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JP2786363B2 - 置換ピリジル−ジヒドロキシ−ヘプテン酸とその塩 - Google Patents

置換ピリジル−ジヒドロキシ−ヘプテン酸とその塩

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JP2786363B2
JP2786363B2 JP3349473A JP34947391A JP2786363B2 JP 2786363 B2 JP2786363 B2 JP 2786363B2 JP 3349473 A JP3349473 A JP 3349473A JP 34947391 A JP34947391 A JP 34947391A JP 2786363 B2 JP2786363 B2 JP 2786363B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は置換されたピリジル-ジヒドロキ
シ-ヘプテン酸、その塩、その製造法、及びその薬剤に
おける使用に関する。
【０００２】菌の培養から単離されるラクトン誘導体は
３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル・コエンザイ
ムＡリダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ）の阻
害剤（なお、本明細書では禁止剤ともいう）であるとい
うことが開示された［メビノリン（ｍｅｖｉｎｏｌｉ
ｎ）、ヨーロツパ特許第２２，４７８号；米国特許第
４，２３１，９３８号］。
【０００３】更にピリジン置換ジヒドロキシヘプテン酸
はＨＭＧ-ＣｏＡリダクターゼの禁止剤であるというこ
とも公知である［ヨーロッパ特許第３２５,１３０号、
第３０７,３４２号及び第３０６,９２９号］。
【０００４】今回式
【０００５】
【化２】
【０００６】の、所望により異性体形の置換されたピリ
ジル-１-ジヒドロキシ-ヘプテン酸及びその塩は、ＨＭ
Ｇ-ＣｏＡリダクターゼに優れた禁止作用を有し且つ斯
くして血中のコレステロール含量の驚くべき良好な低下
をもたらすことが発見された。
【０００７】本発明による置換ピリジル-ジヒドロキシ-
ヘプテン酸はその塩の形で存在することができる。一般
に有機又は無機塩基との塩を言及しうる。
【０００８】本発明との関連において、生理学的に許容
しうる塩は好適である。本発明による置換ピリジル-ジ
ヒドロキシ-ヘプテン酸の許容しうる塩は金属又はアン
モニウム塩である。言及しうる好適な塩はナトリウム、
カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、並びにアン
モニア又は有機アミン例えばメチルアミン、エチルアミ
ン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジ又はトリ
エチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ又はトリエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、アルギニン、
リシン或いはエチレンジアミンに由来するアンモニウム
塩である。ナトリウム及びカリウム塩は特に好適であ
る。
【０００９】本発明による置換ピリジル-ジヒドロキシ-
ヘプテン酸は２つの不斉炭素原子、即ちヒドロキシル基
の結合した２つの炭素原子を有し、従って種々の立体化
学的な形で存在しうる。本発明は個々の異性体及びこれ
らの混合物の双方に関する。斯くして本発明による物質
はヒドロキシル基の相対位置に依存してエリスロ配置又
はスレオ配置で存在しうる。
【００１０】
【化３】
【００１１】エリスロ配置は好適である。
【００１２】２つの対掌体はそれぞれ順次スレオ配置の
及びエリスロ配置の、即ち３Ｒ,５Ｓ-異性体又は３Ｓ,
５Ｒ-異性体（エリスロ形）の及び３Ｒ,５Ｒ-異性体又
は３Ｓ,５Ｓ-異性体（スレオ形）の双方で存在する。こ
れらのうち、３Ｒ,５Ｓ／３Ｓ,５Ｒラセミ体及び３Ｒ,
５Ｓ対掌体は好適である。
【００１３】本発明による物質は更に２重結合に基づい
てＥＥ配置又はＺ配置で存在しうる。Ｅ配置を有する化
合物は好適である。
【００１４】置換ピリジル-ジヒドロキシ-ヘプテン酸
の、エリスロ配置の（＋）-対掌体は特に好適である。
【００１５】式（Ｉ）
【００１６】
【化４】
【００１７】の、所望により異性体形の、置換されたピ
リジル-１-ジヒドロキシ-ヘプテン酸及びその塩は、
［Ａ］ラセミ体生成物の場合、式（ＩＩ）
【００１８】
【化５】
【００１９】［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキル又はベン
ジルを表わす］の対応するラセミ体エステルを加水分解
し、又は［Ｂ］立体異性体的に均一な生成物の場合、最
初に式（ＩＩ）のラセミ体エステルを、式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化６】
【００２１】［式中、Ｒ2は随時ヒドロキシルで置換さ
れたＣ1〜Ｃ4アルキルを表わし、そしてＲ3は水素、ハ
ロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルコキシを
表わす］の（＋）又は（−）-対掌体アミンを用いて式
（ＩＶ）
【００２２】
【化７】
【００２３】の対応するジアステレオマーアミドに転化
し、このジアステレオマーアミドの混合物をクロマトグ
ラフイー又は結晶化によって個々のジアステレオマーに
分離し、次いでこの純粋なジアステレオマーアミドを加
水分解して対掌体的に純粋な生成物を得る、ことによっ
て製造される。
【００２４】本方法は次のスキームで例示しうる：
【００２５】
【化８】
【００２６】エステル（ＩＩ）の加水分解は、一般にエ
ステルを不活性な溶媒中塩基で処理することによって行
われる。一般に塩を最初に生成し、次いで第２段階にお
いて酸での処理により遊離の酸（Ｉ）へ転化する。
【００２７】エステルの加水分解に適当な溶媒は、エス
テルの加水分解に通常の水又は有機溶媒である。これら
は好ましくはアルコール例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール又はブタノール、
或いはエーテル例えばテトラヒドロフラン又はジオキサ
ン、或いはジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキ
シドを含む。アルコール例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール又はイソプロパノールは特に好適に使
用される。更に言及した溶媒の混合物を用いることも可
能である。
【００２８】エステルの加水分解に適当な塩基は、通常
の無機塩基である。これらは好ましくはアルカリ金属水
酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、或いはア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、又は炭酸水素ナトリウム、或いはアルカリ金属アル
コキシド例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメト
キシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド又は
カリウムｔｅｒｔ-ブトキシドを含む。水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウムは特に好適に使用される。
【００２９】エステルの加水分解は一般に−１０〜＋１
００℃、好ましくは＋２０〜＋８０℃の温度範囲で行わ
れる。
【００３０】エステルの加水分解は一般に常圧で行われ
る。しかしながらこれを減圧で又は昇圧で（例えば０.
５〜５バールで）行ってもよい。
【００３１】加水分解を行う場合、塩基は一般にエステ
ル１モルに対して１〜３モル、好ましくは１〜５モルの
量で使用される。反応物のモル量は特に好適に使用され
る。加水分解を行う場合、本発明による酸の塩は第１段
階で生成し、単離することができる。本発明による酸は
塩を通常の無機酸で処理することによって得られる。こ
れらは鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸又は燐酸を含
む。この場合、カルボン酸の製造において加水分解の第
２工程からの塩基性反応混合物を塩の単離しないで酸性
化することは有利であると判明した。次いで酸は常法で
単離することができる。
【００３２】エステル（ＩＩ）の、対掌体的に純粋なア
ミン（ＩＩＩ）との反応によるジアステレオマーアミド
（ＩＶ）の製造は一般に不活性な溶媒中で行われる。
【００３３】この目的に適当な溶媒はアミド化に通常な
有機溶媒である。これらは好ましくはエーテル例えばジ
エチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、
或いは塩素化炭化水素例えば塩化メチレン又はクロロホ
ルム、或いはジメチルホルムアミドを含む。しかしなが
ら対応するアミン（ＩＩＩ）は特に好ましくは過剰量で
使用され、所望によりテトラヒドロフラン又はジオキサ
ンが溶媒として使用される。
【００３４】反応は一般に０〜１００℃、好ましくは２
０〜８０℃の温度で行われる。
【００３５】反応は一般に常圧で行われるが、これを減
圧で又は昇圧で行うことも可能である。
【００３６】この反応ではアミンを非常に大過剰の溶媒
として直接用いること、又は更なる溶媒を用いる時には
１０倍までの過剰量で反応させることが有利であると判
明した。
【００３７】ジアステレオマーアミド（ＩＶ）の加水分
解は常法により、例えばアミドを不活性な溶媒中塩基又
は酸で処理することにより行われる。
【００３８】この目的に適当な不活性な溶媒は水及び／
又は有機溶媒である。好適に言及しうる溶媒はアルコー
ル例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイ
ソプロパノール、或いはエーテル例えばジオキサン又は
テトラヒドロフランである。水及び水／アルコール混合
物は好適に使用される。
【００３９】アミドの加水分解に適当な酸は通常の無機
又は有機酸である。塩酸、臭化水素酸、硫酸及びメタン
スルホン酸又はトルエンスルホン酸はこの場合好適に使
用される。
【００４０】アミドの加水分解に適当な塩基は通常の無
機塩基例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム或い
はナトリウムメトキシド又はエトキシド、カリウムメト
キシド又はエトキシド或いは炭酸ナトリウム又は炭酸カ
リウムである。
【００４１】フエネチルアミドの場合、アミドの加水分
解は好ましくはエタノール性塩酸中で、またはフエニル
グリシノールアミドの場合、所望によりアルコールの存
在する水酸化ナトリウム溶液を用いて行われる。
【００４２】ジアステレオマーアミド（ＩＶ）の加水分
解は一般に０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の
温度範囲で行われる。
【００４３】アミドの加水分解は一般に常圧で行われる
が、昇圧又は減圧で行ってもよい。更に対応するラセミ
体を通常のクロマトグラフイー法により分離して、式
（Ｉ）の対掌体的に純粋な塩を得ることも可能である。
【００４４】出発物質として用いるアミン（ＩＩＩ）は
公知であり、或いは公知の方法で製造することができ
る。好ましくは本発明による式（ＩＩＩ）のアミンはＲ
3が水素を表わし且つＲ2がメチル又はヒドロキシメチル
を表わすものである。
【００４５】ジアステレオマーアミド（ＩＶ）は新規で
ある。それらは対掌体的に純粋な置換されたグリシジル
-ジヒドロキシ-ヘプテン酸及びその塩の製造に対する有
用な中間体である。
【００４６】本発明による置換ピリジル-ジヒドロキシ-
ヘプテン酸、その塩及び異性体形は、従来法と比べて優
れており、特にそれらは３-ヒドロキシ-３-メチル-グル
タリル・コエンザイムＡ（ＨＭＧ-ＣｏＡ）リダクター
ゼの高活性禁止剤、従ってこの結果としてコレステロー
ルの生合成の禁止剤である。それ故にそれらは過脂肪蛋
白質症又は動脈硬化症の処置に使用しうる。本発明によ
る活性化合物は更に血中のコレステロール含量の減少を
もたらす。
【００４７】本発明による物質の生理学的活性は次の試
験で決定した： Ａ）酵素活性の決定は、Ｇ．Ｃ．ネス（Ｎｅｓｓ）ら、
アーチーブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バ
イオフイジクス（Ａｒｃｈｉｅｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ）、
１９７、４９３〜４９９（１９７９）に従い、改変形で
行った。雄のリコ（Ｒｉｃｏ）ラット（体重３００〜４
００ｇ）を、１１日間にわたりコレスチルアミン４０ｇ
／飼料ｋｇを添加したアルトロミン粉末飼料で処置し
た。断首後肝臓を動物から切除し、氷上に置いた。この
肝臓を粉々にし、ポッター-エルベジエム（Ｐｏｔｔｅ
ｒ-Ｅｌｖｅｊｅｍ）ホモジナイザーにより０.１Ｍショ
糖、０.０５ＭＫＣｌ、０.０４ＭＫｘＨｙホスフエート
（pＨ７.２のＫ2ＨＰＯ4及びＫＨ2ＰＯ4の混合物）、
０.０３Ｍエチレンジアミン四酢酸、０.００２Ｍジチオ
スレイトール（ＳＰＥ）緩衝剤（スクロース-ホスフエ
ート-エチレンジアミン四酢酸緩衝剤、pＨ７.２）の３
容量中で３回均質化した。次いでこの均質化物を１５分
間遠心分離にかけ、沈降物を捨てた。この上澄液を１０
０,０００ｇで７５分間沈降させた。ペレットをＳＰＥ
緩衝剤の１／４容量中に入れ、再び均質化し、次いで再
び６０分間遠心分離した。このペレットを、その容量の
５倍量のＳＰＥ緩衝剤中に入れ、均質化し、凍結し、−
７８℃で貯蔵した（酵素溶液）。
【００４８】試験のために、試験化合物（又は参照物質
としてのメビノリン）を、１ＮＮａＯＨを５容量％添加
したジメチルホルムアミドに溶解し、１０μｌを用いる
酵素試験において種々の濃度で使用した。化合物を３７
℃下に酵素で２０分間予備培養した後試験を開始した。
試験バッチは０.３８０ｍｌであり、グルコース-６-ホ
スフエート４μモル、牛の血清アルブミン１.１ｍｇ、
ジチオスレイトール２.１μモル、ＮＡＤＰ（β-ニコチ
ンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・ホスフエート）
０.３５μモル、グルコース-６-ホスフエートデヒドロ
ゲナーゼ１単位、ＫｘＨｙホスフエート（pＨ７.２）３
５μモル、酵素調製物２０μｌ及び３-ヒドロキシ-３-
メチル-グルタリル・コエンザイムＡ（グルタリル-３-
14Ｃ）（１００,０００ｄｐｍ）５６ｎモルを含有し
た。この混合物を３７℃で６０分間培養し、反応を０.
２５ＭＨＣｌ３００μｌの添加によって停止した。３７
℃で６０分間後培養した後、このバッチを遠心分離にか
け、上澄液６００μｌを、１００〜２００メッシュの粒
径の５-クロライド・アニオン交換樹脂を充填した０.７
×４ｃｍのカラムに適用した。このカラムを蒸留水２ｍ
ｌで洗浄し、そして流出物及び洗浄水をシンチレーショ
ン液体３ｍｌで処理し、計数管で放射能を測定した。こ
の試験において禁止％を化合物の濃度に対してプロット
することにより外挿してＩＣ50値を決定した。相対禁止
能力を決定するために、参照物質メビノリンのＩＣ50値
を１００に決め、試験化合物の同時決定したＩＣ50値と
比較した。
【００４９】Ｂ）本発明による化合物の、犬の血中コレ
ステロール値に対する準臨床的作用を、数週間にわたる
飼育実験で試験した。このために検討すべき物質を、健
康なビーグル犬に対して数週間継続して飼料と一緒にカ
プセルとして１日１回経口投与した。この全期間中、即
ち検討すべき物質の投与期間前、中及び後にわたってガ
リック酸金属イオン封鎖剤としてコレスチルアミン（４
ｇ／餌料１００ｇ）を更に添加した。犬から週２回静脈
血を採取し、市販の試験キットを用いて血清コレステロ
ールを酵素的に決定した。次いで投与期間中の血清コレ
ステロール値を投与期間前の血清コレステロール値（対
照）と比較した。
【００５０】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物１種又は
それ以上を不活性で無毒性の製薬学的に適当な助剤及び
賦形剤と混合して含有する、或いは一般式（Ｉ）の活性
化合物１種又はそれ以上からなる製薬学的調製剤、並び
にこの調製剤の製造法にも関する。
【００５１】式（Ｉ）の活性化合物は、全混合物の０.
１〜９９.５重量％、好ましくは０.５〜９５重量％の濃
度で調製剤中に存在すべきである。この製薬学的調製剤
は式（Ｉ）の活性化合物のほかに他の製薬学的活性化合
物を含有しうる。
【００５２】上述した製薬学的調製剤は、常法に従って
公知の方法により、例えば助剤又は賦形剤を用いて製造
できる。
【００５３】一般に式（Ｉ）の化合物は、所望の結果を
達成するために、２４時間毎に約０.１〜約１００μｇ
／ｋｇ、好ましくは約１〜５０μｇ／体重ｋｇの全量で
且つ適当ならばいくつかの分割形で投与することが有利
であると判明した。
【００５４】しかしながら、特に処置する対象の種類及
び体重、個体の薬剤に対する挙動、病気の性質及び進行
度、調製剤及び投与の種類、及び投与を行う期間又は間
隔に依存して、上述した量から逸脱ことも有利である。
【００５５】
【実施例】実験具体例 実施例１ ３Ｒ,５Ｓ-（＋）-エリスロ-（Ｅ）-７-［４-（４-フル
オルフエニル）-２,６-ジイソプロピル-５-メトキシメ
チル-ピリド-３-イル］-３,５-ジヒドロキシ-ヘプト-６
-エン酸ナトリウム
【００５６】
【化９】
【００５７】及び実施例２ ３Ｓ,５Ｒ-（−）-エリスロ-（Ｅ）-７-［４-（４-フル
オルフエニル）-２,６-ジイソプロピル-５-メトキシメ
チル-ピリド-３-イル］-３,５-ジヒドロキシ-ヘプト-６
-エン酸ナトリウム
【００５８】
【化１０】
【００５９】方法変化Ａ-Ｒ-（＋）-フエニルエチルア
ミンを用いるラセミ体の分離 ａ）ジアステレオマーフエネチルアミドの製造と分離
【００６０】
【化１１】
【００６１】エリスロ-（Ｅ）-４-（４-フルオルフエニ
ル）-２,６-ジイソプロピル-５-メトキシメチルピリド-
３-イル］-３.５-ジヒドロキシ-ヘプト-６-エン酸メチ
ル４.７ｇ（１０ミリモル）をＲ-（＋）-フエネチルア
ミン２０ｍｌに溶解し、４０℃で７２時間加熱した。こ
の反応溶液を水１５０ｍｌに注ぎ、溶液を１Ｎ塩酸でp
Ｈ４に調整した。次いでこれをエーテルで数回抽出し
た。一緒にした有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。
シリカゲル６３〜２００μ（流出剤、酢酸エチル／石油
エーテル＝４：６→６：４）で予備精製後、残渣を１５
μの予備充填したカラム（流出剤、酢酸エチル／石油エ
ーテル＝１：１）で分離した。
【００６２】収量：ジアステレオマーＡ１ ２.１ｇ
（理論量の３７.４％） ジアステレオマーＢ１ １.５ｇ（理論量の２６.６％） ｂ）対掌体的に純粋なナトリウム塩の製造（実施例１／
２） ジアステレオマーＡ１ ２.１ｇ（３.７ミリモル）を１
５％エタノール７０ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸１３ｍｌの
添加後に還流下に４８時間加熱した。冷却後上澄溶液を
濾別し、残渣をエタノールと共に数回撹拌した。一緒に
したエタノール溶液を濃縮し、残渣を水５０ｍｌ及び塩
化メチレン５０ｍｌ中に入れた。この溶液のpＨを１Ｎ
塩酸で３.５に調節し、次いで溶液を塩化メチレンで数
回抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン／水（１：
１）５０ｍｌに入れ、溶液のpＨを１Ｎ水酸化ナトリウ
ムで７.５に調節した。テトラヒドロフランをロータリ
ーエバポレーターで蒸発させ、残存する水溶液を凍結乾
燥した。この粗凍結乾燥物をＲＰ１８（流出剤、アセト
ニトリル／水＝３０：７０）で精製した。生成物留分の
凍結乾燥後、（＋）-対掌体ナトリウム塩（実施例１）
の８５０ｍｇ（理論量の４８％）を得た。
【００６３】1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ（ｐｐ
ｍ）＝１.０（ｍ，１Ｈ）；１.２３（ｄ，６Ｈ）；１.
２８（ｄ，６Ｈ）；１.３（ｍ，１Ｈ）；１.７５（ｄ
ｄ，１Ｈ）；１.９８（ｄｄ，１Ｈ）；３.０７（ｓ，３
Ｈ）；３.２-３.４（ｍ，３Ｈ）；３.５２（ｍ，１
Ｈ）；４.０２（ｍ，２Ｈ）；５.２８（ｄｄ，１Ｈ）；
６.１７（ｄ，１Ｈ）；７.１-７.３（ｍ，４Ｈ）。
【００６４】比旋光度（ＥｔＯＨ）：［α］D 20＝２４.
１゜（ｃ＝１.０）。
【００６５】ジアステレオマーＢ１ １.５ｇ（２.６ミ
リモル）から上述の如くして（−）-対掌体ナトリウム
塩（実施例２）８００ｍｇ（理論量の６１.５％）を得
た。
【００６６】比旋光度（ＥｔＯＨ）：［α］D 20＝−２
３.２゜（ｃ＝１.０）。
【００６７】方法変化Ｂ-Ｓ-（ｔ）-フエニルグリシノ
ールを用いるラセミ体の分離 ａ）ジアステレオマーのフエニルグリシノールアミドの
製造
【００６８】
【化１２】
【００６９】エリスロ-（Ｅ）-７-［４-（４-フルオル
フエニル）-２,６-ジイソプロピル-５-メトキシメチル-
ピリド-３-イル］-３,５-ジヒドロキシ-ヘプト-６-エン
酸メチル４１８ｇ（０.８８モル）及びＳ-（＋）-フエ
ニルグリシノール３６０ｇ（２.６モル）を無水テトラ
ヒドロフラン１リットルに溶解し、混合物を５０℃に９
６時間加熱した。室温まで冷却した後、水１リットルを
添加し、溶液を５Ｎ塩酸を用いてpＨ４に調節し、エー
テルそれぞれ４００ｍｌを用いて３回抽出した。一緒に
した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液４００ｍｌで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポ
レーターで濃縮した。この残渣（粗生成物５００ｇ）を
２つの部分に分けてカラム（それぞれの場合シリカゲル
約１.８ｋｇ）で予備分離し（流出剤、酢酸エチル／石
油エーテル＝８：２）、このようにして予備精製した生
成物を得た。これは殆んど専ら２つのジアステレオマー
異性体アミドからなった。この予備精製した生成物を７
×５０ｇに分けて、シリカゲルカラム［ブチ（Ｂｕｅｃ
ｈｉ）カラム、長さ６３ｃｍ、φ７ｃｍ、シリカゲル２
０μ、１００ｍｌの試料ループによる試料の適用］で分
離した。収量：ジアステレオマーＡ２ １９５ｇ（理論
量３８.２％）。ジアステレオマーＢ２は純粋に分離し
なかったが、カラムを洗浄して後に使用しうる粗生成物
として回収した。
【００７０】ｂ）対掌体的に純粋なナトリウム塩（実施
例１／２）の製造 対掌体的に純粋なアミドＡ２ １９５ｇ（０.３４モ
ル）をエタノールｐ．Ａ．１リットルに溶解し、そして
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.２リットルの添加後に混
合物を還流下に終夜加熱した。室温まで冷却後、上澄溶
液を傾斜し、油状残渣をそれぞれエタノールｐ．Ａ．５
０ｍｌを用いて３回撹拌した。溶液を一緒にし、濃縮し
た。残渣を水５００ｍｌ及び塩化メチレン５００ｍｌ中
に入れ、溶液を１Ｎ塩酸でpＨ３.５に調節した。有機相
を分離し、水性相をそれぞれ塩化メチレン４００ｍｌで
３回抽出した。一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、溶
液を水５００ｍｌで希釈した。次いでこれを１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液でpＨ７.５に調節し、テトラヒドロフラ
ンをロータリーエバポレーターで除去し、残った水溶液
を凍結乾燥した。
【００７１】粗凍結乾燥物１４２ｇを得、これを脱塩の
ために更に精製し、ＲＰ１８カラム（長さ４０ｃｍ、φ
３ｃｍ、シリカゲルＲＰ１８、３０μ、流出剤：アセト
ニトリル／水＝３０：７０）により２７×５ｇ部分及び
２×３.５ｇ部分で脱塩した。すべての生成物画分を一
緒にし、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで
除去し、水性残渣を凍結乾燥した。
【００７２】収量：（＋）-対掌体ナトリウム塩（実施
例１）１０２ｇ（理論量の６２.５％）。
【００７３】本発明の特徴及び態様は以下の通りであ
る： １．式
【００７４】
【化１３】
【００７５】の、所望により異性体形の、置換されたピ
リジル-１-ジヒドロキシ-ヘプテン酸及びその塩。
【００７６】２．エリスロ形の上記１による式（Ｉ）の
置換ピリジル-ジヒドロキシ-ヘプテン酸及びその塩。
【００７７】３．上記１による式（Ｉ）の置換ピリジル
-ジヒドロキシヘプテン酸及びその塩の（＋）-対掌体。
【００７８】４．エリスロ形の上記１による式（Ｉ）の
置換ピリジル-ジヒドロキシ-ヘプテン酸及びその塩の
（＋）-対掌体。
【００７９】５．所望により異性体形の、上記１による
式（Ｉ）の置換ピリジル-ジヒドロキシ-ヘプテン酸のナ
トリウム、カリウム、マグネシウム又はアンモニウム
塩。
【００８０】６．３Ｒ,５Ｓ-（＋）-エリスロ-（Ｅ）-
７-［４-（４-フルオルフエニル）-２,６-ジイソプロピ
ル-５-メトキシメチル-ピリド-３-イル］-３,５-ジヒド
ロキシ-ヘプト-６-エン酸ナトリウム。
【００８１】７．病気の処置のための上記１〜６による
置換ピリジル-ジヒドロキシ-ヘプテン酸。
【００８２】８．［Ａ］ラセミ体生成物の場合式（Ｉ
Ｉ）
【００８３】
【化１４】
【００８４】［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキル又はベン
ジルを表わす］の対応するラセミ体エステルを加水分解
し、又は ［Ｂ］立体異性体的に均一な生成物の場合、最初に式
（ＩＩ）のラセミ体エステルを、式（ＩＩＩ）
【００８５】
【化１５】
【００８６】［式中、Ｒ2は随時ヒドロキシルで置換さ
れたＣ1〜Ｃ4アルキルを表わし、そしてＲ3は水素、ハ
ロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルコキシを
表わす］の（＋）又は（−）-対掌体アミンを用いて式
（ＩＶ）
【００８７】
【化１６】
【００８８】の対応するジアステレオマーアミドに変
え、このジアステレオマーアミドの混合物をクロマトグ
ラフイー又は結晶化によって個々のジアステレオマーに
分離し、次いでこの純粋なジアステレオマーアミドを加
水分解して対掌体的に純粋な生成物を得る、ことによ
る、所望により異性体形の、式
【００８９】
【化１７】
【００９０】の置換ピリジル-ジヒドロキシ-ヘプテン酸
及びその塩の製造法。
【００９１】９．上記１〜６による置換ピリジル-ジヒ
ドロキシ-ヘプテン酸を含有する薬剤。
【００９２】１０．上記１〜６による置換ピリジル-ジ
ヒドロキシ-ヘプテン酸を、適当ならば通常の助剤を用
いて適当な投与形に変える上記９の薬剤の製造法。
【００９３】１１．上記１〜６による置換ピリジル-ジ
ヒドロキシ-ヘプテン酸を、薬剤の製造に使用するこ
と。
【００９４】１２．上記１〜６による置換ピリジル-ジ
ヒドロキシ-ヘプテン酸を、病気の駆除に使用するこ
と。
【００９５】１３．式
【００９６】
【化１８】
【００９７】［式中、Ｒ2は随時ヒドロキシルで置換さ
れたＣ1〜Ｃ4アルキルを表わし、そしてＲ3は水素、Ｃ1
〜Ｃ4アルキル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4アルコキシを表
わす］のジアステレオマーアミド。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バルター・ヒユブシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・アムエツクブツシユ43／50 (72)発明者 トーマス・フイリツプス ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・シ レシウスシユトラーセ74 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・アムローム78 (72)発明者 デイーター・ペツイーナ ドイツ連邦共和国デー4000ドユツセルド ルフ12・ペーター−ベルテン−シユトラ ーセ10 (72)発明者 デルフ・シユミツト ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・アムエツクブツシユ55ベー (72)発明者 ギユンター・トーマス ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・ヘンゼルベーク５ (56)参考文献 特開 平１−216974（ＪＰ，Ａ) 米国特許4231938（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/55 A61K 31/00 - 31/44 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 の、所望により異性体形の、置換ピリジル−ジヒドロキ
    シ−ヘプテン酸及びその塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物を有効成分とし
    て含む３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル・コエ
    ンザイムＡリダクターゼの阻害剤。
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