JP2736113B2 - 抗炎症及び抗変性剤としての新規置換アゼチジノン類 - Google Patents
抗炎症及び抗変性剤としての新規置換アゼチジノン類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 我々は、新規な置換アゼチジノン類のグループが有効
なエラスターゼ阻害剤であって、その結果有用な抗炎症
／抗変性剤であることを見出した。
なエラスターゼ阻害剤であって、その結果有用な抗炎症
／抗変性剤であることを見出した。
顆粒球及びマクロファージからのプロテアーゼは、リ
ウマチ様関節炎及び気腫のような炎症に関係した慢性的
組織破壊メカニズムの原因をなしていることが報告され
た。したがって、これらプロテアーゼの特異的及び選択
的阻害剤は、例えばリウマチ様関節炎、気腫、気管支
炎、骨関節炎、脊椎炎、狼瘡、乾癬、アテローム性動脈
硬化症、腐敗症、敗血症、ショック、歯周炎、嚢胞性線
維症及び急性呼吸困難症候群のような、結合組成破壊を
起こす炎症症状の治療に有用な効果的抗炎症剤としての
候補物質である。
ウマチ様関節炎及び気腫のような炎症に関係した慢性的
組織破壊メカニズムの原因をなしていることが報告され
た。したがって、これらプロテアーゼの特異的及び選択
的阻害剤は、例えばリウマチ様関節炎、気腫、気管支
炎、骨関節炎、脊椎炎、狼瘡、乾癬、アテローム性動脈
硬化症、腐敗症、敗血症、ショック、歯周炎、嚢胞性線
維症及び急性呼吸困難症候群のような、結合組成破壊を
起こす炎症症状の治療に有用な効果的抗炎症剤としての
候補物質である。
顆粒球、白血球又はマクロファージ由来プロテアーゼ
の役割は、炎症症状の進行中に生じる急速な一連の事象
と関係がある： （１）アラキドン酸から合成されるプロスタグランジン
類（PG）及び関連化合物が急速に産生される。このPG合
成は、インドメタシン及びフェニルブタゾンのようなア
スピリン関連非ステロイド系抗炎症剤によって阻害され
ることが示された。プロテアーゼ阻害剤はPG産生を妨げ
るという証拠が存在する。
の役割は、炎症症状の進行中に生じる急速な一連の事象
と関係がある： （１）アラキドン酸から合成されるプロスタグランジン
類（PG）及び関連化合物が急速に産生される。このPG合
成は、インドメタシン及びフェニルブタゾンのようなア
スピリン関連非ステロイド系抗炎症剤によって阻害され
ることが示された。プロテアーゼ阻害剤はPG産生を妨げ
るという証拠が存在する。
（２）炎症部位に液体を漏出させる血管透過性も変化
し、生じた浮腫は炎症の程度を調べるためのマーカーと
して通常利用される。このプロセスはプロテアーゼ、特
に顆粒球中に含まれるそれらのタンバク質分解又はペプ
チド開裂活性により誘導されることが判明し、したがっ
て例えばＮ−アシルベンズイソチアゾロン類及び各々の
1,1−ジオキシド類のような様々な合成プロテアーゼに
よって阻害することができる。モーリス・ジマーマン
ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー，第255巻，第9848頁,1980年〔Morris Zimmerman et
al.,Journal of Biological Chemistry,255,9848（198
0）〕；及び （３）リンパ球、特にマクロファージ及び多形核白血球
（PMN）が出現及び／又は存在する。様々なプロテアー
ゼがマクロファージ及びPMNから放出されることが知ら
れており、しかもプロテアーゼは炎症に関して重要な役
割を果たすことを示していた。
し、生じた浮腫は炎症の程度を調べるためのマーカーと
して通常利用される。このプロセスはプロテアーゼ、特
に顆粒球中に含まれるそれらのタンバク質分解又はペプ
チド開裂活性により誘導されることが判明し、したがっ
て例えばＮ−アシルベンズイソチアゾロン類及び各々の
1,1−ジオキシド類のような様々な合成プロテアーゼに
よって阻害することができる。モーリス・ジマーマン
ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー，第255巻，第9848頁,1980年〔Morris Zimmerman et
al.,Journal of Biological Chemistry,255,9848（198
0）〕；及び （３）リンパ球、特にマクロファージ及び多形核白血球
（PMN）が出現及び／又は存在する。様々なプロテアー
ゼがマクロファージ及びPMNから放出されることが知ら
れており、しかもプロテアーゼは炎症に関して重要な役
割を果たすことを示していた。
一般に、プロテアーゼは、血餅の分解、形成及び溶
解、活性型ホルモンの形成、外来細胞及び生物等に対す
る免疫反応のような様々な正常生物活性、並びにリウマ
チ様関節炎等における関節軟膏／パンヌス結合部位の構
造タンパク質分解のような病状に必須のペプチド結合開
裂酵素中に属する重要な酵素群である。
解、活性型ホルモンの形成、外来細胞及び生物等に対す
る免疫反応のような様々な正常生物活性、並びにリウマ
チ様関節炎等における関節軟膏／パンヌス結合部位の構
造タンパク質分解のような病状に必須のペプチド結合開
裂酵素中に属する重要な酵素群である。
エラスターゼはプロテアーゼの１つである。それは結
合組織成分エラスチンを加水分解しうる酵素であって、
その性質は哺乳動物中に存在する大部分のプロテアーゼ
に含まれていない。それは脂肪族アミノ酸に隣接するタ
ンパク質非末端結合で作用する。好中性エラスターゼ
は、天然結合組織基質に対して最広域の活性スペクトル
を有していることから、特に重要である。特に、顆粒球
のエラスターゼは、上記のように顆粒球が多くの臨床上
重要な炎症疾患を特徴付ける慢性型炎症の急性的悪化及
び急性炎症に関与していることから重要である。
合組織成分エラスチンを加水分解しうる酵素であって、
その性質は哺乳動物中に存在する大部分のプロテアーゼ
に含まれていない。それは脂肪族アミノ酸に隣接するタ
ンパク質非末端結合で作用する。好中性エラスターゼ
は、天然結合組織基質に対して最広域の活性スペクトル
を有していることから、特に重要である。特に、顆粒球
のエラスターゼは、上記のように顆粒球が多くの臨床上
重要な炎症疾患を特徴付ける慢性型炎症の急性的悪化及
び急性炎症に関与していることから重要である。
プロテアーゼは、それと強固に結合することにより酵
素の活性部位を遮断する阻害剤によって不活性化され
る。天然プロテアーゼ阻害剤は、生物の健康状態にとっ
て重要な制御又は防御メカニズムの一部を形成する。こ
れらの制御メカニズムがなければ、プロテアーゼは到達
範囲内のあらゆるタンパク質を破壊してしまうであろ
う。天然酵素阻害剤は、それらを酵素に強固に結合させ
うる適切な配置を有していることが示された。この配置
は、阻害剤がそれほど強く酵素と結合する理由の一部で
ある〔ストロード（Stroud），“一群のタンパク質切断
タンパク質類”、サイ・アム（Sci.Am.）,1974年７月，
第74−88頁参照〕。例えば、天然阻害剤の１つであるα
1−アンチトリプシンは、他の酵素類の中で膵臓及びPMN
双方由来のエラスターゼを含む広い阻害スペクトルを有
するヒト血清中に含まれる糖タンパク質である。この阻
害剤はプロテアーゼにより加水分解されて、活性部位が
もはや活用しえない安定なアシル酵素を形成する。遺伝
又はオキシダントのいずれかによる血清α1−アンチト
リプシンの著しい減少は、肺弾力性の進行的低下及びそ
れに基づく呼吸困難で特徴付けられる疾患である肺気腫
と関係があった。この肺弾力性の低下は、白血球から放
出されるエラスターゼのようなプロテアーゼによる肺組
織構造の進行性未制御タンパク質分解又は破壊によって
引き起こされることが報告された。J.C.パワーズ（J.C.
Powers）,TIBS,第211頁,1976年。
素の活性部位を遮断する阻害剤によって不活性化され
る。天然プロテアーゼ阻害剤は、生物の健康状態にとっ
て重要な制御又は防御メカニズムの一部を形成する。こ
れらの制御メカニズムがなければ、プロテアーゼは到達
範囲内のあらゆるタンパク質を破壊してしまうであろ
う。天然酵素阻害剤は、それらを酵素に強固に結合させ
うる適切な配置を有していることが示された。この配置
は、阻害剤がそれほど強く酵素と結合する理由の一部で
ある〔ストロード（Stroud），“一群のタンパク質切断
タンパク質類”、サイ・アム（Sci.Am.）,1974年７月，
第74−88頁参照〕。例えば、天然阻害剤の１つであるα
1−アンチトリプシンは、他の酵素類の中で膵臓及びPMN
双方由来のエラスターゼを含む広い阻害スペクトルを有
するヒト血清中に含まれる糖タンパク質である。この阻
害剤はプロテアーゼにより加水分解されて、活性部位が
もはや活用しえない安定なアシル酵素を形成する。遺伝
又はオキシダントのいずれかによる血清α1−アンチト
リプシンの著しい減少は、肺弾力性の進行的低下及びそ
れに基づく呼吸困難で特徴付けられる疾患である肺気腫
と関係があった。この肺弾力性の低下は、白血球から放
出されるエラスターゼのようなプロテアーゼによる肺組
織構造の進行性未制御タンパク質分解又は破壊によって
引き起こされることが報告された。J.C.パワーズ（J.C.
Powers）,TIBS,第211頁,1976年。
リウマチ様関節炎は、関節腔を形成する自由表面及び
軟骨方向に滑液組織によって形成されるびらん前面の双
方における関節軟骨の進行性破壊により特徴付けられ
る。更に、この破壊プロセスは、ヒト顆粒球中に存在す
る中性プロテアーゼであるタンパク質切断酵素エラスタ
ーゼに基づいている。この結論は、下記観察によって支
持された： （１）最近の組織化学研究では、リウマチ様関節炎に際
して軟骨／パンヌス結合部位における顆粒球の蓄積を示
した；及び （２）精製エラスターゼによる攻撃に応答した軟骨の機
械的挙動に関する最近の研究では、リウマチ様軟骨破壊
に際して顆粒球酵素、特にエラスターゼの直接的関与を
証明した。H.メニンガーら、プロテイナーゼ類の生物学
的機能、H.ホルザー及びH.チェッシュ編集、スプリンガ
ー−フェルラッヒ，ベルリン，ハイデルベルグ，ニュー
ヨーク，第196−206頁,1979年〔H.Menninger et al.,in
Biological Functions of Proteinases,H.Holzer and
H.Tschesche,eds.Springer-Verlag,Berlin,Heidelberg,
New York,pp.196−206,1979〕。
軟骨方向に滑液組織によって形成されるびらん前面の双
方における関節軟骨の進行性破壊により特徴付けられ
る。更に、この破壊プロセスは、ヒト顆粒球中に存在す
る中性プロテアーゼであるタンパク質切断酵素エラスタ
ーゼに基づいている。この結論は、下記観察によって支
持された： （１）最近の組織化学研究では、リウマチ様関節炎に際
して軟骨／パンヌス結合部位における顆粒球の蓄積を示
した；及び （２）精製エラスターゼによる攻撃に応答した軟骨の機
械的挙動に関する最近の研究では、リウマチ様軟骨破壊
に際して顆粒球酵素、特にエラスターゼの直接的関与を
証明した。H.メニンガーら、プロテイナーゼ類の生物学
的機能、H.ホルザー及びH.チェッシュ編集、スプリンガ
ー−フェルラッヒ，ベルリン，ハイデルベルグ，ニュー
ヨーク，第196−206頁,1979年〔H.Menninger et al.,in
Biological Functions of Proteinases,H.Holzer and
H.Tschesche,eds.Springer-Verlag,Berlin,Heidelberg,
New York,pp.196−206,1979〕。
したがって、本発明の目的は、プロテアーゼ、特にエ
ラスターゼにより媒介される組織障害及び様々な炎症も
しくは変性症状を抑制するために有用な新規プロテアー
ゼ阻害剤、特にエラスターゼ阻害剤を発見することであ
る。
ラスターゼにより媒介される組織障害及び様々な炎症も
しくは変性症状を抑制するために有用な新規プロテアー
ゼ阻害剤、特にエラスターゼ阻害剤を発見することであ
る。
本発明のもう１つの目的は、プロテアーゼ阻害剤、特
にヒト白血球エラスターゼ阻害剤として活性置換アゼチ
ジノン類を投与するための医薬組成物を提供することで
ある。
にヒト白血球エラスターゼ阻害剤として活性置換アゼチ
ジノン類を投与するための医薬組成物を提供することで
ある。
本発明の更にもう１つの目的は、治療の必要な哺乳動
物種に十分量の１種以上の活性置換アゼチジノン類を投
与することによる炎症症状の抑制方法を提供することで
ある。
物種に十分量の１種以上の活性置換アゼチジノン類を投
与することによる炎症症状の抑制方法を提供することで
ある。
本発明は、炎症／変性症状、特に関節炎及び気腫の予
防、抑制及び治療に有用な式（Ｉ）の有効なエラスター
ゼ阻害剤に関する。
防、抑制及び治療に有用な式（Ｉ）の有効なエラスター
ゼ阻害剤に関する。
式（Ｉ）のアゼチジノン誘導体の大部分は、特許明細
書及び様々な出版物中で記載された公知の抗生物質であ
る。
書及び様々な出版物中で記載された公知の抗生物質であ
る。
本発明により抗炎症及び抗変性活性を示すことが判明
した置換アゼチジノン類は、下記の式の化合物、又はそ
の薬学上許容される塩で表わされる： 上記式中、 Ｒ及びR1は各々独立してC1-6アルキル又はC1-6アルコ
キシ−C1-6アルキルである； Ｍは（１）水素、 （２）C1-6アルキル、 （３）C2-6アルケニル、又は （４）C1-6アルコキシ−C1-6アルキルである； X5は（１）ハロ−C1-6アルキル、 （２）C2-6アルケニル、 （３）C2-6アルキニル、 （４）カルボキシ、 （５）カルボキシ−C1-6アルキル、 （６）カルボキシ−C1-6アルキルカルボニル、 （７）カルボキシ−C1-6アルキルカルボニルアミノ、 （８）カルボキシ−C2-6アルケニル、 （９）ヒドロキシ−C1-6アルキル、 （10）C1-6アルキルカルボニル、 （11）C1-6アルキルカルボニルアミノ、又は （12）ジ（C1-6アルキル）アミノ−C1-6アルキルであ
る； X6及びX7は各々独立して （１）水素、 （２）C1-6アルキル、 （３）ハロ、 （４）カルボキシ、 （５）C1-6アルコキシ、 （６）フェニル、 （７）C1-6アルキルカルボニル、 （８）ジ（C1-6アルキル）アミノ、 （９）フェノキシ、 （10）2,3−フラニル、又は （11）2,3−チエニルであるか、或いは X6及びX7は一緒になって3,4−メチレンジオキシである
か、又はフラン環を形成する；及び X8は （１）水素、 （２）C1-6アルキル、 （３）ハロ、又は （４）C1-6アルコキシである；但し、X5がカルボキシ
で、X6が水素又はメチルの場合、Ｍはエチル、アリル又
はｎ−プロピルである。
した置換アゼチジノン類は、下記の式の化合物、又はそ
の薬学上許容される塩で表わされる： 上記式中、 Ｒ及びR1は各々独立してC1-6アルキル又はC1-6アルコ
キシ−C1-6アルキルである； Ｍは（１）水素、 （２）C1-6アルキル、 （３）C2-6アルケニル、又は （４）C1-6アルコキシ−C1-6アルキルである； X5は（１）ハロ−C1-6アルキル、 （２）C2-6アルケニル、 （３）C2-6アルキニル、 （４）カルボキシ、 （５）カルボキシ−C1-6アルキル、 （６）カルボキシ−C1-6アルキルカルボニル、 （７）カルボキシ−C1-6アルキルカルボニルアミノ、 （８）カルボキシ−C2-6アルケニル、 （９）ヒドロキシ−C1-6アルキル、 （10）C1-6アルキルカルボニル、 （11）C1-6アルキルカルボニルアミノ、又は （12）ジ（C1-6アルキル）アミノ−C1-6アルキルであ
る； X6及びX7は各々独立して （１）水素、 （２）C1-6アルキル、 （３）ハロ、 （４）カルボキシ、 （５）C1-6アルコキシ、 （６）フェニル、 （７）C1-6アルキルカルボニル、 （８）ジ（C1-6アルキル）アミノ、 （９）フェノキシ、 （10）2,3−フラニル、又は （11）2,3−チエニルであるか、或いは X6及びX7は一緒になって3,4−メチレンジオキシである
か、又はフラン環を形成する；及び X8は （１）水素、 （２）C1-6アルキル、 （３）ハロ、又は （４）C1-6アルコキシである；但し、X5がカルボキシ
で、X6が水素又はメチルの場合、Ｍはエチル、アリル又
はｎ−プロピルである。
本発明の最も好ましい化合物は、下記表で掲載されて
いる。
いる。
上記表中、Phはフェニル又は前記と同義の置換フェニ
ルを表わす。
ルを表わす。
本発明の化合物は公知であるか、又は他の方法として
下記代表的径路により製造される。
下記代表的径路により製造される。
経路（ｂ）：実施例１〜４で説明されている； 上記式中、Ｘはハロである； Ｚは前記と同義であり、例えば‐SO2‐（p-NO2‐P
h）、‐COCH3、‐CH2OTs等である（Phはフェニル又は置
換フェニルを表わす）。
h）、‐COCH3、‐CH2OTs等である（Phはフェニル又は置
換フェニルを表わす）。
経路（ｃ）：実施例５〜15で説明されている； 上記式中、R6はＨ、CF3、CH3等である； R5及びR1は前記と同義である；及び CANは硝酸アンモニウムセリウムである。
経路（ｄ）：実施例２〜３で説明されている； 経路（ｅ）:M.A.クルック（M.A.Krook）及びM.J.ミラー
（M.J.Miller）〔ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Journal of Organic Chemistry）,1985
年，第50巻，第1126−1128頁〕で示されている；下記タ
イプの化合物が製造される。
（M.J.Miller）〔ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Journal of Organic Chemistry）,1985
年，第50巻，第1126−1128頁〕で示されている；下記タ
イプの化合物が製造される。
経路（ｆ）：ハート,D.J.（Hart,D.J.）ら（ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー，第48巻，第289
−294頁,1983年）で示されている；下記クラスの化合物
が製造される。
・オブ・オーガニック・ケミストリー，第48巻，第289
−294頁,1983年）で示されている；下記クラスの化合物
が製造される。
上記式中、R5は前記と同義である；及び TMSはトリメチルシリルである。
経路（ｇ）:P.J.レイダー（P.J.Reider）及びE.J.J.グ
ラボウスキー（E.J.J.Grabowski）〔テトラヘドロン・
レターズ（tetrahedron Letters），第23巻，第2293頁,
1982年〕で示されている；下記グループの化合物が製造
される。
ラボウスキー（E.J.J.Grabowski）〔テトラヘドロン・
レターズ（tetrahedron Letters），第23巻，第2293頁,
1982年〕で示されている；下記グループの化合物が製造
される。
上記式中、R1は前記と同義である。
経路（ｈ）：実施例20及び21で説明されている； 本発明は、式（Ａ′）の化合物、特に活性成分として
好ましい化合物を用いることによる、患者における炎症
の治療方法にも関する。
好ましい化合物を用いることによる、患者における炎症
の治療方法にも関する。
式（Ａ′）の化合物は下記のようにヒト顆粒球エラス
ターゼのタンパク質分解機能の有効な阻害剤であること
が判明した： プロトコール−N-t-Boc-アラニル−アラニル−プロリル
アラニン−ｐ−ニトロアニリド（Boc-AAPAN）又はN-t-B
oc-アラニル−プロリルバリン−ｐ−ニトロアニリド（B
oc-AAPVN）試薬の加水分解によるヒト多形核白血球エラ
スターゼの阻害に関する酵素アッセイ： 0.05M TES（Ｎ−トリス〔ヒドロキシメチル〕メチル
−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、pH7.5。
ターゼのタンパク質分解機能の有効な阻害剤であること
が判明した： プロトコール−N-t-Boc-アラニル−アラニル−プロリル
アラニン−ｐ−ニトロアニリド（Boc-AAPAN）又はN-t-B
oc-アラニル−プロリルバリン−ｐ−ニトロアニリド（B
oc-AAPVN）試薬の加水分解によるヒト多形核白血球エラ
スターゼの阻害に関する酵素アッセイ： 0.05M TES（Ｎ−トリス〔ヒドロキシメチル〕メチル
−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、pH7.5。
0.2mM Boc-AAPAN又はBoc-AAPVN。
基質を調製するために、固体物を最初にDMSO10.0mlに
溶解した。次いで、pH7.5の緩衝液を最終容量100mlまで
加えた。
溶解した。次いで、pH7.5の緩衝液を最終容量100mlまで
加えた。
エラスターゼ活性を有するヒト多形核白血球（PMN）
の粗抽出物。
の粗抽出物。
使用直前にDMSOに溶解された被験阻害剤（アゼチジノ
ン類）。
ン類）。
アッセイ操作： キュベット中の0.2mM Boc-AAPAN1.0mlに、阻害剤含有
又は非含有DMSO0.01〜0.1mlを加えた。混合後、試験化
合物の存在に基づく自己加水分解を検出するために、41
0mμで測定した。次いで、PMN抽出物0.05mlを加え、410
mμのΔOD/minを測定し、記録した。ベックマン（Beckm
an）モデル.35スペクトロフォトメーターを用いた。
又は非含有DMSO0.01〜0.1mlを加えた。混合後、試験化
合物の存在に基づく自己加水分解を検出するために、41
0mμで測定した。次いで、PMN抽出物0.05mlを加え、410
mμのΔOD/minを測定し、記録した。ベックマン（Beckm
an）モデル.35スペクトロフォトメーターを用いた。
結果： 第１表の結果は、ID50として、即ち時間ゼロの２分間
後における酵素活性の50％阻害のための有効用量マイク
ログラム／ミリリットル（μg/ml）として報告された。
後における酵素活性の50％阻害のための有効用量マイク
ログラム／ミリリットル（μg/ml）として報告された。
結果は、コントロール酵素活性の50％を示す阻害剤濃
縮マイクロモル（μＭ）のKiとして、又は酵素不活性化
に関する秒オーダー速度定数／モル／秒のkobs/Iとして
も表示された。
縮マイクロモル（μＭ）のKiとして、又は酵素不活性化
に関する秒オーダー速度定数／モル／秒のkobs/Iとして
も表示された。
コメント： 粗PMN抽出物のエラスターゼ活性は、調製物毎に異な
る。新しい各バッチのコントロールを進行させ、アッセ
イ操作で加えられる容量を活性に応じて調整する。
る。新しい各バッチのコントロールを進行させ、アッセ
イ操作で加えられる容量を活性に応じて調整する。
以上のように、式（Ｉ）の化合物は、気腫、リウマチ
様関節炎、骨関節炎、通風、気管支炎、アテローム性動
脈硬化症、腐敗症、敗血症、ショック、歯周炎、嚢胞性
線維症、感染性関節炎、リウマチ熱等のような疾患にお
いて炎症を軽減させかつ痛みを緩和させるために使用す
ることができる。
様関節炎、骨関節炎、通風、気管支炎、アテローム性動
脈硬化症、腐敗症、敗血症、ショック、歯周炎、嚢胞性
線維症、感染性関節炎、リウマチ熱等のような疾患にお
いて炎症を軽減させかつ痛みを緩和させるために使用す
ることができる。
炎症、発熱又は痛みの治療の場合、式（Ｉ）の化合物
は慣用的な無毒性の薬学上許容される担体、アジュバン
ト及びビヒクルを含有した投薬単位処方剤として経口、
局所、非経口、吸入スプレー又は経直腸投与される。本
明細書で用いられる非経口という語は、皮下注射、静脈
内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む。マウス、
ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に
加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。
は慣用的な無毒性の薬学上許容される担体、アジュバン
ト及びビヒクルを含有した投薬単位処方剤として経口、
局所、非経口、吸入スプレー又は経直腸投与される。本
明細書で用いられる非経口という語は、皮下注射、静脈
内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む。マウス、
ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に
加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。
活性成分含有医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、
ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしく
は顆粒、乳懸液、硬もしくは軟カプセル、又はシロップ
もしくはエリキシルのような経口用に適した形をとるこ
とができる。経口用組成物は医薬組成物の製造業界で公
知のいずれかの方法に従い製造され、このような組成物
は薬学上洗練された味のよい製剤を提供するために甘味
剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択され
る１種以上の薬剤を含有していてもよい。錠剤は、錠剤
の製造に適した無毒性の薬学上許容される賦形剤と共に
活性成分を含有している。これらの賦形剤としては、例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リ
ン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希
釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒及び
崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような
結合剤；及び、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸又はタルクのような滑沢剤がある。錠剤はコーティン
グされていなくても、又はそれらの胃腸管での崩壊及び
吸収を遅らせかつそれによって長期間にわたり持続的作
用を発揮させるために公知の技術によりコーティングさ
れていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル
又はジステアリン酸グリセリルのような遅効化物質も使
用可能である。
ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしく
は顆粒、乳懸液、硬もしくは軟カプセル、又はシロップ
もしくはエリキシルのような経口用に適した形をとるこ
とができる。経口用組成物は医薬組成物の製造業界で公
知のいずれかの方法に従い製造され、このような組成物
は薬学上洗練された味のよい製剤を提供するために甘味
剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択され
る１種以上の薬剤を含有していてもよい。錠剤は、錠剤
の製造に適した無毒性の薬学上許容される賦形剤と共に
活性成分を含有している。これらの賦形剤としては、例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リ
ン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希
釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒及び
崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような
結合剤；及び、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸又はタルクのような滑沢剤がある。錠剤はコーティン
グされていなくても、又はそれらの胃腸管での崩壊及び
吸収を遅らせかつそれによって長期間にわたり持続的作
用を発揮させるために公知の技術によりコーティングさ
れていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル
又はジステアリン酸グリセリルのような遅効化物質も使
用可能である。
経口用処方剤は、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸
カルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤
と混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分
がピーナツ脂、流動パラフィンもしくはオリーブ油のよ
うな油性媒体又は水と混合される軟ゼラチンカプセルと
しても提供される。
カルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤
と混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分
がピーナツ脂、流動パラフィンもしくはオリーブ油のよ
うな油性媒体又は水と混合される軟ゼラチンカプセルと
しても提供される。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と共
に活性物質を含有している。このような賦形剤として
は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ドラガカン
トゴム及びアラビアゴムのような懸濁化剤；天然リン脂
質、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸
との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレ
ン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの
縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノー
ル、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールか
らの部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエ
チレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキ
シドと脂肪酸及び無水ヘキシトールからの部分エステル
との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエートのような分散又は湿潤剤がある。上記水
性懸濁液は、p-ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn-プ
ロピルのような１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、
１種以上の香味剤及びスクロースもしくはサッカリンの
ような１種以上の甘味剤を含有していてもよい。
に活性物質を含有している。このような賦形剤として
は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ドラガカン
トゴム及びアラビアゴムのような懸濁化剤；天然リン脂
質、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸
との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレ
ン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの
縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノー
ル、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールか
らの部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエ
チレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキ
シドと脂肪酸及び無水ヘキシトールからの部分エステル
との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエートのような分散又は湿潤剤がある。上記水
性懸濁液は、p-ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn-プ
ロピルのような１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、
１種以上の香味剤及びスクロースもしくはサッカリンの
ような１種以上の甘味剤を含有していてもよい。
油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしく
はヤシ油のような植物油中に又は流動パラフィンのよう
な鉱油中に活性成分を懸濁することにより処方される。
油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィンはセチルアル
コールのような増粘剤を含有していてもよい。前記のよ
うな甘味剤及び香味剤も、味のよい経口製剤を提供する
ために加えることができる。これらの組成物は、アスコ
ルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存されて
もよい。
はヤシ油のような植物油中に又は流動パラフィンのよう
な鉱油中に活性成分を懸濁することにより処方される。
油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィンはセチルアル
コールのような増粘剤を含有していてもよい。前記のよ
うな甘味剤及び香味剤も、味のよい経口製剤を提供する
ために加えることができる。これらの組成物は、アスコ
ルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存されて
もよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末
及び顆粒は、分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以
上の保存剤と共に活性成分を供する。適切な分散もしく
は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に前記されたもので例示さ
れる。甘味剤、香味剤及び着色剤のような賦形剤が更に
存在していてもよい。
及び顆粒は、分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以
上の保存剤と共に活性成分を供する。適切な分散もしく
は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に前記されたもので例示さ
れる。甘味剤、香味剤及び着色剤のような賦形剤が更に
存在していてもよい。
本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形であ
ってもよい。油相は、オリーブ油もしくは落花生油のよ
うな植物油、流動パラフィンのような鉱油又はこれらの
混合物であってもよい。適切な乳化剤としては、天然ゴ
ム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リ
ン脂質、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及び無水ヘキシ
トールから得られるエステルもしくは部分エステル、例
えばソルビタンモノオレエート、並びに上記部分エステ
ルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートがある。エマルジ
ョンは甘味剤及び香味剤を含有していてもよい。
ってもよい。油相は、オリーブ油もしくは落花生油のよ
うな植物油、流動パラフィンのような鉱油又はこれらの
混合物であってもよい。適切な乳化剤としては、天然ゴ
ム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リ
ン脂質、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及び無水ヘキシ
トールから得られるエステルもしくは部分エステル、例
えばソルビタンモノオレエート、並びに上記部分エステ
ルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートがある。エマルジ
ョンは甘味剤及び香味剤を含有していてもよい。
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレ
ングリコール、ソルビトール又はスクロースのような甘
味剤と共に処方される。このような処方剤は、粘滑剤，
保存剤、香味剤及び着色剤を含有していてもよい。医薬
組成物は無菌注射用水性又は油性懸濁液の形であっても
よい。この懸濁液は、前記の適切な分散もしくは湿潤剤
及び懸濁化剤を用いて公知技術に従い処方される。無菌
注射用製剤は、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液の
ように、無毒性の非経口上許容される希釈剤又は溶媒中
の無菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用可能
な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル
液及び等張塩化ナトリウム液がある。更には、無菌固定
油も溶媒又は懸濁媒体として慣用的に用いられる。この
目的のためには、合成モノ−もしくはジグリセリド類を
はじめとして、いかなる低刺激性固定油も使用可能であ
る。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造に
使用しうる。
ングリコール、ソルビトール又はスクロースのような甘
味剤と共に処方される。このような処方剤は、粘滑剤，
保存剤、香味剤及び着色剤を含有していてもよい。医薬
組成物は無菌注射用水性又は油性懸濁液の形であっても
よい。この懸濁液は、前記の適切な分散もしくは湿潤剤
及び懸濁化剤を用いて公知技術に従い処方される。無菌
注射用製剤は、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液の
ように、無毒性の非経口上許容される希釈剤又は溶媒中
の無菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用可能
な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル
液及び等張塩化ナトリウム液がある。更には、無菌固定
油も溶媒又は懸濁媒体として慣用的に用いられる。この
目的のためには、合成モノ−もしくはジグリセリド類を
はじめとして、いかなる低刺激性固定油も使用可能であ
る。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造に
使用しうる。
式（Ｉ）の化合物は、薬物の経直腸投与用坐剤の形で
も投与される。これらの組成物は、常温で固体であるが
但し直腸内温度で液体であって結果的に直腸内で溶融し
て薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤に薬物を混合す
ることによって製造することができる。このような物質
としては、カカオ脂及びポリエチレングリコールがあ
る。
も投与される。これらの組成物は、常温で固体であるが
但し直腸内温度で液体であって結果的に直腸内で溶融し
て薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤に薬物を混合す
ることによって製造することができる。このような物質
としては、カカオ脂及びポリエチレングリコールがあ
る。
局所用の場合には、抗炎症剤を含有したクリーム、軟
膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が使用される。
膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が使用される。
単一投薬形を供するために担体物質と混合される活性
成分の良は、治療されるホスト及び具体的投与方式に応
じて変動する。例えば、ヒト経口投与用の処方剤は、全
組成物中約５〜約95％の範囲内で変動する適切かつ好都
合な量の担体物質と共に活性剤5mg〜5gを含有すること
ができる。投薬単位形は約25〜約500mgの活性成分を通
常含有する。
成分の良は、治療されるホスト及び具体的投与方式に応
じて変動する。例えば、ヒト経口投与用の処方剤は、全
組成物中約５〜約95％の範囲内で変動する適切かつ好都
合な量の担体物質と共に活性剤5mg〜5gを含有すること
ができる。投薬単位形は約25〜約500mgの活性成分を通
常含有する。
しかしながら、いずれか特定患者の具体的用量レベル
が、使用される具体的化合物の活性、年令、体重、一般
的健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速
度、薬物併用及び治療される具体的疾患の重篤度を含め
た様々なファクターに依存していることは、明らかであ
ろう。
が、使用される具体的化合物の活性、年令、体重、一般
的健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速
度、薬物併用及び治療される具体的疾患の重篤度を含め
た様々なファクターに依存していることは、明らかであ
ろう。
実施例１ １−ｐ−ニトロフェニルスルホニル−４−ベンジルオキ
シカルボニルアゼチジン−２−オン ジアザビシクロウンデカン（152mg,1mM）を室温で塩
化メチレン10ml中４−ベンジルオキシカルボニルアゼチ
ジン−２−オン205mg（1mM）及びｐ−ニトロベンゼンス
ルホニルクロリド181mg（1mM）の混合物に加えた。2.5
時間攪拌後、橙色溶液を水洗し、MgSO4で乾燥し、減圧
濃縮させた。残渣をヘキサン／酢酸エチルでシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、１−ｐ−ニトロフェニルス
ルホニル−４−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−
２−オン64mg（17％）を得た。
シカルボニルアゼチジン−２−オン ジアザビシクロウンデカン（152mg,1mM）を室温で塩
化メチレン10ml中４−ベンジルオキシカルボニルアゼチ
ジン−２−オン205mg（1mM）及びｐ−ニトロベンゼンス
ルホニルクロリド181mg（1mM）の混合物に加えた。2.5
時間攪拌後、橙色溶液を水洗し、MgSO4で乾燥し、減圧
濃縮させた。残渣をヘキサン／酢酸エチルでシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、１−ｐ−ニトロフェニルス
ルホニル−４−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−
２−オン64mg（17％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ 3.3（2H,タブレット・クァルテッ
ト）、4.8（qt.1H）,5.2（s,2H）,7.2（s,5H）,8.2（ml
t.4H）． 実施例２ １−アセチル−3,3−ジメチル−４−アセトキシアゼチ
ジン−２−オン 工程A:2−メチルプロペ−１−エニルアセテートの製造 イソブチラルデヒド72g（1M）、無水酢酸153g（1.5
M）及び酢酸カリウム12g（0.125M）の混合物を７時間還
流した。冷却された反応混合物を水洗し、０℃で45分間
飽和NaHCO3300mlと共に攪拌した。有機相をK2CO3で乾燥
させて黄色油状物を得、これを大気圧下で蒸留して２−
メチルプロペ−１−エニルアセテート35.41g（31％）を
得た;b.p.122-126°。
ト）、4.8（qt.1H）,5.2（s,2H）,7.2（s,5H）,8.2（ml
t.4H）． 実施例２ １−アセチル−3,3−ジメチル−４−アセトキシアゼチ
ジン−２−オン 工程A:2−メチルプロペ−１−エニルアセテートの製造 イソブチラルデヒド72g（1M）、無水酢酸153g（1.5
M）及び酢酸カリウム12g（0.125M）の混合物を７時間還
流した。冷却された反応混合物を水洗し、０℃で45分間
飽和NaHCO3300mlと共に攪拌した。有機相をK2CO3で乾燥
させて黄色油状物を得、これを大気圧下で蒸留して２−
メチルプロペ−１−エニルアセテート35.41g（31％）を
得た;b.p.122-126°。
NMR（CDCl3）：δ 1.6（s,6H）,2.1（s,3H）,6.9（mlt.
1H）． 工程B:3,3−ジメチル−４−アセトキシアゼチジン−２
−オンの製造 クロロスルホニルイソシアネート（16ml）を窒素下０
℃で塩化メチレン50ml中２−メチルプロペ−１−エニル
アセテート22.8g（0.2M）の溶液に加えた。０℃で20時
間攪拌後、反応混合物を水20ml、氷90g、NaHCO348g及び
Na2SO316.6gの混合物に加え、０℃で30分間攪拌した。
次いで、これをCH2Cl2300mlで抽出し、有機相を塩水て
洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮させて油状物27.75g
を得、これをヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、3,3−ジメチル−４−アセトキシ
アゼチジン−２−オン2.17g（8.5％）を得た。
1H）． 工程B:3,3−ジメチル−４−アセトキシアゼチジン−２
−オンの製造 クロロスルホニルイソシアネート（16ml）を窒素下０
℃で塩化メチレン50ml中２−メチルプロペ−１−エニル
アセテート22.8g（0.2M）の溶液に加えた。０℃で20時
間攪拌後、反応混合物を水20ml、氷90g、NaHCO348g及び
Na2SO316.6gの混合物に加え、０℃で30分間攪拌した。
次いで、これをCH2Cl2300mlで抽出し、有機相を塩水て
洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮させて油状物27.75g
を得、これをヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、3,3−ジメチル−４−アセトキシ
アゼチジン−２−オン2.17g（8.5％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ 1.2（s,3H）,1.3（s,3H）,2.2（s,3
H）,5.6（s,1H）． 工程C:1−アセチル−3,3−ジメチル−４−アセトキシア
ゼチジン−２−オンの製造 3,3−ジメチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オ
ン283.3mg（1.8mM）、ピリジン2ml及び無水酢酸2mlの混
合物をシールされたチューブ中で36時間にわたり100℃
に加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン
／酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
１−アセチル−3,3−ジメチル−４−アセトキシアゼチ
ジン−２−オン295mg（82％）を得た。
H）,5.6（s,1H）． 工程C:1−アセチル−3,3−ジメチル−４−アセトキシア
ゼチジン−２−オンの製造 3,3−ジメチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オ
ン283.3mg（1.8mM）、ピリジン2ml及び無水酢酸2mlの混
合物をシールされたチューブ中で36時間にわたり100℃
に加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン
／酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
１−アセチル−3,3−ジメチル−４−アセトキシアゼチ
ジン−２−オン295mg（82％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ 1.2（s,3H）,22（s,3H）,2.5（s,3
H）,6.1（s,1H）． 実施例３ １−アセチル−４−アセトキシ−３−ｎ−プロピルアジ
チジン−２−オン 工程A:ペンテ−１−エニルアセテートの製造 バレルアルデヒド86g（1M）、無水酢酸153g（1.5M）
及び酢酸カリウム12g（0.125M）の混合物を８時間還流
した。次いで、冷却された混合物を飽和NaHCO3水100ml
と共に１時間攪拌した。有機相を分離し、K2CO3で乾燥
し、40mmで蒸留し、ペンテ−１−エニルアセテート46.1
5g（45％）を得た;bp 89℃。
H）,6.1（s,1H）． 実施例３ １−アセチル−４−アセトキシ−３−ｎ−プロピルアジ
チジン−２−オン 工程A:ペンテ−１−エニルアセテートの製造 バレルアルデヒド86g（1M）、無水酢酸153g（1.5M）
及び酢酸カリウム12g（0.125M）の混合物を８時間還流
した。次いで、冷却された混合物を飽和NaHCO3水100ml
と共に１時間攪拌した。有機相を分離し、K2CO3で乾燥
し、40mmで蒸留し、ペンテ−１−エニルアセテート46.1
5g（45％）を得た;bp 89℃。
NMR（CDCl3）：δ 1.0（tr,3H）,1.2-2.0（mlt.,4H）,
2.1（s,3H）,4.7-5.6（mlt.,1H）,7.0-7.3（mlt.,1
H）． 工程B:4−アセトキシ−３−ｎ−プロピルアゼチジン−
２−オンの製造 クロロスルホニルイソシアネート800μｌを窒素下０
℃で塩化メチレン5ml中ペンテ−１−エニルアセテート
1.28g（10mM）の溶液に加えた。０℃で５日間攪拌後、
反応混合物を氷5g、水1.15ml、NaHCO32.82g及びNa2SO
31.0gの混合物に滴下し、０℃で30分間攪拌した。混合
物を塩化メチレン25mlで２回抽出し、合わせた有機相を
塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
ヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、トランス−４−アセトキシ−３−ｎ−プロピル
アゼチジン−２−オン60mg（3.4％）を得た。
2.1（s,3H）,4.7-5.6（mlt.,1H）,7.0-7.3（mlt.,1
H）． 工程B:4−アセトキシ−３−ｎ−プロピルアゼチジン−
２−オンの製造 クロロスルホニルイソシアネート800μｌを窒素下０
℃で塩化メチレン5ml中ペンテ−１−エニルアセテート
1.28g（10mM）の溶液に加えた。０℃で５日間攪拌後、
反応混合物を氷5g、水1.15ml、NaHCO32.82g及びNa2SO
31.0gの混合物に滴下し、０℃で30分間攪拌した。混合
物を塩化メチレン25mlで２回抽出し、合わせた有機相を
塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
ヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、トランス−４−アセトキシ−３−ｎ−プロピル
アゼチジン−２−オン60mg（3.4％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ 1.0（mlt.,3H）,1.7（mlt.,4H）,2.2
（s,3H）,3.2（tr,1H）,5.6（s,1H）,6.7（1rs,1H）． 工程C:1−アセチル−４−アセトキシ−３−ｎ−プロピ
ルアゼチジン−２−オンの製造 ４−アセトキシ−３−プロピルアゼチジン−２−オン
56mg（0.33mM）、無水酢酸1ml及びピリジン1mlの混合物
をシールされたチューブ中100℃で24時間攪拌した。減
圧濃縮後、残渣をヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、１−アセチル−４−アセトキ
シ−３−ｎ−プロピルアゼチジン−２−オン16mg（23
％）を得た。
（s,3H）,3.2（tr,1H）,5.6（s,1H）,6.7（1rs,1H）． 工程C:1−アセチル−４−アセトキシ−３−ｎ−プロピ
ルアゼチジン−２−オンの製造 ４−アセトキシ−３−プロピルアゼチジン−２−オン
56mg（0.33mM）、無水酢酸1ml及びピリジン1mlの混合物
をシールされたチューブ中100℃で24時間攪拌した。減
圧濃縮後、残渣をヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、１−アセチル−４−アセトキ
シ−３−ｎ−プロピルアゼチジン−２−オン16mg（23
％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ 1.0（br,tr,3H）,1.7（mlt.,4H）,2.
2（s,3H）,2.4（s,3H）,3.2（tr,1H）,6.1（d,1H）． 実施例４ １−アセチル−４−メチルスルホニルアゼチジン−２−
オン 工程A:1−アセチル−４−メチルチオアゼチジン−２−
オンの製造 ４−メチルチオアゼチジン−２−オン300mg（2.6m
M）、無水酢酸10ml及びピリジン10mlの混合物をシール
されたチューブ中100℃で24時間攪拌した。減圧濃縮
後、残渣をヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、１−アセチル−４−メチルチオアゼ
チジン−２−オン324mg（78％）を得た。
2（s,3H）,2.4（s,3H）,3.2（tr,1H）,6.1（d,1H）． 実施例４ １−アセチル−４−メチルスルホニルアゼチジン−２−
オン 工程A:1−アセチル−４−メチルチオアゼチジン−２−
オンの製造 ４−メチルチオアゼチジン−２−オン300mg（2.6m
M）、無水酢酸10ml及びピリジン10mlの混合物をシール
されたチューブ中100℃で24時間攪拌した。減圧濃縮
後、残渣をヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、１−アセチル−４−メチルチオアゼ
チジン−２−オン324mg（78％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ 2.4（s,3H）,2.41（s,3H）,3.2（タ
ブレット−クァルテット,2H）,5.1（ダブレット−ダブ
レット,1H）． 工程B:N−アセチル−４−メチルスルフィニルアゼチジ
ン−２−オンの製造 塩化メチレン5ml中Ｎ−アセチル−４−メチルチオア
ゼチジノン130mg（0.82mM）及び80％ｍ−クロロ過安息
香酸200mg（0.93nM）の混合物を室温で５分間攪拌し
た。溶媒を減圧除去後、残渣を２〜2000μシリカゲルプ
レート上ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフィーに
付し、１−アセチル−４−メチルスルフィニルアゼチジ
ン−２−オン57mg（40％）を得た。
ブレット−クァルテット,2H）,5.1（ダブレット−ダブ
レット,1H）． 工程B:N−アセチル−４−メチルスルフィニルアゼチジ
ン−２−オンの製造 塩化メチレン5ml中Ｎ−アセチル−４−メチルチオア
ゼチジノン130mg（0.82mM）及び80％ｍ−クロロ過安息
香酸200mg（0.93nM）の混合物を室温で５分間攪拌し
た。溶媒を減圧除去後、残渣を２〜2000μシリカゲルプ
レート上ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフィーに
付し、１−アセチル−４−メチルスルフィニルアゼチジ
ン−２−オン57mg（40％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ 2.4（s,3H）,2.6（s,3H）,3.5（ml
t.,2H）,4.9（mlt.,1H）． 実施例５ ３−アジド−４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシ
フェニル）アゼチジン−２−オン CH2Cl250ml中アジドアセチルクロリド3.06gの溶液
に、反応温度が５℃以下に維持されるような速度で冷却
しながら、CH2Cl250ml中グリオキサール酸エチル及びｐ
−アニシジンから形成されるイミン5.3gとトリエチルア
ミン3.57mlとの溶液を滴下した。次いで、反応液を室温
で３時間攪拌し、しかる後1N HCl、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水及び飽和塩化ナトリウム水で連続的に洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発さ
せ、粗残渣を四塩化炭素／ヘキサンから再結晶化し、３
−アジド−４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフ
ェニル）アゼチジン−２−オン3.7gを得た。;mp80−85
℃。
t.,2H）,4.9（mlt.,1H）． 実施例５ ３−アジド−４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシ
フェニル）アゼチジン−２−オン CH2Cl250ml中アジドアセチルクロリド3.06gの溶液
に、反応温度が５℃以下に維持されるような速度で冷却
しながら、CH2Cl250ml中グリオキサール酸エチル及びｐ
−アニシジンから形成されるイミン5.3gとトリエチルア
ミン3.57mlとの溶液を滴下した。次いで、反応液を室温
で３時間攪拌し、しかる後1N HCl、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水及び飽和塩化ナトリウム水で連続的に洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発さ
せ、粗残渣を四塩化炭素／ヘキサンから再結晶化し、３
−アジド−４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフ
ェニル）アゼチジン−２−オン3.7gを得た。;mp80−85
℃。
NMR（CDCl3）：δ 7.2（d,J＝9,2H）,6.75（d,J＝9,2
H）,4.9（d,J＝6,1H）,4.6（d,J＝6,1H）,4.25（q,J＝
8,2H）,3.7（s,3H）,1.25（t,J＝8,3H）． 実施例６ ４−カルボエトキシ−３−クロロ−１−（ｐ−メトキシ
フェニル）アゼチジン−２−オン ４−カルボエトキシ−３−クロロ−１−（ｐ−メトキ
シフェニル）アゼチジン−２−オンは、実施例５で記載
と同様の方法に従い、但し出発物質としてグリオキサー
ル酸エチル及びｐ−アニシジンから形成されるイミンと
クロロアセチルクロリドとを用いて製造された。粗生成
物をエーテル（ヘキサン）から再結晶化し、４−カルボ
エトキシ−３−クロロ−１−（ｐ−メトキシフェニル）
アゼチジン−２−オン3.1gを得た;mp99−100℃。
H）,4.9（d,J＝6,1H）,4.6（d,J＝6,1H）,4.25（q,J＝
8,2H）,3.7（s,3H）,1.25（t,J＝8,3H）． 実施例６ ４−カルボエトキシ−３−クロロ−１−（ｐ−メトキシ
フェニル）アゼチジン−２−オン ４−カルボエトキシ−３−クロロ−１−（ｐ−メトキ
シフェニル）アゼチジン−２−オンは、実施例５で記載
と同様の方法に従い、但し出発物質としてグリオキサー
ル酸エチル及びｐ−アニシジンから形成されるイミンと
クロロアセチルクロリドとを用いて製造された。粗生成
物をエーテル（ヘキサン）から再結晶化し、４−カルボ
エトキシ−３−クロロ−１−（ｐ−メトキシフェニル）
アゼチジン−２−オン3.1gを得た;mp99−100℃。
NMR（CDCl3）：δ 7.2（d,J＝9,2H）,6.8（d,J＝9,2
H）,5.1（d,J＝6,1H）,4.7（d,J＝6,1H）,4.25（q,J＝
7,2H）,3.7（s,3H）,1.25（t,J＝7,3H）． 実施例７ ４−カルボエトキシ−３−メトキシ−１−（ｐ−メトキ
シフェニル）アゼチジン−２−オン ４−カルボエトキシ−３−メトキシ−１−（ｐ−メト
キシフェニル）アゼチジン−２−オンは、実施例５で記
載と同様の方法に従い、但し出発物質としてメトキシア
セチルクロリドを用いて製造された。クロマトグラフィ
ー後、化合物は白色固体物として結晶化した;mp116−11
8℃ NMR（CDCl3）：δ 7.2（d,J＝9,2H）,6.75（d,J＝9,2
H）,4.7（d,J＝5,1H）,4.6（d,J＝5,1H）,4.2（q,J＝5,
2H）,3.7（s,3H）,3.5（s,3H）,1.2（t,J＝5,3H）． 実施例８ ４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）−
３−フェニルアゼチジン−２−オン 還流1,2−ジクロロエタン100ml中グリオキサール酸エ
チル及びｐ−アニシジンから形成されるイミン5.0gとト
リエチルアミン17mlとの溶液にジクロロエタン50ml中新
鮮な蒸留フェニルアセチルクロリド16mlの溶液を２時間
かけて滴下した。３時間還流後、反応液を３−アジドア
ゼチジノンとして後処理した。粗残渣をクロマトグラフ
ィーに付し、油状物として４−カルボエトキシ−１−
（ｐ−メトキシフェニル）−３−フェニルアゼチジン−
２−オンのシス及びトランス異性体を得た。cis :NMR（CDCl3）：δ 7.2（m,7H）,6.7（d,J＝9,2H）,
4.7（s,2H）,3.6（s,3H）,3.6（q,J＝7,2H）,0.7（t,J
＝7,3H）；trans:NMR（CDCl3）：δ 7.3（m,7H）,6.8
（d,J＝9,2H）,4.5（d,J＝2,1H）,4.45（d,J＝2,1H）,
4.1（q,J＝7,2H）,3.6（s,3H）,1.2（t,J＝7,3H）． 実施例９ ４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）−
３−ビニルアゼチジン−２−オン ４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）
−３−ビニルアゼチジン−２−オンは、実施例８で記載
と同様の方法に従い、但し試薬として塩化クロトニルを
用いて製造された。クロマトグラフィー後化合物のシス
及びトランス異性体が得られた。cis ：（m.p.70-72°）、NMR（CDCl3）：δ 7.2（d,J＝
9,2H）,6.8（d,J＝9,2H）,5.2-5.8（m,3H）,4.6（d,J＝
6,1H）,4.2（m,3H）,3.7（s,3H）,1.2（t,J＝7,3H）,;t
rans（oil）,NMR（CDCl3）：δ7.25（d,J＝9,2H）,6.8
（d,J＝9,2H）,5.7-6.2（m,1H）,5.2-5.5（m,2H）,4.25
（br.s.,1H）,4.2（q,J＝7,2H）,3.9（dd,J＝1,Jz＝6,1
H）,3.75（s,1H）,1.25（t,J＝7,3H）． 実施例10 ４−カルボエトキシ−３−エチル−１−（ｐ−メトキシ
フェニル）アゼチジン−２−オン ４−カルボエトキシ−３−ビニル−１−（ｐ−メトキ
シフェニル）アゼチジン−２−オンのシス及びトランス
異性体をエタノール中パラジウム炭素で各々水素添加
し、４−カルボエトキシ−３−エチル−１−（ｐ−メト
キシフェニル）アゼチジン−２−オンの対応シス及びト
ランス異性体を得る。
H）,5.1（d,J＝6,1H）,4.7（d,J＝6,1H）,4.25（q,J＝
7,2H）,3.7（s,3H）,1.25（t,J＝7,3H）． 実施例７ ４−カルボエトキシ−３−メトキシ−１−（ｐ−メトキ
シフェニル）アゼチジン−２−オン ４−カルボエトキシ−３−メトキシ−１−（ｐ−メト
キシフェニル）アゼチジン−２−オンは、実施例５で記
載と同様の方法に従い、但し出発物質としてメトキシア
セチルクロリドを用いて製造された。クロマトグラフィ
ー後、化合物は白色固体物として結晶化した;mp116−11
8℃ NMR（CDCl3）：δ 7.2（d,J＝9,2H）,6.75（d,J＝9,2
H）,4.7（d,J＝5,1H）,4.6（d,J＝5,1H）,4.2（q,J＝5,
2H）,3.7（s,3H）,3.5（s,3H）,1.2（t,J＝5,3H）． 実施例８ ４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）−
３−フェニルアゼチジン−２−オン 還流1,2−ジクロロエタン100ml中グリオキサール酸エ
チル及びｐ−アニシジンから形成されるイミン5.0gとト
リエチルアミン17mlとの溶液にジクロロエタン50ml中新
鮮な蒸留フェニルアセチルクロリド16mlの溶液を２時間
かけて滴下した。３時間還流後、反応液を３−アジドア
ゼチジノンとして後処理した。粗残渣をクロマトグラフ
ィーに付し、油状物として４−カルボエトキシ−１−
（ｐ−メトキシフェニル）−３−フェニルアゼチジン−
２−オンのシス及びトランス異性体を得た。cis :NMR（CDCl3）：δ 7.2（m,7H）,6.7（d,J＝9,2H）,
4.7（s,2H）,3.6（s,3H）,3.6（q,J＝7,2H）,0.7（t,J
＝7,3H）；trans:NMR（CDCl3）：δ 7.3（m,7H）,6.8
（d,J＝9,2H）,4.5（d,J＝2,1H）,4.45（d,J＝2,1H）,
4.1（q,J＝7,2H）,3.6（s,3H）,1.2（t,J＝7,3H）． 実施例９ ４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）−
３−ビニルアゼチジン−２−オン ４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）
−３−ビニルアゼチジン−２−オンは、実施例８で記載
と同様の方法に従い、但し試薬として塩化クロトニルを
用いて製造された。クロマトグラフィー後化合物のシス
及びトランス異性体が得られた。cis ：（m.p.70-72°）、NMR（CDCl3）：δ 7.2（d,J＝
9,2H）,6.8（d,J＝9,2H）,5.2-5.8（m,3H）,4.6（d,J＝
6,1H）,4.2（m,3H）,3.7（s,3H）,1.2（t,J＝7,3H）,;t
rans（oil）,NMR（CDCl3）：δ7.25（d,J＝9,2H）,6.8
（d,J＝9,2H）,5.7-6.2（m,1H）,5.2-5.5（m,2H）,4.25
（br.s.,1H）,4.2（q,J＝7,2H）,3.9（dd,J＝1,Jz＝6,1
H）,3.75（s,1H）,1.25（t,J＝7,3H）． 実施例10 ４−カルボエトキシ−３−エチル−１−（ｐ−メトキシ
フェニル）アゼチジン−２−オン ４−カルボエトキシ−３−ビニル−１−（ｐ−メトキ
シフェニル）アゼチジン−２−オンのシス及びトランス
異性体をエタノール中パラジウム炭素で各々水素添加
し、４−カルボエトキシ−３−エチル−１−（ｐ−メト
キシフェニル）アゼチジン−２−オンの対応シス及びト
ランス異性体を得る。
実施例11 ４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）−
３−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）アゼチジ
ン−２−オン エタノール中３−アジド−４−カルボエトキシ−１−
（ｐ−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン2.16g
の溶液をパラジウムで水素添加し、４−カルボエトキシ
−１−（ｐ−メトキシフェニル）−３−アミノアゼチジ
ン−２−オンを得た。このアミンをピリジン1.5ml含有C
H2Cl210ml中無水トリフルオロ酢酸1.1mlでアシル化し、
しかる後炭酸カリウム3g含有アセトン30ml中ジメチル硫
酸1mlでメチル化した。単離後、粗生成物を結晶化し、
４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）−
３−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）アゼチジ
ン−２−オン2.2gを得た;mp102−104℃。
３−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）アゼチジ
ン−２−オン エタノール中３−アジド−４−カルボエトキシ−１−
（ｐ−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン2.16g
の溶液をパラジウムで水素添加し、４−カルボエトキシ
−１−（ｐ−メトキシフェニル）−３−アミノアゼチジ
ン−２−オンを得た。このアミンをピリジン1.5ml含有C
H2Cl210ml中無水トリフルオロ酢酸1.1mlでアシル化し、
しかる後炭酸カリウム3g含有アセトン30ml中ジメチル硫
酸1mlでメチル化した。単離後、粗生成物を結晶化し、
４−カルボエトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）−
３−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）アゼチジ
ン−２−オン2.2gを得た;mp102−104℃。
NMR（CDCl3）：δ7.2（d,J＝9,2H）,6.75（d,J＝9,2
H）,5.5（d,J＝6,1H）,4.7（d,J＝6,1H）,4.2（q,J＝7,
2H）,3.7（s,3H）,3.2（br.s.,3H）,1.2（t,J＝7,3
H）． 実施例12 ４−カルボエトキシ−３−メトキシアゼチジン−２−オ
ン ０℃のアセトニトリル50ml中４−カルボエトキシ−３
−メトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）アゼチジン
−２−オン1.4gの溶液に３分間かけてH2O 50ml中硝酸ア
ンモニウムセリウム8.23gの溶液を加えた。０℃で１時
間撹拌後、溶液を10％亜硝酸ナトリウム200mlに注ぎ、
酢酸エチル75mlで３回抽出した。合わせた有機抽出液を
10％亜硫酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び蒸発により
コハク色油状物を得、これを塩化メチレン／ヘキサンか
ら再結晶化し、４−カルボエトキシ−３−メトキシアゼ
チジン−２−オン700mgを得た;mp91−92℃。
H）,5.5（d,J＝6,1H）,4.7（d,J＝6,1H）,4.2（q,J＝7,
2H）,3.7（s,3H）,3.2（br.s.,3H）,1.2（t,J＝7,3
H）． 実施例12 ４−カルボエトキシ−３−メトキシアゼチジン−２−オ
ン ０℃のアセトニトリル50ml中４−カルボエトキシ−３
−メトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）アゼチジン
−２−オン1.4gの溶液に３分間かけてH2O 50ml中硝酸ア
ンモニウムセリウム8.23gの溶液を加えた。０℃で１時
間撹拌後、溶液を10％亜硝酸ナトリウム200mlに注ぎ、
酢酸エチル75mlで３回抽出した。合わせた有機抽出液を
10％亜硫酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び蒸発により
コハク色油状物を得、これを塩化メチレン／ヘキサンか
ら再結晶化し、４−カルボエトキシ−３−メトキシアゼ
チジン−２−オン700mgを得た;mp91−92℃。
NMR（CDCl3）：δ7.1（br.s,1H）,4.7（dd,J1＝2,J2＝
5,1H）,4.3（d,J＝5,1H）,4.15（q,J＝7,2H）,3.4（s,3
H）,1.25（t,J＝7,3H）． 実施例12で記載と実質上同様の方法に従い、但し適切
な３−置換アゼチジノンを用いて、化合物（ａ）〜
（ｆ）を製造した： （ａ）４−カルボエトキシ−３−クロロアゼチジン−２
−オン NMR（CDCl3）：δ7.3（br.s.,1H）,5.0（dd,J4＝2,J2＝
6,1H）,4.4（d,J＝6,1H）,4.2（q,J＝7,2H）,1.3（t,J
＝7,3H）． （ｂ）４−カルボエトキシ−３−フェニルアゼチジン−
２−オン−２−（シス及びトランス） NMR（CDCl3）：cis：δ7.2（s,5H）,6.4（br.s.,1H）,
4.7（d,J＝6,1H）,4.4（d,J＝6,1H）,3.7（q,J＝7,2
H）,0.75（t,J＝7,3H）；trans：δ7.2（s,5H）,6.9（b
r.s,1H）,4.3（br.d,J＝2,1H）,4.1（q,J＝7,2H）,4.0
（d,J＝2,1H）,1.2（t,J＝7,3H）． （ｃ）４−カルボエトキシ−３−（Ｎ−メチルトリフル
オロアセトアミド）アゼチジン−２−オン NMR（CDCl3）：δ7.2（br.s.,1H）,5.4（d,J＝6,1H）,
4.5（d,J＝6,1H）,4.15（q,J＝7,2H）,3.2（s,3H）,1.2
（t,J＝7,3H）． （ｄ）４−カルボエトキシ−３−ビニルアゼチジン−２
−オン（シス及びトランス） NMR（CDCl3）cis：δ7.1（br.s.,1H）,5.2-5.8（m,3
H）,4.0-4.4（m,4H）,1.25（t,J＝7,3H）；tran：δ7.2
5（br.s.,1H）,5.0-6.2（m,3H）,4.1（q,J＝7,2H）,3.9
（d,J＝2,1H）,3.7（dd,J1＝2,J2＝7,1H）,1.2（t,J＝
7,3H）． （ｅ）４−カルボエトキシ−３−エチルアゼチジン−２
−オン Cis:NMR（CDCl3）：δ6.9（br.s.,1H）;4.2（m,3H）;3.
4（dd,J1＝6,J2＝8,1H）;1.51（q,J＝8,2H）;1.2（t,J
＝7,3H）;1.0（t,J＝8,3H）． Trans:NMR（CDCl3）：δ6.8（br.s.,1H）;4.2（q,J＝7,
2H）;3.8（d,J＝2,1H）;3.2（dd,J1＝2,J2＝7,1H）;1.8
（（dq,J1＝2,J2＝8,2H）;1.2（t,J＝7,3H）;1.0（t,J
＝8,3H）． （ｆ）３−アジド−４−カルボエトキシアゼチジン−２
−オン 実施例13 ４−カルボエトキシ−３−（Ｎ−メチルトリフルオロア
セトアミド）アゼチジン−２−オン−１−スルホン酸テ
トラブチルアンモニウム塩 80℃のピリジン5ml中４−カルボエトキシ−３−（Ｎ
−メチルトリフルオロアセトアミド）アゼチジン−２−
オン140mgの溶液に三酸化イオウ・ピリジン錯体250mgを
加え、得られた混合物を80℃で30分間撹拌した。溶液を
0.5NKH2PO4 100mlに注ぎ、塩化メチレン25mlで２回抽出
した。合わせた有機洗液をKH2PO4溶液25mlで逆抽出し
た。次いで、合わせた水相を硫酸水素テトラブチルアン
モニウム680mgで処理し、塩化メチレン50mlで３回抽出
した。有機相の乾燥（硫酸ナトリウム）及び蒸発後、粗
製４−カルボエトキシ−３−（Ｎ−メチルトリフルオロ
アセトアミド）アゼチジン−２−オン−１−スルホン酸
テトラブチルアンモニウム塩をクロマトグラフィーに付
し、油状物を得た。
5,1H）,4.3（d,J＝5,1H）,4.15（q,J＝7,2H）,3.4（s,3
H）,1.25（t,J＝7,3H）． 実施例12で記載と実質上同様の方法に従い、但し適切
な３−置換アゼチジノンを用いて、化合物（ａ）〜
（ｆ）を製造した： （ａ）４−カルボエトキシ−３−クロロアゼチジン−２
−オン NMR（CDCl3）：δ7.3（br.s.,1H）,5.0（dd,J4＝2,J2＝
6,1H）,4.4（d,J＝6,1H）,4.2（q,J＝7,2H）,1.3（t,J
＝7,3H）． （ｂ）４−カルボエトキシ−３−フェニルアゼチジン−
２−オン−２−（シス及びトランス） NMR（CDCl3）：cis：δ7.2（s,5H）,6.4（br.s.,1H）,
4.7（d,J＝6,1H）,4.4（d,J＝6,1H）,3.7（q,J＝7,2
H）,0.75（t,J＝7,3H）；trans：δ7.2（s,5H）,6.9（b
r.s,1H）,4.3（br.d,J＝2,1H）,4.1（q,J＝7,2H）,4.0
（d,J＝2,1H）,1.2（t,J＝7,3H）． （ｃ）４−カルボエトキシ−３−（Ｎ−メチルトリフル
オロアセトアミド）アゼチジン−２−オン NMR（CDCl3）：δ7.2（br.s.,1H）,5.4（d,J＝6,1H）,
4.5（d,J＝6,1H）,4.15（q,J＝7,2H）,3.2（s,3H）,1.2
（t,J＝7,3H）． （ｄ）４−カルボエトキシ−３−ビニルアゼチジン−２
−オン（シス及びトランス） NMR（CDCl3）cis：δ7.1（br.s.,1H）,5.2-5.8（m,3
H）,4.0-4.4（m,4H）,1.25（t,J＝7,3H）；tran：δ7.2
5（br.s.,1H）,5.0-6.2（m,3H）,4.1（q,J＝7,2H）,3.9
（d,J＝2,1H）,3.7（dd,J1＝2,J2＝7,1H）,1.2（t,J＝
7,3H）． （ｅ）４−カルボエトキシ−３−エチルアゼチジン−２
−オン Cis:NMR（CDCl3）：δ6.9（br.s.,1H）;4.2（m,3H）;3.
4（dd,J1＝6,J2＝8,1H）;1.51（q,J＝8,2H）;1.2（t,J
＝7,3H）;1.0（t,J＝8,3H）． Trans:NMR（CDCl3）：δ6.8（br.s.,1H）;4.2（q,J＝7,
2H）;3.8（d,J＝2,1H）;3.2（dd,J1＝2,J2＝7,1H）;1.8
（（dq,J1＝2,J2＝8,2H）;1.2（t,J＝7,3H）;1.0（t,J
＝8,3H）． （ｆ）３−アジド−４−カルボエトキシアゼチジン−２
−オン 実施例13 ４−カルボエトキシ−３−（Ｎ−メチルトリフルオロア
セトアミド）アゼチジン−２−オン−１−スルホン酸テ
トラブチルアンモニウム塩 80℃のピリジン5ml中４−カルボエトキシ−３−（Ｎ
−メチルトリフルオロアセトアミド）アゼチジン−２−
オン140mgの溶液に三酸化イオウ・ピリジン錯体250mgを
加え、得られた混合物を80℃で30分間撹拌した。溶液を
0.5NKH2PO4 100mlに注ぎ、塩化メチレン25mlで２回抽出
した。合わせた有機洗液をKH2PO4溶液25mlで逆抽出し
た。次いで、合わせた水相を硫酸水素テトラブチルアン
モニウム680mgで処理し、塩化メチレン50mlで３回抽出
した。有機相の乾燥（硫酸ナトリウム）及び蒸発後、粗
製４−カルボエトキシ−３−（Ｎ−メチルトリフルオロ
アセトアミド）アゼチジン−２−オン−１−スルホン酸
テトラブチルアンモニウム塩をクロマトグラフィーに付
し、油状物を得た。
NMR（CDCl3）：δ5.3（d,J＝6,1H）,4.7（d,J＝6,1H）,
4.15（q,J＝7,2H）,3.2（m,11H）,0.8-1.8（m,31H）． 前記と同様の方法に従い、他のアゼチジン誘導体の下
記テトラブチルアンモニウム塩を製造した：（ａ）４−
カルボエトキシ−３−メトキシアゼチジン−２−オン−
１−スルホン酸テトラブチルアンモニウム塩 NMR（CDCl3）：δ4.55（d,J＝6,1H）,4.5（d,J＝6,1
H）,4.1（q,J＝7,2H）,3.4（s,3H）,3.2（m,8H）,0.8-
1.8（m,31H）． （ｂ）４−カルボエトキシ−３−ビニルアゼチジン−２
−オン−１−スルホン酸テトラブチルアンモニウム塩 実施例14 ４−カルボエトキシ−１−（ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ニル）−３−フェニルアゼチジン−２−オン ０℃の塩化メチレン20ml中４−カルボエトキシ−３−
トランス−フェニルアゼチジン−２−オン720mgの溶液
にｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド595mg及びDBU
0.48mlを連続的に加えた。溶液を数時間撹拌し、塩化メ
チレン50mlで希釈し、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。濾過及び蒸発により粗残渣を得、これを
クロマトグラフィーに付し、純粋な４−カルボエトキシ
−１−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−３−フェニ
ルアゼチジン−２−オンを得た。
4.15（q,J＝7,2H）,3.2（m,11H）,0.8-1.8（m,31H）． 前記と同様の方法に従い、他のアゼチジン誘導体の下
記テトラブチルアンモニウム塩を製造した：（ａ）４−
カルボエトキシ−３−メトキシアゼチジン−２−オン−
１−スルホン酸テトラブチルアンモニウム塩 NMR（CDCl3）：δ4.55（d,J＝6,1H）,4.5（d,J＝6,1
H）,4.1（q,J＝7,2H）,3.4（s,3H）,3.2（m,8H）,0.8-
1.8（m,31H）． （ｂ）４−カルボエトキシ−３−ビニルアゼチジン−２
−オン−１−スルホン酸テトラブチルアンモニウム塩 実施例14 ４−カルボエトキシ−１−（ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ニル）−３−フェニルアゼチジン−２−オン ０℃の塩化メチレン20ml中４−カルボエトキシ−３−
トランス−フェニルアゼチジン−２−オン720mgの溶液
にｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド595mg及びDBU
0.48mlを連続的に加えた。溶液を数時間撹拌し、塩化メ
チレン50mlで希釈し、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。濾過及び蒸発により粗残渣を得、これを
クロマトグラフィーに付し、純粋な４−カルボエトキシ
−１−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−３−フェニ
ルアゼチジン−２−オンを得た。
NMR（CDCl3）：δ8.3（d,J＝9,2H）,8.2（d,J＝9,2H）,
7.2（br.s.,5H）,4.0（q,J＝7,2H）,3.7（m,2H）,1.2
（t,J＝7,3H）． 同様にして、対応シス−３−フェニル化合物を製造し
た。
7.2（br.s.,5H）,4.0（q,J＝7,2H）,3.7（m,2H）,1.2
（t,J＝7,3H）． 同様にして、対応シス−３−フェニル化合物を製造し
た。
NMR（CDCl3）：δ8.4（d,J＝9,2H）,8.25（d,J＝9,2
H）,7.2（s,5H）,5.0（s,1H）,3.7（m,3H）,0.85（t,J
＝7,3H）． 前記と同様の方法に従い、但し適切な試薬を用いて、
下記化合物を製造した： （ａ）４−カルボエトキシ−１−（ｐ−ニトロベンゼン
スルホニル）−３−ビニルアゼチジン−２−オン NMR（CDCl3）：cis：δ8.3（d,J＝9,2H）,8.2（d,J＝9,
2H）,5.2-6.0（m,3H）,4.0-4.6（m,4H）,1.2（t,J＝7,3
H）；trans：δ8.2（d,J＝9,2H）,8.15（d,J＝9,2H）,
5.2-6.0（m,3H）,3.9-4.4（m,4H）,1.25（t,J＝7,3
H）． （ｂ）４−カルボエトキシ−３−エチル−１−（ｐ−ニ
トロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２−オン （ｃ）３−アジド−４−カルボエトキシ−１−（ｐ−ニ
トロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２−オン （ｄ）４−カルボエトキシ−３−クロロ−１−（ｐ−ニ
トロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２−オン 実施例15 ４−カルボエトキシ−３−フェニル−１−トリフルオロ
メタンスルフェニルアゼチジン−２−オン ０℃の塩メチレン25ml中４−カルボエトキシ−３−フ
ェニルアゼチジン−２−オン1.2g及びトリエチルアミン
1.2mlの混合物にエーテル中トリフルオロメタンスルフ
ェニルクロリドの10％溶液11.25mlを10分間かけて滴下
した。数時間撹拌後、溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し蒸発させた。粗残渣をクロマトグラフィ
ーに付し、油状物として純粋な４−カルボエトキシ−３
−フェニル−１−トリフルオロメタンスルフェニルアゼ
チジン−２−オンを得た。
H）,7.2（s,5H）,5.0（s,1H）,3.7（m,3H）,0.85（t,J
＝7,3H）． 前記と同様の方法に従い、但し適切な試薬を用いて、
下記化合物を製造した： （ａ）４−カルボエトキシ−１−（ｐ−ニトロベンゼン
スルホニル）−３−ビニルアゼチジン−２−オン NMR（CDCl3）：cis：δ8.3（d,J＝9,2H）,8.2（d,J＝9,
2H）,5.2-6.0（m,3H）,4.0-4.6（m,4H）,1.2（t,J＝7,3
H）；trans：δ8.2（d,J＝9,2H）,8.15（d,J＝9,2H）,
5.2-6.0（m,3H）,3.9-4.4（m,4H）,1.25（t,J＝7,3
H）． （ｂ）４−カルボエトキシ−３−エチル−１−（ｐ−ニ
トロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２−オン （ｃ）３−アジド−４−カルボエトキシ−１−（ｐ−ニ
トロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２−オン （ｄ）４−カルボエトキシ−３−クロロ−１−（ｐ−ニ
トロベンゼンスルホニル）アゼチジン−２−オン 実施例15 ４−カルボエトキシ−３−フェニル−１−トリフルオロ
メタンスルフェニルアゼチジン−２−オン ０℃の塩メチレン25ml中４−カルボエトキシ−３−フ
ェニルアゼチジン−２−オン1.2g及びトリエチルアミン
1.2mlの混合物にエーテル中トリフルオロメタンスルフ
ェニルクロリドの10％溶液11.25mlを10分間かけて滴下
した。数時間撹拌後、溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し蒸発させた。粗残渣をクロマトグラフィ
ーに付し、油状物として純粋な４−カルボエトキシ−３
−フェニル−１−トリフルオロメタンスルフェニルアゼ
チジン−２−オンを得た。
NMR（CDCl3）：δ7.2（s,5H）,4.6（d,J＝3,1H）,4.3
（m,3H）,1.3（t,J＝7,3H）． 実施例16 （3R,4S）−１−（ベンジルアミノカルボニル）−３−
エチル−３−メチル−４−（４−カルボキシ）フェノキ
シアゼチジン−２−オン 工程A:（3R,4S）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３
−メチルアゼチジン−２−オン−４−カルボン酸の製造 −20℃のTHF150ml中ジイソプロピルアミン27.5mlの溶
液にヘキサン中2.4Nn−ブチルリチウム73.5mlを加え
た。15分後、溶液を−70℃に冷却し、THF75ml中（4S）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルアゼチジン−２−オン
４−カルボン酸20gの溶液を加えた。溶液を15分間かけ
て−20℃まで加温した後、THF20ml中ヨウ化メチル13.5m
lの溶液を加えた。−20℃から０℃まで30分経過後、反
応液をエーテル300mlで希釈し、しかる後氷及び1N HCl4
00mlの混合物中に注いだ。各層を分離し、水層をエーテ
ルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサンから結晶化
し、（3R,4S）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−
メチルアゼチン−２−オン−４−カルボン酸12〜15gを
得た。
（m,3H）,1.3（t,J＝7,3H）． 実施例16 （3R,4S）−１−（ベンジルアミノカルボニル）−３−
エチル−３−メチル−４−（４−カルボキシ）フェノキ
シアゼチジン−２−オン 工程A:（3R,4S）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３
−メチルアゼチジン−２−オン−４−カルボン酸の製造 −20℃のTHF150ml中ジイソプロピルアミン27.5mlの溶
液にヘキサン中2.4Nn−ブチルリチウム73.5mlを加え
た。15分後、溶液を−70℃に冷却し、THF75ml中（4S）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルアゼチジン−２−オン
４−カルボン酸20gの溶液を加えた。溶液を15分間かけ
て−20℃まで加温した後、THF20ml中ヨウ化メチル13.5m
lの溶液を加えた。−20℃から０℃まで30分経過後、反
応液をエーテル300mlで希釈し、しかる後氷及び1N HCl4
00mlの混合物中に注いだ。各層を分離し、水層をエーテ
ルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサンから結晶化
し、（3R,4S）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−
メチルアゼチン−２−オン−４−カルボン酸12〜15gを
得た。
NMR（CDCl3）：δ0.14（2,3H）,0.32（s,3H）,0.91（d,
3H）,0.98（s,9H）,3.34（dq,1H）,3.71（d,1H）． 工程B:（3R,4S）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３
−エチル−３−メチルアゼチジン−２−オン−４−カル
ボン酸の製造 −20℃のTHF75ml中ジイソプロピルアミン13mlの溶液
にヘキサン中2.4Mn−ブチルリチウム35mlを加えた。15
分後、溶液を−70℃に冷却し、THF50ml中（3R,4S）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−メチルアゼチジン−
２−オン−４−カルボン酸10gの溶液を加えた。溶液を1
5分間かけて−20℃に加温し、THF10ml中ヨウ化エチル6.
7mlの溶液を加えた。−20℃から０℃まで30分間経過
後、反応液をエーテルで希釈し、氷及び1N HClの混合物
中に注いだ。各層を分離し、水層をエーテルで抽出し
た。エーテル層を各々塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発させた。残渣を最少量のヘキサンから結晶
化させ、（3R,4S）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−
３−エチル−３−メチルアゼチジン−２−オン−４−カ
ルボン酸8.8gを得た。
3H）,0.98（s,9H）,3.34（dq,1H）,3.71（d,1H）． 工程B:（3R,4S）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３
−エチル−３−メチルアゼチジン−２−オン−４−カル
ボン酸の製造 −20℃のTHF75ml中ジイソプロピルアミン13mlの溶液
にヘキサン中2.4Mn−ブチルリチウム35mlを加えた。15
分後、溶液を−70℃に冷却し、THF50ml中（3R,4S）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−メチルアゼチジン−
２−オン−４−カルボン酸10gの溶液を加えた。溶液を1
5分間かけて−20℃に加温し、THF10ml中ヨウ化エチル6.
7mlの溶液を加えた。−20℃から０℃まで30分間経過
後、反応液をエーテルで希釈し、氷及び1N HClの混合物
中に注いだ。各層を分離し、水層をエーテルで抽出し
た。エーテル層を各々塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発させた。残渣を最少量のヘキサンから結晶
化させ、（3R,4S）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−
３−エチル−３−メチルアゼチジン−２−オン−４−カ
ルボン酸8.8gを得た。
NMR（CDCl3）：δ0.15（s,3H）,0.31（s,3H）,0.98（s,
9H）,1.04（t,3H）,1.22（s,3H）,1.78（q,2H）,3.94
（s,1H）． 工程C:（3R,4S）−３−エチル−３−メチル−４−（４
−カルボ−ｔ−ブトキシ）フェノキシアゼチジン−２−
オンの製造 DMF75ml及び酢酸15ml中（3R,4S）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−３−エチル−３−メチルアゼチジン−２
−オン−４−カルボン酸13.0gの溶液にN2下で四酢酸鉛2
3gを加えた。反応液を45〜50℃で18時間加熱し、しかる
後氷水中に注ぎ、エーテルで２回抽出した。エーテル層
を水、希炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、（3R,4S）及び（3R,
4R）−４−アセトキシ−３−エチル−３−メチルアゼチ
ジン−２−オンの混合物を含んだ粗油状物13gを得た。
アセトン50ml中のこの混合物にアセトン50ml、水5ml及
び2N水酸化ナトリウム29ml中４−ヒドロキシ安息香酸ｔ
−ブチル14gの溶液を徐々に加えた。反応液を室温で64
時間撹拌し、しかる後水で希釈し、エーテルで２回抽出
した。エーテル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させた。残渣を15〜25％酢酸エチル／ヘキサ
ンでプレプLCに付し、高Rf（4R）エーテル6.3g及び所望
の（3R,4S）−３−エチル−３−メチル−４−（４−カ
ルボ−ｔ−ブトキシ）フェノキシアゼチジン−２−オン
1.5gを得た。
9H）,1.04（t,3H）,1.22（s,3H）,1.78（q,2H）,3.94
（s,1H）． 工程C:（3R,4S）−３−エチル−３−メチル−４−（４
−カルボ−ｔ−ブトキシ）フェノキシアゼチジン−２−
オンの製造 DMF75ml及び酢酸15ml中（3R,4S）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−３−エチル−３−メチルアゼチジン−２
−オン−４−カルボン酸13.0gの溶液にN2下で四酢酸鉛2
3gを加えた。反応液を45〜50℃で18時間加熱し、しかる
後氷水中に注ぎ、エーテルで２回抽出した。エーテル層
を水、希炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、（3R,4S）及び（3R,
4R）−４−アセトキシ−３−エチル−３−メチルアゼチ
ジン−２−オンの混合物を含んだ粗油状物13gを得た。
アセトン50ml中のこの混合物にアセトン50ml、水5ml及
び2N水酸化ナトリウム29ml中４−ヒドロキシ安息香酸ｔ
−ブチル14gの溶液を徐々に加えた。反応液を室温で64
時間撹拌し、しかる後水で希釈し、エーテルで２回抽出
した。エーテル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させた。残渣を15〜25％酢酸エチル／ヘキサ
ンでプレプLCに付し、高Rf（4R）エーテル6.3g及び所望
の（3R,4S）−３−エチル−３−メチル−４−（４−カ
ルボ−ｔ−ブトキシ）フェノキシアゼチジン−２−オン
1.5gを得た。
NMR（CDCl3）：δ1.0（t,3H）,1.38（s,3H）,1.54（s,9
H）,1.6-2.0（m,2H）,5.30（s,1H）,6.7（brs,1H）,6.7
8（d,2H）,7.90（d,2H）． 工程D:（3R,4S）−１−（ベンジルアミノカルボニル）
−３−エチル−３−メチル−４−（４−カルボ−ｔ−ブ
トキシ）フェノキシアゼチジン−２−オンの製造 塩化メチレン25ml中（3R,4S）−３−エチル−３−メ
チル−４−（４−カルボ−ｔ−ブトキシ）フェノキシア
ゼチジン−２−オン1.5gの溶液にベンジルイソシアネー
ト1.2ml、トリエチルアミン1.4ml及び４−ジメチルアミ
ノピリジン10mgを加えた。反応液を室温で16時間撹拌
し、しかる後蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、10〜25％EtOAc/ヘキサンで溶出させ、
（3R,4S）−１−（ベンジルアミノカルボニル）−３−
エチル−３−メチル−４−（４−カルボ−ｔ−ブトキ
シ）フェノキシアゼチジン−２−オン2.3gを得た。
H）,1.6-2.0（m,2H）,5.30（s,1H）,6.7（brs,1H）,6.7
8（d,2H）,7.90（d,2H）． 工程D:（3R,4S）−１−（ベンジルアミノカルボニル）
−３−エチル−３−メチル−４−（４−カルボ−ｔ−ブ
トキシ）フェノキシアゼチジン−２−オンの製造 塩化メチレン25ml中（3R,4S）−３−エチル−３−メ
チル−４−（４−カルボ−ｔ−ブトキシ）フェノキシア
ゼチジン−２−オン1.5gの溶液にベンジルイソシアネー
ト1.2ml、トリエチルアミン1.4ml及び４−ジメチルアミ
ノピリジン10mgを加えた。反応液を室温で16時間撹拌
し、しかる後蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、10〜25％EtOAc/ヘキサンで溶出させ、
（3R,4S）−１−（ベンジルアミノカルボニル）−３−
エチル−３−メチル−４−（４−カルボ−ｔ−ブトキ
シ）フェノキシアゼチジン−２−オン2.3gを得た。
NMR（CDCl3）：δ0.98（t,3H）,1.36（s,3H）,1.50（s,
9H）,1.62（m,1H）,1.84（m,1H）,4.42（d,2H）,5.64
（s,1H）,6.80（brt,1H）,7.06（d,2H）,7.24（brs,5
H）,7.90（d,2H）． 工程E:（3R,4S）−１−（ベンジルアミノカルボニル）
−３−エチル−３−メチル−４−（４−カルボキシ）フ
ェノキシアゼチジン−２−オンの製造 氷浴中の（3R,4S）−１−（ベンジルアミノカルボニ
ル）−３−エチル−３−メチル−４−（４−カルボ−ｔ
−ブトキシ）フェノキシアゼチジン−２−オン2.3gにN2
下でアニソール5ml及びしかる後前冷却されたトリフル
オロ酢酸25mlを加えた。０℃で1.5時間後、揮発性物質
を加熱せずに減圧除去し、残渣をヘキサン、それから15
％EtOAc/ヘキサン、しかる後15％EtOAc/ヘキサン中１％
HOAcによるフラッシュクロマトグラフィーに付し、エー
テル摩砕後に（3R,4S）−１−（ベンジクアミノカルボ
ニル）−３−エチル−３−メチル−４−（４−カルボキ
シ）フェノキシアゼチジン−２−オン1.8gを得た。
9H）,1.62（m,1H）,1.84（m,1H）,4.42（d,2H）,5.64
（s,1H）,6.80（brt,1H）,7.06（d,2H）,7.24（brs,5
H）,7.90（d,2H）． 工程E:（3R,4S）−１−（ベンジルアミノカルボニル）
−３−エチル−３−メチル−４−（４−カルボキシ）フ
ェノキシアゼチジン−２−オンの製造 氷浴中の（3R,4S）−１−（ベンジルアミノカルボニ
ル）−３−エチル−３−メチル−４−（４−カルボ−ｔ
−ブトキシ）フェノキシアゼチジン−２−オン2.3gにN2
下でアニソール5ml及びしかる後前冷却されたトリフル
オロ酢酸25mlを加えた。０℃で1.5時間後、揮発性物質
を加熱せずに減圧除去し、残渣をヘキサン、それから15
％EtOAc/ヘキサン、しかる後15％EtOAc/ヘキサン中１％
HOAcによるフラッシュクロマトグラフィーに付し、エー
テル摩砕後に（3R,4S）−１−（ベンジクアミノカルボ
ニル）−３−エチル−３−メチル−４−（４−カルボキ
シ）フェノキシアゼチジン−２−オン1.8gを得た。
NMR（CDCl3）：δ1.03（t,3H）,1.46（s,3H）,1.66（m,
1H）,1.94（m,1H）,4.50（d,2H）,5.76（s,1H）,6.9（b
rt,1H）,7.05（d,2H）,7.25（brs,5H）,7.98（d,2H）． 実施例17 経路（ｄ）で製造されているように3,3−ジエチル−
４−アセトシキアゼチジン−２−オンから出発し、しか
る後経路（ｈ）及び実施例20工程Ｃ−Ｅで示されていよ
うにアセテートを適切なフェノールで置換しかつ窒素を
対応キラルイソシアネートでアシル化して、下記化合物
を製造した。アシル化で得られたジアステレオマーを10
〜30％酢酸エチル／ヘキサン溶媒混合物によるシリカゲ
ルクロマトグラフィーで分離した。
1H）,1.94（m,1H）,4.50（d,2H）,5.76（s,1H）,6.9（b
rt,1H）,7.05（d,2H）,7.25（brs,5H）,7.98（d,2H）． 実施例17 経路（ｄ）で製造されているように3,3−ジエチル−
４−アセトシキアゼチジン−２−オンから出発し、しか
る後経路（ｈ）及び実施例20工程Ｃ−Ｅで示されていよ
うにアセテートを適切なフェノールで置換しかつ窒素を
対応キラルイソシアネートでアシル化して、下記化合物
を製造した。アシル化で得られたジアステレオマーを10
〜30％酢酸エチル／ヘキサン溶媒混合物によるシリカゲ
ルクロマトグラフィーで分離した。
（4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−エチルベ
ンジルアミノカルボニル）−４−（４−カルボキシメチ
ル）フェノキシアゼチジン−２−オン NMR（CDCl3）：δ0.9（t,3H,J＝7Hz）,0.94（t,3H,J＝7
Hz）,1.07（t,3H,J＝7hz）1.65-2.05（m,6H）,3.58（s,
2H）,4.8（q,1H,J＝8Hz）,5.58（s,1H）,7.0（d,1H,J＝
8Hz）,7.1-7.45（m,9H）． （4R）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ−プロ
ピルベンジルアミノカルボニル）−４−（４−カルボキ
シメチル）フェノキシアゼチジン−２−オン NMR（CDCl3）：δ0.91（t,3H,J＝7Hz）,0.94（t,3H,J＝
7Hz）,1.07（t,3H,J＝7Hz）1.34（m,2H）,1.65-2.05
（m,6H）,3.57（s,2H）,4.88（q,1H,J＝7Hz）,5.58（s,
1H）,7.0（d,1H,J＝7Hz）7.1-7.5（m,9H）． （4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−アリル−
（４−メチル）ベジルアミノカルボニル）−４−（４−
カルボキシメチル）フェノキシアゼチジン−２−オン NMR（CDCl3）：δ0.96（t,3H,J＝7Hz）,1.07（t,3H,J＝
7Hz）,1.7-2.1（m,4H）,2.32（s,3H）,2.57（t,2H,J＝7
Hz）,3.58（s,2H）,4.95（q,1H,JJ＝7Hz）,5.14（m,2
H）,5.58（s,1H）,5.66（m,1H）,7.03（d,1H,J＝7Hz）,
7.16（s,4H）,7.19（s,4H）． （4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−アリル−
（3,4−メチレンジオキシ）ベンジルアミノカルボニ
ル）−４−（４−カルボキシメチル）フェノキシアゼチ
ジン−２−オン NMR（CDCl3）：δ0.96（t,3H,J＝7Hz）,1.05（t,3H,J＝
7Hz）,1.65-2.05（m,4H）,2.54（t,2H,J＝6Hz）,4.87
（（q,1H,J＝7Hz）,5.05-5.2（m,2H）,5.58（s,1H）,5.
66（m,1H）,5.94（s,2H）,6.76（s,3H）,6.98（d,1H,J
＝7Hz）,7.2（m,4H））． （4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ−プロ
ピル−（3,4−メチレンジオキシ）ベンジルアミノカル
ボニル）−４−（４−カルボキシメチル）フェノキシア
ゼチジン−２−オン NMR（CDCl3）：δ0.9（t,3H,J＝7Hz）,0.94（t,3H,J＝7
Hz）,1.06（t,3H,J＝7Hz）,1.3（m,2H）,1.65-2.1（m,6
H）,3.58（s,2H）,4.76（q,1H,J＝7Hz）,5.58（s,1H）,
5.92（s,2H）,6.15（s,3H）6.88（d,1H,J＝7Hz）,7.2
（m,4H）． （4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ−プロ
ピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル）−４
−（４−カルボキシ）フェノキシアゼチジン−２−オン NMR（CDCl3）：δ0.91（t,3H,J＝7Hz）,0.98（t,3H,J＝
7Hz）,1.07（t,3H,J＝7Hz）,1.32（m,2H）,1.65-2.1
（m,6H）,2.33（s,3H）,4.83（q,1H,J＝7hz）,5.71（s,
1H）,6.93（d,1H,J＝7Hz）,7.16（s,4H）,7.25（d,2H,J
＝8Hz）,8.04（d,2H,J＝8Hz）． （4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ−プロ
ピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル）−４
−（４−カルボキシメチル）フェノキシアゼチジン−２
−オン NMR（CDCl3）：δ0.9（t,3H,J＝7Hz）,0.93（t,3H,J＝7
Hz）,1.07（t,3H,J＝7Hz）,1.28（m,2H）,1.7-2.1（m,6
H）,2.33（s,2H）,3.6（S,2H）,4.81（q,1H,J＝7hz）,
5.56（s,1H）,6.93（d,1H,J＝7Hz）,7.15（s,4H）,7.2
（sp 4H）．
ンジルアミノカルボニル）−４−（４−カルボキシメチ
ル）フェノキシアゼチジン−２−オン NMR（CDCl3）：δ0.9（t,3H,J＝7Hz）,0.94（t,3H,J＝7
Hz）,1.07（t,3H,J＝7hz）1.65-2.05（m,6H）,3.58（s,
2H）,4.8（q,1H,J＝8Hz）,5.58（s,1H）,7.0（d,1H,J＝
8Hz）,7.1-7.45（m,9H）． （4R）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ−プロ
ピルベンジルアミノカルボニル）−４−（４−カルボキ
シメチル）フェノキシアゼチジン−２−オン NMR（CDCl3）：δ0.91（t,3H,J＝7Hz）,0.94（t,3H,J＝
7Hz）,1.07（t,3H,J＝7Hz）1.34（m,2H）,1.65-2.05
（m,6H）,3.57（s,2H）,4.88（q,1H,J＝7Hz）,5.58（s,
1H）,7.0（d,1H,J＝7Hz）7.1-7.5（m,9H）． （4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−アリル−
（４−メチル）ベジルアミノカルボニル）−４−（４−
カルボキシメチル）フェノキシアゼチジン−２−オン NMR（CDCl3）：δ0.96（t,3H,J＝7Hz）,1.07（t,3H,J＝
7Hz）,1.7-2.1（m,4H）,2.32（s,3H）,2.57（t,2H,J＝7
Hz）,3.58（s,2H）,4.95（q,1H,JJ＝7Hz）,5.14（m,2
H）,5.58（s,1H）,5.66（m,1H）,7.03（d,1H,J＝7Hz）,
7.16（s,4H）,7.19（s,4H）． （4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−アリル−
（3,4−メチレンジオキシ）ベンジルアミノカルボニ
ル）−４−（４−カルボキシメチル）フェノキシアゼチ
ジン−２−オン NMR（CDCl3）：δ0.96（t,3H,J＝7Hz）,1.05（t,3H,J＝
7Hz）,1.65-2.05（m,4H）,2.54（t,2H,J＝6Hz）,4.87
（（q,1H,J＝7Hz）,5.05-5.2（m,2H）,5.58（s,1H）,5.
66（m,1H）,5.94（s,2H）,6.76（s,3H）,6.98（d,1H,J
＝7Hz）,7.2（m,4H））． （4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ−プロ
ピル−（3,4−メチレンジオキシ）ベンジルアミノカル
ボニル）−４−（４−カルボキシメチル）フェノキシア
ゼチジン−２−オン NMR（CDCl3）：δ0.9（t,3H,J＝7Hz）,0.94（t,3H,J＝7
Hz）,1.06（t,3H,J＝7Hz）,1.3（m,2H）,1.65-2.1（m,6
H）,3.58（s,2H）,4.76（q,1H,J＝7Hz）,5.58（s,1H）,
5.92（s,2H）,6.15（s,3H）6.88（d,1H,J＝7Hz）,7.2
（m,4H）． （4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ−プロ
ピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル）−４
−（４−カルボキシ）フェノキシアゼチジン−２−オン NMR（CDCl3）：δ0.91（t,3H,J＝7Hz）,0.98（t,3H,J＝
7Hz）,1.07（t,3H,J＝7Hz）,1.32（m,2H）,1.65-2.1
（m,6H）,2.33（s,3H）,4.83（q,1H,J＝7hz）,5.71（s,
1H）,6.93（d,1H,J＝7Hz）,7.16（s,4H）,7.25（d,2H,J
＝8Hz）,8.04（d,2H,J＝8Hz）． （4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ−プロ
ピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル）−４
−（４−カルボキシメチル）フェノキシアゼチジン−２
−オン NMR（CDCl3）：δ0.9（t,3H,J＝7Hz）,0.93（t,3H,J＝7
Hz）,1.07（t,3H,J＝7Hz）,1.28（m,2H）,1.7-2.1（m,6
H）,2.33（s,2H）,3.6（S,2H）,4.81（q,1H,J＝7hz）,
5.56（s,1H）,6.93（d,1H,J＝7Hz）,7.15（s,4H）,7.2
（sp 4H）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０５ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０５ 401/06 ２０５ 401/06 ２０５ 403/04 ２０５ 403/04 ２０５ 403/12 ２０５ 403/12 ２０５ 405/12 ２０５ 405/12 ２０５ 409/12 ２０５ 409/12 ２０５ (72)発明者 ジエームス ビー． ドヘーテイ アメリカ合衆国，07646 ニユージヤー シイ，ニユー ミルフオード，コロンビ ア ストリート 559 (72)発明者 ピーター エル． バーカー アメリカ合衆国，07090 ニユージヤー シイ，ウエストフイールド，ホート ス トリート 518 (72)発明者 ウイリアム ハグマン アメリカ合衆国，07090 ニユージヤー シイ，ウエストフイールド，ヒスリツプ アヴエニユー 309 (72)発明者 コンラツド ピー． ドーン アメリカ合衆国，07062 ニユージヤー シイ，プレインフイールド，フエーンウ ツド アヴエニユー 972 (72)発明者 レイモンド エー． フアイアストン アメリカ合衆国，06511 コネチカツト, ニユー ヘヴン，テンプル ストリート 387
Claims (14)
- 【請求項１】下記式（Ａ′）の化合物： ［上記式中、 Ｒ及びR1は各々独立してC1-6アルキル又はC1-6アルコキ
シ−C1-6アルキルである； Ｍは（１）水素、 （２）C1-6アルキル、 （３）C2-6アルケニル、又は （４）C1-6アルコキシ−C1-6アルキルである； X5は（１）ハロ−C1-6アルキル、 （２）C2-6アルケニル、 （３）C2-6アルキニル、 （４）カルボキシ、 （５）カルボキシ−C1-6アルキル、 （６）カルボキシ−C1-6アルキルカルボニル、 （７）カルボキシ−C1-6アルキルカルボニルアミノ、 （８）カルボキシ−C2-6アルケニル、 （９）ヒドロキシ−C1-6アルキル、 （10）C1-6アルキルカルボニル、 （11）C1-6アルキルカルボニルアミノ、又は （12）ジ（C1-6アルキル）アミノ−C1-6アルキルであ
る； X6及びX7は各々独立して （１）水素、 （２）C1-6アルキル、 （３）ハロ、 （４）カルボキシ、 （５）C1-6アルコキシ、 （６）フェニル、 （７）C1-6アルキルカルボニル、 （８）ジ（C1-6アルキル）アミノ、 （９）フェノキシ、 （10）2,3−フラニル、又は （11）2,3−チエニルであるか、或いは X6及びX7は一緒になって3,4−メチレンジオキシである
か、又はフラン環を形成する；及び X8は （１）水素、 （２）C1-6アルキル、 （３）ハロ、又は （４）C1-6アルコキシである；但し、X5がカルボキシ
で、X6が水素又はメチルの場合、Ｍはエチル、アリル又
はｎ−プロピルである］ 又はその薬学上許容される塩。 - 【請求項２】Ｒ及びR1は各々独立してC1-6アルキルであ
る； X5はカルボキシ又はカルボキシ−C1-6アルキルである； X8はＦ、CH3、又はCH2CH3である； ＭはC1-3アルキル、又はアリルである； X6は水素、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシであり、
X7は水素であるか、或いは X6及びX7は一緒になって3,4−メチレンジオキシである
か、又はフラン環を形成する； 請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】ＲはC1-6アルキルである； R1はC1-6アルキル、又はC1-6アルコキシC1-6アルキルで
ある； Ｍは（１）水素、 （２）C1-6アルキル、 （３）C2-6アルケニル、又は （４）C1-6アルコキシ−C1-6アルキルである； X5は（１）水素、 （２）C1-6アルキル、 （３）ハロ−C1-6アルキル、 （４）C2-6アルケニル、 （５）C2-6アルキニル、 （６）カルボキシ、 （７）カルボキシ−C1-6アルキル、 （８）カルボキシ−C1-6アルキルカルボニル、 （９）カルボキシ−C1-6アルキルカルボニルアミノ、 （10）カルボキシ−C2-6アルケニル、 （11）ヒドロキシ−C1-6アルキル、 （12）C1-6アルキルカルボニル、又は （13）C1-6アルキルカルボニルアミノである； X8は水素である； X6は（１）水素、 （２）C1-6アルキル、 （３）ハロ、 （４）カルボキシ、 （５）C1-6アルコキシ、 （６）フェニル、 （７）C1-6アルキルカルボニル、 （８）ジ（C1-6アルキル）アミノ、又は、 （９）フェノキシであり；X7は水素であるか；或いは X6及びX7は一緒になって3,4−メチレンジオキシである
か、又はフラン環を形成する； 請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】X5はカルボキシ又はカルボキシC1-6アルキ
ルである； 請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】ＭはC1-3アルキル又はアリルである；及び X6は水素、又はC1-6アルキルであるか；或いは X6及びX7は一緒になって3,4−メチレンジオキシである
か、又はフラン環を形成する； 請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒはエチルである；及び R1はメチル又はエチルである； 請求項５記載の化合物。
- 【請求項７】Ｒ及びR1は各々独立してC1-6アルキルであ
る；及び X5はカルボキシ又はカルボキシ−C1-6アルキルである； 請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】Ｒ及びR1はエチルである； Ｍはｎ−プロピルである； X5は４−カルボキシメチルである；及び X6は４−メチルである； 請求項７記載の化合物。
- 【請求項９】Ｒ及びR1はエチルである； Ｍはｎ−プロピルである； X5は４−カルボキシメチル又は４−カルボキシである；
及び X6及びX7は一緒になって3,4−メチレンジオキシであ
る； 請求項６記載の化合物。 - 【請求項１０】（ａ）（4S）−3,3−ジエチル−１−
（（Ｒ）−α−エチルベンジルアミノカルボニル）−４
−（４−カルボキシメチル）−フェノキシアゼチジン−
２−オン； （ｂ）（4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ
−プロピルベンジルアミノカルボニル）−４−（４−カ
ルボキシメチル）−フェノキシアゼチジン−２−オン； （ｃ）（4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ア
リル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル）−４
−（４−カルボキシメチル）−フェノキシアゼチジン−
２−オン； （ｄ）（4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ア
リル−（3,4−メチレンジオキシ）ベンジルアミノカル
ボニル）−４−（４−カルボキシメチル）−フェノキシ
アゼチジン−２−オン； （ｅ）（4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ
−プロピル−（3,4−メチレンジオキシ）ベンジルアミ
ノカルボニル）−４−（４−カルボキシメチル）−フェ
ノキシアゼチジン−２−オン； （ｆ）（4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ
−プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニ
ル）−４−（４−カルボキシ）−フェノキシアゼチジン
−２−オン；及び （ｇ）（4S）−3,3−ジエチル−１−（（Ｒ）−α−ｎ
−プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニ
ル）−４−（４−カルボキシメチル）−フェノキシアゼ
チジン−２−オン；から成る群から選択される 請求項６記載の化合物。 - 【請求項１１】無毒性の治療有効量の請求項１記載の化
合物及び薬学上許容される担体を含有した、ヒト白血球
エラスターゼ阻害用医薬組成物。 - 【請求項１２】無毒性の治療有効量の請求項５記載の化
合物及び薬学上許容される担体を含有した、ヒト白血球
エラスターゼ阻害用医薬組成物。 - 【請求項１３】（１）下記式（Ｂ）の化合物： を塩基性条件下で下記式（Ｃ）の化合物： ［上記式中、X5′は （１）水素、 （２）C1-6アルキル、 （３）ハロ−C1-6アルキル、 （４）C2-6アルケニル、 （５）C2-6アルキニル、 （６）C1-6アルコキシカルボニル、 （７）C1-6アルコキシカルボニル−C1-6アルキル、 （８）C1-6アルコキシカルボニル−C1-6アルキルカルボ
ニル、 （９）C1-6アルコキシカルボニル−C1-6アルキルカルボ
ニルアミノ、 （10）C1-6アルコキシカルボニル−C1-6アルケニル、 （11）ヒドロキシアルキル、 （12）C1-6アルキルカルボニル、又は （13）C1-6アルキルカルボニルアミノである］ と反応させて下記式（Ｄ）の化合物： を得；及び （２）化合物（Ｄ）を塩基性条件下で下記式（Ｅ）の化
合物： と反応させ、かつ場合によりX5′をX5に変換させて、下
記式（Ａ）の化合物： を得ることを特徴とする、請求項３記載の化合物の製造
方法。 - 【請求項１４】工程（１）がアルカリ金属水酸化物の存
在下であり；工程（２）がトリ（C1-6アルキル）アミン
の存在下であり；及びX5′からX5への変換が強酸の存在
下で行われる、請求項13記載の方法。
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