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JP2845622B2 - インターロイキン―２とヒスタミン、その類似体又はｈ▲下２▼―受容体アゴニストを含む抗腫瘍性製剤 - Google Patents

インターロイキン―２とヒスタミン、その類似体又はｈ▲下２▼―受容体アゴニストを含む抗腫瘍性製剤

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JP2845622B2
JP2845622B2 JP2513349A JP51334990A JP2845622B2 JP 2845622 B2 JP2845622 B2 JP 2845622B2 JP 2513349 A JP2513349 A JP 2513349A JP 51334990 A JP51334990 A JP 51334990A JP 2845622 B2 JP2845622 B2 JP 2845622B2
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preparation
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ヘルストランド，ヤーン
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MAKISHIMU PHARM Inc
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MAKISHIMU PHARM Inc
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗腫瘍治療の分野に関し、さらに詳しくはイ
ンターロイキン−２（IL−２）による悪性腫瘍の治療に
関する。本発明によって提供される改良はIL−２を例え
ばヒスタミン、H2−受容体活性を有するその類似体、内
因性ヒスタミン放出製剤又はH2−受容体アゴニストのよ
うな作用剤と同時投与することである。免疫系の成分に
よる腫瘍細胞の死滅及び腫瘍細胞の転移の予防と抑制に
おいて予想外に強化された効果が観察される。
背景技術 ヒスタミンがインビトロ（in vitro）で多様な免疫エ
フェクター機構を抑制することが判明している。ヒスタ
ミンのこの性質はH2−受容体に関係する。この効果は直
接又は間接的に仲介される効果として文献に述べられて
いる。直接効果は免疫担当細胞のCAMP−仲介抑制によっ
て及ぼされる。間接効果はサプレッサーＴ細胞によるヒ
スタミン誘導抑制蛋白質の形成によって仲介される［ビ
ール，ディ．ジェイ．等、アドブ．イムノル.35:209（1
984）参照］。
ヒスタミンが免疫エフェクター細胞に抑制シグナルを
提供するという考えは他の種類の研究の背景をもなして
いる。１例はシメチジン及び他のH2−受容体阻害体の単
独の又は他の抗新生物形成剤と組み合わせた可能に抗新
生物形成効果の試験である。しかし、齧歯類及びヒトに
おいて実施された腫瘍形成に対するこれらの作用剤の効
果に関する試験結果は矛盾している。一方では、H2−阻
害体の投与は齧歯類及びヒト被験者における腫瘍発生を
抑制すると報告されている［例えば、オスバンド，エ
ム．イー．等、ランセット１（18221）:636（1981）を
参照のこと］。他方では、他の研究が同じ処置が腫瘍増
殖を強化し、腫瘍を誘発さえすることを報告している
［例えば、バルナ，ビー．ピー．等、オンコロジー40:4
3（1983）参照］。
ヒスタミンは幾種類かの腫瘍の増殖と発生を強化する
のではなく抑制することも判明している［例えば、ブル
チン，シー等、カンサーレット.12:195（1981）参
照］。ヒスタミンの抗腫瘍効果の機構は未知であるが、
H1受容体活性に寄与している［例えば、レスピナッツ，
ジー．等、ブル．ジェイ．カンサー50:545（1984）参
照］。この場合にも、否定的データがこの領域に同様に
存在する。例えば、ヒスタミンは齧歯類における腫瘍増
殖を促進することが報告されている［ノルドルンド，ジ
ェイ．ジェイ．等、ジェイ．インベスト．デルマトール
81:28（1983）］。
インターロイキン−２（IL−２）は抗原に反応したＴ
細胞の膨張に重要な役割を果たすとされているリンホカ
インである［スミス，ケイ．エイ．、サイエンス240:11
69（1988）］。IL−２は齧歯類に抗腫瘍効果を及ぼすこ
とが判明している［例えば、ロッツェ，エム．ティ．
等、「インターロイキン２」ケイ．エイ．スミス編集、
アカデミック プレス社カルフォニア州サンジェゴ、23
7頁（1988）；ローゼンベルグ，エス．、アン．サージ
ェリー208:121（1988）参照］。IL−２は種々の癌を有
する患者に確立された腫瘍の部分的な緩解をもたらすこ
とも判明している［ローゼンベルグ，エス．エイ．、ア
ン．サージェリー208:121（1988）参照］。IL−２の抗
腫瘍効果は、IL−２と共にインビトロで培養し、続いて
患者に再注入した外因性リンパ球と共に、この化合物を
投与する場合には強化される（リンホカイン活性化キラ
ー（LAK）細胞）「ローゼンベルグ，エス．エイ．、ア
ン．サージェリー208:121（1988）参照］。この効果は
齧歯類とヒトの両方に見られる。ヒトの抗癌試験に用い
る場合には、IL−２は通常腫瘍を有するヒト被験者に非
常に高い用量で投与され、腎臓障害、貧血、血小板数減
少及び心肺効果を含む、重要な副作用を誘発することが
報告されている。これらの試験の幾つかでは、H2−受容
体アンタゴニストのアンタゴニストがIL−２誘導消化不
良と吐き気を防止するために用いられている（ローゼン
ベルグ、上記文献）。
新生物形成並びに転移に対する宿主の防御に、NK細胞
が重要な役割を果す考えられる［ハンナ，エヌ．、サ
ー．シント．パトル．レス.2:68（1983）；ハンナ，エ
ヌ．、エヌ．バイオチム．バイオフィズ．アクタ780:21
3（1985）］。次に、NK細胞の活性化が腫瘍細胞に対す
る宿主の抵抗力を高めることが公知である［例えば、ロ
ッツェ，エム．ティ．等、上記文献参照］。
本発明の時点において公知であるヒトNK細胞の調節に
対するヒスタミン及びIL−２の個々のインビトロ（in v
itro）効果を次に述べる。
（１）ヒスタミンはH2−受容体を介したヒトNK細胞の細
胞毒性（NKCC）を増大させる。
ヒスタミンは、10-4〜10-6Ｍの濃度において、ヒト単
核細胞（MNC）のK562白血病細胞に対するNKCCを強度に
増大させることが判明している。この効果は、用いるエ
フェクター細胞が非分割MNC又は、パーコル（Percoll）
密度勾配遠心分離による大顆粒状リンパ球（LGL）強化
細胞である時には、認められる。ヒスタミンに対するNK
増強反応は同様な効能及び効力を有するH2−受容体アゴ
ニスト ジマプリットによっても模倣される。ジマブリ
ットの２種の構造類似体、ノル−ジマプリットとＮ−メ
チル−ジマプリットは、両者ともH2−受容体に対する活
性を有さず、同じ試験条件下で無効であることが実証さ
れている。ヒスタミンとジマプリットのNK増強効果はH2
−受容体 ラニチジンとシメチジンによって完全に拮抗
されるべきであった。ヒスタミンのNK増強効果は単球の
存在を必要とすることが判明した。単球が不存在である
場合には、ヒスタミンは上記ヒスタミン濃度において効
果を全く有さないか又は弱く抑制されたNKCCを有した
［ヘルストランド，ケイ．等、ジェイ．イムノール.13
7:656（1986）］。
（２）ヒスタミンはＴ細胞を介してNK細胞活性を抑制す
る。
単球の存在下でヒスタミンによって誘導される上記NK
細胞活性化とは対照的に、ヒスタミンはＴリンパ球の存
在下ではK562に対するNKCCを抑制するとも報告されてい
る。従って、ヒスタミン（10-3〜10-8Ｍ）によるヒトＴ
細胞のインビトロ（in vitro）処置は、可溶性因子、NK
細胞の細胞毒性を抑制するヒスタミン誘導可溶性サプッ
レサー因子（HISSF）の産生を誘導する。NK細胞は単独
ではHISSFを産生しない。ヒスタミンによって誘導され
るHISSFの産生はシメチジンによって阻害されるが、H2
−受容体アンタゴニストによっては阻害されない。HISS
FによるNK細胞の細胞毒性の抑制はIL−２（6.4〜64U/m
l）又はインターフェロン−α（500U/ml）の添加によっ
て低下する［ナイアー，エム．ピー．エヌ．等、ジェ
イ．イムノール.136:2456（1986）］。さらに、NK細胞
関連の細胞毒性に対するヒスタミンのＴ細胞仲介抑制効
果はIL−２の存在下でより顕著である［ウェルト，エ
ス．等、プロク．アンヌ．ミート．アム．ソク．クリ
ン．オンコル.7:A632（1988）］。
（３）IL−２によるNK細胞の細胞毒性の強化。
IL−２は広い濃度範囲にわたってインビトロ（in vit
ro）において単離ヒトNK細胞の細胞毒性を強化する。こ
の効果はIL−２のナチェラル形又は組換え体形の両方に
関して述べられている［デムプセイ，アール．エイ．
等、ジェイ．イムノール.129:2504（1982）；フィリッ
プス，ジェイ．エッチ．等、ジェイ．イクスプ．メド.1
70:291（1989）。IL−２のNK強化効果は細胞のIL−２受
容体（IL−2R）、ヒトNK細胞に表現されるp75（IL−2R
α）に関係する［シーゲル，ジェイ．ピー．、サイエン
ス、238:75（1987）；フィリップス，ジェイ．エッチ．
等、上記文献］。マウスからのNK細胞の消耗がIL−２処
置によって誘導される抗腫瘍効果を除去すると報告され
ているので、NK細胞に対するIL−２の効果はこの化合物
によって誘導される抗腫瘍効果に関係する［ロッツェ，
エム．ティ．等、上記文献］。
ヒト集団における癌の高い発生率し既存の種々な療法
によって現在得られているせいぜい部分的な成功とを考
慮すると、ヒトにおける腫瘍治療方法をさらに改良する
必要性が依然として存在する。
発明の開示 本発明は、腫瘍増殖と悪性腫瘍細胞の転移形成とを抑
制するための製剤と組み合わせ製剤であって、IL−２を
含む第１組成物と、ヒスタミン、H2−受容体活性を有す
るその類似体、内因性ヒスタミン放出製剤及びH2−受容
体アゴニストから成る群から選択される作用剤を含む第
２組成物とを含み、前記第１組成物と第２組成物が、腫
瘍と悪性腫瘍の転移との処置のために充分な量で、製剤
中で混合されるか又は別々の投与量で投与される製剤と
組み合わせ製剤に関する。
下記の詳細な説明を添付図面に関連して考慮するなら
ば本発明はより良く理解されるので、本発明と本発明に
付随する多くの利点はより完全に容易に評価されるであ
ろう。
図面の簡単な説明 唯一つの図面は雄マウスの種々な処置によって発生し
たB16黒色腫細胞の肺転移巣の数を示すヒストグラムで
ある。処置はビヒクル（ｃ、対照）、ヒスタミン25mg/k
g（ｈ）、ヒト組換え体IL−2 6×103U/kg（IL）、ヒス
タミン25mg/kg＋ヒト組換え体IL−2 6×103U/kg（ｈ＋I
L）、ラニチジン25mg（ｒ）、ヒト組換え体IL−2 6×10
3U/kg＋ラニチジン25mg（ｒ＋IL）によって実施した。
組成物を生後４〜６週間の雄スイス アルビノ マウス
に注入し、24時間後に、1.5×105B16黒色腫細胞をその
マウスに静脈注射した。ビヒクル、ヒスタミン、IL−
２、ラニチジン、ヒスタミン＋IL−２、及びラニチジン
＋IL−２による処置を腫瘍接種の１週間後に繰り返し
た。21時間後に動物を殺して、肺転移巣（LMF）を監視
した。色抜きバーは１処置につき10動物から算出した肺
表面上のLMFの平均数を表す。２種類の実験において同
じような結果が得られた。充実バーは各処置群の動物の
肺重量を示す。肺重量はLMF数に相関した。図中に見ら
れるＡ、ヒスタミン＋IL−２で処置した動物の肺重量は
正常な、腫瘍を含まない肺の重量に等しかった。
本発明の他の目的、利益及び特徴は以下の考察から当
業者に明らかになると思われる。
発明の最も良い実施態様 本発明は、下記の予想外のインビトロ（in vitro）研
究結果： （ｉ）IL−２は単球の存在下でNKCCを抑制することがで
きる、及び （ii）ヒスタミンとIL−２はNKCC強化に関して相乗的に
作用するから生じたものである。
これらの研究結果が発明者を刺激して、マウス動物モ
デルにおける肺転移の形成に対するヒスタミン/IL−２
組合せ処置のインビボ（in vivo）効果を分析させた。
ヒスタミン/IL−２組合せ処置は、予想外に、これら
の化合物を腫瘍細胞接種の24時間前に及び１週間後に単
回量として投与した場合に悪性腫瘍細胞の転移を完全に
予防した。同じ状況下でIL−２単独もヒスタミン単独も
このような有利な効果を有さなかったので、これらの結
果は予想外に良好な結果である。。動物実験に用いるIL
−２投与量は癌治療に一般に用いられる量よりも実質的
に低かった。このことは、ヒスタミンによる同時処置に
よって生ずるIL−２の抗腫瘍効果の増強が癌治療に用い
られるIL−２の高用量の減少を可能にするので、特に重
要である。このような高用量IL−２処置は重要な副作用
を付随する［ローゼンベルグ，エス．エイ.,上記文
献］。
ここでは、悪性腫瘍細胞を有する患者における腫瘍増
殖と悪性腫瘍細胞の転移形成とを抑制するための製剤と
組み合わせ製剤であって、ヒスタミン、H2−受容体活性
を有するその類似体、内因性ヒスタミン放出製剤及びH2
−受容体アゴニストから成る群から選択される作用剤を
含む第１組成物と、IL−２を含む第２組成物とを含む、
前記作用剤と前記IL−２が、腫瘍と悪性腫瘍細胞の転移
との処置のために充分な量で、製剤中で混合されるか又
は別々の投与量で投与される製剤と組み合わせ製剤を提
供する。
本発明への使用に適したH2−受容体活性を有するヒス
タミン類似体は技術上公知であり、ここで述べる必要は
ない。例えば、これらの類似体はヒスタミンの化学構造
に類似するが、それらのヒスタミン様活性、特にH2−受
容体活性に不利に干渉しない部分の添加によって修飾さ
れた化学構造を有しうる。本発明への使用に適したH2−
受容体アゴニストの例はジマプリットのような化合物で
あるが、Ｎ−メチル−ジマプリット又はノルージマプリ
ットではない。ここでの使用に適した内因性ヒスタミン
放出製剤は技術上公知である。内因性ヒスタミンを放出
しうる製剤の例は例えばIL−３又はアレゲン（allege
n）のような他のリンホカインを含む製剤である。しか
し、他の公知の製剤も適切である。
IL−２と、例えばヒスタミン、その類似体、内因性ヒ
スタミン放出製剤及びH2−受容体アゴニストのような化
合物とは別々に、又は同一組成物として投与することが
できる。投与はこれらの化合物及び製剤に対して技術上
公知である経路によって実施される。例えば、これらは
局部注射もしくは全身注射によって、又は注入によっ
て、技術上公知であるように投与することができる。し
かし、他の投与手段も適切である。
本発明の化合物は腹腔内経路及び他の非経口経路によ
っても投与することができる。遊離酸又は薬剤学的に受
容される塩としての活性化合物の溶液を例えばヒドロキ
シプロピルセルロースのような界面活性剤を含むもしく
は含まない水中の溶液として投与することができる。例
えばグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこ
れらの混合物並びに油を用いた分散液のような分散液も
考えられる。製剤に殺菌薬を加えることもできる。注射
可能な製剤は、使用前に無菌環境で希釈又は懸濁される
無菌水溶液又は分散液及び粉末を含むことができる。例
えば水、エタノール ポリオール、植物油等を含む、溶
媒又は分散液媒質のようなキャリヤーをも加えることが
できる。組成物の適当な流動性を維持するために、例え
ばレシチン及び界面活性剤のようなコーチングを用いる
こともできる。例えば砂糖又は塩化ナトリウムのような
等張化剤並びに、例えばモノステアリン酸アルミニウム
及びゼラチンのような、活性化合物の吸収を遅らせるた
めの製品も加えることができる。無菌の注射可能な溶液
は技術上公知であるように製造して、貯蔵及び／又は投
与の前に濾過する。無菌粉末類はこれらを含む溶液又は
懸濁液から真空乾燥又は凍結乾燥することができる。
薬剤学的組成物に加える物質は全て薬剤学的に受容さ
れるものであるべきであり、使用量において実質的に非
毒性でなければならない。持続放出製剤と配合物も本発
明の範囲内に入る。
この特許に関連して用いられる薬剤学的に受容される
キャリヤーは、技術上公知であるような、如何なる及び
全ての溶媒、分散液媒質、コーチング、殺菌薬、等張化
剤、吸収遅延剤等を含む。全ての製剤は均一な薬用量及
び容易な投与のための薬用量単位形で製造される。各薬
用量単位形は必要量の薬剤学的キャリヤーと共に、好ま
しい治療効果を生ずるように算出された所定量の活性成
分を含む。
典型的に、ヒスタミン、その類似体、内因性ヒスタミ
ン放出製剤及びH2−受容体アゴニストを含む作用剤は、
約0.1〜10mg/日、好ましくは約0.5〜8mg/日、より好ま
しくは約１〜5mg/日の量で投与される。しかし、開業医
によって調整されるような、他の量もIL−２と共に投与
することができる。
実施例中では化合物類を単回量として投与するが、抗
腫瘍療法のために化合物を長期間投与しうることは理解
される。典型的には、処置は約１週間までの期間施され
るが、１カ月間より長く施されることさえある。場合に
よっては、抗腫瘍処置の期間後に、処置を中断して、そ
の後にもう１度再開することができる。
IL−２は約1,000〜300,000U/kg/日、好ましくは約3,0
00〜100,000U/kg/日、より好ましくは約5,000〜20,000U
/kg/日の量で、又は技術上公知の他のやり方で投与され
る。
１日量は１回量として投与することができる、又は不
利な効果が観察されるならば、数回量に分割することが
できる。
この方法の好ましい１実施態様では、ヒスタミン、H2
−受容体活性を有するその類似体、内因性ヒスタミン放
出製剤又はH2−受容体アゴニスト及びIL−２を同じ日に
投与する。本発明の方法のさらにより好ましい実施態様
は作用剤がヒスタミンであり、ヒスタミンがIL−２と同
じ組成物として投与される実施態様である。
本発明のもう一つの態様では、IL−２を含む第１組成
物とヒスタミン、H2−受容体活性を有するその類似体、
内因性ヒスタミン放出製剤及びH2−受容体アゴニストか
ら成る群から選択される作用剤を含む第２組成物とを被
験者に同時投与することを含み、作用剤とIL−２とが所
望の効果を得るために有効な量と時間で投与される、患
者におけるIL−２の抗腫瘍細胞効果を高める方法をここ
では提供する。
先行技術方法の場合と同様に、作用剤とIL−２を別々
に投与することも、又は単一組成物として投与すること
も可能である。典型的には、作用剤は約0.1〜10mg/日、
好ましくは約0.5〜8mg/日、より好ましくは約１〜5mg/
日の量で、約１週間〜１カ月間、場合によっては２カ月
間より長い期間投与される。IL−２は約1,000〜300,000
U/kg/日、好ましくは約3,000〜100,000U/kg/日、より好
ましくは約5,000〜20,000U/kg/日の量で、約１週間〜１
カ月間、場合によっては２カ月間より長い期間投与され
る。２化合物による処置をある期間、中断して、その後
上記のように再開することができる。他の処置法及び量
も使用可能である。
悪性腫瘍を有する患者をIL−２含有組成物によって治
療する公知方法の改良であって、ヒスタミン、H2−受容
体活性を有するその類似体、内因性ヒスタミン放出製剤
及びH2−受容体アゴニストから成る群から選択される作
用剤を含む組成物を患者に同時投与することを含み、作
用剤とIL−２とがIL−２の転移防止効果を強化するため
に有効な量と時間で投与されることから成る改良をここ
では提供する。
作用剤は上記のような量又は当業者が決定できるよう
な量で投与される。同様に、IL−２も技術上公知である
ような量（ここで指示する量よりも多い量）、ここに述
べるような量又は特定の用途に対して適当であると当業
者が決定するような量で投与される。同様に、IL−２は
特定の種類の腫瘍に対して技術上公知であるような期
間、又は約１週間〜２カ月間、多くの場合にはさらに長
い期間投与される。
この方法の特に好ましい実施態様では、作用剤とIL−
２とを、それらの相互作用を大きく強化するために、同
じ日に投与する。
ここでは、悪性腫瘍細胞を有する患者における腫瘍増
殖と悪性腫瘍細胞の転移とをIL−２含有組成物によって
抑制する方法の改良であって、ヒスタミン、H2−受容体
活性を有するその類似体、内因性ヒスタミン放出製剤及
びH2−受容体アゴニストから成る群から選択される作用
剤を含む組成物を患者に同時投与することを含み、作用
剤とIL−２とがIL−２の抗腫瘍効果を高め、細胞の転移
を防止するために有効な量と時間で投与されることから
成る改良を提供する。
典型的に、作用剤は約0.1〜10mg/日、好ましくは約0.
5〜8mg/日、より好ましくは約１〜5mg/日の量で投与さ
れる。IL−２は技術上公知であるように又は約1,000〜3
00,000U/kg/日、好ましくは約3,000〜100,000U/kg/日、
より好ましくは約5,000〜20,000U/kg/日の量で投与され
る。２化合物は別々に又は上記のように同じ組成物とし
て投与することができる。
好ましい１実施態様では、作用剤とIL−２とを同じ日
に、単一組成物として投与する。この療法は約１週間ま
での期間、又は約４週間より長い期間にわたってさえも
続けることができる。上記治療期間外の期間も適用可能
である。
本発明の方法は単独で、又は開業医が適当と見なした
場合には他の抗癌療法と組み合わせて使用することもで
きる。
本発明を一般的に説明したが、以下に記載する特定の
実施例を参照することによって本発明がさらにより良く
理解されると考えられる、これらの実施例は説明のため
のみのものであり、特に指示しないかぎり、本発明又は
その実施例の限定を意図するものではない。
実施例 実施例1:IL−２とヒスタミンによるインビトロ（in vit
ro）試験 この実施例は、ヒト単核細胞（MNC）のNK−細胞細胞
毒性（NKCC）におけるヒスタミン、ラニチジン及び組換
え体IL−２（25U/ml）の単独の又は組合せの効果に関す
る試験を述べる。
MNCは健康な血液提供者の末梢静脈血から入手し、フ
ィコールーハイパグ（Ficoll−Hypag）遠心分離によっ
て回収し、続いて既述したパーコール密度勾配分画を実
施した［ヘルストランド，ケイ．等、ジェイ．イムノー
ル.137:656（1986）］。実験に用いた低密度パーコール
画分８は約30％の単球を含み、大顆粒状リンパ球（LG
L）を多く含有した。
標的細胞としてK562赤白血病細胞、ダウジ（Daudi）
Ｂ−リンパ芽球様細胞、モルト（Molt）−4T細胞及びチ
ャング（Chang）肝細胞（全て悪性細胞）を用いた51Cr
放出ミクロ細胞毒性分析においてNKCCが測定された。
15:1又は30:1のMNC:標的細胞比での比51Cr放出として
６通りにNKCCを測定した。抗生物質と10％ヒトAB＋血清
とを含むイスコブ（Iscoye）媒質中で分析を実施した。
ヒスタミン、IL−２及びラニチジン又はこれらの組合せ
（下記表を参照）を４時間51Cr放出分析の開始時に加え
た。対照細胞にはビヒクルのみを加えた。
得られた結果は下記の通りであった。ヒスタミン（10
-4〜10-7Ｍ）は全ての種類の腫瘍細胞に対するNK細胞毒
性を単球の存在下で増強した。この効果は等モル濃度の
ラニチジンによって完全に阻害された。ラニチジン単独
ではNKCCに影響を与えなかった。単球の不存在下で、す
なわちペトリ皿上でのMNCの１時間インキュベーション
による又はカルボニル鉄処理によるMNCの除去後に、ヒ
スタミン、ラニチジン、又はヒスタミン＋ラニチジンは
如何なる被験濃度においても効果を示さなかった。
IL−２（５〜50U/ml）単独は、単球の存在下で、予想
外に無効であり、NKCCを抑制さえした。単球後に、IL−
２は同じ濃度範囲にわたってNKCCを用量依存的に増強し
た。ヒスタミン、ラニチジン、又はヒスタミン＋ラニチ
ジンは、単球減損MNCにおいてNKCCのIL−２誘導強化に
影響を与えなかった。しかし、ヒスタミン＋IL−２は単
球の存在下で全ての被験腫瘍細胞標的に対してNKCCの強
い相乗的増強を示した。この相乗的効果はラニチジンの
存在によって完全に阻害された。代表的な実験結果を下
表に示す。
実施例2:マウス腫瘍動物モデルにおけるヒスタミン、IL
−２、ラニチジン及びこれら化合物の組合せの抗腫瘍効
果のインビボ（in vivo）試験モデル マウス腫瘍動物モデルにおけるヒスタミン又はIL−２
単独によって及びこれらの化合物の組合わせによって、
インビボ（in vivo）試験を実施した。
ヒスタミン（25mg/kg）、ラニチジン（25mg/kg）及び
ヒト組換え体IL−２（6,000U/kg）を単回量として、生
後４〜６週間の雄スイス アルビノマウス（20g）に、B
16マウス黒色腫細胞の静脈内接種（150,000細胞／マウ
ス）の24時間前及び１週間後に投与した。各処置群は10
動物を含むものであった。処置の24時間後に、NK細胞感
受性B16マウス黒色腫細胞（150,000細胞／マウス）を静
脈内に接種した。対照試験は各薬物のビヒクルによって
処理した動物によって実施した。
肺表面の肺転移巣（LMF）を21日後に肉眼によって調
べた。LMFを10倍拡大顕微鏡を用いて、偏らない観察者
によって計数した。肺表面の目視可能な全てのLMFを計
数した。
マウス殺害直後に肺重量を測定したところ、肺重量は
LMF数に実際に直線的に相関した。
実施例3:実施例２において実施した試験の結果 実施例２に示した治療処置法下で、ヒスタミン単独は
LMFをかなり効果的に減ずることが発見された。ヒスタ
ミン25mg/kgは大体LMFの約50％減少を生じたが、ヒスタ
ミン250mg/kgはLMFの約80〜90％減少を生じた。
この効果は同じ効力を有するジマプリットによって模
倣された。
ラニチジンはLMFを約100％増強した。
IL−２単独はLMFを約40〜70％減じた。
ヒスタミン（25mg/kg）＋IL−２による複合処置はLMF
を完全に防止した（図を参照）。ヒスタミン（25mg/k
g）＋IL−２（６×103U/kg）によって処置した動物（ｎ
＝10）のいずれも目視可能な腫瘍を示さなかった。ヒス
タミン（25mg/kg）又はIL−２（６×103U/kg）単独によ
って処置した動物（ｎ＝10）のいずれも目視可能な腫瘍
の全くないものはなかった。IL−２はラニチジンの存在
下では実際に無効であった。ヒスタミン＋IL−２を投与
された動物の肺重量は腫瘍細胞を接種されなかったマウ
スからの肺重量に等しかった。ヒスタミン、IL−２又は
ヒスタミン＋IL−２は腫瘍細胞を接種されなかった動物
の肺重量に影響を与えないことが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 45/00 A61K 38/20 ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】腫瘍増殖及び悪性腫瘍細胞の転移を抑制す
    る薬剤学的製剤及び組み合わせ製剤であって、ヒスタミ
    ン、H2−受容体活性を有するその類似体、内因性ヒスタ
    ミン放出製剤及びH2−受容体アゴニストからなる群から
    選択される作用剤を含む第１組成物と、IL−２を含む第
    ２組成物とを含み、前記第１組成物と前記第２組成物と
    が、腫瘍と悪性腫瘍細胞の転移との処置のために充分な
    量で、製剤中で混合されるか又は別々の投与量で投与さ
    れることを特徴とする薬剤学的製剤及び組み合わせ製
    剤。
  2. 【請求項２】前記作用剤の１日量が0.1〜10mgの範囲内
    であることを特徴とする請求項１記載の薬剤学的製剤及
    び組み合わせ製剤。
  3. 【請求項３】IL−２の１日量が1,000〜300,000U/kgの範
    囲内であることを特徴とする請求項１または２記載の薬
    剤学的製剤及び組み合わせ製剤。
  4. 【請求項４】作用剤がヒスタミンであることを特徴とす
    る請求項１記載の薬剤学的製剤及び組み合わせ製剤。
  5. 【請求項５】例えば溶媒、分散液媒質、コーチング、殺
    菌薬、等張化剤、吸収遅延剤等のような薬剤学的に受容
    されるキャリヤーの１種以上を含むことを特徴とする請
    求項１〜４のいずれかに記載の薬剤学的製剤及び組み合
    わせ製剤。
  6. 【請求項６】ヒスタミン、H2−受容体活性を有するその
    類似体、内因性ヒスタミン放出製剤及びH2−受容体アゴ
    ニストから成る群から選択される作用剤を含む第１組成
    物及びIL−２を含む第２組成物であって、腫瘍と悪性腫
    瘍細胞の転移との処置のために充分な量で、製剤中で混
    合されるか又は別々の投与量で投与される第１組成物及
    び第２組成物を含む腫瘍増殖及び悪性腫瘍細胞の転移を
    抑制する薬剤学的製剤及び組み合わせ製剤の製造方法。
  7. 【請求項７】前記作用剤の１日量が0.1〜10mgの範囲内
    である請求項６記載の製造方法。
  8. 【請求項８】IL−２の１日量が1,000〜300,000U/kgの範
    囲内である請求項６又は７記載の製造方法。
  9. 【請求項９】作用剤がヒスタミンであることを特徴とす
    る請求項６記載の製造方法。
  10. 【請求項１０】例えば溶媒、分散液媒質、コーチング、
    殺菌薬、等張化剤、吸収遅延剤等のような薬剤学的に受
    容されるキャリヤーの１種以上を含むことを特徴とする
    請求項６〜９のいずれかに記載の製造方法。
  11. 【請求項１１】前記作用剤の一日量が0.5〜8mgの範囲内
    であることを特徴とする請求項２記載の薬剤学的製剤及
    び組み合わせ製剤。
  12. 【請求項１２】前記作用剤の一日量が１〜5mgの範囲内
    であることを特徴とする請求項11記載の薬剤学的製剤及
    び組み合わせ製剤。
  13. 【請求項１３】IL−２の１日量が3,000〜100,000U/kgの
    範囲内であることを特徴とする請求項３記載の薬剤学的
    製剤及び組み合わせ製剤。
  14. 【請求項１４】IL−２の１日量が5,000〜20,000U/kgの
    範囲内であることを特徴とする請求項13記載の薬剤学的
    製剤及び組み合わせ製剤。
  15. 【請求項１５】前記作用剤の一日量が0.5〜8mgの範囲内
    であることを特徴とする請求項７記載の製造方法。
  16. 【請求項１６】前記作用剤の一日量が１〜5mgの範囲内
    であることを特徴とする請求項15記載の製造方法。
  17. 【請求項１７】IL−２の１日量が3,000〜100,000U/kgの
    範囲内であることを特徴とする請求項８記載の製造方
    法。
  18. 【請求項１８】IL−２の１日量が5,000〜20,000U/kgの
    範囲内であることを特徴とする請求項17記載の製造方
    法。
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