JP2796751B2 - 抗脳血管攣縮剤 - Google Patents
抗脳血管攣縮剤Info
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- JP2796751B2 JP2796751B2 JP2046300A JP4630090A JP2796751B2 JP 2796751 B2 JP2796751 B2 JP 2796751B2 JP 2046300 A JP2046300 A JP 2046300A JP 4630090 A JP4630090 A JP 4630090A JP 2796751 B2 JP2796751 B2 JP 2796751B2
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- cerebral vasospasm
- cerebral
- vasospasm
- actinomycin
- antitumor antibiotic
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はクモ膜下出血時に発生する脳血管攣縮を治療
及び予防する抗脳血管攣縮剤に関する。
及び予防する抗脳血管攣縮剤に関する。
（従来の技術） 脳動脈瘤の破裂によるクモ膜下出血は、年間人口１万
人につき２〜３人の頻度で発生し、働き盛りの成人を襲
う深刻な疾患である。出血した血液は通常、脳の底面を
中心として脳のクモ膜下腔と呼ばれる脳脊髄液が循環し
ている空間をびつしりと埋めつくす。初回の出血で即死
する人も多いが、その後再出血を繰り返して死に至るこ
とが多い。
人につき２〜３人の頻度で発生し、働き盛りの成人を襲
う深刻な疾患である。出血した血液は通常、脳の底面を
中心として脳のクモ膜下腔と呼ばれる脳脊髄液が循環し
ている空間をびつしりと埋めつくす。初回の出血で即死
する人も多いが、その後再出血を繰り返して死に至るこ
とが多い。
近年、脳神経外科手術の発達により脳動脈瘤の根治手
術が早期に行われるため、再出血による死は免れるよう
になつてきた。しかし、出血後１週間をピークとして、
約半数の患者に脳血管攣縮が発生し、これが患者の転帰
を著しく悪くしている。
術が早期に行われるため、再出血による死は免れるよう
になつてきた。しかし、出血後１週間をピークとして、
約半数の患者に脳血管攣縮が発生し、これが患者の転帰
を著しく悪くしている。
脳血管攣縮は通常の血管収縮とは異なる特徴を有し、
20年近くにもわたつて研究が続けられているにもかかわ
らず、その原因及び治療法は殆ど解明されていないのが
現状である。脳血管攣縮の特徴は、血液に覆われた血管
を中心として、出血数日後より遅発性に発生すること、
一度発生した攣縮は２週間近くにわたつて持続するこ
と、そして晩期の攣縮血管の平滑筋細胞には、細胞増殖
や壊死がみられるということである。この現象が生じる
と、脳の血液循環は著しく低下し、脳虚血、脳浮腫、脳
梗塞が続発し、神経症候、生命に重要な影響を及ぼす。
20年近くにもわたつて研究が続けられているにもかかわ
らず、その原因及び治療法は殆ど解明されていないのが
現状である。脳血管攣縮の特徴は、血液に覆われた血管
を中心として、出血数日後より遅発性に発生すること、
一度発生した攣縮は２週間近くにわたつて持続するこ
と、そして晩期の攣縮血管の平滑筋細胞には、細胞増殖
や壊死がみられるということである。この現象が生じる
と、脳の血液循環は著しく低下し、脳虚血、脳浮腫、脳
梗塞が続発し、神経症候、生命に重要な影響を及ぼす。
手術によりせつかく生命が救われても、この脳血管攣
縮のために、半数以上の患者の社会復帰が妨げられてい
るのである。
縮のために、半数以上の患者の社会復帰が妨げられてい
るのである。
さてこの複雑な病理現象を説明し、かつ治療に結びつ
く薬剤は現在のところなく、単に血管収縮を防止する立
場から、プロスタグランジル、カルシウム拮抗剤、ハブ
トグロビン（特開昭52−128205号公報）等が試みられて
いるが、決して有効とは言えない。又その後生じる脳虚
血に対処するため脳保護剤と称するものも試みられるが
効果は不明である。
く薬剤は現在のところなく、単に血管収縮を防止する立
場から、プロスタグランジル、カルシウム拮抗剤、ハブ
トグロビン（特開昭52−128205号公報）等が試みられて
いるが、決して有効とは言えない。又その後生じる脳虚
血に対処するため脳保護剤と称するものも試みられるが
効果は不明である。
（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的はクモ膜下出血時に頻発する脳血管攣縮
を防止及び治療する薬剤を提供することにある。
を防止及び治療する薬剤を提供することにある。
（課題を解決するための手段） 本発明はDNA及びRNA合成阻害剤を主成分とする抗脳血
管攣縮剤に係る。
管攣縮剤に係る。
本発明者らは脳血管攣縮を治療及び防止する薬剤につ
いて鋭意検討した結果、DNA及びRNA合成阻害剤が意外に
も脳血管攣縮を劇的に防止することを見出し本発明を完
成するに至つた。
いて鋭意検討した結果、DNA及びRNA合成阻害剤が意外に
も脳血管攣縮を劇的に防止することを見出し本発明を完
成するに至つた。
本発明で用いられるDNA及びRNA合成阻害剤としては悪
性腫瘍の治療の分野で使用されている抗腫瘍性物質がこ
れにあたり、これらのうち、アルキル化剤、抗腫瘍性抗
生物質、植物性アルカロイド及び代謝拮抗剤等が含まれ
る。アルキル化剤としてはナイトロジエンマスタード、
シクロホスフアミド、メルフアラン、チオテバ、カルボ
コン、ピポブロマン、トシル酸イソプロスルフアン、ブ
ルスフアン、ニムスチン、ミトブロニトール、イフオス
アミド等、抗腫瘍性抗生物質としてはアクチノマイシン
Ｄ、アクチノマイシンＣ等のアクチノマイシン系薬剤；
ネオカルチノスタチン、アクチノカルシン等のポリペプ
チド系薬剤；ダウノルビシン（ダウノマイシン）、アド
リアマイシン（ドキソルビシン）、カリミノマイシン、
THP−アドリアマイシン、アクラシノマイシンＡ（アク
ラルビシン）、バウマイシン、ロードマイシン等のアン
スラサイクリン系薬剤；クロモマイシンA3（トヨマイシ
ン）等のクロモマイシン系薬剤；アンサマイトシン等の
マクロライド系薬剤；フオルマイシン、プロマイシン
（スチロマイシン）、アザシチジン等のプリン・ピリミ
ジン系薬剤；ブレオマイシン、ペプレマイシン等のブレ
オマイシン系薬剤；マイトマイシン、プロフイロマイシ
ン等のマイトマイシン系薬剤；その他としてはアントラ
マイシン、ネオスラマイシン、ザルコマイシン、カルチ
ノフイリン、ミスラマイシン等、植物アルカロイドとし
てはビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン等、
代謝拮抗剤としてはチオイノシン、シタラビン、エノシ
タビン、アンシタビン、５−フルオロウラシル、テガフ
ール、カルモフール等が例示できる。これらは著名な抗
腫瘍性物質であり、製剤として市販されており、容易に
入手可能で本発明ではこれらが使用できる。上記薬剤の
うち好ましいのは抗腫瘍性抗生物質であり、より具体的
にはアクチノマイシンＤ等のアクチノマイシン系抗生物
質及びアドリアマイシン等のアンスラサイクリン系抗生
物質である。これらは後記、薬理試験に示すように優れ
た作用を有している。
性腫瘍の治療の分野で使用されている抗腫瘍性物質がこ
れにあたり、これらのうち、アルキル化剤、抗腫瘍性抗
生物質、植物性アルカロイド及び代謝拮抗剤等が含まれ
る。アルキル化剤としてはナイトロジエンマスタード、
シクロホスフアミド、メルフアラン、チオテバ、カルボ
コン、ピポブロマン、トシル酸イソプロスルフアン、ブ
ルスフアン、ニムスチン、ミトブロニトール、イフオス
アミド等、抗腫瘍性抗生物質としてはアクチノマイシン
Ｄ、アクチノマイシンＣ等のアクチノマイシン系薬剤；
ネオカルチノスタチン、アクチノカルシン等のポリペプ
チド系薬剤；ダウノルビシン（ダウノマイシン）、アド
リアマイシン（ドキソルビシン）、カリミノマイシン、
THP−アドリアマイシン、アクラシノマイシンＡ（アク
ラルビシン）、バウマイシン、ロードマイシン等のアン
スラサイクリン系薬剤；クロモマイシンA3（トヨマイシ
ン）等のクロモマイシン系薬剤；アンサマイトシン等の
マクロライド系薬剤；フオルマイシン、プロマイシン
（スチロマイシン）、アザシチジン等のプリン・ピリミ
ジン系薬剤；ブレオマイシン、ペプレマイシン等のブレ
オマイシン系薬剤；マイトマイシン、プロフイロマイシ
ン等のマイトマイシン系薬剤；その他としてはアントラ
マイシン、ネオスラマイシン、ザルコマイシン、カルチ
ノフイリン、ミスラマイシン等、植物アルカロイドとし
てはビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン等、
代謝拮抗剤としてはチオイノシン、シタラビン、エノシ
タビン、アンシタビン、５−フルオロウラシル、テガフ
ール、カルモフール等が例示できる。これらは著名な抗
腫瘍性物質であり、製剤として市販されており、容易に
入手可能で本発明ではこれらが使用できる。上記薬剤の
うち好ましいのは抗腫瘍性抗生物質であり、より具体的
にはアクチノマイシンＤ等のアクチノマイシン系抗生物
質及びアドリアマイシン等のアンスラサイクリン系抗生
物質である。これらは後記、薬理試験に示すように優れ
た作用を有している。
上記DNA及びRNA合成阻害剤を抗脳血管攣縮剤として人
に投与する再の臨床投与量は患者の年齢、性別、症状に
よつてそれぞれ異なる為一概に決定できないが、一般
に、悪性腫瘍の治療の際に用いられる一回の臨床投与量
が好ましい。
に投与する再の臨床投与量は患者の年齢、性別、症状に
よつてそれぞれ異なる為一概に決定できないが、一般
に、悪性腫瘍の治療の際に用いられる一回の臨床投与量
が好ましい。
本発明の抗脳血管攣縮剤を投与する時期としては患者
の症状等により一概に決定できないが、一般的にはクモ
膜下出血後１〜７日間、好ましくは４〜６日間連日静脈
内投与を行う。投与経路としては注射剤であり、静脈
内、動脈内及び筋肉内投与する。以下、本発明の抗脳血
管攣縮剤の薬理試験について示す。
の症状等により一概に決定できないが、一般的にはクモ
膜下出血後１〜７日間、好ましくは４〜６日間連日静脈
内投与を行う。投与経路としては注射剤であり、静脈
内、動脈内及び筋肉内投与する。以下、本発明の抗脳血
管攣縮剤の薬理試験について示す。
（実 施 例） 薬理試験１ 全18頭の成犬を用い、実験的にクモ膜下出血を作成し
た。10頭は薬剤を投与しない対象群とした。他の８頭は
被験薬剤を投与した治療群とした。バルビタールによる
全身麻酔下に椎骨動脈に留置カテーテルをおき、脳血管
撮影により脳底動脈撮影を行つた。クモ膜下出血は自家
血を0.5ml/kg大脳内に注入して作成した。初回出血２日
後に、再度同量の自家血を注入し、恒常的な脳血管攣縮
を得ることにした。血管撮影は、出血前、２日後の再出
血時、４日後、及び７日後の計４回行い、血管径を３点
で計測し、出血前血管径をコントロールとしてその変化
分を百分率で示した。結果を第１表に示す。被験薬剤と
してアクチノマイシンＤを用い、初日〜４日まで一回0.
01mg/kgを連日静脈内投与した。
た。10頭は薬剤を投与しない対象群とした。他の８頭は
被験薬剤を投与した治療群とした。バルビタールによる
全身麻酔下に椎骨動脈に留置カテーテルをおき、脳血管
撮影により脳底動脈撮影を行つた。クモ膜下出血は自家
血を0.5ml/kg大脳内に注入して作成した。初回出血２日
後に、再度同量の自家血を注入し、恒常的な脳血管攣縮
を得ることにした。血管撮影は、出血前、２日後の再出
血時、４日後、及び７日後の計４回行い、血管径を３点
で計測し、出血前血管径をコントロールとしてその変化
分を百分率で示した。結果を第１表に示す。被験薬剤と
してアクチノマイシンＤを用い、初日〜４日まで一回0.
01mg/kgを連日静脈内投与した。
対照群の10頭全例に経日的に進行する脳血管攣縮が観
察され、出血７日目には血管径は60％近く減少した。本
発明の抗脳血管攣縮剤としてアクチノマイシンＤを投与
した群では、２日及び４日目で血管径がやや減少するも
のの７日目には著明に脳血管攣縮を抑制した。
察され、出血７日目には血管径は60％近く減少した。本
発明の抗脳血管攣縮剤としてアクチノマイシンＤを投与
した群では、２日及び４日目で血管径がやや減少するも
のの７日目には著明に脳血管攣縮を抑制した。
薬理試験２ 被験薬剤としてアドリアマイシンを用いて初日〜４日
まで一回0.4mg/kgを連日静脈内投与し、血管撮影を出血
前、２日後の再出血時及び７日後とした以外は薬理試験
１と同様な方法で行つた。結果を第２表に示す。
まで一回0.4mg/kgを連日静脈内投与し、血管撮影を出血
前、２日後の再出血時及び７日後とした以外は薬理試験
１と同様な方法で行つた。結果を第２表に示す。
本発明の抗脳血管攣縮剤としてアドリアマイシンを投
与した群では、２日及び７日目いずれも血管径は殆ど減
少せず、あるいは増加し、著明に脳血管攣縮を抑制し
た。
与した群では、２日及び７日目いずれも血管径は殆ど減
少せず、あるいは増加し、著明に脳血管攣縮を抑制し
た。
（発明の効果） 本発明の抗脳血管攣縮剤は、いままで報告されたどの
薬剤にもまして有効であり、クモ膜下出血時の脳血管攣
縮の予防及び治療に有用である。
薬剤にもまして有効であり、クモ膜下出血時の脳血管攣
縮の予防及び治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 45/00 A61K 31/65 A61K 31/70 A61K 37/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】DNA及びRNA合成阻害剤を主成分とする抗脳
血管攣縮剤。 - 【請求項２】上記阻害剤がアルキル化剤、抗腫瘍性抗生
物質、植物性アルカロイド又は代謝拮抗剤である請求項
１記載の抗脳血管攣縮剤。 - 【請求項３】抗腫瘍性抗生物質がアクチノマイシン系又
はアンスラサイクリン系抗腫瘍性抗生物質である請求項
２記載の抗脳血管攣縮剤。 - 【請求項４】アクチノマイシン系抗腫瘍性抗生物質がア
クチノマイシンＤである請求項３記載の抗脳血管攣縮
剤。 - 【請求項５】アンスラサイクリン系抗腫瘍性抗生物質が
アドリアマイシンである請求項３記載の抗脳血管攣縮
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2046300A JP2796751B2 (ja) | 1989-02-27 | 1990-02-26 | 抗脳血管攣縮剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4748689 | 1989-02-27 | ||
| JP1-47486 | 1989-02-27 | ||
| JP2046300A JP2796751B2 (ja) | 1989-02-27 | 1990-02-26 | 抗脳血管攣縮剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03218324A JPH03218324A (ja) | 1991-09-25 |
| JP2796751B2 true JP2796751B2 (ja) | 1998-09-10 |
Family
ID=26386410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2046300A Expired - Fee Related JP2796751B2 (ja) | 1989-02-27 | 1990-02-26 | 抗脳血管攣縮剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2796751B2 (ja) |
-
1990
- 1990-02-26 JP JP2046300A patent/JP2796751B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
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|---|---|
| JPH03218324A (ja) | 1991-09-25 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |