JP2703048B2

JP2703048B2 - プロリン誘導体の製法

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Publication number: JP2703048B2
Application number: JP1107362A
Authority: JP
Inventors: 誠一高野; 國郎小笠原; 好治岩渕
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1989-04-28
Filing date: 1989-04-28
Publication date: 1998-01-26
Anticipated expiration: 2013-01-26
Also published as: JPH02286656A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は不斉ホスフィンリガンド（K.Achiwa,J.Am.Ch
em.Soc.,1976,98 p8265）、γ−アミノ−β−ヒドロキ
シ酪酸（T.Shibata,K.Iino and Y.Sugimura,Heterocycl
es,1986 24 p1331）、カルバペネム（P.Renand and D.S
eebach,Synthesis,1986 p424;J.Hausler,Monatsh.Che
m.,1987,118 p865）アンジオテンシン変換酵素阻害剤
（E.M.Smith et al,J.Med.Chem.,1988,31,p875）などの
有用な化合物を合成するための重要中間体である（2S,4
R）−４−ヒドロキシプロリンとこの化合物の前駆体で
ある一般式（Ｉ）で表わされる化合物の高立体選択的な
製法に関する。

〔従来技術および発明が解決しようとする問題点〕

従来、下記構造式（III）で表わされる（2S,4R）−４−ヒドロキシプロリンは、
天然物から複雑な工程を経て得られていたが、その単
離、精製が極めて困難であるため、工業的には、満足ゆ
く製法とはいえない。

また、この構造式（III）で表わされる（2S,4R）−４
−ヒドロキシプロリンの化学合成の手段による製造も種
々試みられてはいるが、この化合物は、ピロリジン環の
２位および４位への不斉誘導が難かしいため、化学合成
による有効な、高立体選択的製造法は未だ確立されてい
ない。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、かかる問題点を解決すべく鋭意検討し
た結果、一般式（II）で表わされる化合物を出発原料と
して、工業化し易く、かつ高収率で、高純度の（2S,4
R）−４−ヒドロキシプロリンおよびその前駆体である
一般式（Ｉ）で表わされる化合物を、高立体選択的に製
造する方法を見い出した。

すなわち、本発明は、一般式（II）（式中、R₁は水酸基の保護基であり、R₂はアリールまた
はアルキルである。）で表わされる化合物をヨウ素で処理することにより環化
して、式（Ｉ）（式中、R₁およびR₂は上述のとおりである。）で表わされる化合物を得ることから成る。

この化合物からの（2S,4R）−４−ヒドロキシプロリ
ンの合成は、この化合物のＮ位を保護して、式（IV）（式中、R₁およびR₂は上述のとおりであり、R₃はＮ位の
保護基である。）で表わされる化合物とし、次に、この化合物の２位の保
護基を除去して、式（Ｖ）（式中、R₂およびR₃は上述のとおりである。）で表わされる化合物とし、次にこの化合物を酸化反応に
付して、式（VI）（式中、R₂およびR₃は上述のとおりである。）で表わされる化合物とし、次にケン化して式（VII）（式中、R₃は上述のとおりである。）で表わされる化合物とし、次いでＮ位の脱保護化するこ
とにより行なわれ、かくして式（III）の（2S,4R）−４
−ヒドロキシプロリンが製造される。

上記式（Ｉ）および式（II）の化合物において、水酸
基の保護基としては、例えばベンジル基、フェニル基の
水素が低級アルキルまたは低級アルコキシによって置換
されたベンジル基が挙げられ、好ましくはベンジル基で
ある。また、式（IV）の化合物においてＮ位の保護基と
しては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基が挙げらら
れる。

本発明において、式（II）の化合物をヨウ素で処理し
て式（Ｉ）の化合物を得る反応は、ヨウ素を、式（II）
の化合物に対して、１〜５倍モル、好ましくは３倍モル
使用して、非プロトン性溶媒、例えば、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジエチルエーテルなどと、水の混合溶媒中で−10
〜10℃、好ましくは−２〜２℃の反応温度で、５〜20時
間（反応は、10時間位で完結する。）かけて行なわれ
る。得られた式（Ｉ）の化合物は単離精製するか、また
は粗製のまま次の反応工程に使用される。

次の式（Ｉ）の化合物のＮ位に保護基を導入して式
（IV）の化合物を得る反応は、塩基、例えばトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、キノリン、ジメ
チルアニリンなどの含窒素有機塩基の存在下、例えばジ
−ｔ−ブチルジカーボネートを用い、例えばジクロルメ
タン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクレンなど
のハロゲン系溶媒中、０〜40℃、好ましくは10〜30℃の
反応温度で、５〜20時間（反応は、10〜15時間位で完結
する。）かけて行なわれる。

次の、式（IV）の化合物の２位の保護基を除去して式
（Ｖ）の化合物を得る反応は水素添加触媒、例えば水酸
化パラジウム−炭素触媒の存在下に溶媒、例えばメタノ
ール、エタノール中において、10〜30℃の反応温度で、
10〜30時間常圧下または加圧下に水素添加（15〜20時間
で水素の吸収がなくなり反応は終了する。）することに
よって行なわれる。

次の、式（Ｖ）の化合物を酸化して式（VI）の化合物
を得る反応は、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、塩化ル
テニウムの存在下に溶媒、例えば適当な比率の四塩化炭
素−アセトニトリル−水系の溶媒中において、10〜30℃
の反応温度で、20分〜１時間（30分程度で反応は完結す
る。）かけて行なわれる。

次の、式（VI）の化合物を加水分解して式（VII）の
化合物を得る反応は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウ
ムを用いて、溶媒、例えばメタノールまたはエタノール
中において、10〜30℃の反応温度で、30分〜２時間（約
１時間で反応は終了する。）かけて行なわれる。

最終工程である式（VII）の化合物を脱保護化して式
（Ｉ）の（2S,4R）−４−ヒドロキシプロリンを得る反
応は、例えばジオキサンとHCl水溶液中で加熱還流下行
なわれる。

本発明の原料である式（II）（R₁＝ベンジル）の化合
物は、次の方法により調製することができる（Synthesi
s 139（1987）を参照されたい。）。

（スキーム中、Bnはベンジル基であり、Phはフェニル基
である）すなわち、式（VIII）の（Ｓ）−Ｏ−ベンジルグリシ
ドールを、ジメチルスルホキシド中、ナトリウムアセチ
リドと反応させ、式（IX）の化合物を得、次に、この化
合物をPd/CaCO₃触媒の存在下、酢酸エチル中、室温で半
還元して式（Ｘ）の化合物とし、次に、この化合物を、
ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェ
ニルホスフィンの存在下、テトラヒドロフラン中、−15
〜−25℃で、フタルイミドと反応させ式（XI）の化合物
とし、次に、この化合物をエタノール中、ヒドラジンと
約６時間、加熱還流し、式（XII）の化合物とし、最後
に、この化合物を、トリエチルアミンの存在下、塩化メ
チレン中、塩化ベンゾイルと反応させることにより、式
（II）の（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−１−ベンジルオキシ
−ペンタ−４−エン−２−イルアミンを得る。

〔実施例〕

以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はそれらに限定されるものではない。

実施例１（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−１−ベンジルオキシペント−
４−エン−２−イルアミンａ）（Ｓ）−１−ベンジルオキシペント−４−エン−２
−イルフタルイミド S.Takano,Y.Sekiguchi,N.Sato,K.Ogasawara,Synthesi
s,1987,139に記載の方法に従って合成した（Ｒ）−１−
ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−４−ペンテン4.82g
（25.1mmol）、トリフェニルホスフィン7.24g（27.6mmo
l）およびフタルイミド4.06g（27.6mmol）のテトラヒド
ロフラン（200ml）溶液を−20℃に冷却し、これにジイ
ソプロピルアゾジカルボキシレート5.43ml（27.6mmol）
を10分にわたって滴下し、さらに同温度で10時間撹拌し
た。次いで、室温に戻し、カラム用シリカゲル40gを加
えて、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲル300gを用
いたカラムクロマトグラフィー（溶剤、エチルエーテ
ル:n−ヘキサン＝1:7）に付し、標記化合物を無色油状
物として得た。

収量5.90g（73.0％） IR:▲ν^neat _max▼（cm^-1）1775、1710 NMR:δ（ppm）2.30〜2.95（2H,m）、3.60〜4.10（2H,
m）、4.45〜4.80（3H,m）、4.90〜5.15（2H,m）、5.50
〜6.00（1H,m）、7.75（5H,s）、7.60〜7.90（4H,m）。

MS:m/e321（M⁺）、91（100％）元素分析値（C₂₀H₁₉NO₃として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値： 74.75 5.96 4.36 実測値： 74.87 6.02 4.41 ｂ）（Ｓ）−１−ベンジルオキシペント−４−エン−２
−イルアミン前記ａ）で得られた化合物5.0g（15.6mmol）のエタノ
ール（100ml）溶液に、90％ヒドラジンモノヒドレート
1.01ml（18.7mmol）を加え、６時間加熱還流した。次に
空冷した後、減圧下で溶媒を留去して、残渣をクロロホ
ルムで洗浄し、次いでセライトを通して過した。液
を減圧下で溶媒留去し、淡黄色油状物の粗製アミン（標
記化合物）2.90gを得た。次いでクーゲルロールを用い
て蒸留することにより、無色油状物の生成物を得た。

収量2.57g（87％）沸点120〜125゜（0.5mmHg） IR:δ1.60（2H,s）、1.85〜2.45（2H,m）、2.90〜3.5
5（3H,m）、4.55（2H,s）、4.95〜5.25（2H,m）、5.55
〜6.05（1H,m）、7.30（5H,s）。

MS:m/e191（M⁺）、91（100％）元素分析値（C₁₂H₁₇NOとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値： 75.35 8.96 7.32 実測値： 74.95 9.10 7.19 ｃ）（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−１−ベンジルオキシペン
ト−４−エン−２−イルアミン前記ｂ）で得られた化合物2.2g（11.5mmol）の塩化メ
チレン（20ml）溶液に、０℃でトリエチルアミン1.76ml
（12.7mmol）および塩化ベンゾイル1.4ml（12.1mmol）
を滴下し、10分間撹拌した。室温に戻した後、塩化メチ
レン10mlを加え、有機層を水、飽和NaCl水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下で溶
媒を留去し、残渣をシリカゲル120gを用いたカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル−ｎ−ヘキサ
ン）に付し、無色固体として標記化合物3.25g（100g）
を得た。この固形物をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンか
らの再結晶に付して、無色針状晶を得た。

収量3.09g（95％）、融点64〜66℃ 〔α〕_Ｄ＝29.5゜（ｃ＝1.01、CHCl₃） IR:▲ν^neat _max▼（cm^-1）1650 NMR:δ（ppm）2.40〜2.55（2H,bt,J＝7Hz）、3.40〜
3.75（2H,m）、4.10〜4.50（1H,m）、4.55（2H,s）、5.
00〜5.20（2H,m）、5.60〜6.05（1H,m）、6.40（1H,b
m）、7.30（5H,s）、7.25〜7.50（3H,m）、7.60〜7.80
（2H,m）。

MS:m/e295（M⁺）、105（100％）元素分析値（C₁₉H₂₁NO₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値： 77.26 7.17 4.75 実測値： 77.23 7.18 4.75 実施例２（2S,4R）−４−ヒドロキシプロリンａ）（2S,4R）−４−ベンゾイルオキシ−２−ベンジル
オキシメチル−ピロリジン実施例１で得られた（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−１−ベ
ンジルオキシペント−４−エン−２−イルアミン487mg
（1.72mmol）のテトラヒドロフラン−水（1:1v/v,5ml）
溶液に、アルゴン気流下、０℃でヨウ素1.32g（5.16mmo
l）を加え、同温度で９時間撹拌した。この反応溶液に
飽和NaHCO₃水溶液5mlを加えた後、ヨウ素の色が消える
まで10％Na₂S₂O₃水溶液を加えた。分液後、有機層を飽
和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下、溶媒を留去した。得られた粗生成物の１部
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、無色油状物として標記化合物を得た。

▲〔α〕²⁴ _D▼＝＋33.6゜（ｃ＝2.0、CHCl₃） IR:▲ν^neat _max▼（cm^-1）1710、3400 NMR（CDCl₃）：δ（ppm）1.7〜2.2（2H,m）、2.30（1
H,s,exchangeable with D₂O）、2.95〜3.70（5H,m）、
4.55（2H,s）、5.30〜5.60（1H,m）、7.20〜7.70（8H,
m）、7.90〜8.16（2H,m）。

MS:m/e311（M⁺）ｂ）（2S,4R）−Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕−４−ベンゾイルオキシ−２−ベンジルオキシ
メチル−プロリン前記工程ａ）を繰返して（但し、シリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィーを省略して）得られた（2S,4
R）−４−ベンゾイルオキシ−２−ベンジルオキシメチ
ル−ピロリジンの粗生成物を塩化メチレン5mlに溶解
し、トリエチルアミン0.12ml（0.86mmol）およびジ−ｔ
−ブチルジカーボネート394mg（1.81mmol）を加え、室
温で12時間撹拌した。５％HCl水溶液、飽和NaCl水溶
液、飽和NaHCO₃水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得ら
れた褐色油状物（890mg）を、シリカゲル32gを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、無色油状物として、標
記化合物を得た。

収量549mg（77.6％） ▲〔α〕²⁴ _D▼＝−49.7゜（ｃ＝2.05、CHCl₃） IR:▲ν^neat _max▼（cm^-1）1710、1680 NMR（CDCl₃）：δ（ppm）1.46（9H,s）、2.10〜2.45
（2H,m）、3.50〜3.85（4H,bm）、4.00〜4.30（1H,b
m）、4.55（2H,s）、5.40〜5.65（1H,m）、7.25〜7.70
（8H,m）、7.90〜8.10（2H,m）。

MS:m/e411（M⁺）、68（100％）ｃ）（2S,4R）−Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕−４−ベンゾイルオキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−ピロリジン前記ｂ）で得られた化合物870mg（2.11mmol）および2
0％Pd（OH）_２（炭素上）40mgをメタノール15mlに溶解
し、次いで、クロロホルム0.1mlを加え、水素気流下、1
8時間、室温で撹拌した。セライトを通して過し、
液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲル25gを用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、無色油状物として
標記化合物を得た。

収量542mg（80％） ▲〔α〕²⁴ _D▼＝−53.7゜（ｃ＝1.17、CHCl₃） IR:▲ν^neat _max▼（cm^-1）3400、1720、1680 NMR（CDCl₃）：δ（ppm）1.46（9H,s）、1.70〜2.50
（3H,m）、3.50〜3.90（4H,m）、4.05〜4.90（1H,m）、
5.40〜5.55（1H,m）、7.30〜7.55（3H,m）、7.90〜8.10
（2H,m）。

MS:m/e322（Ｍ＋１）、68（100％）ｄ）（2S,4R）−Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕−４−ベンゾイルオキシプロリン前記ｃ）で得られた化合物680mg（2.12mmol）の四塩
化炭素−アセトニトリル−水（1:1:1.5v/v,10.5ml）溶
液にアルゴン気流下、室温で過ヨウ素酸ナトリウム1.37
g（6.36mmol）および塩化ルテニウム（RuCl₃・H₂O）11m
g（2.2％mol＝47μmol）を加え、30分間撹拌した。反応
液を塩化メチレン10mlで抽出し、有機層を飽和NaCl水溶
液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣を飽和NaHCO₃水溶液20mlに溶
解し、ジエチルエーテル10mlで洗浄した。水層を10％HC
l水溶液でpH1とした後、ジエチルエーテルで抽出し、こ
れを飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下で溶媒を留去し、無色のアモルファスとし
て標記化合物を得た。

収量530mg（74.6％） IR:▲ν^neat _max▼（cm^-1）3100、1700 NMR（CDCl₃）：δ（ppm）1.46（9H,s）、2.40〜2.65
（2H,m）、3.70〜3.90（2H,m）、4.35〜4.70（1H,m）、
5.40〜5.65（1H,m）、7.30〜7.60（3H,m）、7.60〜7.80
（1H,bs）、7.90〜8.10（2H,m）。

MS:m/e335（M⁺）、57（100％）ｅ）（2S,4R）−４−ヒドロキシプロリン前記ｄ）で得られた化合物550mg（1.64mmol）のメタ
ノール（10ml）溶液に、炭酸カリウム498mg（3.61mmo
l）を加え、室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下、
留去した。残渣に水10mlを加えて溶解し、ジエチルエー
テル10mlで洗浄した後、水層に10％HCl水溶液を注意深
く加えて、pHを約２に調整し、塩化メチレン10mlで５回
抽出した。＜注１＞減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣（（2S,4R）−
Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−
ヒドロキシプロリン）をジオキサン10mlに溶解し、これ
に10％HCl水溶液を10mlを加え、30分間加熱還流した。
空冷後、ジエチルエーテル10mlで３回洗浄した後＜注２
＞、水層を減圧下、濃縮した。これをDowex50（H⁺型）2
0ccを用いたイオン交換樹脂カラムクロマトグラフィー
（溶剤:0.23N NH₄OH）に付して、目的化合物の（2S,4
R）−４−ヒドロキシプロリン180mg（94％）を得た。こ
れを、（水−エタノール）から再結晶して無色板状結晶
を得た。収量125mg（65％）、融点270〜274゜（分
解）、NMR（D₂O溶媒）、TLC上の挙動、ニンヒドリン発
色は、該化合物の標準試料の結果と完全に一致した。

＜注１＞メタノリシス条件下、安息香酸メチルおよび安
息香酸が生成してくるが、安息香酸は、目的化合物（ヒ
ドロキシ酸）からは分離できない。

＜注２＞安息香酸は、ここで除去できる。

フロントページの続き (72)発明者岩渕好治宮城県仙台市青葉区土樋１丁目４―５道交会館 (56)参考文献特開昭61−33166（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（II）（式中、R₁は水酸基の保護基であり、R₂はアリールまた
はアルキルである）で表わされる化合物をヨウ素処理して環化することから
なる、一般式（Ｉ）（式中、R₁およびR₂は上述のとおりである）で表わされる化合物の製造方法。