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JP2780115B2 - 虚血性脳細胞障害に対する細胞保護剤 - Google Patents

虚血性脳細胞障害に対する細胞保護剤

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Publication number
JP2780115B2
JP2780115B2 JP1191064A JP19106489A JP2780115B2 JP 2780115 B2 JP2780115 B2 JP 2780115B2 JP 1191064 A JP1191064 A JP 1191064A JP 19106489 A JP19106489 A JP 19106489A JP 2780115 B2 JP2780115 B2 JP 2780115B2
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cyclopropane
phenyl
aminomethyl
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dimethylaminomethyl
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大介 望月
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旭化成工業株式会社
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、虚血性脳細胞障害に対する細胞保護剤に関
し、更に詳しくは種々の原因により脳細胞が虚血状態に
なることにより生じる脳細胞の障害に対する細胞保護剤
に関する。
〔従来の技術〕
脳内に高濃度に存在する酸性アミノ酸であるグルタミ
ン酸あるいはアスパラギン酸が強力な中枢神経興奮作用
を有し、脳虚血時、虚血部位におけるこれらの酸性アミ
ノ酸の局所濃度が著しく増加することが知られている
〔J.Neurochemistry,Vol.43,No.5,1369−1374（198
4）〕。この酸性アミノ酸が中枢神経系の多くのシナプ
スで興奮性伝達物質としての役割を果たすだけでなく、
脳の可塑性の発現、急性、慢性に起こるニューロンの壊
死に重要な関連のあることが明らかにされている。この
酸性アミノ酸により興奮する中枢神経細胞のレセプター
としては、キスカル酸型レセプター、カイニン酸型レセ
プターおよびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）
型レセプターの少なくとも３種が区別されており、これ
らの酸性アミノ酸はNMDA型レセプターを異常に活性化さ
せ、不可逆な脳細胞障害を引き起すとされている〔Scie
nce,Vol.226,850−852（16Nov.1984）〕。このNMDA型レ
セプターはカチオンチャンネルを有する複雑な複合体を
形成しており、NMDA型レセプターの活性化を増強するス
トリキニーネ非感受性グリシンレセプターが隣接して存
在しているために、NMDA型レセプターのアゴニスト（作
動薬）であるグルタミン酸とグリシンレセプターの作動
薬であるグリシンが共にそれらのレセプターに結合する
とNMDA型レセプターは著しく活性化され、カチオンチャ
ンネルを大きく開口させることが知られている。このNM
DA型レセプターによって開くチャンネルがCa2+を通しや
すいために、神経細胞内のCa2+濃度の上昇が細胞の壊死
の原因とされている。
NMDA型レセプターによって開くチャンネルの中にフェ
ンサイクリジン（PCP）レセプターが存在し、このPCPレ
セプターの作動薬、例えば１−〔１−（２−チエニル）
シクロヘキシル〕ピペリジン（TCP）はNMDA型レセプタ
ーの活性化を非競合的に抑制することが知らされている
〔TIPS,Vol.8,243−244（July 1987）〕。このTCPはNMD
A型レセプター拮抗作用により、動物モデルに対して脳
虚血を保護することが知られている〔I.Cerebral Blood
Flow and Metabolism,Vol.7,Suppl.1,S144（198
7）〕。
〔発明が解決しようとする課題〕
しかしながら、未だに臨床において、脳虚血のために
起きる脳細胞障害を有効に抑制し得る薬剤の開発はなさ
れていないのが現状である。
〔課題を解決するための手段〕
興奮性アミノ酸のレセプターの１つであるNMDA型レセ
プターはカチオンチャンネルを有する複雑な複合体を形
成しており、NMDA型レセプターの作動薬であるグルタミ
ン酸がこのレセプターに結合した場合、NMDA型レセプタ
ーは著しく活性化され、NMDA型レセプターのカチオンチ
ャンネルは大きく開口される。このカチオンチャンネル
を閉じるように作用する物質はNMDA型レセプターのアン
タゴニスト（拮抗剤）となり、これは、更に虚血性の脳
細胞障害に対する細胞保護剤として使用し得るものであ
る。
かかる知見に基いて、本発明者らは、NMDA型レセプタ
ーによって活性化されるカチオンチャンネル内に存在し
てカチオンチャンネルを閉じるように働くPCPレセプタ
ーの作動薬である3H−TCPをリガンドとして結合実験を
行えば、カチオンチャンネルを閉じるように作用する物
質は3H−TCP結合を阻害するという形で検出されること
に着目し、鋭意研究した結果、従来より中枢神経系障害
の治療に用いた場合、極めて明らかな抗うつ作用を有す
ることが知られている後記一般式で表わされる１−アリ
ール−２−（アミノメチル）シクロプロパンカルボキシ
アミド誘導体がNMDA型レセプターの活性化を抑制し、脳
細胞障害に対する細胞保護剤として有効であることを見
い出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノ基を
示し、ｎは１または２を示し、R1は水素原子、低級アル
キル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよいフェニルまたはハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニル−低級アルキル基を示し、R2は水
素原子または低級アルキル基を示すか、あるいはR1およ
びR2が一緒になって分枝鎖を有していてもよい低級アル
キレン基を形成するか、または隣接する窒素原子と共に
５〜６員の複素環を形成してもよい。R3は水素原子、低
級アルキル、低級アルカノイルまたはアミノ−低級アル
カノイル基を示し、R4は水素原子または低級アルキル基
を示すか、あるいはR3およびR4は隣接する窒素原子と共
に他のヘテロ原子として窒素原子または酸素原子を有し
ていてもよい５〜６員の複素環を形成してもよい。） で表わされる１−アリール−２−（アミノメチル）シク
ロプロパンカルボキシアミド誘導体またはその非毒性塩
を有効成分とする虚血性脳細胞障害に対する細胞保護剤
を提供するものである。
また、本発明は、一般式〔Ｉ〕で表わされる１−アリ
ール−２−（アミノメチル）シクロプロパンカルボキシ
アミド誘導体またはその非毒性塩を有効成分とするNMDA
型レセプターの拮抗剤を提供するものである。
本発明の有効成分てある式〔Ｉ〕で表わされる１−ア
リール−２−（アミノメチル）シクロプロパンカルボキ
シアミド誘導体およびその非毒性塩は、公知の化合物で
あり、特公昭63−28186号公報またはJ.Medicinal Chemi
stry,Vol.30,No.2,318−325（1987）に記載の方法に従
って製造することが出来、例えば次の第１表に示すもの
が挙げられる。
また、前記の１−アリール−２−（アミノメチル）シ
クロプロパンカルボキシアミド誘導体〔Ｉ〕は、適宜、
非毒性塩を形成することができる。この非毒性塩として
は、薬学的に許容され得る塩、例えば塩酸、硫酸、臭化
水素酸、炭酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、プロ
ピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸、マ
レイン酸、スルホン酸などの有機酸との塩が挙げられ
る。
かかる本発明の有効成分を通常、製剤に使用される賦
形剤、結合剤、崩壊剤、溶解剤などの添加剤と共に、常
法に従って製剤化することにより、種々の剤形、例えば
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ドライ
シロップ剤、注射剤などの本発明虚血性脳細胞障害に対
する細胞保護剤またはNMDA型レセプターの拮抗剤を得る
ことができる。
本発明の有効成分は、経口、非経口のいずれでも投与
することができ、投与量は、経口投与の場合、成人１人
当り１〜1,000mg/日、非経口投与の場合、成人１日当り
１〜500mg/日の範囲である。この投与量は、患者の体
重、症状に応じ、適宜増減することができる。
尚、本発明の有効成分の毒性は、マウス（１群10匹、
雄、20〜26g、スイス系）に経口投与した結果、次の第
２表に示すLD50値で示される。
〔実施例〕 次に、本発明を実施例により説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。
実施例１ 注射剤 １−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−
アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩1.0gを注射
用蒸留水１に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液で
pH6〜７に調節した後、滅菌し、これをアンプルに5mlず
つ充填して注射剤を得た。
錠 剤 １−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−
アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩 50mg とうもろこし澱粉 40mg 結晶セルロース 80mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク 29.5mg の組成からなる１錠200mgの錠剤を乾式打錠により得
た。
実施例３ ラット大脳皮質膜成分における本発明の有効成分の3H−
TCP結合阻害能 １）ラッ大脳皮質膜画分の調製 SD系雄性ラット（200〜300g、５匹）を断頭後、すば
やく脳を取り出し、これを氷冷した0.32Mショ糖溶液に
浸しながら大脳皮質を摘出し、重量を測定したところ4.
0gであった。これに10mM Ｎ−２−ヒドロキシエチルピ
ペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸水溶液（HEPE
S）（pH7.4）20ml（30倍量）を加え、ホモジナイザー
（500rpm）でホモジネートした。このホモジネートを遠
心分離〔48000g、15分（以下の遠心分離の条件は特記し
ない限り、これに同じ）〕し、得られた沈渣を蒸留脱イ
オン水20mlで再浮遊し、37℃で20分間保温した。これを
遠心分離し、得られた沈渣を再び蒸留脱イオン水20mlで
再浮遊し、37℃で20分間保温した後、遠心分離により沈
渣を集めた。この沈渣を1mMエチレンジアミン四酢酸（E
DTA）含有10mM HEPES（pH7.4）20mlで再浮遊し、37℃
で20分間保温した後、遠心分離により沈渣を集め、同様
に1mM EDTA含有10mM HEPES（pH7.4）20mlで再浮遊
し、37℃で20分間保温した。これを再び遠心分離により
沈渣を集め、10mM HEPES（pH7.4）26mlに再浮遊した
後、2mlずつ分注し、大脳皮質膜画分として−80℃で保
存した。
２） 3H−TCP結合能の測定方法 上記で調製したラット大脳皮質膜画分凍結保存液2ml
を測定実験の直前に解凍し、10mM HEPES（pH7.4）30ml
（100倍量）を加えて希釈した。この希釈液を遠心分離
し、得られた沈渣を10mM HEPES（pH7.4）30mlに再浮遊
し、再び遠心分離により沈渣を集めた。この沈渣を同様
の方法でさらに２回洗浄し、得られた沈渣を10mM HEPE
S（pH7.4）6mlに再浮遊し、3H−TCP結合能測定用膜画分
として使用した。
この膜画分0.1mlに被検体、3H−TCP〔ニューイングラ
ンド・ヌクレア社製、比活性60Ci（2220 GBq）/mM、最
終濃度2.5nM〕、グルタミン酸（最終濃度10-5M）および
グリシン（最終濃度10-5M）を加え、全量1mlとして25℃
で60分間保温した。この溶液をガラス繊維濾紙〔Whatma
n GF/C,0.05％ポリエチレンイミン（PEI）で４℃、３時
間以上前処理〕を用いて吸引濾過し、濾紙を10mM HEPE
S（pH7.4）5mlで２回洗浄した。この濾紙をバイアル瓶
に移して乾燥させた後、トルエン系液体シンチレータを
5ml加えて放射活性を測定した。特異的結合能はPCP 10
0μＭ存在下で行った値を非存在下で行った値から差し
引いて算定した。
３）測定結果 ラット大脳皮質膜画分における本発明の有効成分の3H
−TCP結合阻害能を測定した結果は、次の第３表の通り
である。
実施例４ ラット海馬膜画分における本有効成分の3H−TCP結合阻
害能 １）ラット海馬膜画分の調製 SD系雄性ラット（200〜300g、５匹）を断頭後、すば
やく脳を取り出し、これを氷冷した0.32Mショ糖溶液に
浸しながら大脳皮質を摘出し、重量を測定したところ0.
7gであった。これに10mM HEPES（pH7.4）20ml（30倍
量）を加え、ホモジナイザー（500rpm）でホモジネート
した。このホモジネートを遠心分離し、得られた沈渣を
蒸留脱イオン水20mlで再浮遊し、37℃で20分間保温した
後、遠心分離し、得られた沈渣を再び蒸留脱イオン水20
mlで再浮遊し、37℃で20分間保温した後、遠心分離によ
り沈渣を集めた。この沈渣を1mM EDTA含有10mM HEPES
（pH7.4）20mlで再浮遊し、37℃で20分間保温した後、
遠心分離により沈渣を集め、同様に1mM EDTA含有10mM
HEPES（pH7.4）20mlで再浮遊し、37℃で20分間保温し
た。これを再び遠心分離により沈渣を集め、10mM HEPE
S（pH7.4）6mlに再浮遊した後、2mlずつ分注し、海馬膜
画分として−80℃で保存した。
２） 3H−TCP結合能の測定方法 上記で調製したラット海馬膜画分凍結保存液2mlを測
定実験の直前に解凍し、10mM HEPES（pH7.4）23ml（10
0倍量）を加えて希釈した。この希釈液を遠心分離し、
得られた沈渣を10mM HEPES（pH7.4）30mlに再浮遊し、
再び遠心分離により沈渣を集めた。この沈渣を同様の方
法でさらに２回洗浄し、得られた沈渣を10mM HEPES（p
H7.4）4.5mlに再浮遊し、3H−TCP結合能測定用膜画分と
して使用した。
この膜画分を用いる本発明の有効成分の3H−TCP結合
阻害能の測定は、実施例３に記載の方法と同様に行って
算定した。
３）測定結果 ラット海馬膜画分における本発明の有効成分の3H−TC
P結合阻害能を測定した結果は、次の第４表の通りであ
る。
上記の実施例３および４における測定結果から明らか
な如く、本発明の有効成分はNMDA型レセプター複合体数
が多く、虚血に弱いラット大脳皮質膜画分および海馬膜
画分における3H−TCP結合阻害能を有していることか
ら、虚血性脳細胞障害に対して細胞保護作用を有する。
実施例５ マウスにおけるNMDA誘発致死作用に対する１−フェニル
−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチル−
シクロプロパン（Ｚ）塩酸塩（被験薬１）の保護効果 １）測定方法 ddY系雄性マウス（１群10匹、20〜28g、５週齢）に被
験薬１を各々20、40および60mg/kg（液量0.1ml/10g体
重）並びにコントロール群として生理食塩水（液量0.1m
l/10g体重）を腹腔内投与し、30分後にNMDA10mg/kg（液
量0.05ml/10g体重）を尾静脈より数秒かけて投与した。
コントロール群はNMDA投与後177±33秒で全匹が死亡す
るが、被験薬投与群では生き残った匹数の割合をNMDA誘
発致死作用に対する保護率として算定した。
２）測定結果 上記の測定方法によりマウスにおけるNMDA誘発致死作
用に対する被験薬１の保護効果を測定した結果は、次の
第５表の通りである。
以上の結果より、被験薬１はNMDA型レセプターの活性
化を抑制し、脳細胞障害に対する細胞保護作用を有す
る。
〔発明の効果〕
本発明の薬剤は有効成分である１−アリール−２−
（アミノメチル）シクロプロパンカルボキシアミド誘導
体〔Ｉ〕またはその非毒性塩が興奮性アミノ酸レセプタ
ーの１つであるNMDA型レセプターの拮抗物質として作用
し、虚血性脳細胞障害に対して細胞保護作用を有するた
め、脳梗塞（脳塞栓、脳血栓を含む）、脳出血、脳動脈
硬化症、頭部外傷、心停止、重篤なショック症状などの
脳虚血性疾患による脳細胞障害の改善および予防に有用
なものである。従って、本発明の薬剤は脳梗塞の予防や
改善治療に、また脳梗塞等に伴なう後遺症、例えば痴呆
症状の予防および改善に利用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/165 A61K 31/40 A61K 31/435 A61K 31/495 A61K 31/535 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノ基を
    示し、ｎは１または２を示し、R1は水素原子、低級アル
    キル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいフェニルまたはハロゲン原子で置換され
    ていてもよいフェニル−低級アルキル基を示し、R2は水
    素原子または低級アルキル基を示すか、あるいはR1およ
    びR2が一緒になって分枝鎖を有していてもよい低級アル
    キレン基を形成するか、または隣接する窒素原子と共に
    ５〜６員の複素環を形成してもよい。R3は水素原子、低
    級アルキル、低級アルカノイルまたはアミノ−低級アル
    カノイル基を示し、R4は水素原子または低級アルキル基
    を示すか、あるいはR3およびR4は隣接する窒素原子と共
    に他のヘテロ原子として窒素原子または酸素原子を有し
    ていてもよい５〜６員の複素環を形成してもよい。） で表わされる１−アリール−２−（アミノメチル）シク
    ロプロパンカルボキシアミド誘導体またはその非毒性塩
    を有効成分とする虚血性脳細胞障害に対する細胞保護
    剤。
  2. 【請求項２】１−アリール−２−（アミノメチル）シク
    ロプロパンカルボキシアミド誘導体が１−フェニル−１
    −アミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シク
    ロプロパン、１−フェニル−１−ジメチルアミノカルボ
    ニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン、１
    −フェニル−１−エチルアミノカルボニル−２−ジメチ
    ルアミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−
    ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロ
    プロパン、１−フェニル−２−ジメチルアミノメチル−
    Ｎ−（４′−クロロフェニル）−シクロプロパン−カル
    ボキシアミド、１−フェニル−２−ジメチルアミノメチ
    ル−Ｎ−（４′−クロロベンジル）−シクロプロパン−
    カルボキシアミド、１−フェニル−２−ジメチルアミノ
    メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−シクロプロパン
    −カルボキシアミド、１−（3,4−ジクロロフェニル）
    −２−ジメチルアミノメチル−N,N−ジメチル−シクロ
    プロパン−カルボキシアミド、１−フェニル−１−ピロ
    リジノカルボニル−２−モルホリノメチル−シクロプロ
    パン、１−ｐ−クロロフェニル−１−アミノカルボニル
    −２−アミノメチル−シクロプロパン、１−ｏ−クロロ
    フェニル−１−アミノカルボニル−２−ジメチルアミノ
    メチル−シクロプロパン、１−ｐ−ヒドロキシフェニル
    −１−アミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチル−
    シクロプロパン、１−ｐ−ニトロフェニル−１−ジメチ
    ルアミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シク
    ロプロパン、１−ｐ−アミノフェニル−１−ジメチルア
    ミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプ
    ロパン、１−ｐ−トリル−１−メチルアミノカルボニル
    −２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン、１−ｐ
    −メトキシフェニル−１−メチルアミノカルボニル−２
    −アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−
    アミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパ
    ン、１−フェニル−１−エチルアミノカルボニル−２−
    アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−ジ
    メチルアミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプ
    ロパン、１−ｏ−クロロフェニル−１−ジエチルアミノ
    カルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１−
    ｍ−クロロフェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−
    ２−アミノメチル−シクロプロパン、１−ｐ−クロロフ
    ェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメ
    チル−シクロプロパン、１−ｐ−フルオロフェニル−１
    −ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチル−シク
    ロプロパン、１−ｐ−トリル−１−ジエチルアミノカル
    ボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１−フェ
    ニル−２−アミノメチル−Ｎ−エチル−Ｎ−２−ヒドロ
    キシエチル−シクロプロパン−カルボキシアミド、１−
    フェニル−１−ジプロピルアミノカルボニル−２−アミ
    ノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−２−アミノ
    メチル−N,N−ジ−イソプロピル−シクロプロパン−カ
    ルボキシアミド、１−フェニル−１−ジブチルアミノカ
    ルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１−フ
    ェニル−１−ジヘキシルアミノカルボニル−２−アミノ
    メチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−ピロリジ
    ノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１
    −フェニル−１−（2,5−ジメチルピロリジノ）カルボ
    ニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニ
    ル−１−（2,6−ジメチルピペリジノ）カルボニル−２
    −アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−
    ジエチルアミノカルボニル−２−メチルアミノメチル−
    シクロプロパン、１−フェニル−１−ジエチルアミノカ
    ルボニル−２−アセチルメチル−シクロプロパン、１−
    フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−グリシ
    ルアミノメチル−シクロプロパンまたは１−フェニル−
    １−ジエチルアミノカルボニル−２−（４−メチルピペ
    ラジノ）メチル−シクロプロパンである請求項１記載の
    虚血性脳細胞障害に対する細胞保護剤。
  3. 【請求項３】有効成分が１−フェニル−１−ジエチルア
    ミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
    （Ｚ）塩酸塩である請求項１記載の虚血性脳細胞障害に
    対する細胞保護剤。
  4. 【請求項４】有効成分が１−フェニル−１−ジエチルア
    ミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
    （Ｅ）塩酸塩である請求項１記載の虚血性脳細胞障害に
    対する細胞保護剤。
  5. 【請求項５】有効成分が１−フェニル−１−エチルアミ
    ノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
    （Ｚ）シュウ酸塩である請求項１記載の虚血性脳細胞障
    害に対する細胞保護剤。
  6. 【請求項６】有効成分が１−ｐ−トリル−１−ジエチル
    アミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
    （Ｚ）塩酸塩である請求項１記載の虚血性脳細胞障害に
    対する細胞保護剤。
  7. 【請求項７】一般式 （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノ基を
    示し、ｎは１または２を示し、R1は水素原子、低級アル
    キル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいフェニルまたはハロゲン原子で置換され
    ていてもよいフェニル−低級アルキル基を示し、R2は水
    素原子または低級アルキル基を示すか、あるいはR1およ
    びR2が一緒になって分枝鎖を有していてもよい低級アル
    キレン基を形成するか、または隣接する窒素原子と共に
    ５〜６員の複素環を形成してもよい。R3は水素原子、低
    級アルキル、低級アルカノイルまたはアミノ−低級アル
    カノイル基を示し、R4は水素原子または低級アルキル基
    を示すか、あるいはR3およびR4は隣接する窒素原子と共
    に他のヘテロ原子として窒素原子または酸素原子を有し
    ていてもよい５〜６員の複素環を形成してもよい。） で表わされる１−アリール−２−（アミノメチル）シク
    ロプロパンカルボキシアミド誘導体またはその非毒性塩
    を有効成分とするＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸型レ
    セプターの拮抗剤。
  8. 【請求項８】１−アリール−２−（アミノメチル）シク
    ロプロパンカルボキシアミド誘導体が１−フェニル−１
    −アミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シク
    ロプロパン、１−フェニル−１−ジメチルアミノカルボ
    ニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン、１
    −フェニル−１−エチルアミノカルボニル−２−ジメチ
    ルアミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−
    ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロ
    プロパン、１−フェニル−２−ジメチルアミノメチル−
    Ｎ−（４′−クロロフェニル）−シクロプロパン−カル
    ボキシアミド、１−フェニル−２−ジメチルアミノメチ
    ル−Ｎ−（４′−クロロベンジル）−シクロプロパン−
    カルボキシアミド、１−フェニル−２−ジメチルアミノ
    メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−シクロプロパン
    −カルボキシアミド、１−（3,4−ジクロロフェニル）
    −２−ジメチルアミノメチル−N,N−ジメチル−シクロ
    プロパン−カルボキシアミド、１−フェニル−１−ピロ
    リジノカルボニル−２−モルホリノメチル−シクロプロ
    パン、１−ｐ−クロロフェニル−１−アミノカルボニル
    −２−アミノメチル−シクロプロパン、１−ｏ−クロロ
    フェニル−１−アミノカルボニル−２−ジメチルアミノ
    メチル−シクロプロパン、１−ｐ−ヒドロキシフェニル
    −１−アミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチル−
    シクロプロパン、１−ｐ−ニトロフェニル−１−ジメチ
    ルアミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シク
    ロプロパン、１−ｐ−アミノフェニル−１−ジメチルア
    ミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプ
    ロパン、１−ｐ−トリル−１−メチルアミノカルボニル
    −２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパン、１−ｐ
    −メトキシフェニル−１−メチルアミノカルボニル−２
    −アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−
    アミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパ
    ン、１−フェニル−１−エチルアミノカルボニル−２−
    アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−ジ
    メチルアミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプ
    ロパン、１−ｏ−クロロフェニル−１−ジエチルアミノ
    カルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１−
    ｍ−クロロフェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−
    ２−アミノメチル−シクロプロパン、１−ｐ−クロロフ
    ェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメ
    チル−シクロプロパン、１−ｐ−フルオロフェニル−１
    −ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチル−シク
    ロプロパン、１−ｐ−トリル−１−ジエチルアミノカル
    ボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１−フェ
    ニル−２−アミノメチル−Ｎ−エチル−Ｎ−２−ヒドロ
    キシエチル−シクロプロパン−カルボキシアミド、１−
    フェニル−１−ジプロピルアミノカルボニル−２−アミ
    ノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−２−アミノ
    メチル−N,N−ジ−イソプロピル−シクロプロパン−カ
    ルボキシアミド、１−フェニル−１−ジブチルアミノカ
    ルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１−フ
    ェニル−１−ジヘキシルアミノカルボニル−２−アミノ
    メチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−ピロリジ
    ノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１
    −フェニル−１−（2,5−ジメチルピロリジノ）カルボ
    ニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニ
    ル−１−（2,6−ジメチルピペリジノ）カルボニル−２
    −アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−
    ジエチルアミノカルボニル−２−メチルアミノメチル−
    シクロプロパン、１−フェニル−１−ジエチルアミノカ
    ルボニル−２−アセチルメチル−シクロプロパン、１−
    フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−グリシ
    ルアミノメチル−シクロプロパンまたは１−フェニル−
    １−ジエチルアミノカルボニル−２−（４−メチルピペ
    ラジノ）メチル−シクロプロパンである請求項７記載の
    Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸型レセプターの拮抗
    剤。
  9. 【請求項９】有効成分が１−フェニル−１−ジエチルア
    ミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
    （Ｚ）塩酸塩である請求項７記載のＮ−メチル−Ｄ−ア
    スパラギン酸型レセプターの拮抗剤。
  10. 【請求項１０】有効成分が１−フェニル−１−ジエチル
    アミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
    （Ｅ）塩酸塩である請求項７記載のＮ−メチル−Ｄ−ア
    スパラギン酸型レセプターの拮抗剤。
  11. 【請求項１１】有効成分が１−フェニル−１−エチルア
    ミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
    （Ｚ）シュウ酸塩である請求項７記載のＮ−メチル−Ｄ
    −アスパラギン酸型レセプターの拮抗剤。
  12. 【請求項１２】有効成分が１−ｐ−トリル−１−ジエチ
    ルアミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパ
    ン（Ｚ）塩酸塩である請求項７記載のＮ−メチル−Ｄ−
    アスパラギン酸型レセプターの拮抗剤。
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