JP2521867B2 - オ―センティックｉｇｆ―１と発熱量の栄養分とからなる異化状態の治療用の組成物 - Google Patents
オ―センティックｉｇｆ―１と発熱量の栄養分とからなる異化状態の治療用の組成物Info
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- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はインシユリン状成長因子１（IGF−１）から
成る患者の異化状態の治療または防止用の組成物に関す
るものである。
成る患者の異化状態の治療または防止用の組成物に関す
るものである。
従来技術 IGF−１はソマトメジン系に属するペプチドである。
それは３つの二硫化物結合を含む70個のアミノ酸からな
っている。そのアミノ酸序列は周知である。IGF−１は
少なくとも２つの異なる等級の結合プロテイン（約150,
00D）および低分子量結合プロテイン（約30,000D）に結
合されている循環に通常見出される。IGF−１は細胞境
界線（すなわち生体外で）において細胞分裂を誘起し、
成長ホルモン（GH）不足の動物における成長を刺激する
ことを示した。
それは３つの二硫化物結合を含む70個のアミノ酸からな
っている。そのアミノ酸序列は周知である。IGF−１は
少なくとも２つの異なる等級の結合プロテイン（約150,
00D）および低分子量結合プロテイン（約30,000D）に結
合されている循環に通常見出される。IGF−１は細胞境
界線（すなわち生体外で）において細胞分裂を誘起し、
成長ホルモン（GH）不足の動物における成長を刺激する
ことを示した。
IGF−１濃度GHだけでなくシロキシンのような他のホ
ルモンにより、そして栄養状態により、血漿（血液）中
で、少なくとも部分的に調整される。
ルモンにより、そして栄養状態により、血漿（血液）中
で、少なくとも部分的に調整される。
臨床状態の広範な変化は患者の体重および筋肉の損
失、とくにプロテイン不足を導き得る。考え得る例は火
傷、多数の外傷、敗血症、大きな手術および悪性の腫瘍
である。幾つかの場合において、患者に全く口から供給
させることができない（例えば、胃腸の手術の場合にお
いて）だけでなく、不適切な熱量レベルにおいてしか供
給させることができない。他の場合において口から取ら
れた栄養分は吸収させることができないか、または胃腸
管を介して通常の効率で吸収させることができない。こ
のような場合に静脈内供給を利用させねばならないが、
しかし静脈内ルートによって通常の必要熱量を供給する
ことは困難であるかまたは時として不可能である。また
液体過負荷の危険がある。
失、とくにプロテイン不足を導き得る。考え得る例は火
傷、多数の外傷、敗血症、大きな手術および悪性の腫瘍
である。幾つかの場合において、患者に全く口から供給
させることができない（例えば、胃腸の手術の場合にお
いて）だけでなく、不適切な熱量レベルにおいてしか供
給させることができない。他の場合において口から取ら
れた栄養分は吸収させることができないか、または胃腸
管を介して通常の効率で吸収させることができない。こ
のような場合に静脈内供給を利用させねばならないが、
しかし静脈内ルートによって通常の必要熱量を供給する
ことは困難であるかまたは時として不可能である。また
液体過負荷の危険がある。
かかる状況において異化状態を治療または防止するこ
とができるようにする必要があるが、身体により利用さ
れる範囲の熱量に対して、通常の必要熱量を満たすため
に不十分であるダイエットを患者に供給する。かかるダ
イエットはここでは「ハイポ発熱量ダイエット」として
記載する。
とができるようにする必要があるが、身体により利用さ
れる範囲の熱量に対して、通常の必要熱量を満たすため
に不十分であるダイエットを患者に供給する。かかるダ
イエットはここでは「ハイポ発熱量ダイエット」として
記載する。
プロテイン融合または窒素停留が成長ホルモン（GH）
の投与によりハイポ発熱量ダイエットの場合において促
進できることを示唆している（国際特許出願公開第WO87
/04074号公報）。GHの投与から生じる有益な作用がいく
つかの場合に観察された血流中のIGF−１の増加したレ
ベルから引き出すことができることが考えられる。他方
において、GHの投与がIGF−１応答を引き起こさない人
間および羊の研究から矛盾している証拠がある。いずれ
の場合においても、すべての等級の患者はIGF−１レベ
ルの増加によるGHの投与に応答することができない。実
際に、異化状態においてGH抵抗がしばしば見られる。
の投与によりハイポ発熱量ダイエットの場合において促
進できることを示唆している（国際特許出願公開第WO87
/04074号公報）。GHの投与から生じる有益な作用がいく
つかの場合に観察された血流中のIGF−１の増加したレ
ベルから引き出すことができることが考えられる。他方
において、GHの投与がIGF−１応答を引き起こさない人
間および羊の研究から矛盾している証拠がある。いずれ
の場合においても、すべての等級の患者はIGF−１レベ
ルの増加によるGHの投与に応答することができない。実
際に、異化状態においてGH抵抗がしばしば見られる。
さらに非常に幼い子供達、とくに１才以下の子供達は
必要なGH受容体を有しておらず、猛烈に空腹な成人にお
いて、GH受容体の作用は弱いか、又は、GH受容体は数に
おいて減少しているので、ある場合においてGHの投与は
効果的でないかまたは非常に増加（すなわち、薬理的
な）した量においてのみ有効である。GHの高い投与量は
それらが高血糖症に至るおそれがあるので、望ましくな
く、いずれにしても薬が高価である。そのうえ、成人の
場合において、一定の患者がGHによる治療に応答可能で
あるかどうかを決定するのが常に容易でない。
必要なGH受容体を有しておらず、猛烈に空腹な成人にお
いて、GH受容体の作用は弱いか、又は、GH受容体は数に
おいて減少しているので、ある場合においてGHの投与は
効果的でないかまたは非常に増加（すなわち、薬理的
な）した量においてのみ有効である。GHの高い投与量は
それらが高血糖症に至るおそれがあるので、望ましくな
く、いずれにしても薬が高価である。そのうえ、成人の
場合において、一定の患者がGHによる治療に応答可能で
あるかどうかを決定するのが常に容易でない。
また、IGF−１の幾つかの類似物による治療が動物の
成長率を増加させることができることを示唆している
（国際特許出願公開第WO87/01038号公報及び第WO89/058
22号公報）。Ｎ−終点から不足している幾らかのアミノ
酸残留物を有する類似物の使用がIGF−１結合プロテイ
ンに対する結合度を減少させることが明らかである。こ
れは自由な（すなわち、結合されない）IGF−１のみが
所望の抗異化活性を有するという仮定に基礎が置かれて
いる。他方において、自由に循環しているIGF−１が所
望しない低血糖症を生じる材料の周知の傾向についての
原因となっていることが示唆されている。事実、有力な
意見は対称的に投与されたIGF−１がその理由のために
治療に使用することができないとのことであつた。しか
しながら、結合された形式のIGF−１は所望の同化作用
に原因があると判明した。
成長率を増加させることができることを示唆している
（国際特許出願公開第WO87/01038号公報及び第WO89/058
22号公報）。Ｎ−終点から不足している幾らかのアミノ
酸残留物を有する類似物の使用がIGF−１結合プロテイ
ンに対する結合度を減少させることが明らかである。こ
れは自由な（すなわち、結合されない）IGF−１のみが
所望の抗異化活性を有するという仮定に基礎が置かれて
いる。他方において、自由に循環しているIGF−１が所
望しない低血糖症を生じる材料の周知の傾向についての
原因となっていることが示唆されている。事実、有力な
意見は対称的に投与されたIGF−１がその理由のために
治療に使用することができないとのことであつた。しか
しながら、結合された形式のIGF−１は所望の同化作用
に原因があると判明した。
発明の概要 ハイポ発熱量ダイエットに関して、組換えDNAにより
得られるかまたは他の技術により得られるか、いずれに
せよオーセンテイツクIGF−１の投与が異化状態の治療
に好適であることが判明した。
得られるかまたは他の技術により得られるか、いずれに
せよオーセンテイツクIGF−１の投与が異化状態の治療
に好適であることが判明した。
48時間絶食させ且つ負の窒素バランスであつた子羊に
ついて行った試験はIGF−１の投与が炭水化物代謝に影
響を及ぼさない（すなわち、低血糖症でない）投与量に
おいてプロテイン異化を減少できることを示した。これ
らの試験はIGF−１注入を開始する120分以内でプロテイ
ン代謝について正の作用を示した。かくして、正の作用
が期待されたように極めて迅速に認められた。その試験
はIGF−１の作用が、肝臓および骨格筋肉双方におい
て、プロテン破壊を減少しかつプロテイン合成を刺激す
ることを示した。この結論は下垂体切除されたラットに
ついて行った他の研究により支持された。そのラットに
は７日間のあいだ１日200mgのrhIGF−１を注入（60mgIG
F/kg/時間に等しい）により供給させた。ラットは食物
利用の増加を示している食物の摂取量の変化なしに体重
の増加を示し、IGF−１がプロテイン破壊を抑制するこ
とができることを示す低い量の尿の排出を示した。再
び、所望しない低血糖症作用は観察されなかつた。
ついて行った試験はIGF−１の投与が炭水化物代謝に影
響を及ぼさない（すなわち、低血糖症でない）投与量に
おいてプロテイン異化を減少できることを示した。これ
らの試験はIGF−１注入を開始する120分以内でプロテイ
ン代謝について正の作用を示した。かくして、正の作用
が期待されたように極めて迅速に認められた。その試験
はIGF−１の作用が、肝臓および骨格筋肉双方におい
て、プロテン破壊を減少しかつプロテイン合成を刺激す
ることを示した。この結論は下垂体切除されたラットに
ついて行った他の研究により支持された。そのラットに
は７日間のあいだ１日200mgのrhIGF−１を注入（60mgIG
F/kg/時間に等しい）により供給させた。ラットは食物
利用の増加を示している食物の摂取量の変化なしに体重
の増加を示し、IGF−１がプロテイン破壊を抑制するこ
とができることを示す低い量の尿の排出を示した。再
び、所望しない低血糖症作用は観察されなかつた。
本発明の一実施態様によれば、患者の異化状態の治療
または防止用の組成物は同時に用いるか、別々にわけて
用いるか、または連続して用いるための、オーセンテイ
ツクIGF−１と、ハイポ発熱量の栄養分とからなってい
る。
または防止用の組成物は同時に用いるか、別々にわけて
用いるか、または連続して用いるための、オーセンテイ
ツクIGF−１と、ハイポ発熱量の栄養分とからなってい
る。
本発明はまた患者の異化状態の治療または防止用の組
成物の製造におけるオーセンテイツクIGF−１とハイポ
発熱量の栄養分の使用を含んでいる。
成物の製造におけるオーセンテイツクIGF−１とハイポ
発熱量の栄養分の使用を含んでいる。
本発明はさらにハイポ発熱量ダイエットに関連して患
者にオーセンテイツクIGF−１を投与することによる異
化状態の治療または防止方法を含む。
者にオーセンテイツクIGF−１を投与することによる異
化状態の治療または防止方法を含む。
「オーセンテイツクIGF−１」は自然な人間のIGF−１
の完全なアミノ酸序列を有するIGF−１を意味する。そ
れは好ましくは組換えDNA技術、例えば変性イースト細
胞から得られる。
の完全なアミノ酸序列を有するIGF−１を意味する。そ
れは好ましくは組換えDNA技術、例えば変性イースト細
胞から得られる。
「異化状態の防止」はプロテイン合成が刺激される作
用および／またはプロテイン崩壊率が減少される作用を
意味する。
用および／またはプロテイン崩壊率が減少される作用を
意味する。
GHの投与がIGF−１のレベルの増加に至ることが知ら
れていることを考慮に入れて、本発明による治療に対す
る患者の応答時間（プロテイン融合の開始により証拠付
けられるような）は、ハイポ発熱量ダイエットに関連し
てGHの投与から得られた結果から期待されるよりも非常
に短いことが判明した。また、ハイポ発熱量ダイエット
に関して意外に低い投与量のオーセンテイツクIGF−１
が有効であることが見出された。IGF−１の低血糖作用
を最小にするために比較的低い投与量の薬剤を投与する
ことができるのが好都合である。さらに、重い病気の患
者の場合には、オーセンテイツクIGF−１による治療に
より利用し得る迅速な応答が生存のために必須である。
れていることを考慮に入れて、本発明による治療に対す
る患者の応答時間（プロテイン融合の開始により証拠付
けられるような）は、ハイポ発熱量ダイエットに関連し
てGHの投与から得られた結果から期待されるよりも非常
に短いことが判明した。また、ハイポ発熱量ダイエット
に関して意外に低い投与量のオーセンテイツクIGF−１
が有効であることが見出された。IGF−１の低血糖作用
を最小にするために比較的低い投与量の薬剤を投与する
ことができるのが好都合である。さらに、重い病気の患
者の場合には、オーセンテイツクIGF−１による治療に
より利用し得る迅速な応答が生存のために必須である。
栄養分は経口、胃腸または非経口（とくに静脈内）投
与とすることができる。供給される栄養分の量は患者に
よつて利用される量が休息代謝条件の90％まで、好まし
くは70％まで供給するのが好ましい。これは、例えば、
成人に関して１日当たり体重の約60kcal/kgまで患者に
供給することにより達成され得る。
与とすることができる。供給される栄養分の量は患者に
よつて利用される量が休息代謝条件の90％まで、好まし
くは70％まで供給するのが好ましい。これは、例えば、
成人に関して１日当たり体重の約60kcal/kgまで患者に
供給することにより達成され得る。
栄養分は１つまたはそれ以上の炭水化物（例えば、グ
ルコース）および／または脂質、および／またはプロテ
インまたはプロテイン中に見出されるプロテインアミノ
酸を含むことができる。
ルコース）および／または脂質、および／またはプロテ
インまたはプロテイン中に見出されるプロテインアミノ
酸を含むことができる。
オーセンテイツクIGF−１の投与量は好ましくは0.02
ないし20mg/kg/日、より好ましくは0.05ないし2mg/kg/
日である。
ないし20mg/kg/日、より好ましくは0.05ないし2mg/kg/
日である。
IGF−１は全体の非経口栄養分（TPN）と組み合わせて
静脈内注入による投与とすることができる。変形例とし
て、IGF−１は皮下または筋肉注射、経口または経鼻の
ごとき他の手段による投与としても良い。
静脈内注入による投与とすることができる。変形例とし
て、IGF−１は皮下または筋肉注射、経口または経鼻の
ごとき他の手段による投与としても良い。
本発明は広範囲の潜在的用途を有する。
非経口栄養物摂取についての病気の早期の幼児におい
て正の窒素バランスは流体過負荷なしで達成するのは困
難である。GH受容体のため未成熟GHは意図した効果を生
じない。かくしてIGF−１は栄養支持を要求する非常に
低い出生時体重の幼児（例えば＜27週妊娠）において、
手術（とくに腸手術）または敗血症の新生児においてま
たは胃腸病（例えば、壊死全腸炎）を有する患者におい
て有用となる。
て正の窒素バランスは流体過負荷なしで達成するのは困
難である。GH受容体のため未成熟GHは意図した効果を生
じない。かくしてIGF−１は栄養支持を要求する非常に
低い出生時体重の幼児（例えば＜27週妊娠）において、
手術（とくに腸手術）または敗血症の新生児においてま
たは胃腸病（例えば、壊死全腸炎）を有する患者におい
て有用となる。
思春期前のすべての子供において、GH受容体レベルは
比較的低い。それゆえ、重い病気であり且つ負の窒素バ
ランスにあるかかる子供においてはハイポ発熱量ダイエ
ットに関してオーセンテイツクIGF−１が治療に好適で
ある。同様に、甲状腺機能不全の人において、相対的な
GH抵抗は同様である。かかる患者において且つ緊急な状
態が異化（例えば外傷または敗血症）に至ることを生起
するGHを受容しない下垂体機能不全の成人または子供に
おいて、IGF−１はGH受容体を誘起するためにGHについ
て何日か取りそして高価な治療時間が失われるのでGHよ
り有効である。他の理由のために代謝支持を必要とする
GH受容体に遺伝子欠陥を有する人（ラロン矮小体躯、ピ
グミー等）はIGF−１にとくに応答する。栄養不足（ハ
イポ発熱量、低いプロテインまたは混合）がGH受容体の
高い親和性の損失のためかまたはIGF−１の誘起の失敗
に至るポスト受容体メカニズムのためにGH抵抗を生じさ
せるので、IGF−１は慢性腸疾患、例えばクローン病、
短い消化管症候群、ポスト胃腸不全吸収状態、嚢包性繊
維症、慢性または急性膵臓炎、および肝炎のごとき状態
において有益である。また、不都合な臨床的症候群（神
経性食欲不良、食欲亢進、妊娠嘔吐等）を生じるハイポ
発熱量ダイエットのみが付与される他の状態において有
効である。GH抵抗または慢性腎臓疾患において報告され
そしてオーセンテイツクIGF−１は食物効率手段が増加
するため、正味プロテイン摂取量の低い場合において筋
肉回避が可能でありかくして尿排出の条件によつて腎臓
の負荷を減少する状態においてGHより好適である。肝臓
は組織的なIGF−１の主要源であるので、急性または慢
性肝臓疾患はGH抵抗を誘起する。かくしてオーセンテイ
ツクIGF−１はプロテイン負荷が危険である急性肝臓疾
患および慢性肝臓病と関連付けられる異化状態において
とくに価値がある。
比較的低い。それゆえ、重い病気であり且つ負の窒素バ
ランスにあるかかる子供においてはハイポ発熱量ダイエ
ットに関してオーセンテイツクIGF−１が治療に好適で
ある。同様に、甲状腺機能不全の人において、相対的な
GH抵抗は同様である。かかる患者において且つ緊急な状
態が異化（例えば外傷または敗血症）に至ることを生起
するGHを受容しない下垂体機能不全の成人または子供に
おいて、IGF−１はGH受容体を誘起するためにGHについ
て何日か取りそして高価な治療時間が失われるのでGHよ
り有効である。他の理由のために代謝支持を必要とする
GH受容体に遺伝子欠陥を有する人（ラロン矮小体躯、ピ
グミー等）はIGF−１にとくに応答する。栄養不足（ハ
イポ発熱量、低いプロテインまたは混合）がGH受容体の
高い親和性の損失のためかまたはIGF−１の誘起の失敗
に至るポスト受容体メカニズムのためにGH抵抗を生じさ
せるので、IGF−１は慢性腸疾患、例えばクローン病、
短い消化管症候群、ポスト胃腸不全吸収状態、嚢包性繊
維症、慢性または急性膵臓炎、および肝炎のごとき状態
において有益である。また、不都合な臨床的症候群（神
経性食欲不良、食欲亢進、妊娠嘔吐等）を生じるハイポ
発熱量ダイエットのみが付与される他の状態において有
効である。GH抵抗または慢性腎臓疾患において報告され
そしてオーセンテイツクIGF−１は食物効率手段が増加
するため、正味プロテイン摂取量の低い場合において筋
肉回避が可能でありかくして尿排出の条件によつて腎臓
の負荷を減少する状態においてGHより好適である。肝臓
は組織的なIGF−１の主要源であるので、急性または慢
性肝臓疾患はGH抵抗を誘起する。かくしてオーセンテイ
ツクIGF−１はプロテイン負荷が危険である急性肝臓疾
患および慢性肝臓病と関連付けられる異化状態において
とくに価値がある。
とくに骨格筋肉からのプロテイン損失が、多数の原因
（上述された理由に関する）のために、ポスト手術（そ
れが回収を延期または延長することができる場合）のご
とき急性状態、外傷、急性肝臓疾患において有害である
ので、オーセンテイツクIGF−１の急激な同化および抗
同化作用は急性治療に対する独特の解決策を提供する。
IGF−１治療はハイポ発熱量ダイエットを供給させるこ
とができる食物変換についてその作用のため必要とされ
る経口栄養分摂取の量を減少するので、共存する心臓疾
患、腎臓疾患または厳しい高血圧による何らかの理由の
ための異化の状態において、オーセンテイツクIGF−１
が治療において重要な助けとなるから、流体の要求が最
も少なくなる。
（上述された理由に関する）のために、ポスト手術（そ
れが回収を延期または延長することができる場合）のご
とき急性状態、外傷、急性肝臓疾患において有害である
ので、オーセンテイツクIGF−１の急激な同化および抗
同化作用は急性治療に対する独特の解決策を提供する。
IGF−１治療はハイポ発熱量ダイエットを供給させるこ
とができる食物変換についてその作用のため必要とされ
る経口栄養分摂取の量を減少するので、共存する心臓疾
患、腎臓疾患または厳しい高血圧による何らかの理由の
ための異化の状態において、オーセンテイツクIGF−１
が治療において重要な助けとなるから、流体の要求が最
も少なくなる。
ラットおよび子羊についての試験の結果を図面（第１
図乃至第6b図）に関して以下に説明する。
図乃至第6b図）に関して以下に説明する。
例１ 栄養分混合物は以下の成分、すなわち、 （１）16.88mlの50％グルコース溶液、 （２）4.05mlの20％「イントラピツド」溶液、 （３）8.34mlの20％「バミン18」溶液 から作られた。
「イントラピツドおよび「バミン」は登録商標であ
る。「イントラピツド」は脂肪エマルジヨンで、「バミ
ン」はアミノ酸混合物である。
る。「イントラピツド」は脂肪エマルジヨンで、「バミ
ン」はアミノ酸混合物である。
ラットには、同時に組換えオーセンテイツクヒトIGF
−１の1mgの毎日の投与量（約190mg/kg/時に等しい）と
同時に、静脈注入により20〜25mlの毎日の量においてハ
イポ発熱量の上記栄養分混合物を供給させた。これは95
〜125kcal/kg/日のカロリー摂取量を供給した。制御グ
ループのラットにはIGF−１に代えて通常の塩水溶液を
注入させた。ラットについての効果は第１図乃至第４図
にグラフの形式で示してある。
−１の1mgの毎日の投与量（約190mg/kg/時に等しい）と
同時に、静脈注入により20〜25mlの毎日の量においてハ
イポ発熱量の上記栄養分混合物を供給させた。これは95
〜125kcal/kg/日のカロリー摂取量を供給した。制御グ
ループのラットにはIGF−１に代えて通常の塩水溶液を
注入させた。ラットについての効果は第１図乃至第４図
にグラフの形式で示してある。
図はラットが１日絶食させられ、次いで２日間TPNだ
けを供給され、次いでさらに６日間IGF−１とともにTPN
を供給されたことを示す。第１図は制御グループおよび
IGF−１供給グループ双方によるエネルギ消費が実質上
同一であることを示す。しかしながら、第２図は、IGF
−１による注入の開始から、IGF−１治療グループの体
重が実質上安定したままである一方、制御グループの体
重が降下し続けたことを示す。第３図は、IGF−１注入
時間中、制御グループにより排出される窒素（尿の形に
おいて）の量はIGF−１を受容する動物により排出され
るより著しく多かったことを示す。これはプロテイン崩
壊の割合がIGF−１供給グループにおけるより制御グル
ープにおいてかなり高かったことを示す。第４図は、実
験の終わりにおいて、IGF−１を供給されたラットが正
の窒素バランスを有し（すなわちそれらが蓄積されたプ
ロテインを有した）、それに反して制御グループが負の
窒素バランスを有した（すなわち、それらが失われたプ
ロテインを有した）ことを示した。
けを供給され、次いでさらに６日間IGF−１とともにTPN
を供給されたことを示す。第１図は制御グループおよび
IGF−１供給グループ双方によるエネルギ消費が実質上
同一であることを示す。しかしながら、第２図は、IGF
−１による注入の開始から、IGF−１治療グループの体
重が実質上安定したままである一方、制御グループの体
重が降下し続けたことを示す。第３図は、IGF−１注入
時間中、制御グループにより排出される窒素（尿の形に
おいて）の量はIGF−１を受容する動物により排出され
るより著しく多かったことを示す。これはプロテイン崩
壊の割合がIGF−１供給グループにおけるより制御グル
ープにおいてかなり高かったことを示す。第４図は、実
験の終わりにおいて、IGF−１を供給されたラットが正
の窒素バランスを有し（すなわちそれらが蓄積されたプ
ロテインを有した）、それに反して制御グループが負の
窒素バランスを有した（すなわち、それらが失われたプ
ロテインを有した）ことを示した。
例２ 以下の実験は平均重量16kgを有し且つ生後３〜５カ月
の範囲内の潜在睾丸症の雑種の子羊を使用して行われ
た。子羊は48時間絶食させられ、次いで吊り革内に置か
れた。注入を行うためにカテーテルが外部頸静脈に挿入
された。５つの動物の１グループはプロテイン負荷が体
重の1.6g/kg/日（すなわち、羊に関する吸収可能な最大
プロテイン負荷）であつた８時間のTPN栄養分の注入を
受けた。合計のカロリー入力は羊の正常な毎日の必要物
の50％であり、これについてカロリーの80％が炭水化物
（ブドウ糖）の形式で且つ20％が脂質の形式であつた。
の範囲内の潜在睾丸症の雑種の子羊を使用して行われ
た。子羊は48時間絶食させられ、次いで吊り革内に置か
れた。注入を行うためにカテーテルが外部頸静脈に挿入
された。５つの動物の１グループはプロテイン負荷が体
重の1.6g/kg/日（すなわち、羊に関する吸収可能な最大
プロテイン負荷）であつた８時間のTPN栄養分の注入を
受けた。合計のカロリー入力は羊の正常な毎日の必要物
の50％であり、これについてカロリーの80％が炭水化物
（ブドウ糖）の形式で且つ20％が脂質の形式であつた。
このハイポ発熱量の経口栄養分の３時間後にオーセン
テイツク組換えヒトIGF−１の投与が開始された。IGF−
１は５時間にわたつて50mg/kg/時間の割合で注入され
た。TPNは前述と同一の割合で継続された。正味のプロ
テイン損失は14C領域反転により決定された（14Cロイシ
ンがTPN注入に組み込まれた）。
テイツク組換えヒトIGF−１の投与が開始された。IGF−
１は５時間にわたつて50mg/kg/時間の割合で注入され
た。TPNは前述と同一の割合で継続された。正味のプロ
テイン損失は14C領域反転により決定された（14Cロイシ
ンがTPN注入に組み込まれた）。
第5a図は、左側において、完全に餓死した動物に関す
るプロテイン損失の基礎的な割合を示す。右側において
そのグラフは上述した割合においてIGF−１のみの投与
が餓死した子羊におけるプロテイン損失の割合を僅かに
減少（約3.8から2.8g/kg/日へ）することを示す。第5b
図は上述したハイポ発熱量の割合でのTPNのみの投与が
正味のプロテイン損失の割合を約1g/kg/日に減少するこ
とを示す。右側に関しては前述した２つの項目に示され
た割合でハイポ発熱量のTPNおよびIGF−１の共同投与の
効果が示されている。
るプロテイン損失の基礎的な割合を示す。右側において
そのグラフは上述した割合においてIGF−１のみの投与
が餓死した子羊におけるプロテイン損失の割合を僅かに
減少（約3.8から2.8g/kg/日へ）することを示す。第5b
図は上述したハイポ発熱量の割合でのTPNのみの投与が
正味のプロテイン損失の割合を約1g/kg/日に減少するこ
とを示す。右側に関しては前述した２つの項目に示され
た割合でハイポ発熱量のTPNおよびIGF−１の共同投与の
効果が示されている。
極めて意外なことは、正味のプロテイン損失に代え
て、約0.25gm/kg/日の正味のプロテインの増加が観察さ
れた。かくして、正常の熱量必要条件（すなわちプロテ
インが失われもしないし、また増加もされない安定状態
に関する必要条件）の50％のみを供給するダイエットと
のIGF−１の共同投与がさらに顕著な正味のプロテイン
増加に至ることが決定された。また意外なことは、IGF
−１とのハイポ発熱量のTPNの組み合わされた投与の効
果が非常に迅速に、すなわち５時間の注入期間の間に明
らかとなることである。
て、約0.25gm/kg/日の正味のプロテインの増加が観察さ
れた。かくして、正常の熱量必要条件（すなわちプロテ
インが失われもしないし、また増加もされない安定状態
に関する必要条件）の50％のみを供給するダイエットと
のIGF−１の共同投与がさらに顕著な正味のプロテイン
増加に至ることが決定された。また意外なことは、IGF
−１とのハイポ発熱量のTPNの組み合わされた投与の効
果が非常に迅速に、すなわち５時間の注入期間の間に明
らかとなることである。
正常な熱量必要条件の50％のみを供給しながら正味の
プロテイン増加が達成可能であるという事実はTPNおよ
び／またはプロテイン負荷の合計容量を実質上非常に減
少させるように投与することができるので臨床的に重要
である。容量検討は早産の新生児、心臓疾患および腎臓
病の場合にとくに重要である。とくに新生児の場合にお
いて、通常の容量においてTPNは容量過負荷および利尿
剤の通常付随した投与のためしばしば心臓疾患に至る。
肝臓または腎臓病の場合においてプロテイン摂取量を制
限することが好適である。
プロテイン増加が達成可能であるという事実はTPNおよ
び／またはプロテイン負荷の合計容量を実質上非常に減
少させるように投与することができるので臨床的に重要
である。容量検討は早産の新生児、心臓疾患および腎臓
病の場合にとくに重要である。とくに新生児の場合にお
いて、通常の容量においてTPNは容量過負荷および利尿
剤の通常付随した投与のためしばしば心臓疾患に至る。
肝臓または腎臓病の場合においてプロテイン摂取量を制
限することが好適である。
IGF−１およびTPNの共同投与の効果が迅速であるとい
う事実は臨床的に重い病気の患者の場合において救命重
視になる。
う事実は臨床的に重い病気の患者の場合において救命重
視になる。
例３ 敗血症状態中の異化を真似るために、TNFを動物実験
において投与することができる。TNFは敗血症の多数の
臨床的かつ代謝の特徴、例えば、熱、高血圧、食欲不
良、高血糖症および負の窒素バランスを繰り返すエンド
トキシン敗血症中のマクロフアージから解放される多数
の物質の１つである。
において投与することができる。TNFは敗血症の多数の
臨床的かつ代謝の特徴、例えば、熱、高血圧、食欲不
良、高血糖症および負の窒素バランスを繰り返すエンド
トキシン敗血症中のマクロフアージから解放される多数
の物質の１つである。
子羊の４つのグループが48時間絶食させられ、その後
480分間15N尿素および6Hグルコースの一定のiv.注入を
受けさせた。子羊の２つのグループが同時にTNF（１μg
/kg/時間）を付与され、２つのグループが塩水のみを付
与された。
480分間15N尿素および6Hグルコースの一定のiv.注入を
受けさせた。子羊の２つのグループが同時にTNF（１μg
/kg/時間）を付与され、２つのグループが塩水のみを付
与された。
最後の300分中にIGF−１が前処理されたグループ（TN
F＋塩水）の各々に注入され、塩水が子羊の残りの２つ
のグループ（TNF＋塩水）に付与された。
F＋塩水）の各々に注入され、塩水が子羊の残りの２つ
のグループ（TNF＋塩水）に付与された。
rhIGF−１の注入はTNFまたは塩水により前処理された
子羊における正味のプロテイン異化（NPC）の同様な減
少を生じ（第6a図及び第6b図）、これに反して顕著な効
果はrhIGF−１に代えて塩水を付与された制御動物には
観察できなかつた。
子羊における正味のプロテイン異化（NPC）の同様な減
少を生じ（第6a図及び第6b図）、これに反して顕著な効
果はrhIGF−１に代えて塩水を付与された制御動物には
観察できなかつた。
さらに、効果は両処理グループにおいて等しく迅速で
あることが示された。すなわち、rhIGF−１の効果は注
入の開始後１時間乃至３時間の間ですでに顕著であつた
（第6a,6b図）。
あることが示された。すなわち、rhIGF−１の効果は注
入の開始後１時間乃至３時間の間ですでに顕著であつた
（第6a,6b図）。
例４ 異化状態におけるrhIGF−１に対するホルモン応答が
ラットにおいて調査された。絶食およびさらに他の食物
制限により外傷状態を真似ているラットモデル（表１参
照）において、rhIGF−１が循環するコルチコステロン
（ラットの能動コーチゾン代謝）を顕著に低減したこと
を示すことができた。
ラットにおいて調査された。絶食およびさらに他の食物
制限により外傷状態を真似ているラットモデル（表１参
照）において、rhIGF−１が循環するコルチコステロン
（ラットの能動コーチゾン代謝）を顕著に低減したこと
を示すことができた。
表２ 血清コルチコステロン（ng/ml）についてのs.c.IGF−１
注入の効果 治療 基本的 絶食後 栄養分 50％ 70％ １（プラシーボ） 354 309 345 ２ 423 210 260 ３ 385 216 225＃ ４ 495＃ 183＃ 88＃ ＃＝プラシーボに比してｐ＜0.05 この作用はコーチゾン（グルココルチコシド）の増加
したレベルがストレス／外傷状態の結果であるので、非
常に重要となる。コーチゾンそれ自体はグルコース恒常
性の維持のごとき中間の代謝に影響を及ぼすが、それが
グルコース摂取を減少し、プロテイン合成を減少し、ア
ミノ酸の解放を増加する場合に筋肉に対して異化である
（1983年、グリーンスパン・アンド・コーシヤム編集、
臨床内分泌学の基礎、第266頁乃至第273頁）。
注入の効果 治療 基本的 絶食後 栄養分 50％ 70％ １（プラシーボ） 354 309 345 ２ 423 210 260 ３ 385 216 225＃ ４ 495＃ 183＃ 88＃ ＃＝プラシーボに比してｐ＜0.05 この作用はコーチゾン（グルココルチコシド）の増加
したレベルがストレス／外傷状態の結果であるので、非
常に重要となる。コーチゾンそれ自体はグルコース恒常
性の維持のごとき中間の代謝に影響を及ぼすが、それが
グルコース摂取を減少し、プロテイン合成を減少し、ア
ミノ酸の解放を増加する場合に筋肉に対して異化である
（1983年、グリーンスパン・アンド・コーシヤム編集、
臨床内分泌学の基礎、第266頁乃至第273頁）。
図面の簡単な説明 第１図はラットのエネルギ消費のグラフ図、 第２図はラットの体重変化のグラフ図、 第３図はラットの尿排出のグラフ図、 第４図はラットの蓄積窒素バランスのグラフ図、 第5a図は正味プロテイン損失のグラフ図、 第5b図は正味プロテイン損失のグラフ図、 第6a図はrhIGF−１注入中の正味プロテイン損失の百
分率変化のグラフ図、 第6b図はrhIGF−１注入中の正味プロテイン損失の百
分率変化のグラフ図である。
分率変化のグラフ図、 第6b図はrhIGF−１注入中の正味プロテイン損失の百
分率変化のグラフ図である。
Claims (9)
- 【請求項１】オーセンテイツクIGF−１とハイポ発熱量
の栄養分とからなることを特徴とする患者の異化状態の
治療または防止用の組成物。 - 【請求項２】栄養分が経口、胃腸または非経口投与であ
ることを特徴とする請求項１に記載の患者の異化状態の
治療または防止用の組成物。 - 【請求項３】栄養分が静脈投与であることを特徴とする
請求項２に記載の患者の異化状態の治療または防止用の
組成物。 - 【請求項４】患者に供給される栄養分の量が、休息代謝
条件の90％までとしたことを特徴とする請求項1,2,3の
いずれか１項に記載の患者の異化状態の治療または防止
用の組成物。 - 【請求項５】患者に供給される栄養分の量が成人に関し
て１日当たり体重の約60kcal/kgまでとしたことを特徴
とする請求項1,2,3,4のいずれか１項に記載の患者の異
化状態の治療または防止用の生成物。 - 【請求項６】オーセンテイツクIGF−１の投与量が0.02
ないし20mg/kg/日であることを特徴とする請求項1,2,3,
4,5のいずれか１項に記載の患者の異化状態の治療また
は防止用の組成物。 - 【請求項７】オーセンテイツクIGF−１が静脈内注入に
よる投与であることを特徴とする請求項1,4,5,6のいず
れか１項に記載の患者の異化状態の治療または防止用の
組成物。 - 【請求項８】オーセンテイツクIGF−１が全体の非経口
栄養分と組み合わせて投与されることを特徴とする請求
項７に記載の患者の異化状態の治療または防止用の組成
物。 - 【請求項９】IGF−１は経口または経鼻または皮下また
は筋肉注射による投与であることを特徴とする請求項1,
4,5,6のいずれか１項に記載の患者の異化状態の治療ま
たは防止用の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9002731A SE9002731D0 (sv) | 1990-08-24 | 1990-08-24 | Product comprising growth factor |
| SE9002731-9 | 1990-08-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05509323A JPH05509323A (ja) | 1993-12-22 |
| JP2521867B2 true JP2521867B2 (ja) | 1996-08-07 |
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ID=20380208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3514401A Expired - Fee Related JP2521867B2 (ja) | 1990-08-24 | 1991-08-22 | オ―センティックｉｇｆ―１と発熱量の栄養分とからなる異化状態の治療用の組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0546007B2 (ja) |
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| DE3781268T2 (de) * | 1986-01-09 | 1993-04-22 | Brigham & Womens Hospital | Verwendung von wachstumshormonen zur stickstoffzurueckhaltung bei hypokalorischen bedingungen. |
| ES2044941T5 (es) * | 1987-08-21 | 1999-02-16 | Mallinckrodt Group Inc | Estabilizador de hormonas promotoras del crecimiento. |
| DE3852636T2 (de) * | 1987-12-24 | 1995-05-04 | Gropep Pty Ltd | Peptid-analoge vom insulinähnlichen wachstums-faktor 1 (igf-1) oder faktor 2 (igf-2). |
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1997
- 1997-03-26 GR GR970400622T patent/GR3022935T3/el unknown
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