツ素、塩素またはニトロを表わし、そして ＡはＮまたはＣ−R9を表わし、ここに、 R9は水素、ハロゲン、例えばフツ素または塩素、メチル
またはニトロを表わすか、或いはまたR1と一緒になっ
て、構造 の架橋を形成してもよい、 のキノロンカルボン酸またはその誘導体を酸を用いて溶
解することにより水性溶液を形成し、該溶液を活性炭の
存在下において、室温乃至溶液の沸点の温度で0.15〜15
0時間放置し、溶液を濾過し、キノロンカルボン酸また
はその誘導体を塩基性試薬を用いて沈殿させ、沈殿した
キノロンカルボン酸を水を用いて非経口的に投与し得る
投与形態に変えることにより得られた上記のキノロンカ
ルボン酸またはその誘導体を溶解された状態で含んでな
る非経口的に投与し得る抗菌性水性溶液。 - 【請求項２】一般式（Ｉ） 式中、 R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロ
プロピル、ビニル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオ
ロエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル
アミノ、エチルアミノ、フエニル、４−フルオロフエニ
ルまたは2,4−ジフルオロフエニルを表わし、 R2は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イ
ル）−メチルを表わし、 R3はメチル或いは環式アミノ基例えば を表わし、ここに R4は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、２−ヒ
ドロキシエチル、アリル、プロパルギル、２−オキソプ
ロピル、３−オキソブチル、フエナシル、ホルミル、CF
Cl2−Ｓ−、CFCl2−SO2−、−CH3O−CO−Ｓ−、ベンジ
ル、４−アミノベンジルまたは を表わし、 R5は水素またはメチルを表わし、 R6は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、フエニ
ルまたはベンジルオキシメチルを表わし、 R7は水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、アミ
ノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、
ジメチルアミノメチル、ヒドロキシルまたはヒドロキシ
メチルを表わし、 R8は水素、メチル、エチルまたは塩素を表わし、 Ｘはフツ素、塩素またはニトロを表わし、そして ＡはＮまたはＣ−R9を表わし、ここに、 R9は水素、ハロゲン、例えばフツ素または塩素、メチル
またはニトロを表わすか、或いはまたR1と一緒になっ
て、構造 の架橋を形成してもよい、 のキノロンカルボン酸またはその誘導体を酸を用いて溶
解することにより水性溶液を形成し、該溶液を活性炭の
存在下において、室温乃至溶液の沸点の温度で0.15〜15
0時間放置し、溶液を濾過し、キノロンカルボン酸また
はその誘導体を塩基性試薬を用いて沈殿させ、沈殿した
キノロンカルボン酸を水を用いて非経口的に投与し得る
投与形態に変えることを特徴とする溶解された状態で、
上記キノロンカルボン酸またはその誘導体を含んでなる
非経口的に投与し得るキノロンカルボン酸またはその誘
導体の水性溶液の製造方法。
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|---|---|
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| Country | Link |
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| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
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