JP2611949B2 - メルカプトエタンスルホン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents
メルカプトエタンスルホン酸誘導体及びその製造方法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は膀胱がんの治療及び
シスチン（cistinic）腎結石の予防及び治療に有用な、
メルカプトエタンスルホン酸誘導体に関する。本発明は
また上記誘導体の製造方法にも関する。
シスチン（cistinic）腎結石の予防及び治療に有用な、
メルカプトエタンスルホン酸誘導体に関する。本発明は
また上記誘導体の製造方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】メルカプトエタンスルホン酸は治療面か
らは、上部気道の粘液溶解剤（mucolithic）として知ら
れている。しかしその投与はエアロゾールによるしかな
かった。この化合物はその高い不安定性のために、遊離
状態で取扱うことは考えられず、例えばナトリウム塩の
ような塩又は他の誘導体の形で考えられた。この形態
で、上記気道の粘液溶解剤又は抗腫瘍剤により引き起こ
される出血性膀胱炎の場合の解毒薬として提案され用い
られてきた（ドイツ公開Ｎo.２７５６０１８，１９７７
年１２月１４日、アストラ ヴエルケ ＡＧ）。しかし上
記形態は、特にその高い投与量のために、有機体の塩バ
ランスに重大な問題を含み、いまも含んでいる。ちなみ
に、このような有機体に導入されるナトリウムイオンの
量は２４時間に亘って１０００当量さえも達成される。
従って上記の治療効果があるにしても、ナトリウム塩の
使用に基づく欠点をカバーすることができないことは明
らかである。
らは、上部気道の粘液溶解剤（mucolithic）として知ら
れている。しかしその投与はエアロゾールによるしかな
かった。この化合物はその高い不安定性のために、遊離
状態で取扱うことは考えられず、例えばナトリウム塩の
ような塩又は他の誘導体の形で考えられた。この形態
で、上記気道の粘液溶解剤又は抗腫瘍剤により引き起こ
される出血性膀胱炎の場合の解毒薬として提案され用い
られてきた（ドイツ公開Ｎo.２７５６０１８，１９７７
年１２月１４日、アストラ ヴエルケ ＡＧ）。しかし上
記形態は、特にその高い投与量のために、有機体の塩バ
ランスに重大な問題を含み、いまも含んでいる。ちなみ
に、このような有機体に導入されるナトリウムイオンの
量は２４時間に亘って１０００当量さえも達成される。
従って上記の治療効果があるにしても、ナトリウム塩の
使用に基づく欠点をカバーすることができないことは明
らかである。
【０００３】さて予期に反してメルカプトエタンスルホ
ン酸及びメルカプトエタンスルホン酸を有機体に遊離可
能な誘導体が膀胱がんの治療において抗腫瘍剤として顕
著な活性を有することが見い出された。 以前にオキサアザホスホリンのようなネフローゼ症候群
に対する抗腫瘍剤による治療を受けもしくは受けなかっ
た、膀胱がんの患者に対して行われた実験的及び臨床的
研究より、本発明の化合物が膀胱再発の防止及び再発の
回数の減少の両方に活性があることが判明した。以前に
シクロホスファミドによる治療を受けたことのあるネフ
ローゼ症候群の患者、及び膀胱においてパラ腫瘍性の徴
候の現れたことのある患者において、メルカプトエタン
スルホン酸及びその誘導体はその治療に有用であること
が判明した。最近の文献から、トリプトフアン及びその
尿代謝産物が、膀胱がん患者に対して顕著に選択的なイ
ンデイケーター（マーカー）として作用することが知ら
れている。またメルカプトエタンスルホン酸のナトリウ
ム塩を投与すると、患者におけるこれらの代謝産物の尿
レベルを正常化することも明らかとなった。 更に驚くべきことにメルカプトエタンスルホン酸及びそ
の誘導体はシスチン腎結石の防止及び治療においても活
性を示すことが判明した。事実、薬理学的及び臨床的試
験は、これらの化合物がシスチン性の結石を溶解するこ
とを示した。
ン酸及びメルカプトエタンスルホン酸を有機体に遊離可
能な誘導体が膀胱がんの治療において抗腫瘍剤として顕
著な活性を有することが見い出された。 以前にオキサアザホスホリンのようなネフローゼ症候群
に対する抗腫瘍剤による治療を受けもしくは受けなかっ
た、膀胱がんの患者に対して行われた実験的及び臨床的
研究より、本発明の化合物が膀胱再発の防止及び再発の
回数の減少の両方に活性があることが判明した。以前に
シクロホスファミドによる治療を受けたことのあるネフ
ローゼ症候群の患者、及び膀胱においてパラ腫瘍性の徴
候の現れたことのある患者において、メルカプトエタン
スルホン酸及びその誘導体はその治療に有用であること
が判明した。最近の文献から、トリプトフアン及びその
尿代謝産物が、膀胱がん患者に対して顕著に選択的なイ
ンデイケーター（マーカー）として作用することが知ら
れている。またメルカプトエタンスルホン酸のナトリウ
ム塩を投与すると、患者におけるこれらの代謝産物の尿
レベルを正常化することも明らかとなった。 更に驚くべきことにメルカプトエタンスルホン酸及びそ
の誘導体はシスチン腎結石の防止及び治療においても活
性を示すことが判明した。事実、薬理学的及び臨床的試
験は、これらの化合物がシスチン性の結石を溶解するこ
とを示した。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は膀胱が
んの治療及びシスチン腎結石の予防及び治療に有用な、
新規なメルカプトエタンスルホン酸誘導体及びその製造
方法を提供することにある。
んの治療及びシスチン腎結石の予防及び治療に有用な、
新規なメルカプトエタンスルホン酸誘導体及びその製造
方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（１）で
表わされるメルカプトエタンスルホン酸誘導体及びその
製造方法に係る。
表わされるメルカプトエタンスルホン酸誘導体及びその
製造方法に係る。
【０００６】
【化２】 〔式中、Ｒは水素又は−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、Ｚは塩基性
アミノ酸基又はその低級アルキルエステル基を示す〕
アミノ酸基又はその低級アルキルエステル基を示す〕
【０００７】
【発明の実施の形態】アミノ酸は特にＬ及びＤＬ−リシ
ン、Ｌ−アルギニン、オルニチン及びシステインから選
ばれ、ＺがＬ−アルギニンのときは、Ｒは基（２）、即
ち−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨである。
ン、Ｌ−アルギニン、オルニチン及びシステインから選
ばれ、ＺがＬ−アルギニンのときは、Ｒは基（２）、即
ち−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨである。
【０００８】
【化３】
【０００９】本発明の最適の態様においては、メルカプ
トエタンスルホン酸誘導体は既に公知の治療用途と同様
に上記用途にも有用であり、前述の式に相当するメルカ
プトエタンスルホン酸の有機塩誘導体が予知される。本
発明によるメルカプトエタンスルホン酸とアミノ酸の塩
形成に基づく生成物の全ては明確な化学的特徴を有し、
pＨ４〜５で水に可溶であり、吸湿性でなく、チオリッ
ク基の−ＳＨに基づく臭いを少し有する。一方、塩の製
造は次の工程により行われる。 １）メルカプトエタンスルホン酸をその有機もしくは無
機塩から遊離させる〔後者は ＪＡＣＳ ７７，６２３１
（１９５５）のＭ．Ｓchramm，Ｌamoire及びＫarlsonの
方法により製造される〕。遊離操作は例えばアンバーラ
イトＩ.Ｒ.１２０のような強カチオン性樹脂を用いて、
窒素気流下、５〜１０℃の温度でチオリックボンドが形
成しないよう注意深く行い、 ２）メルカプトエタンスルホン酸と塩基性アミノ酸の等
モル量を水性又は水−アルコール性媒体中で反応させ、
約８０％の有効成分を含む溶液を得るまで反応混合物を
濃縮し、目的の塩を無水エタノールから晶出させ、 ３）濾過、洗浄、乾燥後、塩を希釈した水−アルコール
性溶液に溶解し、次いで攪拌下、塩を徐々に晶出させ
る。 上記したところより、本発明の第１の特徴に従い、メル
カプトエタンスルホン酸の公知及び新規な誘導体の両方
が膀胱がん及びシスチン腎結石に対して治療活性を示
し、特に本発明の新規な有機塩誘導体は公知の誘導体の
場合のような副作用及び欠点がなく好ましい。
トエタンスルホン酸誘導体は既に公知の治療用途と同様
に上記用途にも有用であり、前述の式に相当するメルカ
プトエタンスルホン酸の有機塩誘導体が予知される。本
発明によるメルカプトエタンスルホン酸とアミノ酸の塩
形成に基づく生成物の全ては明確な化学的特徴を有し、
pＨ４〜５で水に可溶であり、吸湿性でなく、チオリッ
ク基の−ＳＨに基づく臭いを少し有する。一方、塩の製
造は次の工程により行われる。 １）メルカプトエタンスルホン酸をその有機もしくは無
機塩から遊離させる〔後者は ＪＡＣＳ ７７，６２３１
（１９５５）のＭ．Ｓchramm，Ｌamoire及びＫarlsonの
方法により製造される〕。遊離操作は例えばアンバーラ
イトＩ.Ｒ.１２０のような強カチオン性樹脂を用いて、
窒素気流下、５〜１０℃の温度でチオリックボンドが形
成しないよう注意深く行い、 ２）メルカプトエタンスルホン酸と塩基性アミノ酸の等
モル量を水性又は水−アルコール性媒体中で反応させ、
約８０％の有効成分を含む溶液を得るまで反応混合物を
濃縮し、目的の塩を無水エタノールから晶出させ、 ３）濾過、洗浄、乾燥後、塩を希釈した水−アルコール
性溶液に溶解し、次いで攪拌下、塩を徐々に晶出させ
る。 上記したところより、本発明の第１の特徴に従い、メル
カプトエタンスルホン酸の公知及び新規な誘導体の両方
が膀胱がん及びシスチン腎結石に対して治療活性を示
し、特に本発明の新規な有機塩誘導体は公知の誘導体の
場合のような副作用及び欠点がなく好ましい。
【００１０】本発明の他の特徴によれば、メルカプトエ
タンスルホン酸の有機塩誘導体は公知のものより有用で
ある即ち既に述べた公知の誘導体の問題点並びに欠点が
ない。比較のために、以下に本発明のいくつかの有機塩
誘導体及びメルカプトエタンスルホン酸のナトリウム塩
の急性毒性試験のデータを示す。 ナトリウム塩 ＬＤ50＝２０８０ mg／kg Ｌ−アルギニン塩 ＬＤ50＞２０００ mg／kg ＤＬ−リシン塩 ＬＤ50＞２５００ mg／kg 本発明の化合物の上述した治療活性について、試験管内
で及び生体内で行つた実験について簡単に以下に述べ
る。膀胱がん患者における尿性トリプトフアン（Ｔrp）
の代謝プロフイールより、いくつかの膀胱の化学的発が
ん物質とある種のＴrp代謝産物の間に構造的及び立体化
学的に近接した類似性があるのみならず、これらのうち
のいくつかに強力な発がん性のあることが判明した。特
にアントラニル酸（ＡＡ）及び３−ヒドロキシ−アント
ラニル酸（３−ＯＨ−ＡＡ）に注目すべきである。両物
質共、膀胱がん患者の尿中に高濃度で存在する（Ｅ．Ｑ
uagliariello，Ｆ．Tancredi, Ｌ．Ｆedele及びＧ．Ｓa
ccone，膀胱がん患者におけるトリプトフアン−ニコチ
ン酸；Ｂrit．Ｊ．Ｃancer １５，３６７〜３７２，１
９６１，ニコチン酸アミド及びビタミンＢ6後の排出産
物における変化；Ｅ．Ｂoyland及びＤ．Ｃ．Ｗilliam
s，Ｂiochem．Ｊ．６４，５７８〜５８２，１９５６，
膀胱がん患者におけるトリプトファン代謝；Ｒ．Ｒ．Ｂ
rown，Ｊ．Ｍ．Ｐrice，Ｅ．Ｊ．Ｓatter及びＪ．Ｂ．
Ｗear，Ａcta Ｕnio Ｉntern．ＣontraＣancrum １６，
２９９〜３０３，１９６０，膀胱がん患者におけるトリ
プトファンの代謝）。
タンスルホン酸の有機塩誘導体は公知のものより有用で
ある即ち既に述べた公知の誘導体の問題点並びに欠点が
ない。比較のために、以下に本発明のいくつかの有機塩
誘導体及びメルカプトエタンスルホン酸のナトリウム塩
の急性毒性試験のデータを示す。 ナトリウム塩 ＬＤ50＝２０８０ mg／kg Ｌ−アルギニン塩 ＬＤ50＞２０００ mg／kg ＤＬ−リシン塩 ＬＤ50＞２５００ mg／kg 本発明の化合物の上述した治療活性について、試験管内
で及び生体内で行つた実験について簡単に以下に述べ
る。膀胱がん患者における尿性トリプトフアン（Ｔrp）
の代謝プロフイールより、いくつかの膀胱の化学的発が
ん物質とある種のＴrp代謝産物の間に構造的及び立体化
学的に近接した類似性があるのみならず、これらのうち
のいくつかに強力な発がん性のあることが判明した。特
にアントラニル酸（ＡＡ）及び３−ヒドロキシ−アント
ラニル酸（３−ＯＨ−ＡＡ）に注目すべきである。両物
質共、膀胱がん患者の尿中に高濃度で存在する（Ｅ．Ｑ
uagliariello，Ｆ．Tancredi, Ｌ．Ｆedele及びＧ．Ｓa
ccone，膀胱がん患者におけるトリプトフアン−ニコチ
ン酸；Ｂrit．Ｊ．Ｃancer １５，３６７〜３７２，１
９６１，ニコチン酸アミド及びビタミンＢ6後の排出産
物における変化；Ｅ．Ｂoyland及びＤ．Ｃ．Ｗilliam
s，Ｂiochem．Ｊ．６４，５７８〜５８２，１９５６，
膀胱がん患者におけるトリプトファン代謝；Ｒ．Ｒ．Ｂ
rown，Ｊ．Ｍ．Ｐrice，Ｅ．Ｊ．Ｓatter及びＪ．Ｂ．
Ｗear，Ａcta Ｕnio Ｉntern．ＣontraＣancrum １６，
２９９〜３０３，１９６０，膀胱がん患者におけるトリ
プトファンの代謝）。
【００１１】通常グリクロ共役フオーム以外では検地さ
れない、遊離のＡＡの存在は特別な興味を起こした。煙
草の煙又はピリドキシン（Ｂ6）補酵素の欠如は、その
排出を増加し、アントラニル酸のキナルジン酸への変換
を妨げる。（ヘパテイク）ニコチン酸経路から作られた
アントラニル酸は、いずれの場合も直ちにグルクロン酸
と共役し排出される。尿素の遊離ＡＡの回収は恐らく膀
胱内のβ−グルクロニダーゼのレベルの増加〔慢性のフ
ロゴシス（flogosis）, 寄生性の炎症等〕を示唆し、グ
ルクロナイドを分離する。アントラニル酸及びそのオル
ソ−ハイドロキシ誘導体（３−ＯＨ−ＡＡ）は膀胱の発
がん物質の４−アミノフエニルに構造的に類似し、
（Ｇ．Ｐipkin及びＪ．Ｕ．Ｓchlegal, Ｐ．Ｓ．Ｅ．
Ｂ．Ｍ．１２０，５９２〜５９５，１９６５，擬生理学
条件での３−ヒドロキシアントラニル酸の分解に示唆さ
れたように）直接、腫瘍形成作用を示すのみならず、そ
の後代謝産物に分解して一層強力な（オルソ−Ｎ−ハイ
ドロキシメチル誘導体）になる。Ｂryans及びその共同
研究者は、ＡＡ及び３−ＯＨ−ＡＡを含むペレットを膀
胱内に移植することにより、大ていの動物において腫瘍
の成長を引起こした（Ｇ．Ｔ．Ｂryan，Ｒ．Ｒ．Ｂrown
及びＪ．Ｍ．Ｐrice，Ｃancer Ｒes．２４，５９６〜６
０２，１９６４，コレステロール中に懸濁された或る種
のトリプトファン代謝産物及び他の芳香族含窒素化合物
のマウスの膀胱における発がん性）。
れない、遊離のＡＡの存在は特別な興味を起こした。煙
草の煙又はピリドキシン（Ｂ6）補酵素の欠如は、その
排出を増加し、アントラニル酸のキナルジン酸への変換
を妨げる。（ヘパテイク）ニコチン酸経路から作られた
アントラニル酸は、いずれの場合も直ちにグルクロン酸
と共役し排出される。尿素の遊離ＡＡの回収は恐らく膀
胱内のβ−グルクロニダーゼのレベルの増加〔慢性のフ
ロゴシス（flogosis）, 寄生性の炎症等〕を示唆し、グ
ルクロナイドを分離する。アントラニル酸及びそのオル
ソ−ハイドロキシ誘導体（３−ＯＨ−ＡＡ）は膀胱の発
がん物質の４−アミノフエニルに構造的に類似し、
（Ｇ．Ｐipkin及びＪ．Ｕ．Ｓchlegal, Ｐ．Ｓ．Ｅ．
Ｂ．Ｍ．１２０，５９２〜５９５，１９６５，擬生理学
条件での３−ヒドロキシアントラニル酸の分解に示唆さ
れたように）直接、腫瘍形成作用を示すのみならず、そ
の後代謝産物に分解して一層強力な（オルソ−Ｎ−ハイ
ドロキシメチル誘導体）になる。Ｂryans及びその共同
研究者は、ＡＡ及び３−ＯＨ−ＡＡを含むペレットを膀
胱内に移植することにより、大ていの動物において腫瘍
の成長を引起こした（Ｇ．Ｔ．Ｂryan，Ｒ．Ｒ．Ｂrown
及びＪ．Ｍ．Ｐrice，Ｃancer Ｒes．２４，５９６〜６
０２，１９６４，コレステロール中に懸濁された或る種
のトリプトファン代謝産物及び他の芳香族含窒素化合物
のマウスの膀胱における発がん性）。
【００１２】最近、膀胱がん患者において経尿道（ＴＵ
Ｒ）処置以来、多数ケ月後において、排尿中にＴrp代謝
産物は殆ど変化しないことが判明した〔Ｐ．Ｒocchin
i，Ｍ．Ｂizzarri，Ｒ．Ｔenaglia及びＦ．Ｄi Ｓilver
io，泌尿器科学における腫瘍学及び内分泌学の進歩、膀
胱がん患者におけるトリプトファン及びその関連代謝産
物の尿性並びにプラズマレベル, （Ｕ．Ｂracci及び
Ｆ．Ｄi Ｓilverio編、Ａcta Ｍedica Ｅdizioni e Ｃo
ngressi ｐ４１０，１９８４）〕。上記研究において、
尿性のアントラニル酸の高いレベルがいかに永続的腫瘍
形成性刺激を与えるかが強調され、これらの患者におい
て、しばしば観察される異所性再発と関連していた。
Ｒ）処置以来、多数ケ月後において、排尿中にＴrp代謝
産物は殆ど変化しないことが判明した〔Ｐ．Ｒocchin
i，Ｍ．Ｂizzarri，Ｒ．Ｔenaglia及びＦ．Ｄi Ｓilver
io，泌尿器科学における腫瘍学及び内分泌学の進歩、膀
胱がん患者におけるトリプトファン及びその関連代謝産
物の尿性並びにプラズマレベル, （Ｕ．Ｂracci及び
Ｆ．Ｄi Ｓilverio編、Ａcta Ｍedica Ｅdizioni e Ｃo
ngressi ｐ４１０，１９８４）〕。上記研究において、
尿性のアントラニル酸の高いレベルがいかに永続的腫瘍
形成性刺激を与えるかが強調され、これらの患者におい
て、しばしば観察される異所性再発と関連していた。
【００１３】アルギニン メルカプトエタンスルホネー
ト（以下、ＭＥＳＮＡ−アルギニンという）を用いて実
験を行った。 ａ）試験管内実験 １）ＭＥＳＮＡ（メルカプトエタンスルホン酸）のＡＡ
及び３−ＯＨ−ＡＡに関する結合力を調べるために、先
ず一連の試験管内実験を行った。ＡＡ及び３−ＯＨ−Ａ
Ａ（標準９９.０％純度、シグマ化学社）の一定量を生
理食塩水（pＨ７）に溶解し３７.５℃に一定に保った。
次いでＡＡ及び３−ＯＨ−ＡＡに対して当量のＭＥＳＮ
Ａ−アルギニンを加えた。 ２）次いで膀胱がん患者の尿サンプルを用いて、ＭＥＳ
ＮＡの結合力を２４時間試験した。尿の入った１８本の
テストチューブをランダムに３つのグループに分け、６
のサンプルに予めＨＰＬＣで分析したＡＡ及び３−ＯＨ
−ＡＡと等量のＭＥＳＮＡを加え、他の６つのサンプル
はＭＥＳＮＡを添加後、３７.５℃に１２時間保持し、
残る６つのサンプルは対照として３７.５℃に保持し
た。 ｂ）生体内実験 膀胱がん患者２４人をランダムに２つのグループに分
け、ＭＥＳＮＡ−アルギニン（１日８００mgを経口投
与）又はプラシーボを与えた。両グループにおいて、薬
（ＭＥＳＮＡ−アルギニン又はプラシーボ）の投与前又
は後の２４時間において、尿キヌレニン（Ｋy）、キサ
ンツレン酸（ＸＡ）、５−ヒドロキシ−インドール酢酸
（５−ＨＩＡＡ）、ＡＡ、Ｔrp及び３−ＯＨ−ＡＡをＨ
ＰＬＣにより定量した（Ｐ．Ｒocchini，Ｍ．Ｂizzar
i，Ｍ．Ｐompei，Ｄ．Ｃiani，Ｍ．Ｐanicucci及びＳ．
Ｇallo，Ｒass．Ｃhimi．１，１５〜１８，１９８４，
ＨＰＬＣによる逆転層におけるトリプトファン及び関連
代謝産物の尿性定量）。
ト（以下、ＭＥＳＮＡ−アルギニンという）を用いて実
験を行った。 ａ）試験管内実験 １）ＭＥＳＮＡ（メルカプトエタンスルホン酸）のＡＡ
及び３−ＯＨ−ＡＡに関する結合力を調べるために、先
ず一連の試験管内実験を行った。ＡＡ及び３−ＯＨ−Ａ
Ａ（標準９９.０％純度、シグマ化学社）の一定量を生
理食塩水（pＨ７）に溶解し３７.５℃に一定に保った。
次いでＡＡ及び３−ＯＨ−ＡＡに対して当量のＭＥＳＮ
Ａ−アルギニンを加えた。 ２）次いで膀胱がん患者の尿サンプルを用いて、ＭＥＳ
ＮＡの結合力を２４時間試験した。尿の入った１８本の
テストチューブをランダムに３つのグループに分け、６
のサンプルに予めＨＰＬＣで分析したＡＡ及び３−ＯＨ
−ＡＡと等量のＭＥＳＮＡを加え、他の６つのサンプル
はＭＥＳＮＡを添加後、３７.５℃に１２時間保持し、
残る６つのサンプルは対照として３７.５℃に保持し
た。 ｂ）生体内実験 膀胱がん患者２４人をランダムに２つのグループに分
け、ＭＥＳＮＡ−アルギニン（１日８００mgを経口投
与）又はプラシーボを与えた。両グループにおいて、薬
（ＭＥＳＮＡ−アルギニン又はプラシーボ）の投与前又
は後の２４時間において、尿キヌレニン（Ｋy）、キサ
ンツレン酸（ＸＡ）、５−ヒドロキシ−インドール酢酸
（５−ＨＩＡＡ）、ＡＡ、Ｔrp及び３−ＯＨ−ＡＡをＨ
ＰＬＣにより定量した（Ｐ．Ｒocchini，Ｍ．Ｂizzar
i，Ｍ．Ｐompei，Ｄ．Ｃiani，Ｍ．Ｐanicucci及びＳ．
Ｇallo，Ｒass．Ｃhimi．１，１５〜１８，１９８４，
ＨＰＬＣによる逆転層におけるトリプトファン及び関連
代謝産物の尿性定量）。
【００１４】〔結 果〕 ａ）試験管内実験 １）溶液のクロマトグラムより、ＭＥＳＮＡ添加２時間
後に、ＡＡ（−２９％）、３−ＯＨ−ＡＡ（−４２％）
という顕著な濃度減少（Ｐ−０.００１）と、第３ピー
クとして（ＭＥＳＮＡ＋３−ＯＨ−ＡＡ）のピーク及び
第４ピークとして（ＭＥＳＮＡ＋ＡＡ）のピークが記録
された。生理食塩水中に薬剤の添加なしにＡＡ又は３−
ＯＨ−ＡＡの溶解された２つのサンプルを用いた場合に
も同様の分析が行われた。この場合はＡＡ及び３−ＯＨ
−ＡＡの濃度とクロマトグラフ変化とは関係がなかっ
た。 ２）全ての定温に保持したサンプルにおいて、薬物の添
加後、６時間でＡＡ及び３−ＯＨ−ＡＡは完全に消失し
た。ＭＥＳＮＡを加えて室温で検定した尿サンプルは12
時間後にほぼ完全に一致した減少を示した。対照サンプ
ルにおいては何ら統計学的に重要な変化は認められなか
った。 ｂ）生体内実験 ＭＥＳＮＡ−アルギニン投与患者の全員において２４時
間後にＡＡ（−６１％）及び３−ＯＨ−ＡＡ（−７１
％）という顕著な減少（Ｐ−０.００１）と、尿トリプ
トフアン レベルの僅かな減少が見られた。キヌレニ
ン、キサンツレン酸又は５−ＨＩＡＡには何の変化も見
られなかった。プラシーボ投与群において尿Ｔrp代謝産
物値に特に顕著な変化はなかった。上記に述べた結果か
らＭＥＳＮＡ−アルギニンは試験管内及び生体内におい
てＡＡ及び３−ＯＨ−ＡＡをブロツクすることが判る。
後に、ＡＡ（−２９％）、３−ＯＨ−ＡＡ（−４２％）
という顕著な濃度減少（Ｐ−０.００１）と、第３ピー
クとして（ＭＥＳＮＡ＋３−ＯＨ−ＡＡ）のピーク及び
第４ピークとして（ＭＥＳＮＡ＋ＡＡ）のピークが記録
された。生理食塩水中に薬剤の添加なしにＡＡ又は３−
ＯＨ−ＡＡの溶解された２つのサンプルを用いた場合に
も同様の分析が行われた。この場合はＡＡ及び３−ＯＨ
−ＡＡの濃度とクロマトグラフ変化とは関係がなかっ
た。 ２）全ての定温に保持したサンプルにおいて、薬物の添
加後、６時間でＡＡ及び３−ＯＨ−ＡＡは完全に消失し
た。ＭＥＳＮＡを加えて室温で検定した尿サンプルは12
時間後にほぼ完全に一致した減少を示した。対照サンプ
ルにおいては何ら統計学的に重要な変化は認められなか
った。 ｂ）生体内実験 ＭＥＳＮＡ−アルギニン投与患者の全員において２４時
間後にＡＡ（−６１％）及び３−ＯＨ−ＡＡ（−７１
％）という顕著な減少（Ｐ−０.００１）と、尿トリプ
トフアン レベルの僅かな減少が見られた。キヌレニ
ン、キサンツレン酸又は５−ＨＩＡＡには何の変化も見
られなかった。プラシーボ投与群において尿Ｔrp代謝産
物値に特に顕著な変化はなかった。上記に述べた結果か
らＭＥＳＮＡ−アルギニンは試験管内及び生体内におい
てＡＡ及び３−ＯＨ−ＡＡをブロツクすることが判る。
【００１５】試験管内結果と対照するように、２つの代
謝産物の不完全な消失は、ＭＥＳＮＡ＋ＡＡ及びＭＥＳ
ＮＡ＋３−ＯＨ−ＡＡの反応が当量反応であるという事
実により説明される。標準投与量での薬物の投与は２つ
の代謝産物と完全な相互作用を保証しないかも知れな
い。そのレベルは場合によりかなり変化し、更に尿pＨ
の変化や他の反応性基の存在が薬物を妨害することを除
くことができない。ＭＥＳＮＡ−アルギニンの活性は尿
路に限られる。事実、Ｔrpの大脳摂取に関して不変であ
ることが記録された。これは５−ＨＩＡＡの排出率にお
いて実質上変化がないことより証明される。ニコチン酸
経路に関して代謝産物の排出の減少は、Ｋy及びＸＡ排
出率の変化のないことを証明する。ＡＡのカルボキシル
基及び３−ＯＨ−ＡＡの水酸基は恐らくこのことに関係
があると思われる。
謝産物の不完全な消失は、ＭＥＳＮＡ＋ＡＡ及びＭＥＳ
ＮＡ＋３−ＯＨ−ＡＡの反応が当量反応であるという事
実により説明される。標準投与量での薬物の投与は２つ
の代謝産物と完全な相互作用を保証しないかも知れな
い。そのレベルは場合によりかなり変化し、更に尿pＨ
の変化や他の反応性基の存在が薬物を妨害することを除
くことができない。ＭＥＳＮＡ−アルギニンの活性は尿
路に限られる。事実、Ｔrpの大脳摂取に関して不変であ
ることが記録された。これは５−ＨＩＡＡの排出率にお
いて実質上変化がないことより証明される。ニコチン酸
経路に関して代謝産物の排出の減少は、Ｋy及びＸＡ排
出率の変化のないことを証明する。ＡＡのカルボキシル
基及び３−ＯＨ−ＡＡの水酸基は恐らくこのことに関係
があると思われる。
【００１６】本発明の新規な有機塩誘導体の治療用途に
関しては、これらの誘導体の経口又は静脈内等の投与
を、前記した急性毒性値よりも遥かに少ない投与量で行
うことができる。本発明の医薬組成物の投与量は広い範
囲から選択できるが、通常は有効成分として１日当り約
０.１〜２０００mg／kg（体重）、好ましくは約１〜２
００mg／kg（体重）である。医薬組成物の形態として
は、カプセル、錠剤、顆粒、坐剤、シロップ、通常の又
は凍結乾燥したバイアルもしくはアンプル等を例示で
き、これらを経口、静脈内、筋肉内、局所もしくはエア
ロゾル投与することができる。医薬組成物の製造は通常
の溶剤、希釈剤、補佐薬、担体等を用いて公知の方法に
より行うことができる。
関しては、これらの誘導体の経口又は静脈内等の投与
を、前記した急性毒性値よりも遥かに少ない投与量で行
うことができる。本発明の医薬組成物の投与量は広い範
囲から選択できるが、通常は有効成分として１日当り約
０.１〜２０００mg／kg（体重）、好ましくは約１〜２
００mg／kg（体重）である。医薬組成物の形態として
は、カプセル、錠剤、顆粒、坐剤、シロップ、通常の又
は凍結乾燥したバイアルもしくはアンプル等を例示で
き、これらを経口、静脈内、筋肉内、局所もしくはエア
ロゾル投与することができる。医薬組成物の製造は通常
の溶剤、希釈剤、補佐薬、担体等を用いて公知の方法に
より行うことができる。
【００１７】
【実施例】以下に実施例を示すが、これは例示であり何
ら限定的なものではない。 実施例１ （ＤＬ）−リシン メルカプトエタンスルホネートの製
造 クロマトグラフカラム中、アンバーライトＩＲ１２０樹
脂を用いてメルカプトエタンスルホン酸をその無機又は
有機可溶性塩から遊離させる。具体的にはメルカプトエ
タンスルホン酸のナトリウム塩 １２g（１０.４gの遊離
酸に相当）を窒素気流下に溶解してpＨ４.９の濃度１０
％の水溶液を得る。次いで、この溶液を８０mg／hの流
速でカラムに通す。pＨ＝１の酸の水溶液がカラムから
流出する。分解が起こるかも知れない酸性溶液中にメル
カプトエタンスルホン酸を残さないために、窒素ガスを
通ずると共に、遊離塩基の形態のＤＬ−リシンの２５％
水溶液を化学量論量（１０.７g）添加する。添加の速度
はpＨ値が６.５〜５.５の間となるように調節する。塩
の形成が完了後、塩の溶液のpＨは５〜６の間となる。
次いで溶液を減圧下にほぼ乾燥する程度に濃縮して黄白
色の残査を得、これを９９％メタノール中に入れ１５分
間還流して、次いで冷却し濾過する。１８０〜１８６℃
の融点を有する塩が１７.５g得られた。メタノール性の
水相を乾燥するまで濃縮し、新しいメタノール中に入
れ、更に融点１８０〜１８６℃の目的物を２.５g得た。
２つの生成塩を合わせて９９％メタノール １００ml中
において１５分間還流した。混合物を攪拌下に冷却し濾
過後、５０℃のオーブン中で乾燥して、融点１９３〜１
９４℃の白色結晶１７.８gを得た。収率は８５％、１０
％水溶液のpＨは３.９５で水に完全に溶解した。元素分
析の結果を以下に示す。
ら限定的なものではない。 実施例１ （ＤＬ）−リシン メルカプトエタンスルホネートの製
造 クロマトグラフカラム中、アンバーライトＩＲ１２０樹
脂を用いてメルカプトエタンスルホン酸をその無機又は
有機可溶性塩から遊離させる。具体的にはメルカプトエ
タンスルホン酸のナトリウム塩 １２g（１０.４gの遊離
酸に相当）を窒素気流下に溶解してpＨ４.９の濃度１０
％の水溶液を得る。次いで、この溶液を８０mg／hの流
速でカラムに通す。pＨ＝１の酸の水溶液がカラムから
流出する。分解が起こるかも知れない酸性溶液中にメル
カプトエタンスルホン酸を残さないために、窒素ガスを
通ずると共に、遊離塩基の形態のＤＬ−リシンの２５％
水溶液を化学量論量（１０.７g）添加する。添加の速度
はpＨ値が６.５〜５.５の間となるように調節する。塩
の形成が完了後、塩の溶液のpＨは５〜６の間となる。
次いで溶液を減圧下にほぼ乾燥する程度に濃縮して黄白
色の残査を得、これを９９％メタノール中に入れ１５分
間還流して、次いで冷却し濾過する。１８０〜１８６℃
の融点を有する塩が１７.５g得られた。メタノール性の
水相を乾燥するまで濃縮し、新しいメタノール中に入
れ、更に融点１８０〜１８６℃の目的物を２.５g得た。
２つの生成塩を合わせて９９％メタノール １００ml中
において１５分間還流した。混合物を攪拌下に冷却し濾
過後、５０℃のオーブン中で乾燥して、融点１９３〜１
９４℃の白色結晶１７.８gを得た。収率は８５％、１０
％水溶液のpＨは３.９５で水に完全に溶解した。元素分
析の結果を以下に示す。
【００１８】実施例２アルギニン メルカプトエタンスルホネートの製造 実施例１と同様にして、カラム中、窒素ガス気流下に、
水溶液中に１２gのメルカプトエタンスルホン酸のナト
リウム塩を遊離させた。カラムから流出したpＨ＝１の
メルカプトエタンスルホン酸水溶液に、水に溶解した遊
離塩基の形態のアルギニンの化学量論量（１２.７g）を
窒素気流中、pＨを６〜７の間に保って添加した。塩の
形成の終了後、塩の溶液のpＨは６〜７の間となる。次
いで溶液を乾燥まで濃縮して残査を得、これを無水エタ
ノール ２００ml中に入れ、攪拌下、加熱して白色結晶
を得た。懸濁液を５０℃で３０分間攪拌して冷却、濾過
すると２２.８gの白色結晶が得られた。収率は９８％、
融点は２１４〜２１６℃、１０％水溶液のpＨは６.７で
水に完全に溶解した。元素分析の結果を以下に示す。
水溶液中に１２gのメルカプトエタンスルホン酸のナト
リウム塩を遊離させた。カラムから流出したpＨ＝１の
メルカプトエタンスルホン酸水溶液に、水に溶解した遊
離塩基の形態のアルギニンの化学量論量（１２.７g）を
窒素気流中、pＨを６〜７の間に保って添加した。塩の
形成の終了後、塩の溶液のpＨは６〜７の間となる。次
いで溶液を乾燥まで濃縮して残査を得、これを無水エタ
ノール ２００ml中に入れ、攪拌下、加熱して白色結晶
を得た。懸濁液を５０℃で３０分間攪拌して冷却、濾過
すると２２.８gの白色結晶が得られた。収率は９８％、
融点は２１４〜２１６℃、１０％水溶液のpＨは６.７で
水に完全に溶解した。元素分析の結果を以下に示す。
【００１９】実施例３Ｌ−オルニチン メルカプトエタンスルホネートの製造 実施例１と同様にして、カラム中、窒素ガス気流下に、
水溶液中に０.８gのメルカプトエタンスルホン酸のナト
リウム塩を遊離させた。カラムから流出したpＨ＝１の
メルカプトエタンスルホン酸水溶液に、カステル（Ｋas
tel）Ａ３００樹脂に通して塩酸塩から遊離させた水に
溶解したＬ−オルニチンの化学量論量（０.６４g）を窒
素気流下に添加した。添加はpＨ６〜７の間で行った。
塩の形成の終了後、塩の溶液のpＨは５〜６の間であ
る。次いで溶液をほぼ乾燥まで濃縮して無色の油状物を
得、これを９９％メタノール１０ml中に入れ加熱して白
色結晶を得た。混合物を濾過、オーブン中で減圧下に乾
燥して１.１１７gの塩を得た。収率８５％、融点は１８
７〜１９２℃、１０％水溶液のpＨは４.２で水に完全に
溶解した。元素分析の結果を以下に示す。
水溶液中に０.８gのメルカプトエタンスルホン酸のナト
リウム塩を遊離させた。カラムから流出したpＨ＝１の
メルカプトエタンスルホン酸水溶液に、カステル（Ｋas
tel）Ａ３００樹脂に通して塩酸塩から遊離させた水に
溶解したＬ−オルニチンの化学量論量（０.６４g）を窒
素気流下に添加した。添加はpＨ６〜７の間で行った。
塩の形成の終了後、塩の溶液のpＨは５〜６の間であ
る。次いで溶液をほぼ乾燥まで濃縮して無色の油状物を
得、これを９９％メタノール１０ml中に入れ加熱して白
色結晶を得た。混合物を濾過、オーブン中で減圧下に乾
燥して１.１１７gの塩を得た。収率８５％、融点は１８
７〜１９２℃、１０％水溶液のpＨは４.２で水に完全に
溶解した。元素分析の結果を以下に示す。
【００２０】実施例４メルカプトエタンスルホン酸のシステインメチルエステ
ルの製造 上記実施例と同様にして、０.５gのメルカプトエタンス
ルホン酸のナトリウム塩を遊離させた。カラムから流出
したメルカプトエタンスルホン酸にＬ−システインメチ
ルエステル塩酸塩の化学量論量（０.５３g）を加えて塩
を形成し、純粋なメタノールに溶解し、メタノールに溶
解した水酸化ナトリウムを加える。生成した塩化ナトリ
ウムを濾過により分離し、同時にアルコール性溶液をメ
ルカプトエタンスルホン酸の水溶液に添加する。塩の形
成はpＨ５〜６の間で行われた。塩の形成の終了後、塩
の溶液のpＨは４.５〜５の間であった。アルコール性水
溶液を乾燥まで濃縮して清澄な無色油状物を得、これを
無水エタノール中に入れ攪拌下１５分間還流して白色の
結晶 ０.６２６gを得た。収率７３％、水溶性、１０％
水溶液のpＨは４.６であった。生成物を２８０℃迄加熱
したとき変化したため融点は測定不可能であった。
ルの製造 上記実施例と同様にして、０.５gのメルカプトエタンス
ルホン酸のナトリウム塩を遊離させた。カラムから流出
したメルカプトエタンスルホン酸にＬ−システインメチ
ルエステル塩酸塩の化学量論量（０.５３g）を加えて塩
を形成し、純粋なメタノールに溶解し、メタノールに溶
解した水酸化ナトリウムを加える。生成した塩化ナトリ
ウムを濾過により分離し、同時にアルコール性溶液をメ
ルカプトエタンスルホン酸の水溶液に添加する。塩の形
成はpＨ５〜６の間で行われた。塩の形成の終了後、塩
の溶液のpＨは４.５〜５の間であった。アルコール性水
溶液を乾燥まで濃縮して清澄な無色油状物を得、これを
無水エタノール中に入れ攪拌下１５分間還流して白色の
結晶 ０.６２６gを得た。収率７３％、水溶性、１０％
水溶液のpＨは４.６であった。生成物を２８０℃迄加熱
したとき変化したため融点は測定不可能であった。
【００２１】上記においてメルカプトエタンスルホン酸
のナトリウム塩に関するだけでなく、メルカプトエタン
スルホン酸と塩基性アミノ酸もしくはそのアルキルエス
テルとの塩誘導体に関して述べてきた。本発明の新規な
治療用途に関する範囲は、即ち膀胱がんの治療及びシス
チン腎結石の予防並びに治療に関する範囲は、有機体に
メルカプトエタンスルホン酸を放出可能な全ての誘導体
に亘ると考えるべきである。
のナトリウム塩に関するだけでなく、メルカプトエタン
スルホン酸と塩基性アミノ酸もしくはそのアルキルエス
テルとの塩誘導体に関して述べてきた。本発明の新規な
治療用途に関する範囲は、即ち膀胱がんの治療及びシス
チン腎結石の予防並びに治療に関する範囲は、有機体に
メルカプトエタンスルホン酸を放出可能な全ての誘導体
に亘ると考えるべきである。
【００２２】
【発明の効果】本発明においては、膀胱がんの治療及び
シスチン腎結石の予防及び治療に有用な、新規なメルカ
プトエタンスルホン酸誘導体及びその製造方法を提供す
ることができる。
シスチン腎結石の予防及び治療に有用な、新規なメルカ
プトエタンスルホン酸誘導体及びその製造方法を提供す
ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/58 Ｃ０７Ｃ 323/58 // Ａ６１Ｋ 31/185 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/185 ＡＤＵ 31/205 ＡＣＶ 31/205 ＡＣＶ 31/22 31/22
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（１）で表わされるメルカプトエ
タンスルホン酸誘導体。 【化１】 〔式中、Ｒは水素又は−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、Ｚは塩基性
アミノ酸基又はその低級アルキルエステル基を示す〕で
表わされるメルカプトエタンスルホン酸誘導体。 - 【請求項２】 塩基性アミノ酸がＤＬ及びＬ−リシン、
Ｌ−アルギニン、オルニチン及びシステインから選ばれ
る請求項１記載のメルカプトエタンスルホン酸誘導体。 - 【請求項３】 アルキルエステルがメチルエステルであ
る請求項１記載のメルカプトエタンスルホン酸誘導体。 - 【請求項４】 （a）メルカプトエタンスルホン酸を、そ
の有機又は無機塩から、強カチオン性交換樹脂を用い
て、その操作を窒素気流下、５〜１０℃の温度でチオリ
ツク ブリツジが生成しないよう注意深く行って製造
し、（b）メルカプトエタンスルホン酸と塩基性アミノ
酸の等モル量を水性又は水−アルコール性媒体中で反応
させ、約８０％の有効成分を含む溶液を得るまで反応混
合物を濃縮し、目的の塩を無水エタノールから晶出さ
せ、（c）濾過、洗浄、乾燥後、塩を希釈した水−アル
コール性溶液に溶解し、次いで攪拌下、塩を徐々に晶出
させることを特徴とする請求項１記載のメルカプトエタ
ンスルホン酸誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20338/85A IT1185551B (it) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | Composizioni farmaceutiche a base di acido mercaptoetansolfonico ad attivita' terapeutica,derivati salini organici dell'acido mercaptoetansolfonico utili per tali composizioni e relativo procedimento di preparazione |
| IT20338A/85 | 1985-04-15 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61086967A Division JP2553838B2 (ja) | 1985-04-15 | 1986-04-15 | 医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08277262A JPH08277262A (ja) | 1996-10-22 |
| JP2611949B2 true JP2611949B2 (ja) | 1997-05-21 |
Family
ID=11165844
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61086967A Expired - Lifetime JP2553838B2 (ja) | 1985-04-15 | 1986-04-15 | 医薬組成物 |
| JP8071084A Expired - Lifetime JP2611949B2 (ja) | 1985-04-15 | 1996-02-28 | メルカプトエタンスルホン酸誘導体及びその製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61086967A Expired - Lifetime JP2553838B2 (ja) | 1985-04-15 | 1986-04-15 | 医薬組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5019596A (ja) |
| EP (1) | EP0198542B1 (ja) |
| JP (2) | JP2553838B2 (ja) |
| AT (1) | ATE59554T1 (ja) |
| DE (1) | DE3676335D1 (ja) |
| IT (1) | IT1185551B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1197490B (it) * | 1986-10-08 | 1988-11-30 | Schering Spa | Procedimento per la preparazione di derivati salini dell'acido mercaptoetansolfonico |
| UA26305A (uk) * | 1990-07-16 | 1999-08-30 | Аста Медіка Аг | Таблетка, спосіб її одержаhhя, граhулят та спосіб одержаhhя граhулята |
| DE59101431D1 (de) * | 1990-07-16 | 1994-05-26 | Asta Medica Ag | Tablette und Granulat welche als Wirkstoff Mesna enthalten. |
| DK0560092T3 (da) * | 1992-03-11 | 1998-08-10 | Asta Medica Ag | Tabletter, granulater og pellets med højt indholdaf aktivstoffer til højkoncentrerede, faste administreringsformer |
| DE4233842A1 (de) * | 1992-10-08 | 1994-04-14 | Asta Medica Ag | Mesna Injektionslösungen |
| WO2000048632A1 (en) * | 1999-02-16 | 2000-08-24 | Rutgers, The State University | Novel redox clamping agents and uses thereof |
| US20030036513A1 (en) * | 1999-02-16 | 2003-02-20 | Yurkow Edward J. | Method for treating cancer |
| IL156374A0 (en) * | 2003-06-10 | 2004-01-04 | Danenberg Holdings 2000 Ltd N | Method for removing a pigmented section of skin |
| IL157696A0 (en) * | 2003-09-01 | 2004-03-28 | Hawk Medical Technologies Ltd | Apparatus and method for removing a pigmented section of skin |
| US7282602B2 (en) * | 2004-09-21 | 2007-10-16 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Medicinal disulfide salts |
| RU2429028C2 (ru) * | 2005-08-01 | 2011-09-20 | Хок Медикал Текнолоджиз Лтд. | Жидкость, способ и устройство для уничтожения пигментации и рубцовой ткани |
| US8916609B2 (en) * | 2011-06-10 | 2014-12-23 | New York University | Compounds as L-cystine crystallization inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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