JP2599595B2

JP2599595B2 - ２β−置換メチルペニシラン酸誘導体、その塩及びエステル

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Publication number: JP2599595B2
Application number: JP62160278A
Authority: JP
Inventors: 滋鳥居; 秀雄田中; 基明田中; 省三山田; 章中井; 友靖大野
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-06-26
Filing date: 1987-06-26
Publication date: 1997-04-09
Anticipated expiration: 2012-04-09
Also published as: JPS646283A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明の２β−置換メチルペニシラン酸誘導体、その
塩及びエステルは、いずれも新規化合物であり、之等は
β−ラクタマーゼ阻害作用を有し、β−ラクタマーゼ阻
害剤として有用である。

従来の技術及びその問題点市販抗生物質の中でペニシリン類及びセファロスポリ
ン類等のβ−ラクタム環を有するβ−ラクタム系抗生物
質が最もよく知られ、且つ繁用されている。これらβ−
ラクタム系抗生物質は有用な化学療法剤として広く用い
られているにもかかわらず、ある種の微生物に対して
は、その耐性のため十分な効果が得られない。これらの
ある種の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマーゼ、
即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環を開裂
し、抗菌活性を有さない生成物とする酵素によるもので
ある。従って、前記β−ラクタム系抗生物質が十分な効
力を現わすためには、β−ラクタマーゼの作用をなくす
るか又はその作用を最小に押えることが必要である。こ
のβ−ラクタマーゼの作用の消失乃至抑制はβ−ラクタ
マーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と共に使
用することにより、該抗生物質の抗菌活性を上昇させる
ことができる。

従来β−ラクタマーゼ阻害剤としては、例えば下記構
造を有するYTR830（特開昭59−148788号）が知られてい
る。

しかしながら該化合物のβ−ラクタマーゼ阻害効果は
不充分であり、従ってより一層優れたβ−ラクタマーゼ
阻害活性を有する化合物の開発が要望されている。

本発明者らは上記従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究
した結果、下記一般式（Ｉ）で表わされる２β−置換メ
チルペニシラン酸誘導体、その塩及びエステルがβ−ラ
クタマーゼに対して優れた阻害効果を有することを見い
出し、本発明を完成するに至った。

発明の開示本発明は新規な２β−置換メチルペニシラン酸誘導
体、その塩及びエステルに係わる。

本発明の２β−置換メチルペニシラン酸誘導体は下記
一般式（Ｉ）で表わされる。

（式中ｎは０、１又は２を示す。

はアルキル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子
及びニトロ基から選ばれた置換基を有することがあり、
異項原子として２〜４個の窒素原子を有する単環又は二
環式の複素環式基を示す。ただし、1,2,3−トリアゾリ
ル基は除く。）本明細書において、で示される含窒素複素環基としては、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、1,2,4−トリアゾリル、ベンゾト
リアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル等が例
示され、之等の含窒素複素環基はメチル、エチル等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基あるいはメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基の炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル基、更に、フッ素、塩素、
臭素、沃素等のハロゲン原子又はニトロ基などの置換基
を有してもよい。

本発明のペニシラン酸誘導体（Ｉ）のエステルとして
は通常よく知られるペニシリンカルボキシル基の保護基
により保護されたエステル及び生体内で加水分解される
エステルを挙げることができる。之等エステル及び該エ
ステルを形成する保護基としては、例えば特開昭49−81
380号及びエッチ、イー、、フライン編セファロスポリ
ンアンドペニシリンズ、ケミストリィーアンド
バイオロジー（1972年アカデミックプレス発行）に記
載の通常のβ−ラクタム系抗生物質に慣用されるものの
いずれであってもよい。その代表的具体例としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、トリクロロエチル基の置換又は非置換アルキル基；
ベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ
−メトキシベンジル等の置換又は非置換アラルキル基；
アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオ
キシエチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキ
シプロピル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキ
シエチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシアルキ
ル基；メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキ
シメチル等のアルコキシアルキル基;3−フタリジル基、
４−クロトノラクトニル基、γ−ブチロラクトン−４−
イル基等のラクトン及び置換又は非置換フェニル基；そ
の他（２−オキソ−1,3−ジオキソデン−４−イル）メ
チル基、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソデ
ン−４−イル）メチル基、（５−フェニル−２−オキソ
−1,3−ジオキソデン−４−イル）メチル基、テトラヒ
ドロピラニル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルク
ロロシリル基、トリクロロシリル基等を例示することが
できる。

また前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物の塩
としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等の
アルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、シクロヘキシルアミ
ン、トリメチルアミン、ジエタノールアミン等の有機ア
ンモニウム塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸
塩等が例示される。

本発明化合物と併用され、抗菌活性が上昇される抗生
物質としては、通常のペニシリン類例えばアンピシリ
ン、アモキシシリン、ヘタシリン、シクラシリン、メシ
リナム、カルベニリン、スルベニシリン、チカルシリ
ン、ピペラシリン、アパルシリン、メチシリン、メズロ
シリン等、及び之等の塩類やバカンピシリン、カリンダ
シリン、タランピシリン、カルフェシリン、ピブメシリ
ナム等のエステル類並びにセファロスポリン類、例えば
セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファ
セトリル、セファゾリン、セファレキシン、セフラジ
ン、セフォチアム、セファマンドール、セフロキシム、
セフォキシム、セフメタゾール、セフスロジン、セフォ
ペラゾン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフメノ
キシム、ラタモキセフ、セファクロール、セフロキサジ
ン、セファトリジン、セファドロキシル、セファロギリ
シン等、及び之等の塩類等の各種グラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌に対して抗菌作用を示すβ−ラクタム抗生物質
を例示できる。本発明化合物及びこれと併用されるβ−
ラクタム抗生物質の配合割合は、重量比にて通常1:約0.
1〜10、好ましくは1:約0.2〜５とするのがよい。

本発明のペニシラン酸誘導体（Ｉ）は、下記反応工程
式に示す各種方式に従い製造することができる。

（上記各式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、Ｒは
ピニシリンカルボキシル保護基を示し、は前記と同じ。）上記においてＲで表わされるペニシリンカルボキシル
保護基としては、通常公知のものでよく、具体的には、
例えば特開昭49−81380号及びエッチ、イー、フライン
編セファロスポリンアンドペニシリンズ、ケミスト
リィーアンドバイオロジー（1972年アカデミック
プレス発行）に記載のものをいずれも使用できる。好ま
しいＲ基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、tert−ブチル、トリクロロエチル等の置換又は
非置換アルキル基；ベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−
ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル等の置換又は非
置換アラルキル基；アセトキシメチル、アセトキシエチ
ル、プロピオニルオキシエチル、ピバロイルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシプロピル、ベンゾイルオキシメチ
ル、ベンゾイルオキシエチル、ベンジルカルボニルオキ
シメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル等の
アシルオキシアルキル基；メトキシメチル、エトキシメ
チル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキル
基；その他、テトラヒドロピラニル基、ジメチルアミノ
エチル基、ジメチルクロロシリル基、トリクロロシリル
基等が例示される。

上記反応工程式における各工程は、より詳細には以下
の如くして実施される。

＜Ａ工程＞一般式（II）で表わされるペナム誘導体と一般式で表わされる複素環式化合物とを塩基の存在下又は非存
在下に反応させることにより、一般式（I a）で表わさ
れる化合物を得る。本反応は一般式（II）で表わされる
公知のペナム誘導体（特開昭58−4788号参照）を、適当
な溶媒中で該誘導体１モルに対して約１〜50倍モル当
量、好ましくは約10〜30倍モル当量の一般式（III）で
表わされる複素環式化合物と反応させるか、該誘導体１
モルに対して約0.5〜２倍モル当量の塩基又は金属塩の
存在下に一般式（III）の化合物を反応させることによ
り行われる。塩基又は金属塩としては、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金
属炭酸塩を、炭酸バリウム、炭酸カルシウム等のアルカ
リ土類金属炭酸塩、炭酸銀、炭酸銅等の銅属金属炭酸塩
を、酸化銅、酸化銀等の銅族金属酸化物を、酸化マグネ
シウム、酸化カルシウム、酸化バリウム等のアルカリ土
類金属酸化物を、酸化亜鉛、酸化水銀等の亜鉛属金属酸
化物を、酸化アルミニウム、酸化タリウム等のアルミニ
ウム族金属酸化物を、酸化スズ、酸化鉛等の炭素族金属
酸化物を、酸化鉄、酸化コバルト、酸化ニッケル等の鉄
族金属酸化物を、水酸化銅、水酸化銀等の銅族金属水酸
化物を、又、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等の有機アミン類を、又、陰イオン交
換樹脂を挙げることができる。

溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば特
に制限はなく、例えばアセトニトリル、アセトン、メチ
ルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ニトロメタ
ン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、メタノール、
エタノール、メトキシエタノール等の各種有機溶媒が１
種単独で、又は２種以上混合して、又は之等有機溶媒と
水との混合溶媒がいずれも使用できる。本反応は通常約
０〜80℃、好ましくは20〜50℃で行われる。反応終了
後、目的物は特に単離することなく、引き続く反応に供
してもよく、又通常公知の各種方法に従い単離精製する
ことができる。

＜Ｂ工程＞上記Ａ工程で得られる一般式（Ｉ−ａ）で表わされる
化合物を酸化することにより、一般式（Ｉ−ｂ）で表わ
されるスルホキシドを中間体として経由して一般式（Ｉ
−ｃ）で表わされるジオキシドを得る。上記酸化反応は
通常の酸化剤、例えば過マンガン酸、過ヨウ素酸、過酢
酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、過酸化水素等を
利用して実施される。この等の酸化剤は大過剰用いても
よいが、通常好ましくは一般式（Ｉ−ａ）の化合物に対
して約１〜５倍モル当量用いるのがよい。この時反応条
件、酸化剤及び用いるモル数を適当に選択することによ
り中間体である一般式（Ｉ−ｂ）で表わされるスルホキ
シドを得ることができる。又該反応は一般に適当な溶媒
中で行なわれる。

溶媒としては、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ピリジン、テトラハイドロフラン、ジオキサ
ン、アセトン、蟻酸、酢酸、ジメチルホルムアミド、水
等の反応に影響を与えないものをすべて使用することが
できる。反応温度は特に限定されないが通常約０〜60℃
で行なわれる。

上記Ａ工程及びＢ工程により得られる一般式（Ｉ−
ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）で表わされる各化合物
は、それらの有するR¹で示されるピニシリンカルボキシ
保護基の種類によって、本発明の目的物、すなわち一般
式（Ｉ）で表わされるペニシラン酸誘導体の生体内で加
水分解されるエステルである場合もあるが、より好まし
くは通常引き続きＣ工程に示す如き脱エステル反応を行
って、本発明の一般式（Ｉ′）で表わされるジオキシド
誘導体とし、次いで必要に応じ常法に従い医薬として許
容される塩又は生体内で加水分解されるエステルに変換
される。

＜Ｃ工程＞一般式（Ｉ−ｃ）で表わされる化合物を、Ｂ工程の反
応系により単離するかあるいは単離しないで、脱エステ
ル反応に供し、一般式（Ｉ′）で表わされるペニシラン
酸誘導体を得る。

脱エステルの方法としては、カルボキシル保護基をカ
ルボキシル基に導く通常の還元、加水分解などのすべて
の脱離方法が適用できる。特にＲ′で表わされるピニシ
リンカルボキシル保護基がトリクロロエチル、ベンジ
ル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル等である場
合は、還元による方法が、又該保護基がｐ−メトキシベ
ンジル、tert−ブチル、トリチル、ジフェニルメチル、
メトキシメチル、テトラヒドロピラニル等である場合に
は、酸による方法が夫々有利に採用される。

ここで還元による方法としては、まず亜鉛、亜鉛アマ
ルガム等の金属及び（又は）塩化クロム、酢酸クロム等
のクロム塩と蟻酸、酢酸等の酸とを用いる方法はあるい
は接触還元による方法がその代表例としてあげられる。
上記接触還元による場合、触媒として例えば白菌、酸化
白菌、パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バ
リウム、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭素、
酸化ニッケル、ラネーニッケル等が例示される。溶媒と
しては、反応に影響を与えないものであれば特に制限は
なく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラハイドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸等の脂肪酸及びこ
れ等有機溶媒と水との混合溶媒を好適に使用できる。

また、酸による方法の際に使用される酸としては蟻
酸、酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、弗化水素酸等のハロゲ
ン化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン
酸、又はこれ等の混合物等が例示される。酸を用いる上
記反応は液体の酸を用いるときには特に他の溶媒を必要
としないがジメチルホルムアミド、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、テトラハイドロフラン、ジオ
キサン、アセトン等のこの反応に悪影響を与えない溶媒
を使用して実施することも可能である。

かくして得られる遊離形態の本発明の一般式（Ｉ′）
で表わされるペニシリン誘導体は、通常の当分野で慣用
される塩形成反応及び（又は）エステル化反応に従っ
て、医薬として許容される塩及びエステルに変換するこ
とができる。

又エステル残基が、例えば３−フタリジル基、４−ク
ロトノラクトニル基、γ−ブチロラクトン−４−イル基
当の場合は、一般式（Ｉ′）で示されるピニシリン誘導
体を３−ハロゲン化フタリド、４−ハロゲン化クロトノ
ラクトン基、４−ハロゲン化γ−ブチロラクトン等のハ
ロゲン化物でエステル化することができる。ここで上記
ハロゲン化物におけるハロゲンとしては塩素、臭素及び
沃素が使用される。該反応は一般式（Ｉ′）で示される
ペニシリン誘導体の塩を、N,N−ジメチルホルムアミド
のような適当な極性溶媒中に溶解させて、約等モル量の
ハロゲン化物を加えることによって行なわれる。反応温
度は通常約０〜80℃、好ましくは15〜35℃とするのがよ
い。本エステル化反応で用いられるペニシリン誘導体の
塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩
及びトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルモルホリン等の第三級アミン塩を例示することが
できる。反応終了後、従来公知の方法により、目的物を
容易に単離することができる。

上記各工程により得られる目的化合物、並びに本発明
ペニシリン誘導体、その医薬として許容される塩及びエ
ステルは各工程での反応終了後に、常法に従い分離採取
され、又必要に応じて再結晶法、薄層クロマトグラフィ
ー、カラムクロマトグラフィー等により精製することが
できる。

次に実施例を示す、本発明をより具体的に説明する。

実施例実施例１２α−メチル−２β−（テトラゾール−１−イル）メチ
ルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル及び２α−メチル−２β−（テトラゾール−２−イ
ル）メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステルの製造２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル185mg、炭酸水
素カリウム50mg及びテトラゾール105mgをアセトン3.75m
l及び水1.25ml中、30℃にて、12時間撹拌した。反応液
を減圧下留去し、酢酸エチルにて抽出した。食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、第一溶出物として２α−メチル−２β−（テトラゾ
ール−２−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル71mgを得た。

赤外吸収スペクトル（CHCl₃） ν_Ｃ＝０＝1780cm^-1、1750cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.29（s,3H） 3.15（dd,1H,J＝2,16Hz） 3.67（dd,1H,J＝4,16Hz） 4.87（s,2H）、5.23（s,2H） 5.36（s,1H） 5.30−5.45（m,1H） 7.46（d,2H）、8.16（d,2H） 8.53（s,1H）次に、第二溶出物として２α−メチル−２β−（テト
ラゾール−１−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル66mgを得た。

赤外吸収スペクトル（CHCl₃） ν_Ｃ＝０＝1770cm^-1、1745cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.41（s,3H） 3.17（dd,1H,J＝2,16Hz） 3.69（dd,1H,J＝4,16Hz） 4.67（s,2H）、4.84（s,1H） 5.24（s,2H） 5.38（dd,1H,J＝2,4Hz） 7.43（d,2H）、8.13（d,2H） 8.82（s,1H）実施例２２β−（イミダゾール−１−イル）メチル２α−メチル
ペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ルの製造２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル185mg、炭酸銀1
38mg及びイミダゾール68mgをアセトニトリル1.5ml及び
水0.5ml中、30℃にて、５時間撹拌した。反応液を酢酸
エチルで洗浄しつつセライト過し、液を水及び食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、２β−（イミダゾール−１−イル）メチル２α
−メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル68mgを得た。

赤外吸収スペクトル（CHCl₃） ν_Ｃ＝０＝1773cm^-1、1750cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.37（s,3H） 3.13（dd,1H,J＝2,16Hz） 3.69（dd,1H,J＝4,16Hz） 4.16（s,2H）、4.69（s,1H） 5.22（s,2H） 5.36（dd,1H,J＝2,4Hz） 7.01（d,2H）、7.45（d,2H） 7.51（s,1H）、8.16（d,2H）実施例３２α−メチル−２β−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−３α−カルボン酸９−ニトロベン
ジルエステルの製造実施例２と同様に２β−クロロメチル−２α−メチル
ペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル185mgと1,2,4−トリアゾールとの反応を行ない、２α
−メチル−２β−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル60mgを得た。

赤外吸収スペクトル（CHCl₃） ν_Ｃ＝０＝1770cm^-1、1745cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.39（s,3H） 3.15（dd,1H,J＝2,16Hz） 3.70（dd,1H,J＝4,16Hz） 4.39（s,2H）、5.14（s,1H） 5.26（s,2H） 5.43（dd,1H,J＝2,4Hz） 7.49（d,2H）、7.96（S,1H） 8.17（s,1H）、8.20（d,2H）実施例４実施例２と同様に２β−クロロメチル−２α−メチル
ペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル185mgとベンゾトリアゾール119mgとの反応を行ない、
２β−（ベンゾトリアゾール−１−イル）メチル−２α
−メチルペナム−３α−カルボン酸ｐニトロベンジル
エステル77mgを得た。

赤外吸収スペクトル（CHCl₃） ν_Ｃ＝０＝1775cm^-1、1750cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.43（s,3H） 3.14（dd,1H,J＝2,16Hz） 3.68（dd,1H,J＝4,16Hz） 4.86（s,2H）、5.20（s,3H） 5.37（dd,1H,J＝2,4Hz） 7.30−8.30（m,8H）実施例５２α−メチル−２β−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステルの製造２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル370mgと1,2,4−
トリアゾール1.38gをアセトニトリル3ml及び水1ml中、3
0℃にて、５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、液を重曹水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、２α−メチル−２β
−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−
３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル166mg
を得た。

この化合物の赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペ
クトルは実施例３で得たものと一致した。

実施例６２α−メチル−２β−（ピラゾール−１−イル）メチル
ペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ルの製造２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 1.111g、ピラ
ゾール3.06g、陰イオン交換樹脂（ダイヤイオンWA30、
三菱化成社製）833mgをアセトニトリル9ml及び水3ml中4
0℃にて１時間撹拌した。陰イオン交換樹脂を過し、
液を塩化メチレンと水とで振り分けた。分取した塩化
メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し２α−メチル−２β−（ピラゾール−１−イル）
メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル405mgを得た。

赤外吸収スペクトル（KBr） ν_Ｃ＝０＝1780cm^-1、1742cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.35（s,3H） 3.17（dd,1H,J＝2,16Hz） 3.64（dd,1H,J＝4,16Hz） 4.35（s,2H）、5.26（s,2H） 5.29（s,1H） 5.35−5.41（m,1H） 6.26−6.30（m,1H） 7.46−7.56（m,4H） 8.21（d,2H）実施例７２α−メチル−２β−（ピラゾール−１−イル）メチル
ペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル−１−オキシドの製造２α−メチル−２β−（ピラゾール−１−イル）メチ
ルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル22mg、30％過酸化水素水13mg、蟻酸10mgを塩化メチ
レン0.3ml中室温で４時間撹拌した。水洗後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２α−メチル−
２β−（ピラゾール−１−イル）メチルペナム−３α−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル−１−オキシ
ド20mgを得た。

赤外吸収スペクトル（CHCl₃） ν_Ｃ＝０＝1802cm^-1、1748cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.00（s,3H） 3.39−3.40（m,2H） 4.52−5.06（m,4H） 5.36（s,2H） 6.28−6.33（m,1H） 7.52−7.65（m,4H） 8.27（d,2H）実施例８２α−メチル−２β−（ピラゾール−１−イル）メチル
ペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル−1,1−ジオキシドの製造２α−メチル−２β−（ピラゾール−１−イル）メチ
ルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル300mg、70％ｍ−クロロ過安息香酸552mgを塩化メチ
レン3ml中、40℃にて４時間撹拌した。重曹水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２
α−メチル−２β−（ピラゾール−１−イル）メチルペ
ナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
−1,1−ジオキシド276mgを得た。

赤外吸収スペクトル（CHCl₃） ν_Ｃ＝０＝1802cm^-1、1760cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.31（s,3H） 3.50−3.53（m,2H） 4.55−4.96（m,4H） 5.31（s,2H） 6.27−6.32（m,1H） 7.35−7.62（m,4H） 8.24（d,2H）実施例９２β−（イミダゾール−１−イル）メチル−２α−メチ
ルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル−1,1−ジオキシドの製造２β−（イミダゾール−１−イル）メチル−２α−メ
チルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル1.04gをアセトン28ml及び水5.7mlに溶解し、酢酸
5.7mlを加えた。次に氷冷撹拌下に過マンガン酸カリウ
ム830mgを徐々に加えて室温で３時間撹拌した。次いで
反応液の色が消失するまで30％過酸化水素水を加え、塩
化メチレンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
に付し、２β−（イミダゾール−１−イル）メチル−２
α−メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル−1,1−ジオキシド640mgを得た。

赤外吸収スペクトル（KBr） ν_Ｃ＝０＝1808cm^-1、1770cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.29（s,3H） 3.54−3.58（m,2H） 4.38、4.76（各1H AB,J＝15Hz） 4.52（s,1H） 4.58−4.74（m,1H） 6.98（s,1H） 7.08（s,1H） 7.47（s,1H） 7.55、8.27（各ｄ各2H）実施例10 ２β−（イミダゾール−１−イル）メチル−２α−メチ
ルペナム−３α−カルボン酸1,1−ジオキシドナトリ
ウム塩の製造２β−（イミダゾール−１−イル）メチル−２α−メ
チルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル 1,1−ジオキシド640mgを酢酸エチル50mlと水50
ml中、炭酸水素ナトリウム123mg存在下に10％パラジウ
ム炭素320mgを用いて低圧下室温で水素添加を行なっ
た。２時間後にパラジウム炭素を別し、液より水層
を分取した。水層は凍結乾燥に付し、次いでMCIゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。溶出液を凍結乾燥
して上記目的物である白色粉末580mgを得た。

赤外吸収スペクトル（KBr） ν_Ｃ＝０＝1785cm^-1、1638cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.47（s,3H） 3.47（dd,1H,J＝1.3,16.7Hz） 3.70（dd,1H,J＝4,16.7Hz） 4.39（s,1H） 4.75、4.95（各1H AB,J＝17Hz） 4.89−5.06（m,1H） 6.80−7.40（2H,broad） 7.60−8.00（1H,broad,）実施例11 ２α−メチル−２β−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル−1,1−ジオキシドの製造２α−メチル−２β−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル820mgをアセトン22ml及び水4.5mlに溶解
し、酢酸4.5mlを加えた。次に氷冷撹拌下に過マンガン
酸カリウム645mgを加えて室温で３時間撹拌した。次い
で反応液の色が消失するまで30％過酸化水素水を加え、
塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
に付し、２α−メチル−２β−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル−1,1−ジオキシド520mgを得た。

赤外吸収スペクトル（KBr） ν_Ｃ＝０＝1800cm^-1、1720cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.37（s,3H） 3.54−3.58（m,2H） 4.61−4.68（m,1H） 4.72、4.85（AB−q,2H,J＝12Hz） 4.77（s,1H） 7.57（d,2H） 7.96（s,1H） 8.28（d,2H） 8.30（s,1H）実施例12 ２α−メチル−２β−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−３α−カルボン酸 1,1−ジオキシ
ドナトリウム塩の製造２α−メチル−２β−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル−1,1−ジオキシド274mgを酢酸エチル40
mlと水40ml中、炭酸水素ナトリウム53mg存在下に10％パ
ラジウム炭素140mgを用いて低圧下室温で水素添加を行
なった。２時間後にパラジウム炭素を別し、液より
水層を分取した。水層は凍結乾燥に付し、次いでMCIゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出液を凍結
乾燥して上記目的物である白色粉末140mgを得た赤外吸収スペクトル（KBr） ν_Ｃ＝０＝1785cm^-1、1630cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.47（s,3H） 3.51（dd,1H,J＝1.8Hz,J＝16.7Hz） 3.70（dd,1H,J＝4.2Hz,J＝16.7Hz） 4.50（s,1H） 5.00、5.17（AB−q,2H,J＝15.4Hz） 4.98−5.16（m,1H） 8.14（s,1H） 8.65（s,1H）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者大野友靖埼玉県本庄市東台４−７−20 (56)参考文献特開昭63−112588（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−126087（ＪＰ，Ａ) 特開昭64−66189（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−215688（ＪＰ，Ａ) 実開昭58−225091（ＪＰ，Ｕ) 実開平１−224377（ＪＰ，Ｕ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中ｎは０、１又は２を示す。はアルキル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子
及びニトロ基から選ばれた置換基を有することがあり、
異項原子として２〜４個の窒素原子を有する単環又は二
環式の複素環式基を示す。ただし、1,2,3−トリアゾリ
ル基は除く。）で表わされる２β−置換ペニシラン酸誘導体、その塩及
びエステル。