JP2528149B2 - Ｄ―３，４，５―置換―ミオ―イノシト―ル―１，２，６―トリホスフェ―ト - Google Patents
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規化合物Ｄ−3,4,5−置換−ミオ−イノ
シトール−1,2,6−トリホスフェートに関する。
シトール−1,2,6−トリホスフェートに関する。
従来の技術 シクロヘキサンの異性体のヘキサヒドロキシ誘導体の
族はイノシトール類として知られている。９つの異なる
異性体が存在し、そしてこれらのミオ−イノシトールの
１つは生物学的に重要である。キロ（chiro）イノシト
ール類およびシロ（scyllo）−イノシトール類は、ま
た、天然に産出するが、それらの生物学的役割は知られ
ていない。
族はイノシトール類として知られている。９つの異なる
異性体が存在し、そしてこれらのミオ−イノシトールの
１つは生物学的に重要である。キロ（chiro）イノシト
ール類およびシロ（scyllo）−イノシトール類は、ま
た、天然に産出するが、それらの生物学的役割は知られ
ていない。
ミオ−イノシトールは微生物のための必須栄養素であ
り、そして特別の規定食の条件下に異なる動物のための
必須栄養素である。
り、そして特別の規定食の条件下に異なる動物のための
必須栄養素である。
ミオ−イノシトールのいくつかの既知の誘導体、例え
ば、ホスフェートおよびリン脂質が存在する。ミオ−イ
ノシトールは植物中にそのヘキサホスフェートエステ
ル、いわゆるフィチン酸として見出される。小さい数の
ホスフェート基をもつ誘導体が発芽の間に生成されるこ
とも、また、知られている。発芽の最終生成物はミオ−
イノシトールおよび無機のホスフェートである。
ば、ホスフェートおよびリン脂質が存在する。ミオ−イ
ノシトールは植物中にそのヘキサホスフェートエステ
ル、いわゆるフィチン酸として見出される。小さい数の
ホスフェート基をもつ誘導体が発芽の間に生成されるこ
とも、また、知られている。発芽の最終生成物はミオ−
イノシトールおよび無機のホスフェートである。
ミオ−イノシトールトリホスフェートの１つの特別の
異性体、すなわち、Ｄ−ミオ−イノシトール−1,4,5−
トリホスフェートはBiochem.Biophys.Res.Commun.120.2
（1984）p.481に報告された。この化合物は、哺乳動物
の細胞中の細胞内のカルシウム移動剤として知られてい
る。
異性体、すなわち、Ｄ−ミオ−イノシトール−1,4,5−
トリホスフェートはBiochem.Biophys.Res.Commun.120.2
（1984）p.481に報告された。この化合物は、哺乳動物
の細胞中の細胞内のカルシウム移動剤として知られてい
る。
ミオ−イノシトールトリホスフェートの他の特別の異
性体はスウェーデン国特許出願第8594968−２号に開示
された。
性体はスウェーデン国特許出願第8594968−２号に開示
された。
リン脂質は細胞膜の成分である。リン脂質の１つのタ
イプは、ミオ−イノシトールがグリセロールの誘導体に
共有結合しているホスフィノシチドである。
イプは、ミオ−イノシトールがグリセロールの誘導体に
共有結合しているホスフィノシチドである。
ミオ−イノシトールのいくつかのメチルエーテルは植
物中に存在する。最も普通のものはセキノイトール（se
qnoyitol）と呼ばれる５−メチルエーテルである。
物中に存在する。最も普通のものはセキノイトール（se
qnoyitol）と呼ばれる５−メチルエーテルである。
本発明によれば、非常に予期せざることには、シクロ
ヘキサンの新規な誘導体を実質的に純粋な形態で生成す
ることができる。
ヘキサンの新規な誘導体を実質的に純粋な形態で生成す
ることができる。
発明の概要 本発明は、次の式： （式中、R1,R2及びR3は、低級アルキルオキシ基、又は
炭素原子数２〜25個のアルカノイルオキシ基である） により表わされるＤ−3,4,5−置換−ミオ−イノシトー
ル−1,2,6−トリホスフェート、及びその塩に関する。
炭素原子数２〜25個のアルカノイルオキシ基である） により表わされるＤ−3,4,5−置換−ミオ−イノシトー
ル−1,2,6−トリホスフェート、及びその塩に関する。
具体的な説明 本発明において、低級アルキルオキシ基とは、炭素原
子数７個以下、好ましくは４個以下のアルキルオキシを
意味し、アルキルオキシ基中のアルキル基としては、例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、トリブチル、sec−ブチルもしくはtert−
ブチル、またｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ルまたはｎ−ヘプチルなどが挙げられる。
子数７個以下、好ましくは４個以下のアルキルオキシを
意味し、アルキルオキシ基中のアルキル基としては、例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、トリブチル、sec−ブチルもしくはtert−
ブチル、またｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ルまたはｎ−ヘプチルなどが挙げられる。
炭素原子数２〜25個のアルカノイルオキシ中のアルキ
ルは、炭素原子数１〜24個のアルキルであり、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、トリブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、ま
たｎ−ベンチル、ネオベンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ
−ヘブチルまたは高級アルキル、例えば、直鎖状もしく
は分枝鎖状のオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ブンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、エイコシル、ドコシルおよびｎ−テトラコシルであ
る。
ルは、炭素原子数１〜24個のアルキルであり、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、トリブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、ま
たｎ−ベンチル、ネオベンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ
−ヘブチルまたは高級アルキル、例えば、直鎖状もしく
は分枝鎖状のオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ブンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、エイコシル、ドコシルおよびｎ−テトラコシルであ
る。
本発明の化合物はホスフェート基を含有し、塩を形成
することができる。この塩としては、例えばアルカリ金
属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、
アルカリ土数金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウ
ム塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。
することができる。この塩としては、例えばアルカリ金
属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、
アルカリ土数金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウ
ム塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。
本発明の化合物は、例えば実施例に記載するようにし
て製造することができる。
て製造することができる。
本発明の化合物は、組成物、特に医薬組成物の活性成
分として使用することができる。この組成物は、通常19
〜99.5％、好ましくは20〜99.5％のこれらの化合物を含
有する。本発明の化合物はまた、食品添加剤、又は種々
の製品のための安定剤としても使用できる。本発明の化
合物は、とくに、体の組織における種々の金属イオン、
例えば、カドミウム、アルミニウム、鉛、水銀、ニッケ
ルまたはクロムのイオンまたは遊離基のマイナスの作用
を減少する方法のために使用することができる。この方
法は、人間または動物に、すなわち、哺乳動物に、体に
おけるこのような金属イオンを妨害し、あるいは遊離基
の形成を阻止または減少する量の本発明の化合物を投与
することからなる。
分として使用することができる。この組成物は、通常19
〜99.5％、好ましくは20〜99.5％のこれらの化合物を含
有する。本発明の化合物はまた、食品添加剤、又は種々
の製品のための安定剤としても使用できる。本発明の化
合物は、とくに、体の組織における種々の金属イオン、
例えば、カドミウム、アルミニウム、鉛、水銀、ニッケ
ルまたはクロムのイオンまたは遊離基のマイナスの作用
を減少する方法のために使用することができる。この方
法は、人間または動物に、すなわち、哺乳動物に、体に
おけるこのような金属イオンを妨害し、あるいは遊離基
の形成を阻止または減少する量の本発明の化合物を投与
することからなる。
本発明の化合物は、また、次の状態を１つの予防また
は軽減する方法に使用することができる：関節炎、気管
支炎、細胞増殖の変化、癌、抗血圧、心臓血管の疾患、
老年の糖尿病、胎盤の障害、こうがんの障害、眼の種々
な部分、例えば、網膜およびレンズの障害、前立腺の障
害、細胞膜の障害、中枢神経系の障害、心臓の輸送系の
障害、気腫、肺性線維症。扁桃痛、月経不順、内皮の障
害、腎障害、血栓、多発性硬化症、血小板凝集の増大、
プロスタグランジン生産の阻害、金属中毒、鉛、水銀、
ニッケルまたはクロムによって引き起こされたアレルギ
ー、炎症状態、結合組織の障害、肝臓障害、脳障害、免
疫欠乏、ショック状態、胃腸炎、皮膚炎および神経学的
疾患。前記状態は、体における金属イオンまたは遊離基
の存在に起因し、あるいはそれによって引き起こされ、
あるいは悪化する。
は軽減する方法に使用することができる：関節炎、気管
支炎、細胞増殖の変化、癌、抗血圧、心臓血管の疾患、
老年の糖尿病、胎盤の障害、こうがんの障害、眼の種々
な部分、例えば、網膜およびレンズの障害、前立腺の障
害、細胞膜の障害、中枢神経系の障害、心臓の輸送系の
障害、気腫、肺性線維症。扁桃痛、月経不順、内皮の障
害、腎障害、血栓、多発性硬化症、血小板凝集の増大、
プロスタグランジン生産の阻害、金属中毒、鉛、水銀、
ニッケルまたはクロムによって引き起こされたアレルギ
ー、炎症状態、結合組織の障害、肝臓障害、脳障害、免
疫欠乏、ショック状態、胃腸炎、皮膚炎および神経学的
疾患。前記状態は、体における金属イオンまたは遊離基
の存在に起因し、あるいはそれによって引き起こされ、
あるいは悪化する。
この方法は、ヒトまたは動物に前記予防または軽減を
得るため十分な量の選択した化合物を投与することから
なる。
得るため十分な量の選択した化合物を投与することから
なる。
さらに、本発明は、体における放射線の悪い作用を軽
減する方法を包含し、この方法はヒトまたは動物に前記
放射線の悪い作用を軽減するために十分な量の本発明の
化合物を投与することからなる。例えば、放射線はＸ線
または核放射線であることができるが、他の種類の放射
線も考えられる。
減する方法を包含し、この方法はヒトまたは動物に前記
放射線の悪い作用を軽減するために十分な量の本発明の
化合物を投与することからなる。例えば、放射線はＸ線
または核放射線であることができるが、他の種類の放射
線も考えられる。
次の実施例によって本発明をさらに説明するが、これ
らの実施例は本発明をいかなる方法においても限定しな
い。
らの実施例は本発明をいかなる方法においても限定しな
い。
実施例１ 200μモルの酸の形態のＤ−ミオ−イノシトール−1,
2,6−トリホスフェートをバイアル内で凍結乾燥した。4
00mgの水酸化ナトリウム（NaOH）を10mlのジメチルスル
ホキシド（DMSO）中に溶解し、そして前記バイアルに添
加した。
2,6−トリホスフェートをバイアル内で凍結乾燥した。4
00mgの水酸化ナトリウム（NaOH）を10mlのジメチルスル
ホキシド（DMSO）中に溶解し、そして前記バイアルに添
加した。
2mlのヨウ素メチルを添加し、そしてこの混合物を窒
素雰囲気のもとに１時間攪拌した。1.0モルの水酸化ナ
トリウムで中和した後、過剰の塩化カルシウムを添加し
て、形成したメチルエーテルを沈殿させた。
素雰囲気のもとに１時間攪拌した。1.0モルの水酸化ナ
トリウムで中和した後、過剰の塩化カルシウムを添加し
て、形成したメチルエーテルを沈殿させた。
NMRおよびIRによる構造の決定は、この生成物がＤ−
ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートのトリ
メチルエーテルであることを示した。
ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートのトリ
メチルエーテルであることを示した。
（１）1H−NMR:4.41（q10.05）,4.01（t9.61）,3.64
（ｓ）,3.58（ｓ）,3.48（ｓ） （２）13C−NMR:ppm（高さ）＝85.846（0.5）,85.780
（0.5）,83.068（0.8）,81.932（0.5）,79.593（0.3）,
76.411（0.3）,75.129（0.4）,75.055（0.4）,62.578
（0.8）,62.167（0.9）,59.975（0.6） （３）31P−NMR:ppm（高さ）＝3.510（32.3）,1.061（1
4.1）,0.945（27.2） 実施例２ 0.05モルの濃度のミオ−イノシトール−1,2,3−トリ
ホスフェートのナトリウム塩溶液の100mlを、15％の水
性重硫酸ナトリウムおよびエチルアルコールの混合物の
100mlに室温において添加した。この混合物を1.0モルの
水酸化ナトリウムで中和し、そして塩化カルシウムを添
加して形成したエチルエーテルのカルシウム塩を沈殿さ
せた。
（ｓ）,3.58（ｓ）,3.48（ｓ） （２）13C−NMR:ppm（高さ）＝85.846（0.5）,85.780
（0.5）,83.068（0.8）,81.932（0.5）,79.593（0.3）,
76.411（0.3）,75.129（0.4）,75.055（0.4）,62.578
（0.8）,62.167（0.9）,59.975（0.6） （３）31P−NMR:ppm（高さ）＝3.510（32.3）,1.061（1
4.1）,0.945（27.2） 実施例２ 0.05モルの濃度のミオ−イノシトール−1,2,3−トリ
ホスフェートのナトリウム塩溶液の100mlを、15％の水
性重硫酸ナトリウムおよびエチルアルコールの混合物の
100mlに室温において添加した。この混合物を1.0モルの
水酸化ナトリウムで中和し、そして塩化カルシウムを添
加して形成したエチルエーテルのカルシウム塩を沈殿さ
せた。
NMRおよびIRによる構造の決定は、この生成物がミオ
−イノシトール−1,2,3−トリホスフェートのトリエチ
ルエーテルであることを示した。
−イノシトール−1,2,3−トリホスフェートのトリエチ
ルエーテルであることを示した。
実施例３ 500mgの酸の形態のＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−
トリホスフェートを、5mlの塩化アセチル−トリフルオ
ロ酢酸（1:2）と室温において混合した。
トリホスフェートを、5mlの塩化アセチル−トリフルオ
ロ酢酸（1:2）と室温において混合した。
この混合物を60時間超音波処理し、次いで蒸発乾固し
た。
た。
構造の決定は、この生成物がＤ−3,4,5−トリ−Ｏ−
アセチルオキシ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホ
スフェートであることを示した。
アセチルオキシ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホ
スフェートであることを示した。
実施例４ 1.92mmolの酸形のＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−
トリス−ホスフェート（IP3）を、残留水の除去のため
に蒸発せしめ、そして次に25mlのジメチルホルムアミド
（DMF）に溶解した。1.24gのトリエチルアミンを加え、
次に蒸発を行いそして1.15gの４−（ジメチルアミノ）
ピリジンを添加した。この溶液に、100mlの塩化ジメチ
ルに溶解した、導入すべき酸の無水物を、30分間にわた
って添加した。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、そ
して次に蒸発乾燥した。
トリス−ホスフェート（IP3）を、残留水の除去のため
に蒸発せしめ、そして次に25mlのジメチルホルムアミド
（DMF）に溶解した。1.24gのトリエチルアミンを加え、
次に蒸発を行いそして1.15gの４−（ジメチルアミノ）
ピリジンを添加した。この溶液に、100mlの塩化ジメチ
ルに溶解した、導入すべき酸の無水物を、30分間にわた
って添加した。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、そ
して次に蒸発乾燥した。
残渣を100mlのメタノールに溶解し、そして３×20ml
のヘプタンにより抽出した。メタノール画分を蒸発せし
め、そして残った生成物をNMRで分析した、構造決定及
びNMRにより、この化合物が下記の目的化合物であるこ
と確認した。
のヘプタンにより抽出した。メタノール画分を蒸発せし
め、そして残った生成物をNMRで分析した、構造決定及
びNMRにより、この化合物が下記の目的化合物であるこ
と確認した。
化合物A:（Ｄ−3,4,5−トリ−Ｏ−プロピオニル−ミオ
−イノシトール−1,2,6−トリスホスフェート） （１）1H−NMR:4.14（tt,9.4,2.0）,4.40（9.3）,4.68
（dt,10.0,2.6）,4.99（10.38,2.58,1.14）,5.07（9.5
4）,5.29（9.99） （２）13C−NMR:ppm（高さ）＝179.59（1.1）,179.467
（1.1）,179.101（1.1）,77.145（0.8）,76.148（0.
6）,75.972（0.6）,75.934（0.5）,75.899（0.5）,74.8
80（0.7）,74.858（0.7）,73.378（1.3）,72.886（0.
9）,72.857（0.8）,30.272（1.8）,30.206（1.8）,30.1
25（1.7）,11.259（1.7）,11.156（1.7）,11.031（1.
6） （３）31P−NMR:41.76,40.65,40.56 化合物B:（Ｄ−3,4,5−トリ−Ｏ−イソブチリル−ミオ
−イノシトール1,2,6−トリスホスフェート） （１）13C−NMR:180.1,179.9,179.7,75.33,75.3,75.2,7
4.4,74.3,74.2,72.73,72.7,71.4,70.95,70.93,62.6,34.
9,34.8,34.7,22.2,19.0,18.6 （２）31P−NMR:16.5,16.0,15.9,0.92,0.88,0.27,0.22,
0.06,0.01 化合物C:（Ｄ−3,4,5−トリ−Ｏ−ドデカノイル−ミオ
−イノシトール−1,2,6−トリスホスフェート） （１）13C−NMR:180.5,177.9,174.2,173.9,173.0,75.0,
73.9,71.5,70.0,69.8,34.5,34.4,34.36,32.4,29.8,25.
4,25.2,25.1,14.7 化合物D:D−3,4,5−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシ
トール−1,2,6−トリスホスフェート 参考例１ 200μモルの酸の形態のＤ−ミオ−イノシトール−1,
2,6−トリホスフェートをバイアル内で凍結乾燥した。2
00mgの水酸化ナトリウムを5mlのジメチルスルホキシド
（DMSO）中に溶解し、そして前記バイアルに添加した。
500μｌの硫酸ジメチルを添加し、そしてこの混合物を
窒素雰囲気のもとに１時間攪拌した。
−イノシトール−1,2,6−トリスホスフェート） （１）1H−NMR:4.14（tt,9.4,2.0）,4.40（9.3）,4.68
（dt,10.0,2.6）,4.99（10.38,2.58,1.14）,5.07（9.5
4）,5.29（9.99） （２）13C−NMR:ppm（高さ）＝179.59（1.1）,179.467
（1.1）,179.101（1.1）,77.145（0.8）,76.148（0.
6）,75.972（0.6）,75.934（0.5）,75.899（0.5）,74.8
80（0.7）,74.858（0.7）,73.378（1.3）,72.886（0.
9）,72.857（0.8）,30.272（1.8）,30.206（1.8）,30.1
25（1.7）,11.259（1.7）,11.156（1.7）,11.031（1.
6） （３）31P−NMR:41.76,40.65,40.56 化合物B:（Ｄ−3,4,5−トリ−Ｏ−イソブチリル−ミオ
−イノシトール1,2,6−トリスホスフェート） （１）13C−NMR:180.1,179.9,179.7,75.33,75.3,75.2,7
4.4,74.3,74.2,72.73,72.7,71.4,70.95,70.93,62.6,34.
9,34.8,34.7,22.2,19.0,18.6 （２）31P−NMR:16.5,16.0,15.9,0.92,0.88,0.27,0.22,
0.06,0.01 化合物C:（Ｄ−3,4,5−トリ−Ｏ−ドデカノイル−ミオ
−イノシトール−1,2,6−トリスホスフェート） （１）13C−NMR:180.5,177.9,174.2,173.9,173.0,75.0,
73.9,71.5,70.0,69.8,34.5,34.4,34.36,32.4,29.8,25.
4,25.2,25.1,14.7 化合物D:D−3,4,5−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシ
トール−1,2,6−トリスホスフェート 参考例１ 200μモルの酸の形態のＤ−ミオ−イノシトール−1,
2,6−トリホスフェートをバイアル内で凍結乾燥した。2
00mgの水酸化ナトリウムを5mlのジメチルスルホキシド
（DMSO）中に溶解し、そして前記バイアルに添加した。
500μｌの硫酸ジメチルを添加し、そしてこの混合物を
窒素雰囲気のもとに１時間攪拌した。
1mlの水の添加後、この混合物のシリカゲルを使用す
るクロマトグラフィーにかけた。
るクロマトグラフィーにかけた。
NMRおよびIRによる構造の決定は、この生成物がＤ−
ミオ−イノシトール−1,2,6−トリ（ジメチルホスフェ
ート）であることを示した。
ミオ−イノシトール−1,2,6−トリ（ジメチルホスフェ
ート）であることを示した。
参考例２ 2mlの酸の形態のミオ−イノシトール1,3,4−トリホス
フェートの80％溶液を4mlの塩化メチレン中に添加し、
次いで過剰のジアゾメタンをCT含有するジアゾメタン溶
液の2mlを添加した。室温において30分間放置した後、
この反応混合物を蒸発乾固した。
フェートの80％溶液を4mlの塩化メチレン中に添加し、
次いで過剰のジアゾメタンをCT含有するジアゾメタン溶
液の2mlを添加した。室温において30分間放置した後、
この反応混合物を蒸発乾固した。
NMRおよびIRによる構造の決定は、この生成物がＤ−
ミオ−イノシトール−1,2,6−トリ（ジメチルホスフェ
ート）であることを示した。
ミオ−イノシトール−1,2,6−トリ（ジメチルホスフェ
ート）であることを示した。
参考例３ 5mlのＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリリン酸の
80％を、10mlのドデカン酸に室温において添加した。
80％を、10mlのドデカン酸に室温において添加した。
この混合物を２時間攪拌し、次いで0.1モルの水酸化
ナトリウムで中和した。6gの塩化カルシウムを添加し
て、生成したドデシルエステルのカルシウム塩の沈殿物
を得た。NMRおよびIRによる構造の決定は、この生成物
がＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
であることを示した。
ナトリウムで中和した。6gの塩化カルシウムを添加し
て、生成したドデシルエステルのカルシウム塩の沈殿物
を得た。NMRおよびIRによる構造の決定は、この生成物
がＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
であることを示した。
参考例４ 過剰のフッ化水素を、100mgの凍結乾燥したＤ−ミオ
−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートに1mlの濃硫
酸の存在下に添加した。室温において１時間この混合物
を攪拌した後、残留物を蒸発し、そしてHPLC（逆相）で
精製した。精製された化合物はＤ−3,4,5−トリフルオ
ロ−ミオ−イノシトール−トリホスフェートであった。
−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートに1mlの濃硫
酸の存在下に添加した。室温において１時間この混合物
を攪拌した後、残留物を蒸発し、そしてHPLC（逆相）で
精製した。精製された化合物はＤ−3,4,5−トリフルオ
ロ−ミオ−イノシトール−トリホスフェートであった。
参考例５ 500mgの凍結乾燥した形態のＤ−ミオ−イノシトール
−1,2,6−トリホスフェートを、1.0mlの濃硫酸と０℃に
おいて30分間混合した。
−1,2,6−トリホスフェートを、1.0mlの濃硫酸と０℃に
おいて30分間混合した。
過剰の硫酸をゲルクロマトグラフィーによって除去
し、そして得られた精製化合物はＤ−3,4,5−トリスル
ホ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートで
あることが示された。
し、そして得られた精製化合物はＤ−3,4,5−トリスル
ホ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートで
あることが示された。
参考例６ 200mgのＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフ
ェートのナトリウム塩に、5.0モルの水酸化ナトリウム
を閉じたバイアル中で添加した。過剰の二硫化炭素を導
入し、そして攪拌しながら40℃に３時間維持した。この
混合物を蒸発し、そして得られた化合物はＤ−ミオ−イ
ノシトール−1,2,6−トリホスフェートのキサンテート
として同定された。
ェートのナトリウム塩に、5.0モルの水酸化ナトリウム
を閉じたバイアル中で添加した。過剰の二硫化炭素を導
入し、そして攪拌しながら40℃に３時間維持した。この
混合物を蒸発し、そして得られた化合物はＤ−ミオ−イ
ノシトール−1,2,6−トリホスフェートのキサンテート
として同定された。
参考例７ 100μモルのＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホ
スフェートを600mgの水酸化ナトリウムと2mlの水中で混
合した。この溶液に、550mgのクロロ酢酸ナトリウムを
添加し、そしてこの反応混合物を70℃で５時間加熱し
た。室温に冷却後、この混合物を2.0モルの塩酸で中和
し、そして塩化カルシウムを添加して沈殿を得、これは
Ｄ−3,4,5−トリ−Ｏ−カルボキシ−ミオ−イノシトー
ル−1,2,6−トリホスフェートであることが示された。
スフェートを600mgの水酸化ナトリウムと2mlの水中で混
合した。この溶液に、550mgのクロロ酢酸ナトリウムを
添加し、そしてこの反応混合物を70℃で５時間加熱し
た。室温に冷却後、この混合物を2.0モルの塩酸で中和
し、そして塩化カルシウムを添加して沈殿を得、これは
Ｄ−3,4,5−トリ−Ｏ−カルボキシ−ミオ−イノシトー
ル−1,2,6−トリホスフェートであることが示された。
参考例８ 0.5gのＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフ
ェートのテトラブチルアンモニウム塩をジメチルメタン
中に溶解した。この溶液に、0.2gのピリジニウムクロロ
クロメートを添加し、そしてこの混合物を25℃で48時間
攪拌した。この反応混合物をシリカゲルに通過させてろ
過し、そして精製された化合物はＤ−４−オキシ−ミオ
−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートであると決
定された。
ェートのテトラブチルアンモニウム塩をジメチルメタン
中に溶解した。この溶液に、0.2gのピリジニウムクロロ
クロメートを添加し、そしてこの混合物を25℃で48時間
攪拌した。この反応混合物をシリカゲルに通過させてろ
過し、そして精製された化合物はＤ−４−オキシ−ミオ
−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートであると決
定された。
参考例９ テトラヒドロフラン中の（ベンジルオキシメチル）ト
リブチルスタンネート（0.7g）の溶液を窒素の雰囲気中
で−78℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（1.0m
l、1.6モル、ヘキサン中）を添加した。
リブチルスタンネート（0.7g）の溶液を窒素の雰囲気中
で−78℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（1.0m
l、1.6モル、ヘキサン中）を添加した。
−78℃において20分後、テトラヒドロフラン中の実施
例11において生成した化合物、Ｄ−４−オキシ−ミオ−
イノシトール−1,2,6−トリホスフェートの0.5gを添加
した。30分後、反応混合物をジエチルエーテルと水との
間に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て蒸発させた。残留物をHPLCで精製し、そしてそれはＤ
−４−Ｃ−ベンジルオキシメチル−ミオ−イノシトール
−1,2,6−トリホスフェートであることが示された。
例11において生成した化合物、Ｄ−４−オキシ−ミオ−
イノシトール−1,2,6−トリホスフェートの0.5gを添加
した。30分後、反応混合物をジエチルエーテルと水との
間に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て蒸発させた。残留物をHPLCで精製し、そしてそれはＤ
−４−Ｃ−ベンジルオキシメチル−ミオ−イノシトール
−1,2,6−トリホスフェートであることが示された。
参考例10 実施例11において生成した化合物、Ｄ−４−オキシ−
ミオ−イノシノール−1,2,6−トリホスフェートの0.6g
を10mlの水中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（11
0mg）および酢酸ナトリウムの水溶液（5mlの水中100m
g）を攪拌しながら滴々添加した。この混合物を室温に
おいてさらに2.5時間攪拌した。
ミオ−イノシノール−1,2,6−トリホスフェートの0.6g
を10mlの水中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（11
0mg）および酢酸ナトリウムの水溶液（5mlの水中100m
g）を攪拌しながら滴々添加した。この混合物を室温に
おいてさらに2.5時間攪拌した。
この反応混合物に、５％のナトリウムアマルガム（合
計20g）を５分の感覚で１時間の間攪拌しながら添加
し、そして水浴中で25℃以下に冷却した。デカンテーシ
ョンによって水銀を除去した後、上澄みをイオン交換ク
ロマトグラフィーによって精製した。
計20g）を５分の感覚で１時間の間攪拌しながら添加
し、そして水浴中で25℃以下に冷却した。デカンテーシ
ョンによって水銀を除去した後、上澄みをイオン交換ク
ロマトグラフィーによって精製した。
構造の決定は、この生成物がＤ−４−アミノ−ミオ−
イノシトール−1,2,6−トリホスフェートであることを
示した。
イノシトール−1,2,6−トリホスフェートであることを
示した。
参考例11 酸の形態のＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホ
スフェートの80％の溶液の5mlをグリシンのセシウム塩
（2.5g）に添加し、そしてさらに1.0mlの濃硫酸を添加
した。この混合物を室温において２時間攪拌し、次いで
1.0モルのNaOHで中和した。6gの塩化カルシウムを添加
して沈殿物を得、これはＤ−ミオ−イノシトール−1,2,
6−トリホスフェートのモノグリシルエステルであるこ
とが示された。
スフェートの80％の溶液の5mlをグリシンのセシウム塩
（2.5g）に添加し、そしてさらに1.0mlの濃硫酸を添加
した。この混合物を室温において２時間攪拌し、次いで
1.0モルのNaOHで中和した。6gの塩化カルシウムを添加
して沈殿物を得、これはＤ−ミオ−イノシトール−1,2,
6−トリホスフェートのモノグリシルエステルであるこ
とが示された。
参考例12 1.0gのＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフ
ェートのテトラブチルアンモニウム塩をクロロホルム中
に溶解した。ガラクトース（850mg）および無水塩化水
素（1.0ml）を添加し、そしてこの混合物を12時間還流
加熱した。
ェートのテトラブチルアンモニウム塩をクロロホルム中
に溶解した。ガラクトース（850mg）および無水塩化水
素（1.0ml）を添加し、そしてこの混合物を12時間還流
加熱した。
室温に冷却後、この混合物をゲルクロマトグラフィー
（シリカゲル）で精製し、そしてNMRによって４−Ｏ−
ガラクトシル−ミオ−イノシノール−1,2,6−トリホス
フェートであると決定された化合物を単離した。
（シリカゲル）で精製し、そしてNMRによって４−Ｏ−
ガラクトシル−ミオ−イノシノール−1,2,6−トリホス
フェートであると決定された化合物を単離した。
参考例13 100mgのＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフ
ェートをバイアル中で連結乾燥した。1mlのN,O−ビス
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド−クロ
ロトリメチルシラン−ピリジン（9:9:10;v:v:v）を添加
し、そして窒素流のもとで乾固し、次いでジエチルエー
テル中の10％の無水メタノール中に０℃において溶解し
た。15分後、この混合物を蒸発させ、そして残留物の構
造の決定はＤ−3,4,5−トリ−Ｏ−−トリメチルシリル
−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートであ
ることが示された。
ェートをバイアル中で連結乾燥した。1mlのN,O−ビス
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド−クロ
ロトリメチルシラン−ピリジン（9:9:10;v:v:v）を添加
し、そして窒素流のもとで乾固し、次いでジエチルエー
テル中の10％の無水メタノール中に０℃において溶解し
た。15分後、この混合物を蒸発させ、そして残留物の構
造の決定はＤ−3,4,5−トリ−Ｏ−−トリメチルシリル
−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートであ
ることが示された。
参考例14 ミオ−イノシトール−1,2,3−トリホスフェートのト
リエチルエーテルのカルシウム塩の錠剤を、次の方法で
製造した。50gのミオ−イノシトール−1,2,3−トリホス
フェートのトリエチルエーテルのカルシウム塩、132gの
ラクトースおよび6gのアカシアゴムを混合した。次い
で、精製した水をこの混合物に添加し、次いで適当なコ
ンシステンシーが得られるまで、混合を続けた。この混
合物を篩がけし、そして乾燥した。次いで、この混合物
を10gのタルクおよび2gのステアリン酸マグネシウムと
配合した。この混合物を各々200mgの錠剤に圧縮した。
リエチルエーテルのカルシウム塩の錠剤を、次の方法で
製造した。50gのミオ−イノシトール−1,2,3−トリホス
フェートのトリエチルエーテルのカルシウム塩、132gの
ラクトースおよび6gのアカシアゴムを混合した。次い
で、精製した水をこの混合物に添加し、次いで適当なコ
ンシステンシーが得られるまで、混合を続けた。この混
合物を篩がけし、そして乾燥した。次いで、この混合物
を10gのタルクおよび2gのステアリン酸マグネシウムと
配合した。この混合物を各々200mgの錠剤に圧縮した。
参考例15 Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
のモノドデシルエステルのカルシウム塩の錠剤 Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
のモノドデシルエステルのカルシウム塩の錠剤を、次の
方法で製造した。50gのＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6
−トリホスフェートのモノドデシルエステルのカルシウ
ム塩、132gのラクトースおよび6gのアカシアゴムを混合
した。次いで、精製した水をこの混合物に添加し、次い
で適当なコンシステンシーが得られるまで、混合を続け
た。この混合物を篩がけし、そして乾燥した。次いで、
この混合物を10gのタルクおよび2gのステアリン酸マグ
ネシウムと配合した。この混合物を各々200mgの錠剤に
圧縮した。
のモノドデシルエステルのカルシウム塩の錠剤 Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
のモノドデシルエステルのカルシウム塩の錠剤を、次の
方法で製造した。50gのＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6
−トリホスフェートのモノドデシルエステルのカルシウ
ム塩、132gのラクトースおよび6gのアカシアゴムを混合
した。次いで、精製した水をこの混合物に添加し、次い
で適当なコンシステンシーが得られるまで、混合を続け
た。この混合物を篩がけし、そして乾燥した。次いで、
この混合物を10gのタルクおよび2gのステアリン酸マグ
ネシウムと配合した。この混合物を各々200mgの錠剤に
圧縮した。
本発明の化合物が可溶性である場合、注射に適する溶
液を、また、容易に調製することができる。
液を、また、容易に調製することができる。
参考例16 ミオ−イノシトール−２−モノ−ホスフェートの銀塩
を、対応するナトリウム塩から、水中での硝酸銀との反
応により得た。
を、対応するナトリウム塩から、水中での硝酸銀との反
応により得た。
0.5gの前記銀塩を20mlのトルエン中で懸濁し、そして
２モル過剰のピバリン酸ヨードメチルを加えた。反応を
室温にて６時間続け、そして濾過の後、トルエン相を半
調製用C18−カラム上でクロマトグラフ処理した。２個
の異るピークが得られ、これらをNMRにより試験した。
２モル過剰のピバリン酸ヨードメチルを加えた。反応を
室温にて６時間続け、そして濾過の後、トルエン相を半
調製用C18−カラム上でクロマトグラフ処理した。２個
の異るピークが得られ、これらをNMRにより試験した。
第一ピークはモノ置換されたピバロイルオキシメチル
−イノシトール−２−モノホスフェートから成り、他方
第二ピークは37％の収率でビス（ピバロイルオキシメチ
ル）イノシトール−モノ−２−ホスフェートであった。
−イノシトール−２−モノホスフェートから成り、他方
第二ピークは37％の収率でビス（ピバロイルオキシメチ
ル）イノシトール−モノ−２−ホスフェートであった。
参考例17 Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
の銀塩を、対応する酸形の化合物から、硝酸銀を添加し
そしてpHを８に上げることにより得た。
の銀塩を、対応する酸形の化合物から、硝酸銀を添加し
そしてpHを８に上げることにより得た。
0.8gの前記銀塩を30mlのアセトニトリルに懸濁し、そ
して2.5モル過剰の酢酸ヨードメチルを添加した。反応
を30℃にて８時間続けた。濾過の後、反応混合物を半調
製用C18−カラムに付加し、そしてアセトニトリル／水
（容量比80/20）により溶出した。複数の異なる画分をN
MRにより試験した。収率46％の１つの画分はヘキサキス
（アセトキシメチル）−ミオ−イノシトール−1,2,6−
トリホスフェートであることが見出された。
して2.5モル過剰の酢酸ヨードメチルを添加した。反応
を30℃にて８時間続けた。濾過の後、反応混合物を半調
製用C18−カラムに付加し、そしてアセトニトリル／水
（容量比80/20）により溶出した。複数の異なる画分をN
MRにより試験した。収率46％の１つの画分はヘキサキス
（アセトキシメチル）−ミオ−イノシトール−1,2,6−
トリホスフェートであることが見出された。
参考例18 Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
の銀塩1.00gを20mlのジメチルホルムアミド（DMF）中3.
88mlのｎ−ブチル−イオジドと混合した。反応混合物を
連続撹拌しながら65℃にて18時間加熱した。
の銀塩1.00gを20mlのジメチルホルムアミド（DMF）中3.
88mlのｎ−ブチル−イオジドと混合した。反応混合物を
連続撹拌しながら65℃にて18時間加熱した。
反応後、DMFを蒸留除去し、そして残った混合物を塩
化メチレンにより抽出した。この相を蒸発せしめ、そし
て真空乾燥した。残渣に対するNMRにより、生成物がヘ
キサキスブチル−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリス
−ホスフェートであることが証明された。
化メチレンにより抽出した。この相を蒸発せしめ、そし
て真空乾燥した。残渣に対するNMRにより、生成物がヘ
キサキスブチル−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリス
−ホスフェートであることが証明された。
参考例19 Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
のナトリウム塩0.54gを10mlのトリフルオロ酢酸と混合
した。この懸濁液に7.6mlの臭化ベンゾイルを添加し、
そして反応混合物を室温にて20時間混合した。
のナトリウム塩0.54gを10mlのトリフルオロ酢酸と混合
した。この懸濁液に7.6mlの臭化ベンゾイルを添加し、
そして反応混合物を室温にて20時間混合した。
反応混合物を減圧下、窒素含有雰囲気中で蒸発せしめ
た。蒸発及び０℃への冷却の後、炭酸水素ナトリウムを
添加して、生成した化合物を中和した。
た。蒸発及び０℃への冷却の後、炭酸水素ナトリウムを
添加して、生成した化合物を中和した。
乾燥した後、該化合物をNMRにより試験した。構造決
定により、該化合物がＤ−3,4,5−トリ−Ｏ−ベンゾイ
ルオキシ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェ
ートであることが示された。
定により、該化合物がＤ−3,4,5−トリ−Ｏ−ベンゾイ
ルオキシ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェ
ートであることが示された。
参考例20 0.66gの酸形のＤ−ミオ−イノシトール−1,2,3−トリ
ホスフェート（IP3）を20mlの乾燥ジメチルホルムアミ
ド（DMF）に溶解し、次に1.57gのコハク酸無水物及び0.
77gのジメチルアミノピリジンを添加した。この混合物
を60℃に90分間加熱した。DMFを蒸発除去し、そして残
った残渣を塩化メチレンにより抽出した。
ホスフェート（IP3）を20mlの乾燥ジメチルホルムアミ
ド（DMF）に溶解し、次に1.57gのコハク酸無水物及び0.
77gのジメチルアミノピリジンを添加した。この混合物
を60℃に90分間加熱した。DMFを蒸発除去し、そして残
った残渣を塩化メチレンにより抽出した。
蒸発の後、化合物の構造が、イノシトール環上のヒド
ロキシル基がコハク酸基により完全に置換されたＤ−ミ
オ−イノシトール−1,2,3−トリホスフェートの誘導体
であると決定された。
ロキシル基がコハク酸基により完全に置換されたＤ−ミ
オ−イノシトール−1,2,3−トリホスフェートの誘導体
であると決定された。
参考例21 ミオ−イノシトール（50g）、乾燥メチルスルホキシ
ド（160ml）、2,2−ジメトキシプロパン（185ml）及び
トルエン−ｐ−スルホン酸−水和物（500mg）の混合物
を100℃にて１時間撹拌した。この冷却した溶液にトリ
エチルアミン（10ml）を加え、そして溶剤を蒸発せしめ
た。生成物をジクロロメタンにより抽出した。
ド（160ml）、2,2−ジメトキシプロパン（185ml）及び
トルエン−ｐ−スルホン酸−水和物（500mg）の混合物
を100℃にて１時間撹拌した。この冷却した溶液にトリ
エチルアミン（10ml）を加え、そして溶剤を蒸発せしめ
た。生成物をジクロロメタンにより抽出した。
この抽出物は、ミオ−イノシトールのジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン誘導体、すなわち1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン−ミオ−イノシトール、1,2:4,5−ジ−Ｏ−
イソプロピリデン−ミオ−イノシトール及び1,2:5,6−
ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ミオ−イノシトールの混合
物であることが示された。
ロピリデン誘導体、すなわち1,2:3,4−ジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン−ミオ−イノシトール、1,2:4,5−ジ−Ｏ−
イソプロピリデン−ミオ−イノシトール及び1,2:5,6−
ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ミオ−イノシトールの混合
物であることが示された。
前記ジ−Ｏ−イソプロピリデン誘導体の混合物をピリ
ジン中20％モル過剰の塩化ベンゾイルで処理することに
より対応するベンゾエートを生成せしめた。沈澱した物
質を濾去し、可溶性のベンゾエートを沸騰軽油と共にす
りつぶした。メタノールからの再結晶の後、28gの1,2:
5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−3,4−ジ−Ｏ−ベンゾ
イル−ミオ−イノシトールが得られた。
ジン中20％モル過剰の塩化ベンゾイルで処理することに
より対応するベンゾエートを生成せしめた。沈澱した物
質を濾去し、可溶性のベンゾエートを沸騰軽油と共にす
りつぶした。メタノールからの再結晶の後、28gの1,2:
5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−3,4−ジ−Ｏ−ベンゾ
イル−ミオ−イノシトールが得られた。
ベンゾエートをメタノール中水酸化ナトリウムにより
加水分解して12.4gのラセミ体1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン−ミオ−イノシトールを生成せしめた。この
化合物をN,N−ジ−メチルホルムアミド中40％モル過剰
のアリルブロミド及び水酸化ナトリウムにより、20℃に
て３時間処理し、そして単離された生成物は1,2:5,6−
ジ−Ｏ−イソプロピリデン−3,4−ジ−Ｏ−アリル−ミ
オ−イノシトール（14.4g）であった。
加水分解して12.4gのラセミ体1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン−ミオ−イノシトールを生成せしめた。この
化合物をN,N−ジ−メチルホルムアミド中40％モル過剰
のアリルブロミド及び水酸化ナトリウムにより、20℃に
て３時間処理し、そして単離された生成物は1,2:5,6−
ジ−Ｏ−イソプロピリデン−3,4−ジ−Ｏ−アリル−ミ
オ−イノシトール（14.4g）であった。
この物質を、200mlのアセトン及び5mlの水中1.5gのト
ルエン−ｐ−スルホン酸一水和物により20℃にて45分間
部分加水分解した。トリエチルアミン（10ml）及び炭酸
水素ナトリウムを添加し、そして溶剤を留去した。残渣
をエーテル（500ml）と共にすりつぶし、そして濾過し
た。不活性物質を、NMRにより、1,2−Ｏ−イソプロピリ
デン−3,4−ジ−アリル−ミオ−イノシトール（12.2g）
と同定した。この化合物9.5gをN,N−ジメチルホルムア
ミド中30％モル過剰の臭化ベンジル及び水酸化ナトリウ
ムで処理し、そして対応するジベンジルエステル、すな
わち1,2−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−3,4−Ｏ−アリル
−5,6−ジ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトールを単離
した。（13.6g）。酢酸／水（4:1）中で30分間還流加熱
することにより加水分解を行った。
ルエン−ｐ−スルホン酸一水和物により20℃にて45分間
部分加水分解した。トリエチルアミン（10ml）及び炭酸
水素ナトリウムを添加し、そして溶剤を留去した。残渣
をエーテル（500ml）と共にすりつぶし、そして濾過し
た。不活性物質を、NMRにより、1,2−Ｏ−イソプロピリ
デン−3,4−ジ−アリル−ミオ−イノシトール（12.2g）
と同定した。この化合物9.5gをN,N−ジメチルホルムア
ミド中30％モル過剰の臭化ベンジル及び水酸化ナトリウ
ムで処理し、そして対応するジベンジルエステル、すな
わち1,2−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−3,4−Ｏ−アリル
−5,6−ジ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトールを単離
した。（13.6g）。酢酸／水（4:1）中で30分間還流加熱
することにより加水分解を行った。
生成した物質3,4−ジ−Ｏ−アリル−5,6−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−ミオ−イノシトール（12.1g）を酸化錫ジブチ
ル（dibutyltin oxide）（4.0g）及び乾燥ベンゼン（15
0ml）と共に２時間還流加熱した。ベンゼンの蒸発並び
に乾燥ジメチルホルムアミド（60ml）及び臭化ベンジル
（5.5ml）の添加の後、溶液を50℃にて24時間保持し
た。粗生成物をシリカゲル（250g）上でクロマトグラフ
処理し、エーテル／軽油により溶出して9.5gの1,5,6−
トリ−Ｏ−ベンジル−3,4−ジ−Ｏ−アリル−ミオ−イ
ノシトールを得た。得られた生成物、トルエン−ｐ−ス
ルホン酸−水和物（0.9g）、エタノール（190ml）、水
（10ml）及び木炭上パラジウム（1g,10％,Fluka）の混
合物を撹拌しながら４時間還流加熱した。粗生成物をシ
リカゲル上でクロマトグラフ処理し、エーテル／軽油
（4:1）による溶出によって化合物を得、これをNMRによ
り、1,5,6−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール
と同定した。記載される物質はラセミ混合物である。所
望により、このラセミ混合物を、ショウノウ酸とのジア
ステレオマーの形成によりエナンチオマー形に分離する
ことができる。
ンジル−ミオ−イノシトール（12.1g）を酸化錫ジブチ
ル（dibutyltin oxide）（4.0g）及び乾燥ベンゼン（15
0ml）と共に２時間還流加熱した。ベンゼンの蒸発並び
に乾燥ジメチルホルムアミド（60ml）及び臭化ベンジル
（5.5ml）の添加の後、溶液を50℃にて24時間保持し
た。粗生成物をシリカゲル（250g）上でクロマトグラフ
処理し、エーテル／軽油により溶出して9.5gの1,5,6−
トリ−Ｏ−ベンジル−3,4−ジ−Ｏ−アリル−ミオ−イ
ノシトールを得た。得られた生成物、トルエン−ｐ−ス
ルホン酸−水和物（0.9g）、エタノール（190ml）、水
（10ml）及び木炭上パラジウム（1g,10％,Fluka）の混
合物を撹拌しながら４時間還流加熱した。粗生成物をシ
リカゲル上でクロマトグラフ処理し、エーテル／軽油
（4:1）による溶出によって化合物を得、これをNMRによ
り、1,5,6−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール
と同定した。記載される物質はラセミ混合物である。所
望により、このラセミ混合物を、ショウノウ酸とのジア
ステレオマーの形成によりエナンチオマー形に分離する
ことができる。
これらの化合物をさらにホスホリル化試薬で処理し
て、ベンジル基の除去の後に対応するイノシトール−ト
リス−ホスフェートにすることができる。
て、ベンジル基の除去の後に対応するイノシトール−ト
リス−ホスフェートにすることができる。
参考例22 500mgの（±）1,5,6−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオーイ
ノシトールを乾燥ピリジン（30ml）中620mgのプロピル
ホスホン酸及び1200mgのトリイソプロピルベンゼンスル
ホニルクロリドと混合し、そして70℃にて2.5時間撹拌
した。濃縮の後、混合物を調製用HPLC−系において精製
した。主生成物（70％）は、NMRにより、1,2,6−トリ−
Ｏ−プロピルホスホニル−3,4,5−トリ−Ｏ−ベンジル
−ミオ−イノシトールと同定された。
ノシトールを乾燥ピリジン（30ml）中620mgのプロピル
ホスホン酸及び1200mgのトリイソプロピルベンゼンスル
ホニルクロリドと混合し、そして70℃にて2.5時間撹拌
した。濃縮の後、混合物を調製用HPLC−系において精製
した。主生成物（70％）は、NMRにより、1,2,6−トリ−
Ｏ−プロピルホスホニル−3,4,5−トリ−Ｏ−ベンジル
−ミオ−イノシトールと同定された。
300mgのこの化合物を100mlの氷酢酸に加え、そしてパ
ラジウムブラック（250mg）上で、常圧の水素により４
時間水素化し、そして次に濾過した。濾液を濃縮し、そ
して残渣185mgをNMRにより（±）1,2,6−トリ−Ｏ−プ
ロピルホスホリル−ミオ−イノシトールと同定した。
ラジウムブラック（250mg）上で、常圧の水素により４
時間水素化し、そして次に濾過した。濾液を濃縮し、そ
して残渣185mgをNMRにより（±）1,2,6−トリ−Ｏ−プ
ロピルホスホリル−ミオ−イノシトールと同定した。
参考例23 500mgの（±）1,5,6−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イ
ノシトールを、1mlの乾燥ピリジンを含有する乾燥塩化
メチレン（25ml）中で混合し、そして窒素のもとで−15
℃に保持した。この溶液に、5mlの塩化メチレン中0.48m
lのメタンスルホン酸無水物を15分間にわたって加え
た。この混合物を−15℃にて１時間撹拌し、そして次に
室温にてさらに１時間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液を加えた。有機相を除去して粗生成物を得、こ
れを調製用HPLC−系にて精製した。主生成物（55％）
を、NMRにより（±）1,2,6−トリ−Ｏ−メタンスルホニ
ル−3,4,5−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール
と同定した。
ノシトールを、1mlの乾燥ピリジンを含有する乾燥塩化
メチレン（25ml）中で混合し、そして窒素のもとで−15
℃に保持した。この溶液に、5mlの塩化メチレン中0.48m
lのメタンスルホン酸無水物を15分間にわたって加え
た。この混合物を−15℃にて１時間撹拌し、そして次に
室温にてさらに１時間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液を加えた。有機相を除去して粗生成物を得、こ
れを調製用HPLC−系にて精製した。主生成物（55％）
を、NMRにより（±）1,2,6−トリ−Ｏ−メタンスルホニ
ル−3,4,5−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イノシトール
と同定した。
200mgのこの化合物を100mlの氷酢酸に加え、そしてパ
ラジウムブラック（250mg）上で常圧の水素により４時
間水素化し、そして次に濾過した。濾液を濃縮し、そし
て残渣115mgをNMRにより（±）1,2,6−トリ−Ｏ−メタ
ンスルホニル−ミオ−イノシトールと同定した。
ラジウムブラック（250mg）上で常圧の水素により４時
間水素化し、そして次に濾過した。濾液を濃縮し、そし
て残渣115mgをNMRにより（±）1,2,6−トリ−Ｏ−メタ
ンスルホニル−ミオ−イノシトールと同定した。
参考例24 500mgの（±）1,5,6−トリ−Ｏ−ベンジル−ミオ−イ
ノシトールを20mlのジクロロメタン中3.0gの２−シアノ
エチルN,N−ジイソプロピル−ホスホアミドクロライト
と混合した。テトラゾール及び2.0mlの２−シアノエチ
ルで処理した後、50mgのｔ−ブチルヒドロパーオキサイ
ドにより20分間酸化した。生ずる化合物を液体アンモニ
アに60℃にて３時間暴露して、２−シアノエチル基を除
去した。NMRにより、3,4,5−トリ−Ｏ−ベンジル−1,2,
6−トリホスフェートの同定を行った。
ノシトールを20mlのジクロロメタン中3.0gの２−シアノ
エチルN,N−ジイソプロピル−ホスホアミドクロライト
と混合した。テトラゾール及び2.0mlの２−シアノエチ
ルで処理した後、50mgのｔ−ブチルヒドロパーオキサイ
ドにより20分間酸化した。生ずる化合物を液体アンモニ
アに60℃にて３時間暴露して、２−シアノエチル基を除
去した。NMRにより、3,4,5−トリ−Ｏ−ベンジル−1,2,
6−トリホスフェートの同定を行った。
参考例25 実施例４に記載した方法と同様の実験において、アセ
トキシ酢酸無水物を用いて、Ｄ−3,4,5−トリ−Ｏ−
（４−アセトキシブチリル）−ミオ−イノシトール−1,
2,6−トリスホスフェートを得た。
トキシ酢酸無水物を用いて、Ｄ−3,4,5−トリ−Ｏ−
（４−アセトキシブチリル）−ミオ−イノシトール−1,
2,6−トリスホスフェートを得た。
参考例26 1.4gのＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリス（Ｎ
−エチルジイソプロピルアンモニウム・ハイドロジエン
・ホスフェート）を15mlの塩化メチレンに溶解した。1.
59gのヘキサン酸無水物、1.4mlのＮ−エチルジイソプロ
ピルアミン及び403mgの４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ンを添加し、そして反応混合物を40℃にて16時間撹拌し
た。溶剤を蒸発除去し、そして残渣に15mlのテトラヒド
ロフラン及び20mlの水を加えた。
−エチルジイソプロピルアンモニウム・ハイドロジエン
・ホスフェート）を15mlの塩化メチレンに溶解した。1.
59gのヘキサン酸無水物、1.4mlのＮ−エチルジイソプロ
ピルアミン及び403mgの４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ンを添加し、そして反応混合物を40℃にて16時間撹拌し
た。溶剤を蒸発除去し、そして残渣に15mlのテトラヒド
ロフラン及び20mlの水を加えた。
生ずる懸濁液を、溶離剤として水を用いて、イオン交
換クロマトグラフィー（Dowex 50W−X8）により精製し
た。溶出液を炭酸水素ナトリウムで中和し、そして水を
除去した。残渣をNMRによりＤ−3,4,5−トリ−Ｏ−ヘキ
サノイル−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリス−ホス
フェートと同定した。
換クロマトグラフィー（Dowex 50W−X8）により精製し
た。溶出液を炭酸水素ナトリウムで中和し、そして水を
除去した。残渣をNMRによりＤ−3,4,5−トリ−Ｏ−ヘキ
サノイル−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリス−ホス
フェートと同定した。
参考例27 Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
のＮ−エチルジイソプロピルアミン塩5gを100mlのジメ
チレンクロリドに溶解した。1.44gの４−（ジメチルア
ミノ）ピリジン及び5mlのエチルジイソプロピルアミン
を添加し、次に60分間にわたり5.75mlのフェニルイソシ
アネートを添加した。反応混合物を室温にて６時間撹拌
し、そして次に蒸発乾固した。残渣を30mlのテトラヒド
ロフラン及び6mlの水に溶解し、そしてH+−形の陽イオ
ン交換樹脂で処理した。生成物を200mlの水で溶出し、
そして炭酸水素ナトリウムで処理してpH5.8にした。濾
過の後、上清を蒸発乾固し、そしてNMRにより分析し
た。化合物はＤ−3,4,5−トリ−Ｏ−フェニルカルバモ
イル−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
と同定された。
のＮ−エチルジイソプロピルアミン塩5gを100mlのジメ
チレンクロリドに溶解した。1.44gの４−（ジメチルア
ミノ）ピリジン及び5mlのエチルジイソプロピルアミン
を添加し、次に60分間にわたり5.75mlのフェニルイソシ
アネートを添加した。反応混合物を室温にて６時間撹拌
し、そして次に蒸発乾固した。残渣を30mlのテトラヒド
ロフラン及び6mlの水に溶解し、そしてH+−形の陽イオ
ン交換樹脂で処理した。生成物を200mlの水で溶出し、
そして炭酸水素ナトリウムで処理してpH5.8にした。濾
過の後、上清を蒸発乾固し、そしてNMRにより分析し
た。化合物はＤ−3,4,5−トリ−Ｏ−フェニルカルバモ
イル−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
と同定された。
参考例28 参考例27に記載した方法と同様の実験において、下記
のＤ−ミオ−イノシトール1,2,6−トリホスフェートの
カルバメートを良好な収率で合成した。
のＤ−ミオ−イノシトール1,2,6−トリホスフェートの
カルバメートを良好な収率で合成した。
Ｄ−3,4,5−トリ−Ｏ−（２−アセトキシ）ベンゾイ
ル・カルバモイル−1,2,6−トリホスフェート Ｄ−3,4,5−トリ−Ｏ−ブチルカルバモイル−1,2,6−
トリホスフェート Ｄ−3,4,5−トリ−Ｏ−メチルカルバモイル−1,2,6−
トリホスフェート。
ル・カルバモイル−1,2,6−トリホスフェート Ｄ−3,4,5−トリ−Ｏ−ブチルカルバモイル−1,2,6−
トリホスフェート Ｄ−3,4,5−トリ−Ｏ−メチルカルバモイル−1,2,6−
トリホスフェート。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/66 ＡＢＪ Ａ６１Ｋ 31/66 ＡＢＪ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＣＢ ＡＣＢ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＱ ＡＤＱ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＤＵ ＡＤＵ
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式： （式中、R1,R2及びR3は、低級アルキルオキシ基、又は
炭素原子数２〜25個のアルカノイルオキシ基である） により表わされるＤ−3,4,5−置換−ミオ−イノシトー
ル−1,2,6−トリホスフェート、又はその塩。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8605063A SE8605063D0 (sv) | 1986-11-26 | 1986-11-26 | Derivatives of cyclohexane |
| SE8605063-0 | 1986-11-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63198694A JPS63198694A (ja) | 1988-08-17 |
| JP2528149B2 true JP2528149B2 (ja) | 1996-08-28 |
Family
ID=20366413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62298880A Expired - Lifetime JP2528149B2 (ja) | 1986-11-26 | 1987-11-26 | Ｄ―３，４，５―置換―ミオ―イノシト―ル―１，２，６―トリホスフェ―ト |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0269105B1 (ja) |
| JP (1) | JP2528149B2 (ja) |
| AT (1) | ATE176474T1 (ja) |
| AU (1) | AU603158B2 (ja) |
| CA (1) | CA1339660C (ja) |
| DE (2) | DE3752250T2 (ja) |
| ES (1) | ES2130111T3 (ja) |
| GB (2) | GB8727483D0 (ja) |
| GR (1) | GR3030124T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| SE8605063D0 (sv) * | 1986-11-26 | 1986-11-26 | Matti Siren | Derivatives of cyclohexane |
| US5274161A (en) * | 1986-11-26 | 1993-12-28 | Perstorp Ab | Derivatives of cyclohexane |
| EP0579957A1 (en) | 1987-07-02 | 1994-01-26 | 3i RESEARCH EXPLOITATION LIMITED | Preparation of isomers of myoinositol derivatives |
| GB8715558D0 (en) * | 1987-07-02 | 1987-08-12 | Research Corp Ltd | Isomers of myoinositol derivatives |
| ATE145911T1 (de) * | 1991-06-26 | 1996-12-15 | Hoechst Ag | Inositol-phosphat-analog als kalzium- antagonistische substanz |
| SE9102068L (sv) | 1991-07-03 | 1993-01-04 | Perstorp Ab | Derivat av inositol, kompositioner innehaallande dessa samt anvaendning daerav |
| SE503122C2 (sv) * | 1993-11-22 | 1996-03-25 | Perstorp Ab | Användning av en inositoltrisfosfatester för behandling av inflammatoriska tillstånd |
| SE502990C2 (sv) * | 1993-11-22 | 1996-03-04 | Perstorp Ab | Användning av en inositoltrisfosfatester för beredning av ett smärtstillande läkemedel |
| SE502989C2 (sv) * | 1993-11-22 | 1996-03-04 | Perstorp Ab | Användning av en inositoltrisfosfatester för beredning av läkemedel |
| SE510914C2 (sv) * | 1995-12-21 | 1999-07-05 | Perstorp Ab | Användning av en ester av inositoltrisfosfat för beredning av läkemedel |
| SE9602463D0 (sv) * | 1996-06-24 | 1996-06-24 | Perstorp Ab | The use of growth factor modulating compounds |
| WO2001076572A2 (de) * | 2000-04-12 | 2001-10-18 | bitop Aktiengesellschaft für biotechnische Optimierung | Verwendung von kompatiblen soluten als substanzen mit radikalfangenden eigenschaften |
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