JP2673331B2 - 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼） - Google Patents
光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼）Info
- Publication number
- JP2673331B2 JP2673331B2 JP5019508A JP1950893A JP2673331B2 JP 2673331 B2 JP2673331 B2 JP 2673331B2 JP 5019508 A JP5019508 A JP 5019508A JP 1950893 A JP1950893 A JP 1950893A JP 2673331 B2 JP2673331 B2 JP 2673331B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trans
- cyclohexanediamine
- platinum
- cis
- oxalate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title description 5
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N platinum(2+);dinitrate Chemical compound [Pt+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTCRPVQWYABJEI-UHFFFAOYSA-N [Pt+] Chemical compound [Pt+] WTCRPVQWYABJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- -1 silver ions Chemical class 0.000 description 2
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005811 Viola adunca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009038 Viola odorata Species 0.000 description 1
- 235000013487 Viola odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002254 Viola papilionacea Nutrition 0.000 description 1
- DRMCATBEKSVAPL-BNTLRKBRSA-N [(1r,2r)-2-azanidylcyclohexyl]azanide;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[NH-][C@@H]1CCCC[C@H]1[NH-] DRMCATBEKSVAPL-BNTLRKBRSA-N 0.000 description 1
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002265 electronic spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は制癌剤の原薬となる光学
的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、
２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)に関する。
的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、
２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、抗癌活性を示す白金(II)錯体とし
て、１、２−シクロヘキサンジアミンの白金(II)は公知
あるが、これらは原料である１、２−シクロヘキサンジ
アミンに存在する異性体（シス、トランス−ｄ、トラン
ス−ｌ）の混合物を用いて合成された異性体の混合物で
ある。またその後原料の分離精製方法（特公昭61-4827
号）で得られた原料トランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミンを使用して合成したシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)と称するものも発表されているが（特公昭60-410
77号）、これもその光学異性体であるシス−オキザラー
ト（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミン）
白金(II)との混合物であった。しかも、特公昭60-41077
号中には、シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金 (II)に関する光学純
度について確認するデータおよびその立体配置を示す円
偏光二色性（ＣＤ）や光学活性を示す旋光度
（〔α〕D ）についてのデータが報告されていない。特
公昭60-41077号中に記述されている元素分析値、赤外ス
ペクトル、電子スペクトルでは、光学異性体間でその差
異が識別できない。このように従来報告されているシス
−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミン）白金(II)は、トランス−ｄｌの光学異性体
を有する錯体の単離が不十分で、単離された白金(II)錯
体の光学純度について疑問が残る。
て、１、２−シクロヘキサンジアミンの白金(II)は公知
あるが、これらは原料である１、２−シクロヘキサンジ
アミンに存在する異性体（シス、トランス−ｄ、トラン
ス−ｌ）の混合物を用いて合成された異性体の混合物で
ある。またその後原料の分離精製方法（特公昭61-4827
号）で得られた原料トランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミンを使用して合成したシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)と称するものも発表されているが（特公昭60-410
77号）、これもその光学異性体であるシス−オキザラー
ト（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミン）
白金(II)との混合物であった。しかも、特公昭60-41077
号中には、シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金 (II)に関する光学純
度について確認するデータおよびその立体配置を示す円
偏光二色性（ＣＤ）や光学活性を示す旋光度
（〔α〕D ）についてのデータが報告されていない。特
公昭60-41077号中に記述されている元素分析値、赤外ス
ペクトル、電子スペクトルでは、光学異性体間でその差
異が識別できない。このように従来報告されているシス
−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミン）白金(II)は、トランス−ｄｌの光学異性体
を有する錯体の単離が不十分で、単離された白金(II)錯
体の光学純度について疑問が残る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】光学活性な医薬品は、
その異性体により抗癌性および副作用に重大な差を有し
ているものが多く、医薬品として取り扱う場合、特にそ
の光学純度が重要になる。本発明はこれらの観点より、
光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法（特願平4-12
9668号）に基づいて白金(II)光学異性体が光学的に完全
に分割された光学的に高純度なシス−オキザラート（ト
ランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(I
I)である。
その異性体により抗癌性および副作用に重大な差を有し
ているものが多く、医薬品として取り扱う場合、特にそ
の光学純度が重要になる。本発明はこれらの観点より、
光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法（特願平4-12
9668号）に基づいて白金(II)光学異性体が光学的に完全
に分割された光学的に高純度なシス−オキザラート（ト
ランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(I
I)である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は（化１）で示さ
れる光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−
ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)であ
る。本発明における（化１）で示される光学的に高純度
なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロ
ヘキサンジアミン）白金(II)は以下の方法によって得る
ことができる。
れる光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−
ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)であ
る。本発明における（化１）で示される光学的に高純度
なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロ
ヘキサンジアミン）白金(II)は以下の方法によって得る
ことができる。
【０００５】原料として市販の１、２−シクロヘキサン
ジアミン(Aldrich製トランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミン、東京化成製シス、トランス−ｄｌ混合
１、２−シクロヘキサンジアミン、和光純薬製トランス
−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン等）を用い、こ
のうち Aldrich製と和光純薬製はそのまま用い、東京化
成製は分離精製法（公告昭 61-4827号）に従い、シス−
トランスの幾何異性体を分離した後、トランス体の光学
分割は酒石酸により常法に従ってジアステレオマーを形
成させ、再結晶法により光学分割を行って使用した。以
上のように得られたトランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミンと当モルの塩化白金酸カリウム〔Ｋ2 Ｐｔ
Ｃｌ4 〕を水に溶解し、室温で10時間以上反応させるこ
とにより、（化２）で示されるシス−ジクロロ（トラン
ス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
結晶が得られる。
ジアミン(Aldrich製トランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミン、東京化成製シス、トランス−ｄｌ混合
１、２−シクロヘキサンジアミン、和光純薬製トランス
−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン等）を用い、こ
のうち Aldrich製と和光純薬製はそのまま用い、東京化
成製は分離精製法（公告昭 61-4827号）に従い、シス−
トランスの幾何異性体を分離した後、トランス体の光学
分割は酒石酸により常法に従ってジアステレオマーを形
成させ、再結晶法により光学分割を行って使用した。以
上のように得られたトランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミンと当モルの塩化白金酸カリウム〔Ｋ2 Ｐｔ
Ｃｌ4 〕を水に溶解し、室温で10時間以上反応させるこ
とにより、（化２）で示されるシス−ジクロロ（トラン
ス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
結晶が得られる。
【０００６】
【化２】
【０００７】次に（化２）で示される化合物に水を加え
懸濁し、２倍モル当量の硝酸銀溶液を加え、暗所で24時
間以上反応させ、塩化銀をろ過により除去し、（化３）
で示されるシス−ジアコ（トランス−ｌ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の水溶液が得られ
る。次にこの水溶液にヨウ化カリウムを加え、過剰の銀
イオンをヨウ化銀としてろ過除去し、活性炭で脱色精製
した後、シュウ酸を塩化白金酸カリウムに対して当モル
量加え、２時間反応させることにより、シス−オキザラ
ート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)の粗結晶を得ることが出来る。この粗結晶
を熱水より再結晶して得られたシス−オキザラート（ト
ランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(I
I)はその光学異性体であるシス−オキザラート（トラン
ス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)と
の混合物である。
懸濁し、２倍モル当量の硝酸銀溶液を加え、暗所で24時
間以上反応させ、塩化銀をろ過により除去し、（化３）
で示されるシス−ジアコ（トランス−ｌ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の水溶液が得られ
る。次にこの水溶液にヨウ化カリウムを加え、過剰の銀
イオンをヨウ化銀としてろ過除去し、活性炭で脱色精製
した後、シュウ酸を塩化白金酸カリウムに対して当モル
量加え、２時間反応させることにより、シス−オキザラ
ート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)の粗結晶を得ることが出来る。この粗結晶
を熱水より再結晶して得られたシス−オキザラート（ト
ランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(I
I)はその光学異性体であるシス−オキザラート（トラン
ス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)と
の混合物である。
【０００８】
【化３】
【０００９】次に、この再結晶を水に溶解し、光学活性
な白金(II)異性体の分離精製法（特願平4-129668）に基
づいて、シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)として光学的に完全
に単離する。すなわち、光学分割用カラムとして、例え
ばダイセル社ＯＣを用い、移動相：エタノール／メタノ
ール＝30／70、（容量比）、流量： 0.2ml／分、カラム
の大きさ：内径 4.6mm、高さ25cm、カラム温度：40℃、
検出器：紫外線 254nmおよび施光度 589nmの条件で高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣという）により分離
溶出された水溶液を凍結乾燥して、光学異性体が混合し
ないシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)を得ることが出来る。
な白金(II)異性体の分離精製法（特願平4-129668）に基
づいて、シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)として光学的に完全
に単離する。すなわち、光学分割用カラムとして、例え
ばダイセル社ＯＣを用い、移動相：エタノール／メタノ
ール＝30／70、（容量比）、流量： 0.2ml／分、カラム
の大きさ：内径 4.6mm、高さ25cm、カラム温度：40℃、
検出器：紫外線 254nmおよび施光度 589nmの条件で高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣという）により分離
溶出された水溶液を凍結乾燥して、光学異性体が混合し
ないシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)を得ることが出来る。
【００１０】本発明における光学的に高純度なシス−オ
キザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジ
アミン）白金 (II)は、腫瘍leukemia L1210に対して活
性であり、抗癌剤として有用である。
キザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジ
アミン）白金 (II)は、腫瘍leukemia L1210に対して活
性であり、抗癌剤として有用である。
【００１１】
【実施例】次に、本発明のシス−オキザラート（トラン
ス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
代表的な製法およびその物性、生物活性について実施例
で示し、また、従来公知の事実とされているが、実は光
学異性体の混合物であることを示すために比較例も併せ
て以下に示す。
ス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
代表的な製法およびその物性、生物活性について実施例
で示し、また、従来公知の事実とされているが、実は光
学異性体の混合物であることを示すために比較例も併せ
て以下に示す。
【００１２】
【実施例１】 シス−ジクロロ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミン）白金(II)の製造 Aldrich製トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン([α]19 D ＝−35.6°、４％ Ｈ2 Ｏ）46.8ｇと塩
化白金酸カリウム（田中貴金属工業製）170gを水溶液中
室温にて10時間以上反応させたところ、シス−ジクロロ
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)の黄色針状結晶が析出した。収率99％ シス- ジアコ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミン）白金(II)硝酸塩の製造 上記で得られたシス−ジクロロ（トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金(II)を水 1.6リットル
を懸濁させ、これに２倍モル量の硝酸銀を加えて暗所で
24時間以上反応させ、反応で生じた塩化銀をろ別除去し
た。このろ液にヨウ化カリウム4.8gを加え、12時間以上
反応させ、過剰の銀イオンをヨウ化銀として沈澱させた
後、１ｇの活性炭を加え、ヨウ化銀とともにろ別除去し
て脱色精製した。
サンジアミン）白金(II)の製造 Aldrich製トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン([α]19 D ＝−35.6°、４％ Ｈ2 Ｏ）46.8ｇと塩
化白金酸カリウム（田中貴金属工業製）170gを水溶液中
室温にて10時間以上反応させたところ、シス−ジクロロ
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)の黄色針状結晶が析出した。収率99％ シス- ジアコ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミン）白金(II)硝酸塩の製造 上記で得られたシス−ジクロロ（トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金(II)を水 1.6リットル
を懸濁させ、これに２倍モル量の硝酸銀を加えて暗所で
24時間以上反応させ、反応で生じた塩化銀をろ別除去し
た。このろ液にヨウ化カリウム4.8gを加え、12時間以上
反応させ、過剰の銀イオンをヨウ化銀として沈澱させた
後、１ｇの活性炭を加え、ヨウ化銀とともにろ別除去し
て脱色精製した。
【００１３】シス−オキザラート（トランス−ｌ−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 上記で得られたろ液にシュウ酸二水和物 48gを加え、２
時間反応させ、白色の粗結晶 90gを得た。次にこの粗結
晶 80gを熱水３リットルより再結晶を行い、得られた再
結晶45ｇを水９リットルに溶解し、光学分割用カラム
ダイセル製ＯＣ（セルロースカルバメート誘導体をシリ
カゲルに吸着させた充填剤）を充填した内径５cm×長さ
50cmのカラム、移動相：エタノール／メタノール＝30／
70（容量比）、流量： 2.0ml／分、カラム温度：40℃、
検出器：ＵＶ 254nmおよび施光度 589nmの条件でＨＰＬ
Ｃを行ったところ、図１のクロマトグラムが得られた。
図１の上段は単位時間当りの溶出量を 254nmにおける相
対紫外線吸収量として示したものであり、図１の下段は
単位時間当りの溶出量を相対旋回度として示したもので
ある保持時間ｔR 25分に光学異性体であるシス−オキザ
ラート（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)が混合していることがわかった。すなわち
Aldrich 製トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン([α]19 D =-35.6°４％Ｈ2 Ｏ）を用いて製造した
シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘ
キサンジアミン）白金(II)の光学純度は次式によりエナ
ンチオマー過剰率e.e.＝88.5％である（表１）。従って
次に、ｔR 15分から22分までのフラクションで分離溶出
された水溶液を集め、凍結乾燥することにより光学異性
体が混合しない光学純度e.e.=100％のシス−オキザラー
ト（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）
白金 (II)が得られた。収量39.8g 収率50％（粗結晶に対し
て) なお光学純度は下式により求めた。 光学純度（％）＝e.e.（％） ＝〔［シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シ
クロヘキサンジアミン）白金(II)含有率］ −［シス−オキザラート（トランス−ｄ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)含有率］／ ［シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロ
ヘキサンジアミン）白金(II)含有率］ ＋［シス−オキザラート（トランス−ｄ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)含有率］〕×100 （e.e.：エナンチオマー過剰率）
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 上記で得られたろ液にシュウ酸二水和物 48gを加え、２
時間反応させ、白色の粗結晶 90gを得た。次にこの粗結
晶 80gを熱水３リットルより再結晶を行い、得られた再
結晶45ｇを水９リットルに溶解し、光学分割用カラム
ダイセル製ＯＣ（セルロースカルバメート誘導体をシリ
カゲルに吸着させた充填剤）を充填した内径５cm×長さ
50cmのカラム、移動相：エタノール／メタノール＝30／
70（容量比）、流量： 2.0ml／分、カラム温度：40℃、
検出器：ＵＶ 254nmおよび施光度 589nmの条件でＨＰＬ
Ｃを行ったところ、図１のクロマトグラムが得られた。
図１の上段は単位時間当りの溶出量を 254nmにおける相
対紫外線吸収量として示したものであり、図１の下段は
単位時間当りの溶出量を相対旋回度として示したもので
ある保持時間ｔR 25分に光学異性体であるシス−オキザ
ラート（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)が混合していることがわかった。すなわち
Aldrich 製トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン([α]19 D =-35.6°４％Ｈ2 Ｏ）を用いて製造した
シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘ
キサンジアミン）白金(II)の光学純度は次式によりエナ
ンチオマー過剰率e.e.＝88.5％である（表１）。従って
次に、ｔR 15分から22分までのフラクションで分離溶出
された水溶液を集め、凍結乾燥することにより光学異性
体が混合しない光学純度e.e.=100％のシス−オキザラー
ト（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）
白金 (II)が得られた。収量39.8g 収率50％（粗結晶に対し
て) なお光学純度は下式により求めた。 光学純度（％）＝e.e.（％） ＝〔［シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シ
クロヘキサンジアミン）白金(II)含有率］ −［シス−オキザラート（トランス−ｄ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)含有率］／ ［シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロ
ヘキサンジアミン）白金(II)含有率］ ＋［シス−オキザラート（トランス−ｄ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)含有率］〕×100 （e.e.：エナンチオマー過剰率）
【００１４】
【実施例２】 シス、トランス幾何異性体の分離 東京化成製シス、トランス−ｄｌ混合１、２−シクロヘ
キサンジアミン([α]19 D = 0 °、４％ Ｈ2 Ｏ）10
0gをメタノール640ml に溶かした溶液に塩化ニッケル
［ＮｉＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ］104gをメタノール1760mlに溶
かした溶液を加え、室温で２時間撹拌して反応させた。
析出した黄色沈澱Ｎｉ（シス−１、２−シクロヘキサン
ジアミン）Ｃｌ2 31.6ｇをろ取し、メタノールで洗浄風
乾した。６Ｎ塩酸140ml を加え、15％水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ4.2 〜4.5 に調製し、析出する青紫色の沈
澱Ｎｉ（トランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）（Ｈ2 Ｏ) 2 Ｃｌ2 72.01gをろ取し、水洗後６Ｎ
塩酸120ml を加え減圧濃縮し、エタノール600ml および
アセトン 600mlを加えて無色沈殿トランス−ｄｌ−１、
２−シクロヘキサンジアミン・２ＨＣｌ42.54gをろ取
し、エタノール；アセトンで洗浄した。これをクロロホ
ルムで抽出し、炭酸カリウムで乾燥後、減圧蒸留により
無色の液体としてトランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミンを35.5g ([α]19 D = ０°、４％ Ｈ2
Ｏ）を得た。ガスクロマトグラフィーはｔR ＝3.643 分
に単一のピークを示す。図２にトランス−ｄｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミンのガスクロマトグラムを示し
た。ガスクロマトグラフィーは次の条件で行った。 カラム：CP−Cyclodextrin−Ｂ−236 −Ｍ−19 50m × 0.25mm I.D. df＝0.25μｍ カラム温度： 200℃ キャリアガス：Ｎ2 ２Kg/cm2 インジェクター温度： 200℃ 検出器：ＦＩＤ (200℃） サンプル量：１μｌ
キサンジアミン([α]19 D = 0 °、４％ Ｈ2 Ｏ）10
0gをメタノール640ml に溶かした溶液に塩化ニッケル
［ＮｉＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ］104gをメタノール1760mlに溶
かした溶液を加え、室温で２時間撹拌して反応させた。
析出した黄色沈澱Ｎｉ（シス−１、２−シクロヘキサン
ジアミン）Ｃｌ2 31.6ｇをろ取し、メタノールで洗浄風
乾した。６Ｎ塩酸140ml を加え、15％水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ4.2 〜4.5 に調製し、析出する青紫色の沈
澱Ｎｉ（トランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）（Ｈ2 Ｏ) 2 Ｃｌ2 72.01gをろ取し、水洗後６Ｎ
塩酸120ml を加え減圧濃縮し、エタノール600ml および
アセトン 600mlを加えて無色沈殿トランス−ｄｌ−１、
２−シクロヘキサンジアミン・２ＨＣｌ42.54gをろ取
し、エタノール；アセトンで洗浄した。これをクロロホ
ルムで抽出し、炭酸カリウムで乾燥後、減圧蒸留により
無色の液体としてトランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミンを35.5g ([α]19 D = ０°、４％ Ｈ2
Ｏ）を得た。ガスクロマトグラフィーはｔR ＝3.643 分
に単一のピークを示す。図２にトランス−ｄｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミンのガスクロマトグラムを示し
た。ガスクロマトグラフィーは次の条件で行った。 カラム：CP−Cyclodextrin−Ｂ−236 −Ｍ−19 50m × 0.25mm I.D. df＝0.25μｍ カラム温度： 200℃ キャリアガス：Ｎ2 ２Kg/cm2 インジェクター温度： 200℃ 検出器：ＦＩＤ (200℃） サンプル量：１μｌ
【００１５】トランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミンの光学分割 上記で得られたトランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミン35.5g に水67mlを加え、90℃加熱溶解し、d-
酒石酸22.10g、氷酢酸13.4mlを少しずつ加え０℃、12時
間放置すると、ジアステレオマー、トランス−ｌ−１、
２−シクロヘキサンジアミン−（＋）−酒石酸16.23gが
得られた。これを水で２回、再結晶を繰り返した。旋光
度については、表２に示す通り、再結晶操作を繰り返す
ことによるこれ以上の変化は見られなかった。得られた
ジアステレオマー 9.23gを少量の水に溶かし、5.64g の
水酸化ナトリウムを加えてエーテルで抽出し、減圧蒸留
して無色の液体としてトランス−ｌ−１、２−シクロヘ
キサンジアミン 3.20gが得られた。
ンジアミンの光学分割 上記で得られたトランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミン35.5g に水67mlを加え、90℃加熱溶解し、d-
酒石酸22.10g、氷酢酸13.4mlを少しずつ加え０℃、12時
間放置すると、ジアステレオマー、トランス−ｌ−１、
２−シクロヘキサンジアミン−（＋）−酒石酸16.23gが
得られた。これを水で２回、再結晶を繰り返した。旋光
度については、表２に示す通り、再結晶操作を繰り返す
ことによるこれ以上の変化は見られなかった。得られた
ジアステレオマー 9.23gを少量の水に溶かし、5.64g の
水酸化ナトリウムを加えてエーテルで抽出し、減圧蒸留
して無色の液体としてトランス−ｌ−１、２−シクロヘ
キサンジアミン 3.20gが得られた。
【００１６】シス−ジクロロ（トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて Aldrich製トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミンの代わりに、実施例２ので
得られたトランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ンを原料として用いる他は、実施例１のと同様の方法
で反応させ、相当する白金(II)錯体９g を得た。
−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて Aldrich製トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミンの代わりに、実施例２ので
得られたトランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ンを原料として用いる他は、実施例１のと同様の方法
で反応させ、相当する白金(II)錯体９g を得た。
【００１７】シス−ジアコ（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られたシス−
ジクロロ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）白金(II)の代わりに、実施例２ので得られた白
金(II)錯体を用いる他は、実施例１のと同様の方法で
反応させ、目的とする白金(II)錯体の水溶液を得た。
シクロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られたシス−
ジクロロ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）白金(II)の代わりに、実施例２ので得られた白
金(II)錯体を用いる他は、実施例１のと同様の方法で
反応させ、目的とする白金(II)錯体の水溶液を得た。
【００１８】シス−オキザラート（トランス−ｌ−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られた白金(I
I)錯体の水溶液の代わりに実施例２ので得られた白金
(II)錯体の水溶液を用いる他は実施例１のと同様の方
法で反応させ、シス−オキザラート（トランス−ｌ−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の粗結晶７
ｇを得た。次にこの粗結晶を熱水から再結晶を行い、再
結晶４g を水800ml に溶解し、実施例１のと同じ条件
でＨＰＬＣを行った所、図１に示した様にｔR 25分に光
学異性体であるシス−オキザラート（トランス−ｄ−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)が明らかに
混合していることがわかった。すなわち、異性体の分離
精製方法（公告 昭和61-4827 号）に従って単離した原
料を使用して合成したシス−オキザラート（トランス−
ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の光学
純度は実施例１のに示された式より、表１に見られる
通りe.e.＝90.0％である。従って次にＲｔ15分から22分
までのフラクションで分離溶出された水溶液を集め、凍
結乾燥して光学純度e.e.＝ 100％のシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)を得た。収量 3.6g 収率51％( 粗結晶に対し
て)
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られた白金(I
I)錯体の水溶液の代わりに実施例２ので得られた白金
(II)錯体の水溶液を用いる他は実施例１のと同様の方
法で反応させ、シス−オキザラート（トランス−ｌ−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の粗結晶７
ｇを得た。次にこの粗結晶を熱水から再結晶を行い、再
結晶４g を水800ml に溶解し、実施例１のと同じ条件
でＨＰＬＣを行った所、図１に示した様にｔR 25分に光
学異性体であるシス−オキザラート（トランス−ｄ−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)が明らかに
混合していることがわかった。すなわち、異性体の分離
精製方法（公告 昭和61-4827 号）に従って単離した原
料を使用して合成したシス−オキザラート（トランス−
ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の光学
純度は実施例１のに示された式より、表１に見られる
通りe.e.＝90.0％である。従って次にＲｔ15分から22分
までのフラクションで分離溶出された水溶液を集め、凍
結乾燥して光学純度e.e.＝ 100％のシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)を得た。収量 3.6g 収率51％( 粗結晶に対し
て)
【００１９】
【実施例３】 シス−ジクロロ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて Aldrich製トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミンの代わりに、和光純薬製
([α]19 D = -34.9 °、４％ Ｈ2 Ｏ）を原料として用
いる他は、実施例１のと同様の方法で反応させ、原料
に相当する白金(II)錯体150gを得た。
サンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて Aldrich製トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミンの代わりに、和光純薬製
([α]19 D = -34.9 °、４％ Ｈ2 Ｏ）を原料として用
いる他は、実施例１のと同様の方法で反応させ、原料
に相当する白金(II)錯体150gを得た。
【００２０】シス−ジアコ（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られたシス−
ジクロロ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）白金(II)の代わりに、実施例３ので得られた白
金(II)錯体を用いる他は、１のと同様の方法で反応さ
せ、目的とするシス−ジアコ（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の水溶液を得
た。
シクロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られたシス−
ジクロロ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）白金(II)の代わりに、実施例３ので得られた白
金(II)錯体を用いる他は、１のと同様の方法で反応さ
せ、目的とするシス−ジアコ（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の水溶液を得
た。
【００２１】シス−オキザラート（トランス−ｌ−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られた白金(I
I)錯体の水溶液の代わりに実施例３ので合成された白
金(II)錯体の水溶液を用いる他は、実施例１のと同様
の方法で反応させ、シス−オキザラート（トランス−ｌ
−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の粗結晶
90ｇを得た。次にこの粗結晶を熱水３リットルより再結
晶を行い、得られた再結晶45g を水９リットルに溶解
し、実施例１のと同じ条件でＨＰＬＣを行った所、図
１に示した様にｔR 25分に光学異性体であるシス−オキ
ザラート（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）白金(II)が明らかに混合していることがわかっ
た。すなわち、和光純薬製トランス−ｌ−１、２−シク
ロヘキサンジアミンを原料として合成したシス−オキザ
ラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)の光学純度は実施例１のに示された式か
ら求めると、表１に見られる通りe.e.＝86.8％である。
従って次にｔR 15分から22分までのフラクションで分離
溶出された水溶液を集め、凍結乾燥して光学純度e.e.＝
100％のシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)を得た。収量39.1g
収率43％（粗結晶に対して)
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られた白金(I
I)錯体の水溶液の代わりに実施例３ので合成された白
金(II)錯体の水溶液を用いる他は、実施例１のと同様
の方法で反応させ、シス−オキザラート（トランス−ｌ
−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の粗結晶
90ｇを得た。次にこの粗結晶を熱水３リットルより再結
晶を行い、得られた再結晶45g を水９リットルに溶解
し、実施例１のと同じ条件でＨＰＬＣを行った所、図
１に示した様にｔR 25分に光学異性体であるシス−オキ
ザラート（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）白金(II)が明らかに混合していることがわかっ
た。すなわち、和光純薬製トランス−ｌ−１、２−シク
ロヘキサンジアミンを原料として合成したシス−オキザ
ラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)の光学純度は実施例１のに示された式か
ら求めると、表１に見られる通りe.e.＝86.8％である。
従って次にｔR 15分から22分までのフラクションで分離
溶出された水溶液を集め、凍結乾燥して光学純度e.e.＝
100％のシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)を得た。収量39.1g
収率43％（粗結晶に対して)
【００２２】
【比較例】本発明とその光学純度並びに物理化学的性
質、生物学的性質を比較検討するために、比較例として
（特公昭60-41077号）に記載された方法に従い、東京化
成の原料を使用して、シス−オキザラート（トランス−
ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)を合成
した。実施例と比較例で得られたシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)の比較で光学純度を表１に、物理・化学的性質を
表３に、生物学的性質を表４にそれぞれ示した。
質、生物学的性質を比較検討するために、比較例として
（特公昭60-41077号）に記載された方法に従い、東京化
成の原料を使用して、シス−オキザラート（トランス−
ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)を合成
した。実施例と比較例で得られたシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)の比較で光学純度を表１に、物理・化学的性質を
表３に、生物学的性質を表４にそれぞれ示した。
【００２３】なお表３において、その他の物性、元素分
析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）および赤外吸収スペクトルは実施例、
比較例とも差は認められなかった。また表４はシス−オ
キザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジ
アミン）白金(II)の急性毒性試験（ＬＤ50）及びＬ1210
に対する抗腫瘍性を示したものであり、動物ＣＤＦ1 マ
ウス６匹／１群にＬ1210（移植細胞はマウス当り10
5個）を腹腔内に投与後、第１日目、第５日目、第９日
目に薬剤を腹腔内に投与してテストした。
析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）および赤外吸収スペクトルは実施例、
比較例とも差は認められなかった。また表４はシス−オ
キザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジ
アミン）白金(II)の急性毒性試験（ＬＤ50）及びＬ1210
に対する抗腫瘍性を示したものであり、動物ＣＤＦ1 マ
ウス６匹／１群にＬ1210（移植細胞はマウス当り10
5個）を腹腔内に投与後、第１日目、第５日目、第９日
目に薬剤を腹腔内に投与してテストした。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
【発明の効果】本発明は（化１）で示される光学的に高
純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シ
クロヘキサンジアミン）白金(II)であり、その光学異性
体であるシス−オキザラート（トランス−ｄ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)をまったく含まない
ため、従来のものに比べ急性毒性（ＬＤ50）において非
常に良好な結果を示しており、安全な医薬品を提供でき
るものとして有効である。
純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シ
クロヘキサンジアミン）白金(II)であり、その光学異性
体であるシス−オキザラート（トランス−ｄ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)をまったく含まない
ため、従来のものに比べ急性毒性（ＬＤ50）において非
常に良好な結果を示しており、安全な医薬品を提供でき
るものとして有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１、実施例２および実施例３において得
られた光学分割される前のシス−オキザラート（トラン
ス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
ＨＰＬＣを行ったときのクロマトグラムである。上段は
単位時間当たりの溶出量を 254nmにおける相対紫外線吸
収量として示したものであり、下段は単位時間当たりの
溶出量を相対旋回度として示したものである。
られた光学分割される前のシス−オキザラート（トラン
ス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
ＨＰＬＣを行ったときのクロマトグラムである。上段は
単位時間当たりの溶出量を 254nmにおける相対紫外線吸
収量として示したものであり、下段は単位時間当たりの
溶出量を相対旋回度として示したものである。
【図２】実施例２ので得られたトランス−ｄｌ−１、
２−シクロヘキサンジアミンのガスクロマトグラム。
２−シクロヘキサンジアミンのガスクロマトグラム。
フロントページの続き (72)発明者 大西 潤治 神奈川県平塚市新町２番73号 田中貴金 属工業株式会社技術開発センター内 (72)発明者 谷内 淳一 神奈川県平塚市新町２番73号 田中貴金 属工業株式会社技術開発センター内 (72)発明者 岡本 浩治 神奈川県平塚市新町２番73号 田中貴金 属工業株式会社技術開発センター内 (72)発明者 登澤 剛 神奈川県平塚市新町２番73号 田中貴金 属工業株式会社技術開発センター内 (56)参考文献 特公 昭60−41077（ＪＰ，Ｂ２)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（化１）で示されるシス−オキザ
ラート（トランス−ｄｌ−１，２−シクロヘキサンジア
ミン）白金（ＩＩ）のｄ体及びｌ体の混合物を光学活性
な充填剤を充填したカラムを有する高速液体クロマトグ
ラフィーにより分離することを特徴とする高純度のｌ体
の単離方法。」 【化１】
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4129668A JPH06287021A (ja) | 1992-04-22 | 1992-04-22 | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
| JP5019508A JP2673331B2 (ja) | 1993-01-12 | 1993-01-12 | 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼） |
| US08/043,901 US5338874A (en) | 1993-01-12 | 1993-04-07 | Cis oxalato (trans 1-1,2-cyclohexanediamine) PT(II) having optically high purity |
| US08/043,577 US5298642A (en) | 1992-04-22 | 1993-04-07 | Process of optically resoluting optically active platinum complex compound |
| EP93830160A EP0567438B1 (en) | 1992-04-22 | 1993-04-09 | Optically pure cis-oxalato(trans-l-1,2-cyclohexanediamine)Pt(II) and process for resolving optical isomers of a platinum complex compound |
| ES93830160T ES2125320T3 (es) | 1992-04-22 | 1993-04-09 | Cis-oxalato(trans-l-1,2-ciclohexandiamina)pt(ii) opticamente puro y procedimiento para resolver isomeros opticos de un compuesto de complejo de platino. |
| DE69322992T DE69322992C5 (de) | 1992-04-22 | 1993-04-09 | Optisch reines Cis-oxalato(trans-l-1,2-Cyclohexandiamine)Pt(II) und Verfahren zur Auflösung von optischen Isomeren einer Platinkomplexverbindung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5019508A JP2673331B2 (ja) | 1993-01-12 | 1993-01-12 | 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼） |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211883A JPH06211883A (ja) | 1994-08-02 |
| JP2673331B2 true JP2673331B2 (ja) | 1997-11-05 |
Family
ID=12001316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5019508A Expired - Lifetime JP2673331B2 (ja) | 1992-04-22 | 1993-01-12 | 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼） |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5338874A (ja) |
| JP (1) | JP2673331B2 (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5716988A (en) | 1994-08-08 | 1998-02-10 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutically stable preparation of oxaliplatinum |
| JP3154399B2 (ja) * | 1996-07-04 | 2001-04-09 | デビオファーム エス．アー． | 白金化合物の製造方法 |
| GB9804013D0 (en) * | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
| US20040186172A1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-09-23 | Houssam Ibrahim | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
| US6476068B1 (en) | 2001-12-06 | 2002-11-05 | Pharmacia Italia, S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
| ZA200604529B (en) * | 2003-11-25 | 2007-12-27 | Platco Technologies Proprietar | Platinum (II) complexes, preparation and use |
| WO2005075489A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Dabur Pharma Limited | A process for the perparation of an anti-tumor platinum (ii) - complex |
| DE102004005906B3 (de) * | 2004-02-05 | 2005-09-29 | W.C. Heraeus Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diaminocylohexan-Platin(II)-Komplexen |
| CA2573747A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-03-02 | Sicor, Inc. | Cis-diiodo-(trans-l-1,2-cyclohexanediamine) platinum (ii) complex and p rocesses for preparing high purity oxaliplatin |
| MX2007002453A (es) * | 2004-09-01 | 2007-05-04 | Platco Technologies Proprietar | Preparacion de complejos de platino (ii). |
| JP2006248978A (ja) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
| AU2007209099A1 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparation of platinum (ll) complexes |
| CA2647297A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer activity augmentation compounds and formulations and methods of use thereof |
| US20090076139A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxalplatin |
| WO2009113989A1 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use of compounds to increase cancer patient survival time |
| EP2249825B1 (en) | 2008-03-14 | 2015-10-07 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Treatment methods and compositions for lung cancer, adenocarcinoma, and other medical conditions |
| CA2902795C (en) | 2013-02-28 | 2021-06-15 | Dermira, Inc. | Glycopyrrolate salts |
| US9006462B2 (en) | 2013-02-28 | 2015-04-14 | Dermira, Inc. | Glycopyrrolate salts |
| US8558008B2 (en) | 2013-02-28 | 2013-10-15 | Dermira, Inc. | Crystalline glycopyrrolate tosylate |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077A (ja) * | 1983-08-16 | 1985-03-04 | Fuji Xerox Co Ltd | クリ−ニング装置 |
-
1993
- 1993-01-12 JP JP5019508A patent/JP2673331B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-07 US US08/043,901 patent/US5338874A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5338874A (en) | 1994-08-16 |
| JPH06211883A (ja) | 1994-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2673331B2 (ja) | 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼） | |
| EP0625523B1 (en) | process of preparing a cis-oxalato(trans-L-1,2-cyclohexanediamine) Pt(II) complex having high optical purity | |
| EP0567438B1 (en) | Optically pure cis-oxalato(trans-l-1,2-cyclohexanediamine)Pt(II) and process for resolving optical isomers of a platinum complex compound | |
| US4477387A (en) | Platinum(II) complexes | |
| EP0617043B1 (en) | Platinum compound and process of preparing same | |
| JP3154399B2 (ja) | 白金化合物の製造方法 | |
| JPS6368546A (ja) | シス−白金錯化合物およびその製法 | |
| EP0098121B1 (en) | Platinum complexes, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments | |
| CN103467528A (zh) | 一种洛铂的制备方法 | |
| EP0812852B1 (en) | Novel platinum (iv) complexes, process for producing the same, and carcinostatic agents containing the same | |
| EP0646589A2 (en) | Anti-tumor platinum (IV) complex | |
| EP1308454B1 (en) | Process of preparing platinum compound | |
| JPWO1996026949A1 (ja) | 新規白金（▲ｉｖ▼）錯体、その製造方法及びそれを含む制癌剤 | |
| CN101130556A (zh) | 抗癌环己二胺金属配合物 | |
| JP3002353B2 (ja) | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 | |
| JP3022264B2 (ja) | 白金錯体の合成方法 | |
| US8637692B2 (en) | Process for preparation of 1,2-diamino-cyclohexane-platinum (II) complexes | |
| CN114933558B (zh) | 手性硝基化合物催化还原制备手性氨基化合物的方法 | |
| CA2604862A1 (en) | A process for the preparation of an oxaliplatin preparation | |
| CN111721840B (zh) | 洛铂中有关物质的检测 | |
| JPS6114145B2 (ja) | ||
| JPH04504412A (ja) | α―６―デオキシテトラサイクリン類の製造法 | |
| RU2136672C1 (ru) | Высокомеченный тритием диметоморфолин и способ его получения | |
| Catalan | Interactions of dinuclear transition metal compounds with DNA nucleobases and related nitrogen donor ligands | |
| Timpe | The preparation and characterization of diastereomeric (+)-quinicinol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070718 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080718 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090718 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100718 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100718 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110718 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110718 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120718 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120718 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130718 Year of fee payment: 16 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130718 Year of fee payment: 16 |