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JP2843592B2 - Ｌ−リボース誘導体 - Google Patents

Ｌ−リボース誘導体

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Publication number
JP2843592B2
JP2843592B2 JP1045357A JP4535789A JP2843592B2 JP 2843592 B2 JP2843592 B2 JP 2843592B2 JP 1045357 A JP1045357 A JP 1045357A JP 4535789 A JP4535789 A JP 4535789A JP 2843592 B2 JP2843592 B2 JP 2843592B2
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JP
Japan
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deoxy
ribose
reaction
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biopterin
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JP1045357A
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JPH02225484A (ja
Inventor
春彦 菊池
謙治 森
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Nisshin Seifun Group Inc
Original Assignee
Nisshin Seifun Group Inc
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Publication date
Application filed by Nisshin Seifun Group Inc filed Critical Nisshin Seifun Group Inc
Priority to JP1045357A priority Critical patent/JP2843592B2/ja
Priority to US07/485,274 priority patent/US5043446A/en
Priority to AT90103683T priority patent/ATE90097T1/de
Priority to DE9090103683T priority patent/DE69001767T2/de
Priority to EP90103683A priority patent/EP0385336B1/en
Priority to CA002010980A priority patent/CA2010980C/en
Publication of JPH02225484A publication Critical patent/JPH02225484A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2843592B2 publication Critical patent/JP2843592B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 （6R）−テトラヒドロビオプリテンはパーキンソン氏
病その他の神経伝達系の異常によって起こる種々の疾病
の有効な治療薬として期待されている。本発明はその前
駆体であるｌ−ビオプテリンの合成中間体である５−デ
オキシ−Ｌ−リボースフェニルヒドラゾンおよびその製
造方法、さらには５−デオキシ−Ｌ−リボースフェニル
ヒドラゾンからｌ−ビオプテリンを製造する方法に関す
る。
本発明はまた、上記したＤ−リボースを出発原料の１
つとして用いるｌ−ビオプテリンの合成法において合成
中間体として得られる夫々新規な化合物である６−デオ
キシ−3,4−Ｏ−シクロヘキシリデン−Ｌ−アリトー
ル、５−デオキシ−Ｌ−リボースフエニルヒドラゾンに
も関する。
〔従来の技術〕
従来ｌ−ビオプテリンは次の反応式 に従って2,5,6−トリアミノ−４−ピリミジノール（TA
P）と５−デオキシ−Ｌ−アラビノースとの反応で製造
する（E.L.Patterson et.al.,J.Am.Chem.Soc.,78,5868
（1956））か、次の反応式 に従ってTAPと５−デオキシ−Ｌ−アラビノースフエニ
ルヒドラゾンとの反応で製造する（松浦ら、Bull.Chem.
Soc.Jpn.,48,3767（1975））か、次の反応式 に従ってTAPとトリアセチルオキシ−５−デオキシ−Ｌ
−アラビノースフエニルヒドラゾンとの反応で製造する
（M.Viscontini et.al.Helv.Chim.Acta.,60,211（197
7））か又は次の反応式 に従ってオキシムとα−アミノシアノ酢酸ベンジルエス
テルと反応させ、得られた３−（1,2−ジヒドロキシプ
ロピル）ピラジン−１−オキシド誘導体をグアニジンと
縮合させ、続いてＮ−オキシドの脱酸素化反応によって
製造する（E.C.Taylor et.al.,J.Am.Chem.Soc.,96,6781
（1974））か、または次の反応式 に従って、クロトン酸より得られたα−ヒドロキシケト
ンとTAPとの反応によって製造される（M.Viscontini e
t.al.,Helv.Chim.Acta.,55,574（1972））か、または次
の反応式 に従って水酸基を保護したTAPと４−アセトキシ−2,3−
エポキシペンタナールとを反応させ、次いでヨウ素酸
化、脱保護することによって製造され（松浦ら、日本化
学会第53秋季年会、講演番号（Ｊ−02（1986））てい
る。
上記した既知方法のうち、前四者はいずれも５−デオ
キシ−Ｌ−アラビノースを出発原料とする方法である
が、この５−デオキシ−Ｌ−アラビノースは工業的に大
量に入手することが困難で高価なＬ−ラムノースを出発
原料とし、これを糖化学において既知の減炭反応に付し
て得られるものであるから、これらの方法は必ずしも経
済的に有利な方法ではない。
上記した既知方法のうち後二者は、Ｌ−ラムノースを
出発原料とするものではないが、得られるビオプテリン
はdl体であるので所望のｌ−ビオプテリンを取得するた
めには光学分割を必要とし工程は繁雑化し、収率は低く
なる。
〔発明が解決しようとする課題〕
上記したように、本出願前に既知であったｌ−ビオプ
テリンの製造方法の夫々は、入手が困難で従って高価格
なＬ−ラムノースを出発原料とし、しかして収率が悪い
反応経路によってｌ−ビオプテリンとするものであるか
ら、Ｌ−ラムノースを出発原料としない方法にあっては
必然的にラセミ分割を行わなければ所望のｌ−ビオプテ
リンを得ることができない反応を用いるものであるので
その収率は好ましくないという固有の欠点があった。従
ってＬ−ラムノースを出発原料とはせず、しかも反応中
にラセミ化の起こらない反応を見出すことにより安価な
原料物等を用いてしかも好収率でｌ−ビオプテリンを得
る方法の開発が求められたのである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者は上記した課題を解決するために鋭意研究を
行い、既に（Ｓ）−乳酸アルキルを原料とするｌ−ビオ
プテリンの製造法を開発している（特願昭63−4458
3）。そしてこの研究の過程において見出された知見を
基に更に研究を重ねた結果、Ｄ−リボースを出発原料と
して幾つかの中間体化合物を経由して５−デオキシ−Ｌ
−リボースを合成し、この５−デオキシ−Ｌ−リボース
のフエニルヒドラゾンあるいはそのアシル化合物と、2,
5,6−トリアミノ−４−ピリミジノール塩との反応によ
ってｌ−ビオプテリンが得られることを見出して本発明
を完成させるに至ったのである。
本発明の中間体化合物である５−デオキシ−2,3,O−
シクロヘキシリデン−Ｌ−リボースは既にレツトらによ
りミオノシトールより数工程を経て合成されているもの
であり（Bull.Soc.Chim.Fr.,2299（1972））また、５−
デオキシ−Ｌ−リボースも既にスナイダーらによってラ
ムノースより数工程を経て合成されているものである
（Carbohydrate Res.163,169（1987））が、それらはい
ずれも製法上異性体が多く副生しやすいという固有の欠
点があり、従ってより安価な原料を用いて、しかも高選
択的な反応で収率よく５−デオキシ−Ｌ−リボースを得
る方法の開発が求められたのである。
すなわち、Ｄ−リボースを出発原料とし、これに触媒
量の酸存在下にケトン化合物あるいはそのアセタール体
を反応させＤ−リボースの2,3位の水酸基をアセタール
基で保護した。例えば2,3−Ｏ−シクロヘキシリデン−
Ｄ−リボースを生成せしめ、この2,3−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−Ｄ−リボースにメチルマグネシウムハライド
を反応させて立体特異的グリニヤール反応により６−デ
オキシ−2,3−Ｏ−シクロヘキシリデンアリトールを生
成せしめ、この６−デオキシ−2,3−Ｏ−シクロヘキシ
リデンアリトールを酸化的に開裂させて2,3−位の水酸
基をシクロヘキシリデンアセタールで保護した５−デオ
キシ−2,3−Ｏ−シクロヘキシリデン−Ｌ−リボースと
し、この５−デオキシ−2,3−Ｏ−シクロヘキシリデン
−Ｌ−リボースを加水分解して５−デオキシ−Ｌ−リボ
ースとし、この５−デオキシ−Ｌ−リボースとフエニル
ヒドラジンとを反応させて５−デオキシ−Ｌ−リボース
フエニルヒドラゾンとし、必要によってこのヒドラゾン
をアシル化し、このヒドラゾンまたはアシル化されたヒ
ドラゾンと2,5,6−トリアミノ−４−ピリミジノールと
を反応させ、次いで反応生成物を酸化するかまたはこの
酸化反応生成物がアシル化されている場合は脱アシル化
することによって所望のｌ−ビオプテリンを得ることが
できることを見出して本発明を完成させたのである。
上記したＤ−リボースとケトン化合物の反応はＤ−リ
ボースに対してケトン化合物あるいはそのアセタール体
を等モル−溶媒量で使用でき、通常は溶媒量で用いて行
われる。この際用いられるケトン化合物あるいはそのア
セタール体としては例えばアセトン、ジエチルケトン、
メチルエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサ
ノン、2,2−ジメトキシプロパン、1,1−ジメトキシシク
ロヘキサノンなどを使用することができる。またこの反
応はケトン化合物あるいはそのアセタール体を溶媒量用
いて行わせる他、不活性溶媒例えばDMFなどを溶媒とし
て行うこともできる。用いられる酸触媒としては、有機
酸例えばパラ−トルエンスルホン酸などをＤ−リボース
に対して0.01モル〜0.1モル、通常は0.02モル量位で用
いて行われる。反応温度は室温〜ケトン化合物、あるい
はそのアセタール体の沸騰温度の範囲で行われる。この
反応によって2,3−位の水酸基をアセタール基で保護し
たＤ−リボースを得る。
次いでこの2,3−Ｏ−アルキリデン−Ｄ−リボースは
選択的グリニヤール反応に付されそのヘミアセタール基
部分を１炭素増炭せしめられる。このグリニヤール反応
にはグリニヤール試薬としてメチルマグネシウムヨージ
ド、メチルマグネシウムブロミドあるいはメチルマグネ
シウムクロリドなどのグリニヤール試薬を使用すること
ができる。反応は2,3,O−アルキリデン−Ｄ−リボース
に対して３〜20倍モル量のグリニヤール試薬を用いて行
われ、通常は10倍モル量で行われる。この際用いられる
溶媒は不活性溶媒、例えばエーテル、ジメトキシメタン
THFなどを使用することができる。反応温度は−20℃〜
室温の範囲の温度で行われる。反応時間は２〜24時間、
通常は４〜12時間で行われる。
次いで得られたトリオールは酸化的開裂反応に付さ
れ、そのα−ジオール部分がアルデヒド基に変換せしめ
られる。この開裂反応には酸化剤としてメタ過ヨウ素酸
塩が用いられ、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウムをトリ
オールに対して1.0〜1.5倍モル量、通常1.3倍モル量用
いて行われる。反応は通常不活性有機溶媒、例えばエー
テル、ベンゼンなどと水との２層系で行われ、反応温度
は０゜〜溶媒の沸騰温度の範囲の温度で行われる。この
酸化反応は上記酸化剤の他に任意のα−ジオール開裂の
ための酸化反応で行うことができる。かかる酸化反応の
例としてはクロム酸、四酢酸鉛、ヨードシル化合物ある
いは酸素などを酸化剤として用いる反応が挙げられる。
次いでこの５−デオキシ−2,3−Ｏ−アルキリデン−
Ｌ−リボースは加水分解に付され、脱アセタール化して
５−デオキシ−Ｌ−リボースを得る。この加水分解反応
は脱アセタール化反応の通常の反応条件下に行われる。
例えば、１％H2SO4ap.、0.N HCl aq.、0.2N HCl aq.、
水あるいは、THF、1,4−ジオキサン、イソプロピルアル
コール、ジメトキシエタン、ジグライムなどの不活性溶
媒と前記酸水溶液との混合溶媒中で０゜〜溶媒の沸騰温
度の範囲で行われる。またDOWEX 50Wやアンバーライト1
R−120B,118などの強酸性イオン交換樹脂を酸触媒とし
て用いて行うこともできる。
次いでこの５−デオキシ−Ｌ−リボースは2,5,6−ト
リアミノ−４−ピリミジノールと縮合反応せしめられ引
続いて縮合物は酸化反応に付される。この反応は例えば
５−デオキシ−Ｌ−リボースにフエニルヒドラジンをメ
タノール中で作用させてフエニルヒドラゾンとした後、
２−メルカプトエタノールの存在下に2,5,6−トリアミ
ノ−４−ピリミジノール二塩酸塩を水−メタノール混液
中、約40℃の温度で２時間反応させ、引き続きヨウ素、
ヨウ化カリウム、フエリシアン化カリウムのギ酸酸性水
溶液を加えて酸化を行うか、または上記のフエニルヒド
ラゾンを無水酢酸等のアシル化剤でアシル化した後、酢
酸カリウムとハイドロサルフアイトナトリウムの存在下
に2,5,6−トリアミノ−４−ピリミジノール硫酸塩を水
−メタノール混液中で40℃の温度で約24時間反応させた
後ヨウ素のメタノール溶液を加えて酸化し、更に塩基性
条件下例えばアンモニア水により、あるいは酸性条件下
例えば希塩酸水または希酢酸水中で脱アシル化して行な
われ、かくして所望のｌ−ビオプテリンを得ることがで
きた。
この反応を反応図式で示すと、例えば次の反応図式の
通りである。
以上本発明を詳細に説明したが、次に本発明を実施例
によって更に詳細かつ具体的に説明する。
実施例 １ 2,3−Ｏ−シクロヘキシリデン−Ｄ−リボース シクロヘキサノン（200ml）にＤ−リボース30.0g（0.
200モル）を懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸0.70g
（3.68ミリモル）を加え室温下１晩反応させた後、反応
液を酢酸エチル500ml（×２）で抽出し、水、飽和重曹
水、飽和食塩水（各300ml）で順次洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し淡黄色オイル55gを得
た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（SiO2;300g,CHCl3→CHCl3/MeOH＝20/1）にて精製し
微黄色オイルとして43.6gの2,3−Ｏ−シクロヘキシリデ
ン−Ｄ−リボースを得た（収率95％）。
IR νmax（film）cm-1:3400（ｓ）,2940（ｓ）,2865
（ｍ）,1455（ｍ）,1375（ｍ）,1338（ｗ）,1290
（ｗ）,1252（ｗ）,1235（ｍ）,1168（ｍ）,1104
（ｓ）,1160（ｍ）,1000（ｗ）,945（ｍ）。1H−NMR
δ:1.45〜1.85（m,10H）、3.72（d,2H,J＝2Hz）、4.40
（s,1H）、4.57（d,1H,J＝6Hz）、4.81（d,1H,J＝6H
z）、5.42（s,1H）。HR−MASS実測値:m/z230.1131。C11
H18O5に対する計算値230.1153。
実施例 ２ ６−デオキシ−3,4−Ｏ−シクロヘキシリデン−Ｌ−ア
リトール 金属マグネシウム52.8g（2.17モル）にエーテル（210
ml）とヨウ素の結晶（少量）を加えて水冷下、ヨウ化メ
チル324g（2.28モル）のエーテル（100ml）溶液のうち
約100mlを注意深く滴下した。反応が開始したら、ゆる
やかに撹拌しながら残りのヨウ化メチル溶液を穏やかな
還流を維持する程度の速さで滴下した。滴下終了後、水
浴を除去し室温下で45分間撹拌した。
得られたヨウ化メチルマグネシウム溶液を食塩−氷浴
にて−10℃まで冷却し、2,3−Ｏ−シクロヘキシリデン
−Ｄ−リボース50.0g（0.217モル）のTHF（400ml）溶液
を１時間かけて、内温を５℃以下に保って滴下した。滴
下終了後氷浴を除去し、室温下５時間撹拌し次いで１晩
静置した。
反応液を食塩−水浴で冷却し、ゆっくり撹拌しながら
飽和塩化アンモニウム水溶液（500ml）を滴下した。生
成した固形物に更に水（400ml）を加えて室温下１時間
撹拌し灰白色のスラリー状の反応液に酢酸エチル（500m
l）を加えて抽出した。更に水層を酢酸エチル（500ml）
で３回抽出し、合せた有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水MgSO4で乾燥後減圧濃縮した。得られた橙色の
粗生成物50.8gをシリカゲルクロマトグラフイー（SiO2:
350g,CHCl3）で精製し、淡黄色オイルとして目的のトリ
オール48.7gを得た（収率91％）。
IR νmax（film）cm-1:3350（ｓ）,2940（ｓ）,1455
（ｍ）,1372（ｍ）,1338（ｗ）,1280（ｍ）,1235
（ｗ）,1170（ｍ）,1100（ｓ）,1045（ｓ）,942（ｍ）,
905（ｍ）。1H−NMR δ:1.34（d,3H,J＝6Hz）、1.30〜
1.45（bs,2H）、1.45〜1.70（s,8H）、3.60（b,3H）、
3.65〜4.15（m,6H）。HR−MASS実測値:246.1438。C12H
22O5に対する計算値:246.1466。
別法として、次の反応操作によって同様に６−デオキ
シ−3,4−Ｏ−シクロヘキシリデン−Ｌ−アリトールを
得た。
金属マグネシウム1.83g（75.3ミリモル）にTHF（38m
l）とヨウ素の結晶（少量）を加えて、室温下激しく撹
拌しながら塩化メチルガスを吹き込んだ。反応が開始し
たらTHFがゆるやかな還流を維持する程度に水浴にて冷
却した。マグネシウム片が完全に反応した後、塩化メチ
ルガスの吹き込みを中止し、室温下30分間撹拌した。得
られた塩化メチルマグネシウム溶液を食塩−氷浴にて−
10℃まで冷却し、2,3−Ｏ−シクロヘキシリデン−Ｏ−
リボース1.73g（75.1ミリモル）のTHF溶液（20ml）を30
分間かけて、内温を５℃以下に保って滴下した。滴下終
了後氷浴を除去し、室温下に５時間撹拌し、次いで反応
液を食塩−氷浴で冷却し、ゆっくり撹拌しながら飽和塩
化アンモニウム水溶液（20ml）を滴下した。生成した固
形物に更に水（20ml）を加えて室温下に１時間撹拌し、
灰白色のスラリー状の反応液に酢酸エチル（40ml）を加
えて抽出した。更に水層を酢酸エチル（40ml）で抽出
し、合せた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥後減圧濃縮した。得られた無色の粗生成物1.70g
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（SiO2:40g,CHC
l3）で精製し、無色オイルとして目的のトリオール1.51
gを得た（収率82％）。
実施例 ３ ５−デオキシ−2,3−Ｏ−シクロヘキシリデン−Ｌ−リ
ボース トリオール46.0g（0.187モル）のエーテル（700ml）
溶液に氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム54.0g（0.253モ
ル）の水（400ml）溶液をゆっくり注加し、１時間撹拌
した後有機層を分取し、水層を酢酸エチル（800ml）で
２回抽出した。合わせた有機層を飽和重曹水、飽和食塩
水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥後濃縮し淡黄色オイル33.
9gを得た。これをシリカゲルクロマトグラフイー（Si
O2;300g,CHCl3）で精製し、微黄色オイルとして目的の
５−デオキシ−2,3,−Ｏ−シクロヘキシリデン−Ｌ−リ
ボース30.5gを得た（収率76％）。
IR νmax（film）cm-1:3430（ｓ）,2940（ｓ）,2865
（ｍ）,1455（ｍ）,1375（ｍ）,1338（ｗ）,1285
（ｗ）,1232（ｗ）,1168（ｍ）,1105（ｓ）,1062
（ｓ）,995（ｍ）,944（ｍ）。1H−NMR δ:1.34（d,3H,
J＝7Hz）、1.30〜1.50（m,2H）、1.55〜1.85（m,8H）、
3.51（d,1H,J＝2Hz）、4.36〜（q,1H,J＝6Hz）、4.55
（d,1H,J＝6Hz）、4.66（d,1H,J＝6Hz）、5.44（d,1H,J
＝2Hz）。HR−MASS実測値:214.1202。C11H18O4に対する
計算値:214.1204。
実施例 ４ ５−デオキシ−Ｌ−リボース ５−デオキシ−2,3,−Ｏ−シクロヘキシリデン−Ｌ−
リボース27.3g（0.128モル）の1,4−ジオキサン（150m
l）溶液に0.2N HCl水（150ml）を加え、浴温60℃で３時
間、更に70℃で７時間反応させた後反応液を冷却して希
アンモニア水でpH7とした。次いで反応液を全量の1/3ま
で減圧濃縮し、残液をクロロホルム（200ml）で２回洗
浄した後液を濃縮して14.7gの黄色オイルを得た。一方
クロロホルム層は濃縮し5.00gの黄色オイルとして未反
応原料を回収した。得られた粗５−デオキシ−Ｌ−リボ
ースは分析用としてその一部をメタノール中フエニルヒ
ドラジンと反応させヒドラゾンとし、残りは直ちに次の
反応の原料として用いた。
フエニルヒドラゾンとして分析、m.p.115〜117℃。IR
νmax（KBr）cm-1:3450（ｓ）,3270（ｓ）,3200
（ｓ）,2940（ｍ）,1610（ｓ）,1532（ｍ）,1500
（ｍ）,1452（ｍ）,1432（ｗ）,1410（ｗ）,1340
（ｗ）,1250（ｗ）,1260（ｓ）,1140（ｍ）,1125
（ｍ）,1062（ｓ）,1010（ｓ）,928（ｗ）,888（ｍ）。
実施例 ５ ｌ−ビオプテリン 実施例４において得られた粗５−デオキシ−Ｌ−リボ
ース14.7gをメタノール（150ml）に溶解し、フエニルヒ
ドラジン12.0g（0.111モル）と酢酸（0.1ml）を加えて
室温下２時間静置した後、反応液を減圧濃縮した。残渣
をIPE及びヘキサンで洗浄し得られた粗フエニルヒドラ
ゾン約18.9gを次の反応に供した。
2,5,6−トリアミノ−４−ピリミジノール・２塩酸塩1
8.0g（0.084モル）をメタノール・水（３・２）混液（5
40ml）に懸濁させ・これにメルカプトエタノール（1.0m
l）を滴下し、続いて先に調製した粗フエニルヒドラゾ
ン18.9gをメタノール・水（3.2）混液200mlに溶解して
注加した。アルゴン雰囲気中、室温下にて１時間撹拌し
た後60゜〜70℃で40分間加熱撹拌した。反応液を−10℃
まで冷却した後、ヨウ素40g（0.158モル）、ヨウ化カリ
ウム66g（0.398モル）、フエリシアン化カリウム40g
（0.122モル）及び80％ギ酸（40ml）を水（１）に溶
解し10分間で注加した。０℃で1.5時間空気を吹き込み
反応した後、反応液を減圧濃縮し、残渣を10％アンモニ
ア水（１）で抽出し、不溶物を去後、液を濃縮
し、残渣を再度２％アンモニア水（２）に溶解してイ
オン交換樹脂カラムクロマトグラフイー（DOWEX1×8;10
cm×40cm;0.15Nギ酸アンモニウム緩衝液（pH9））によ
り分離を行った。流出液を減圧濃縮し、残渣を10％アン
モニア水（240ml）に溶解し活性炭により脱色した。液
を全量の1/3まで減圧濃縮し、氷冷下１晩静置後、析出
した淡黄色固体を氷水、エタノールで洗浄し、真空乾燥
（80℃,6h）してｌ−ビオプテリン5.00g（0.021モル）
を得た。
m.p.＞300℃（約270℃で褐変）。〔▲α〕24 D▼−65.
0゜（ｃ＝0.2,0.1N HCl）。IR νmax（KBr）cm-1:3400
（ｓ）,3270（ｓ）,2800（ｗ）,1720（ｍ）,1680
（ｓ）,1535（ｍ）,1412（ｗ）,1290（ｗ）,1125
（ｗ）。1H−NMR δ:1.17（d,3H,J＝6Hz）、422（q,1H,
J＝6Hz）、4.94（d,1H,J＝5Hz）、8.96（s,1H）。元素
分析：実測値;C;43.62,H;4.83,N;28.45％。C9H11N5O3・
1/2H2Oに対する計算値;C;43.90,H;4.91,N;28.44％。
実施例 ６ ｌ−ビオプテリン フエニルヒドラゾン28.5g（0.127モル）をピリジン
（200ml）に溶解し、これに無水酢酸（100ml）を加えて
室温下２時間静置した後、反応液をトルエン（200ml）
で希釈し減圧濃縮した。更に残渣にトルエン（200ml）
を加えて減圧濃縮した。得られたトリアセチル体をメタ
ノール（400ml）とピリジン（90ml）の混液に溶解し、
続いてこれにハイドロサルフアイトナトリウム3.0g（0.
017モル）、酢酸ナトリウム・３水和物38.5g（0.283モ
ル）の水（900ml）溶液と2,5,6−トリアミノ−４−ピリ
ミジノール・硫酸塩30.0g（0.125モル）の水（1200ml）
懸濁液を順次注加し、アルゴン置換して浴温40〜45℃で
終日反応させた。得られた赤かっ色均一溶液にヨウ素7
5.0g（0.926モル）のメタノール（900ml）溶液を約50分
間で滴下した。反応液を約300mlまで濃縮し、赤かっ色
懸濁溶液を食塩−氷浴で１時間冷却し析出物を取し
た。これを冷水（160ml）、冷エタノール（300ml）、エ
ーテル（300ml）で洗浄し、粗ジアセチルビオプテリン
を得た。これを3.5の熱水に溶解し活性炭で脱色し、
食塩−氷浴で２時間冷却し析出した淡黄色固体を取
し、冷水（50ml）、冷エタノール（50ml）、エーテル
（50ml）で洗浄し、乾燥し12.9g（0.040モル）のジアセ
チルビオプテリンを得た。次いでこのジアセチル体を3N
HCl（130ml）に溶解し50℃〜60℃で３時間加熱反応し
た後、反応液を減圧濃縮し残った赤色シロツプを希アン
モニア水（200ml）で抽出した。抽出液を残量50mlまで
減圧濃縮し、液を冷蔵中で１晩静置した。析出した淡黄
色固体を取し、冷水（20ml）、冷エタノール（20m
l）、エーテル（20ml）で洗浄し乾燥した得られた固体
を20％酢酸水より再結晶化し、ｌ−ビオプテリン9.90g
（0.042モル）を得た。

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】５−デオキシ−Ｌ−リボースフェニルヒド
    ラゾン。
  2. 【請求項２】2,3位の水酸基がアセタール基で保護され
    たＤ−リボースをメチルマグネシウムハライドと反応さ
    せて3,4位の水酸基が保護されたヘキサン−1,2,3,4,5−
    ペンタオールを得、その1,2位を酸化的に開裂して2,3位
    の水酸基が保護された５−デオキシ−Ｌ−リボースと
    し、これを脱アセタール化して５−デオキシ−Ｌ−リボ
    ースとし、次いでこれをフェニルヒドラジンと反応させ
    ることからなる５−デオキシ−Ｌ−リボースフェニルヒ
    ドラゾンの製造方法。
  3. 【請求項３】５−デオキシ−Ｌ−リボースフェニルヒド
    ラゾンまたはそのアシル化物を2,5,6−トリアミノ−４
    −ピリミジノール塩と縮合させ、次いでこの縮合物を酸
    化し、次いで必要に応じて脱アシル化することからなる
    ｌ−ビオプテリンの製造方法。
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