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JP2560071B2 - レチノイド様活性を有する２置換アセチレン - Google Patents

レチノイド様活性を有する２置換アセチレン

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JP2560071B2
JP2560071B2 JP63060155A JP6015588A JP2560071B2 JP 2560071 B2 JP2560071 B2 JP 2560071B2 JP 63060155 A JP63060155 A JP 63060155A JP 6015588 A JP6015588 A JP 6015588A JP 2560071 B2 JP2560071 B2 JP 2560071B2
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tetramethyl
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、レチノイド（retinoid）様活性を有する新
規化合物に関する。とりわけ、本発明は、エチニル複素
環酸部分と、テトラヒドロナフタレン基とを有する化合
物に関する。酸基は、アルコール、アルデヒドもしくは
ケトンまたはそれらの誘導体に変換しても、アルキルま
たは水素に還元してもよい。
［従来技術］ ４−（２−（4,4−ジメチル−６−Ｘ）−２−メチル
ビニル）安息香酸（Ｘはテトラヒドロキノリニル、クロ
マニルまたはチオクロマニルである。）の構造を有す
る、軟骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体が、欧州特
許出願第0133795号に開示されている。欧州特許出願第1
76034A号には、エチニル安息香酸基を有するテトラヒド
ロナフタレン化合物が開示されている。
［発明の構成］ 本発明は、式： ［式中、Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピ
リミジニルまたはピラジニル； ｎは０〜5; Ｂは、水素であるか、または −COOH、薬学的に許容し得るその塩、エステルもしくは
アミドであるか、または −CH2OH、またはそのエーテルもしくはエステル誘導体
でであるか、または −CHO、またはそのアセタール誘導体であるか、または −COR1（R1は−（CH2）mCH3、ｍは０〜４である。）、
またはそのケタール誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩に関
する。
第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアク
ネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚
炎および上皮癌の治療のための化合物（Ｉ）の用途に関
する。化合物（Ｉ）は、関節炎疾患および他の免疫性疾
患（例えば紅斑性狼瘡）の治療、創傷治癒の促進、眼乾
燥症候群（dry eye syndrome）の治療並びに日焼けの回
復にも有用である。
本発明は、化合物（Ｉ）を薬学的に許容し得る賦形剤
と共に含んで成る、とりわけ抗乾癬活性を有する薬剤製
剤にも関する。
他の態様においては、本発明は、化合物（Ｉ）の合成
方法であって、Pd（PQ3）４［式中、Ｑはフェニルを表
す。］または同様の複合体の存在下に、式： ［式中、Ｒは前記と同意義である。］ で示される化合物を、式： Ｘ−Ａ−（CH2）ｎ−Ｂ （III） ［式中、Ｘはハロゲン、好ましくはI; Ａおよびｎは、前記と同意義； Ｂは、水素または保護された酸、アルコール、アルデヒ
ドもしくはケトンを表す。］ で示される化合物と反応させ；または 保護された酸、アルコール、アルデヒドまたはケトンを
脱保護し；または 式（Ｉ）で示されるエステルを酸または塩に変換し；ま
たは 式（Ｉ）で示される酸を塩に変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をエステルに変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をアミドに変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をアルコールまたはアルデヒドに
還元し；または 式（Ｉ）で示されるアルコールをエーテルまたはエステ
ルに変換し；または 式（Ｉ）で示されるアルコールをアルデヒドに酸化し；
または 式（Ｉ）で示されるアルデヒドをアセタールに変換し；
または 式（Ｉ）で示されるケトンをケータルに変換し；または 式（Ｉ）で示される化合物のアルデヒド基をアルキル基
に変換する ことを含んで成る方法に関する。
本発明においてエステルとは、有機化学における古典
的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含す
る。Ｂが−COOHの場合、エステルとは、この基をアルコ
ールで処理して得られる生成物を包含し、例としてはC1
−C6アルキルエステルまたはC1−C6アルキルフェニルエ
ステルがある。Ｂが−CH2OHである化合物からエステル
が誘導される場合は、エステルとは、式：−CH2OCOR′
（Ｒ′は、とりわけ炭素原子数７〜10の、置換または非
置換脂肪族、芳香族、複素環または脂環式基を表す。）
で示される基を有する化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素原子数10またはそれ以下の
飽和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素原子数５〜
10の環式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導
される。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル
基を有する酸およびアルコールから誘導される。「低級
アルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル基を意味
する。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも
好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。
アミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モ
ノ−およびジ−置換アミドが含まれる。好ましいアミド
は、炭素原子数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族基また
は炭素原子数５〜10の環式もしくは飽和脂環式基から誘
導されるモノ−およびジ−置換アミドである。特に好ま
しいアミドは、低級アルキルアミンから誘導される。フ
ェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導され
るモノ−およびジ−置換アミドも好ましい。非置換アミ
ドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、式: −CK ［式中、Ｋは、（−OR′）２を表す（Ｒ′は低級アルキ
ルを表す。）か、または−OR1O−（R1は炭素原子数２〜
５の直鎖または分枝状の低級アルキレンを表す。）を表
す。］ で示される基を有する。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例
えば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合
物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親
化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対
して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
薬学的に許容し得る塩は、有機または無機の酸または
塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンから
生成し得る。酸官能基に関して特に好ましいものは、ナ
トリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの
ような無機イオンである。有機アミン塩は、アミン、特
にアンモニウム塩、例えばモノ−、ジ−およびトリ−ア
ルキルアミンまたはエタノールアミンから得られる。カ
フェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成するこ
ともできる。酸付加塩を形成し得る程度に充分に塩基性
の窒素原子が存在する場合は、無機もしくは有機酸また
はアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と共に塩を形成
し得る。好ましい酸付加塩は、塩酸、硫酸またはリン酸
のような無機酸との塩である。カルボキシル基を１個、
２個または３個有する簡単な有機酸を酸付加塩の形成に
使用してもよい。
本発明の好ましい化合物においては、エチニル鎖およ
び基Ｂがそれぞれピリジン環上の２位および５位（ニコ
チン酸の場合は６位および３位に対応）に存在している
か、またはチオフェンもしくはフラン環上の５位および
２位に存在しており;nは０、１または２であり;Bは−CO
OH、そのアルカリ金属塩もしくは有機アミン塩、または
低級アルキルエステル、または−CH2OHおよびその低級
アルキルエステルである。次の化合物が好ましい： エチル６−［２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）−エチニル］ニコチ
ノエート（またはニコチネート）； エチル６−［２−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロナフタ−２−イル）−エチニル］ニ
コチノエート； ６−［２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロナフタ−２−イル）−エチニル］ニコチン酸；
および ６−［２−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタ−２−イル）−エチニル］ニコチン
酸。
本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、
投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与
し得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与
することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよ
うな場合には、経口投与を行ってもよい。
局所投与には、通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲ
ル、軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の製
剤は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンス（Remington's
Pharmaceutical Science）、第17版、マック・パブリッ
シング社（Mack Publishing Company）に記載されて
いる。本発明の化合物を局所投与するには、粉末または
スプレー（とりわけエアロゾル形のスプレー）として投
与することもできる。
皮膚乾燥の処置のため、遮光のため、皮膚病を地の手
段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和
のためなどの副次的な目的で、前記のような局所投与用
製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の薬剤を漸進的に投与する場合には、散剤、丸
薬、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤また
はエリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔内投与
を行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液また
は懸濁液に製造する。坐剤の形、または皮下徐放性製剤
もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である
場合もある。
本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投
与することによって、レチン酸様化合物によって治療で
きることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を
行うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減
するか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本
発明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予
防的に使用し得る場合もある。有効な治療または予防濃
度は、症状によって様々であり、治療しようとすると症
状の重さおよび治療に対する患者の感受性によって異な
る。従って、簡単な試験によって、場合に応じて治療濃
度を決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様
の皮膚病の治療においては、0.01〜0.5mg/mlの濃度の製
剤が、局所投与に有効な濃度であると考えられる。全身
的に投与する場合は、0.01〜1mg/kg体重／日の量が有効
であると考えられる。
本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカ
ルボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチ
ン酸活性測定法によって確認した。レチン酸と細胞増殖
抑制との相関に関する研究は、ヴェルマ（Verma）およ
びボウトウェル（Boutwell）［カンサー・リサーチ（Ca
ncer Research）、1977年、37、2196〜2201］によって
最初に行なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に先
立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）活性が高
まると記載されている。別に、ポリアミン合成の増加
が、細胞増殖に関連し得ることがわかっている。すなわ
ち、ODC活性を阻害すれば、細胞の過剰増殖を調製する
ことができる。ODC活性上昇の原因はすべてはわかって
はいないが、12−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−13
−アセテート（TPA）がODC活性を誘導することがわかっ
ている。レチン酸は、TPAによるODC活性誘導を阻害す
る。実質的にカンサー・リサーチ（1662〜1670、1975
年）に記載の方法に従ったアッセイにより、本発明の化
合物も、TPAによるODC活性の誘導を阻害することがわか
った。
本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成
し得る。本発明を説明するために、特定の化合物（Ｉ）
の製造に用いられている一連の工程を記載する。本明細
書に記載の条件はすべての化合物（Ｉ）に応用できるも
のであることを当業者は容易に認識するであろう。
Ｒが水素である化合物（Ｉ）は次のように合成した： 反応式中、ｎは０〜５、Ａは前記と同意義、および
ＢはＨまたは保護された酸、アルコール、アルデヒドも
しくはケトンである。ＸはBr、ClまたはＩである。ｎが
０の場合、Ｘは好ましくはBrまたはＩであり、ｎが１〜
５の場合、ＸはＩであることが好ましい。
Ｒが低級アルキルである化合物（Ｉ）は、以下のよう
に合成した： 反応式中、Ｒは低級アルキルを表し、ｎ、Ａおよび
Ｂは反応式のものと同意義である。
前記反応式中の各化合物の合成について以下に記載す
る。
反応式において、エチニルテトラヒドロナフタレン
部分は、次のように合成する。2,5−ジヒドロキシ−2,5
−ジメチルヘキサン（化合物１）を、塩化水素ガスで処
理することによって、対応するジクロリドに変換する。
この反応は、室温または室温程度の温度で、ジヒドロキ
シ化合物の塩酸水性懸濁液中に、飽和溶液が得られるま
で塩化水素ガスを吹き込むことによって行う。塩化水素
ガスによる飽和中に、ジクロリドが溶液から沈澱する。
結晶性の沈澱を集め、繰り返し水洗し、例えば減圧下に
乾燥する。
テトラメチルテトラヒドロナフタレンである化合物３
は、フリーデル−クラフツ反応条件下に、2,5−ジクロ
ロ−2,5−ジメチルヘキサンをベンゼンと反応させるこ
とによって得られる。例えば、2,5−ジクロロ−物質
を、約−10〜10℃に冷却したベンゼンに溶解する。2,5
−ジクロロ−物質に対して約50モル％過剰の無水塩化ア
ルミニウムを添加する。無水塩化アルミニウム添加後、
混合物を約10〜50℃、好ましくは室温で、１〜６時間、
好ましくは３時間撹拌する。次いで、溶液を約30分間な
いし２時間、好ましくは約１時間還流する。得られる溶
液を酸性化し、抽出および他の手段（例えば分別蒸留）
によって生成物を回収する。
ケトン４は、塩化アルミニウムの存在下に、テトラヒ
ドロナフタレンを塩化アセチルで処理することによって
得られる。極性不活性溶媒中の塩化アルミニウム懸濁液
を、不活性ガス雰囲気中、低温（すなわち−10〜10℃）
で調製する。不活性ガスは、アルゴンまたは窒素であっ
てよく、好ましくはアルゴンである。反応は、塩化メチ
レンのような溶媒中で好都合に行う。塩化アルミニウム
懸濁液に、テトラヒドロナフタレンおよび塩化アセチル
を、滴下漏斗または同様の装置から加える。テトラヒド
ロナフタレン物質に対して、塩化アセチルは約５モル％
過剰、塩化アルミニウムは10モル％過剰使用する。反応
は、10〜50℃で0.5〜４時間撹拌することによって行
う。室温で約２時間反応を行うことが好ましい。次い
で、水および／または氷で反応を停止し、生成物を抽出
し、蒸留または他の適当な手段で更に精製する。
化合物５のアセチレン基は、不活性ガス雰囲気中、低
温で、リチウムジイソプロピルアミドまたは同様の塩基
によって導入する。この反応は、エーテル型溶媒、例え
ばジアルキルエーテルまたは環状エーテル（例えばテト
ラヒドロフラン、ピラン）などの中で行う。
とりわけ、リチウムジイソプロピルアミドは、次のよ
うにして生成する：ジイソプロピルアミンを、テトラヒ
ドロフランのような乾燥溶媒と混合し、次いでこれを不
活性ガス雰囲気中で−70〜−50℃に冷却する。次いで、
適当な溶媒中の等モル量のアルキルリチウム化合物、例
えばｎ−ブチルリチウムを低温で加え、適当な時間混合
してリチウムジイソプロピルアミド（LDA）を得る。ケ
トン４（少なくとも10モル％過剰）を反応溶媒に溶解
し、LDA混合物の温度に冷却し、LDA溶液に加える。短時
間混合後、溶液を、約20モル％過剰のジアルキルクロロ
ホスフェート、好ましくはジエチルクロロホスフェート
で処理する。次いで、反応溶液を徐々に室温に戻す。次
いで、この溶液を、別のリチウムジイソプロピルアミド
溶液（不活性ガス、好ましくはアルゴンの雰囲気中、低
温、例えば−78℃で乾燥溶媒を用いて調製したもの）に
加える。その後、反応混合物を、再び室温まで暖め、長
時間、好ましくは10〜20時間、最も好ましくは約15時間
撹拌する。次いで、溶液を酸性化し、生成物を従来の方
法で回収する。
化合物６は、無水無酸素条件下に調製する。エーテル
型の乾燥溶媒、例えばジアルキルエーテルまたは環状エ
ーテル、例えばフランもしくはピラン、とりわけテトラ
ヒドロフランを溶媒として使用し得る。不活性ガス、例
えばアルゴンまたは窒素の雰囲気中、化合物５の溶液を
最初に調製し、次いで強塩基、例えばｎ−ブチルリチウ
ム（約10モル％過剰）を加える。この反応は、−10〜＋
10℃、好ましくは約０℃の低温で開始する。反応混合物
を30分間〜２時間撹拌し、次いで反応溶媒に溶解した約
10モル％過剰の溶融塩化亜鉛で処理する。この混合物を
開始温度程度の温度で更に１〜３時間撹拌し、次いで温
度を10〜40分かけて室温に上昇させる。
化合物６との反応に、保護された複素環化合物が必要
である場合は、それを対応する酸、アルコール、ケトン
またはアルデヒドから調製し得る。このような出発物質
（酸、アルコール、アルコールまたはケトン）は、市販
されているか、または文献に記載の方法により合成し得
る。酸のエステル化は、塩化チオニルの存在下に適当な
アルコール溶液中で酸を還流するか、またはジシクロヘ
キシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの
存在下に酸およびアルコールを反応させることによって
行う。アルコール、アルデヒドおよびケトンは、以下に
記載の既知の方法でそれぞれエーテルおよびエステル、
アセタールまたはケタールを形成することによって保護
し得る。
化合物６との反応の前に複素環化合物のｎの値を高め
るためには（そのような化合物が市販されていない場
合）、Ｂが−COOHである複素環化合物をアルント−アイ
シュテルト反応条件下に連続的に処理して同族体化す
る。次いで、このような酸を前記のような方法でエステ
ル化する。
化合物（Ｉ）を得るために、複素環化合物を乾燥溶媒
に溶解する。この複素環化合物は、化合物６のモル濃度
にほぼ相当する量で使用する。この溶液を、反応溶媒中
のテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（反
応物質に対して約５〜10モル％）の懸濁液に、約−10〜
＋10℃の温度で導入する。この混合物を、約15分間撹拌
する。この混合物に、予め調製しておいた化合物６の溶
液を室温程度の温度で加える。この溶液を、室温で、約
15〜25時間撹拌する。次いで、酸によって反応を停止
し、生成物を分離し、従来の方法で精製して化合物
（Ｉ）を得る。
Ｂが酸基である化合物（Ｉ）を、前記のようなアルト
ン−アイシュテルト法による同族体化に付すことによっ
ても、ｎが１〜５の化合物を得ることができる。
式（Ｉ）で示される酸および塩は、対応するエステル
から容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化
することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不
活性ガス雰囲気中で、室温において、約３モル過剰の塩
基（例えば水酸化カリウム）と共に、式（Ｉ）で示され
るエステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解す
る。この溶液を15〜20時間撹拌し、冷却し、酸性化し、
従来の方法で加水分解物を回収する。
アミドは、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法
で生成してもよい。このような化合物を調整する一方法
においては、酸を酸クロリドに変換し、次いでこの化合
物を水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理す
る。例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばKOH
（約10モル％過剰）エタノール溶液で、室温で約30分間
処理する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのよ
うな有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理
し、次いで10倍過剰の塩化オキサリルで処理する。これ
らは、すべて約−10〜＋10℃の低温で行う。得られた溶
液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間撹拌する。溶
媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒、例えばベン
ゼンに溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウム
で処理する。この混合物を低温で１〜４時間撹拌する。
生成物を従来の方法で回収する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の
手段によって酸クロリドに変換し［ジェイ・マーチ（J.
March）、「アドバンスト・オーガニック・ケミストリ
ー（Advanced Organic Chemistry）」、第２版、マッグ
ロー−ヒル・ブック社（McGraw−Hill Book Compan
y）］、次いで酸クロリド水素化ホウ素ナトリウムで還
元する［マーチ、上掲書、1124頁］ことによって得られ
る。また、低温において、エステルを水素化リチウムア
ルミニウムで還元してもよい。これらのアルコールを、
ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲン化アルキル
でアルキル化することによって対応するエーテルが得ら
れる［マーチ、上掲書、357頁］。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン
中のピリジニウムジクロメート［コレイ、イー・ジェイ
（Corey, E.J.）、シュミット、ジー（Schmidt, G.）、
テトラヘドロン・レターズ（Tet.Lett.）、399、1979
年］または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩
化オキサリル［オムラ、ケイ（Omura, K.）、スワー
ン、ディ（Swern, D.）、テトラヘドロン（Tetrahedro
n）、1978年、34、1651］を用いて、対応する１級アル
コールから調製することができる。
ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグリニヤール
試薬または同様の試薬で処理し、次いで前記のような試
薬を用いて酸化することによって調製し得る。
アセタールまたはケータルは、マーチ、上掲書、810
頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケト
ンから得られる。
ＢがＨである化合物は、ハロゲンがＩであることが好
ましい対応するハロ複素環化合物から得られる。このハ
ロ複素環化合物を、反応式に記載のようにエチニル塩
化亜鉛と反応させる。ＢがＨであるハロ置換複素環化合
物は、市販されているか、または文献に記載の方法によ
り調製し得る。また、ｎが１〜５、ＢがＨである化合物
は、ウォルフ−キシュナー還元のファン−ミンロン法ま
たは適当な反応によって、適当なアルデヒドまたはケト
ンを還元することによって得られる（マーチ、上掲書、
1119頁）。
反応式は、Ｒが低級アルキルである化合物（Ｉ）の
製法を示すものである。フリーデル−クラフツ反応条件
下に、2,2,5,5−テトラメチルテトラヒドロフラン（化
合物８）およびトルエン（Ｒがメチルである場合）（化
合物７）を用いて製造する。約−10〜15℃に冷却したト
ルエンに、３〜４モル過剰のフランを加える。トルエン
のモル量とほぼ同じモル量の無水塩化アルミニウムを、
撹拌しながら少量ずつ加える。塩化アルミニウム添加完
了後、冷却浴を取り除き、室温で20時間まで反応を進行
させる。次いで、溶液を１〜３時間、好ましくは約２時
間還流した後、基塩酸（好ましくは約3N）を加えて反応
を停止する。反応生成物を水相から抽出し、例えば分別
蒸留のような適当な手段によって更に精製する。
反応式中で化合物９を、化合物10、次いで化合物
（Ｉ）に変換する工程の方法および反応条件は、反応式
の場合と同様である。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
1.Rが水素またはメチル、ｎが０、１または２、および
Ａがピリジルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
2.Bが−COOHまたは薬学的に許容し得るその塩、エステ
ルもしくはアミドである上記第１項記載の化合物。
3.エチル６−［２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）−エチニル］ニコチ
ノエートまたは エチル６−［２−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）−エチニル］ニコチ
ノエート である上記第２項記載の化合物。
4.6−［２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロナフタ−２−イル）−エチニル］ニコチン酸も
しくは６−［２−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル または薬学的に許容し得るそれらの塩である上記第２項
記載の化合物。
5.Aがチエニル、およびＢが−COOHまたは薬学的に許容
し得るその塩、エステルもしくはアミドである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。
6.Aがフリル、およびＢが−COOHまたは薬学的に許容し
得るその塩、エステルもしくはアミドである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。
7.Aがピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル、
およびＢが−COOHまたは薬学的に許容し得るその塩、エ
ステルもしくはアミドである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。
8.ホ乳動物に対して抗乾癬活性を有する特許請求の範囲
第２項記載の組成物。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであっ
て、本発明を制限するものではない。
［実施例］ 実施例１ 2,5−ジクロロ−2,5−ジメチルヘキサン 濃塩酸600ml中の600ml中の2,5−ジメチル−2,5−ヘキ
サンジオール48g（0.33mol）の懸濁液に、溶液が飽和す
るまで塩化水素ガスを吹き込んだ。得られた結晶生成物
を濾取し、繰り返し水洗し、減圧乾燥して、白色結晶固
体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.60（12H、ｓ）、1.94（4H、
ｓ）。
実施例２ 1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン ベンゼン300ml中の2,5−ジクロロ−2,5−ジメチルヘ
キサン100g（0.55mol）の激しく撹拌した溶液を氷浴内
で冷却し、無水塩化アルミニウム45g（0.34mol）を少量
ずつ加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、１時間
還流し、冷却し、氷と塩化水素との混合物中に注いだ。
有機相を回収し、水相をエーテルで抽出した。有機抽出
物を合し、水、飽和Na2CO3および飽和NaCl溶液で洗い、
MgSO4で乾燥した。
溶媒を除去後、残渣を分別蒸留（78℃、0.8mmHg）し
て、無色液体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.3（12H、ｓ）、1.7（4H、ｓ）7.1
（2H、ｍ）、7.5（2H、ｍ）。
実施例３ 1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−
アセチルナフタレン 塩化メチレン15ml中の塩化アルミニウム3.45g（25.9m
mol）の懸濁液を、アルゴン雰囲気中、氷／塩浴内で冷
却し、1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン（実施例２より）4g（21.1mmol）および塩化
アセチル1.94g（24.7mmol）の混合物を、滴下漏斗から
0.5時間にわたって少量ずつ加えた。次いで、冷却浴を
取り除き、混合物を室温で２時間撹拌し、氷で反応を停
止した。有機相を回収し、水相を塩化メチレン２×50ml
で抽出した。
有機抽出物を合し、水、飽和NaHCO3溶液で洗い、MgSO
4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣を球管蒸留（90
℃、0.45mmHg）して、無色油状物として標記化合物を得
た。
NMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.33（6H、ｓ）、
1.72（4H、ｓ）、2.60（3H、ｓ）、7.41（1H、ｄ、Ｊ〜
8.8Hz）、7.71（1H、dd、Ｊ〜8.8、2.6Hz）、7.96（1
H、ｄ、Ｊ〜2.6Hz）。
実施例４ 1,1,4,4−テトラメチル−６−エチニル−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン 乾燥テトラヒドロフラン20ml中のジイソプロピルアミ
ン1.1572g（11.4359mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン
雰囲気中、−78℃で、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチ
ウム7.2ml（11.52mmol）をシリンジから滴下した。この
混合物を約−78℃で１時間撹拌し、次いで乾燥テトラヒ
ドロフラン6ml中の1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−６−アセチルナフタレン2.635g（11.439
1mmol）の溶液を滴下した。混合物を約−78℃で１時間
撹拌し、ジエチルクロロホスフェート1.97g（11.4175mm
ol）で処理した。次いで、冷却浴を取り除き、混合物を
室温で3.5時間撹拌した。次いで、−78℃で、乾燥テト
ラヒドロフラン60ml中のリチウムジイソプロピルアミド
［ジイソプロピルアミン2.31g（22.8322mmol）およびヘ
キサン中の1.6M n−ブチルリチウム14.5ml（23.2mmol）
を用いて調製したもの］の溶液に、前記混合物を両頭針
によって移した。室温で撹拌を開始し、20時間撹拌を続
けた。水50mlで反応を停止し、3N−塩酸25mlで酸性とし
た。反応生成物をペンタン５×50mlで抽出することによ
って回収した。有機抽出物を合し、3N−塩酸、水、飽和
NaHCO3および飽和NaClで洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒
を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ、ヘキサン中の５％酢酸エチル）および球管蒸留（60
℃、0.2mmHg）によって精製して、無色油状物として標
記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.25（6H、ｓ）、1.27（6H、ｓ）、
1.66（4H、ｓ）、2.98（1H、ｓ）、7.24（2H、ｓ）、7.
46（1H、ｓ）。
実施例５ 1,1,4,4,6−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン トルエン40g（0.4341mol）および2,2,5,5−テトラメ
チルテトラヒドロフラン25g（0.195mol）の冷却した
（０℃）混合物に、無水塩化アルミニウム26.6g（0.2mo
l）を撹拌しながら少量ずつ加えた。冷却浴を取り除
き、混合物を室温で20時間撹拌し、２時間加熱還流し
た。反応混合物を室温に冷却し、氷と3N塩酸100mlとの
混合物を加えて反応を停止した。有機相を分離し、水相
をエーテル３×75mlで抽出した。有機抽出物を合し、3N
塩酸、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で
乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を分別蒸留して、無
色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.30（6H、ｓ）、1.32（6H、ｓ）、
1.70（4H、ｓ）、2.33（3H、ｓ）、6.98（1H、ｄ、Ｊ〜
7Hz）、7.14（1H、ｓ、）、7.23（1H、ｄ、Ｊ〜7Hz）。
トルエンの代わりに適当なアルキルフェニル化合物を
用いて、同様の方法で以下の化合物を合成し得る： 1,1,4,4,−テトラメチル−６−エチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン； 1,1,4,4,−テトラメチル−６−プロピル−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン； 1,1,4,4,−テトラメチル−６−ブチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン；および 1,1,4,4,−テトラメチル−６−ペンチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン。
実施例６ 1,1,4,4,7−ペンタメチル−６−アセチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン アルゴン雰囲気中で氷−アセトン浴内で冷却したジク
ロロエタン40ml中の塩化アルミニウム13.72g（102.9mmo
l）の懸濁液に、ジクロロエタン10ml中の1,1,4,4,6−ペ
ンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（実施
例５より）17.11g（84.56mmol）の溶液を、撹拌しなが
ら１時間にわたって加えた。冷却浴を取り除き、混合物
を室温で３時間撹拌し、氷に注いだ。有機相を分離し、
水相を塩化メチレン３×75mlで抽出した。有機抽出物を
合し、水、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で数回洗い、
MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣を球管蒸留
（70℃、0.15mmHg）して、低融点黄色固体として標記化
合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.30（6H、ｓ）、1.32（6H、ｓ）、
1.70（4H、ｓ）、2.51（3H、ｓ）、2.59（3H、ｓ）、7.
16（1H、ｓ）、7.69（1H、ｓ）。
同様に、実施例５で調製したいずれの化合物も、対応
するアセチル化合物に変換することができる。
実施例７ 1,1,4,4,7−ペンタメチル−６−エチニル−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン。 乾燥テトラヒドロフラン7ml
中のジイソプロピルアミン794.2mg（7.8486mmol）の撹
拌した溶液に、アルゴン雰囲気中、−78℃で、ヘキサン
中の1.6M n−ブチルリチウム4.9ml（7.84mmol）を滴下
した。この混合物を−78℃で1.25時間撹拌し、次いで乾
燥テトラヒドロフラン4ml中の1,1,4,4,7−ペンタメチル
−６−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン1.9
g（7.7749mmol）の溶液を両頭針で加えた。混合物を−7
8℃で１時間撹拌後、ジエチルクロロホスフェート1.313
4g（7.6117mmol）で処理した。冷却浴を取り除き、混合
物を室温で３時間撹拌した。次いで、−78℃で、乾燥テ
トラヒドロフラン15ml中のリチウムジイソプロピルアミ
ド［ジイソプロピルアミン1.5884g（15.6972mmol）およ
びヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム10ml（16mmol）
を用いて調製したもの］の溶液に、前記混合物を両頭針
によって移した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で15
時間撹拌し、水50mlで反応を停止し、3N−塩酸でpH1と
した。混合物を石油エーテル３×75mlで抽出し、有機抽
出物を合し、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗い、Mg
SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中の３％酢酸エ
チル）および球管蒸留（50℃、0.05mmHg）によって精製
して、無色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.28（12H、ｓ）、1.67（4H、
ｓ）、1.42（3H、ｓ）、3.20（1H、ｓ）、7.15（1H、
ｓ）、7.44（1H、ｓ）。
実施例６で調製した６位アルキル同族体を用いて、同
様の方法で以下のような対応するエチニル誘導体を合成
し得る： 1,1,4,4,−テトラメチル−６−エチル−７−エチニル−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン； 1,1,4,4,−テトラメチル−６−プロピル−７−エチニル
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン； 1,1,4,4,−テトラメチル−６−ブチル−７−エチニル−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン；および 1,1,4,4,−テトラメチル−６−ペンチル−７−エチニル
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン。
実施例８ エチル６−クロロニコチノエート 塩化メチレン200ml中の、６−クロロニコチン酸15.75
g（0.1mol）、エタノール6.9g（0.15mol）、ジシクロヘ
キシカルボジイミド22.7g（0.11mol）およびジメチルア
ミノピリジン3.7g（0.03mol）の混合物を、２時間加熱
還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し、残渣を
フラッシュクロマトログラフィーに付して、低融点白色
固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.44（3H、ｔ、Ｊ〜6.2Hz）、4.44
（2H、ｑ、Ｊ〜6.2Hz）、7.44（1H、ｄ、Ｊ〜8.1Hz）、
8.27（1H、dd、Ｊ〜8.1Hz、3Hz）、9.02（1H、ｄ、Ｊ〜
3Hz）。
同様の方法で他のハロー置換酸をエステル化して、以
下のような化合物を合成し得る： エチル２−（２−クロロピリダ−５−イル）アセテー
ト； エチル５−（２−クロロピリダ−５−イル）ペンタノエ
ート； エチル２−（２−ヨードフラ−５−イル）アセテート； エチル５−（２−ヨードフラ−５−イル）ペンタノエー
ト； エチル２−（２−ヨードチエン−５−イル）アセテー
ト； エチル５−（２−ヨードチエン−５−イル）ペンタノエ
ート； エチル２−（３−クロロピリダジン−６−イル）アセテ
ート；および エチル５−（３−クロロピリダジン−６−イル）ペンタ
ノエート。； 実施例９ エチル６−［２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル］ニコチノエ
ート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を
無酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テト
ラヒドロフラン（THF）3ml中の、1,1,4,4−テトラメチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−エチニルナフタレン4
17.6mg（1.9667mmol）の０℃の溶液に、ヘキサン中の1.
6M n−ブチルリチウム1.3ml（2.32mmol）を滴下した。
この混合物を０℃で10分間および室温で10分間撹拌し、
再び０℃に冷却し、乾燥THF4ml中の溶融塩化亜鉛290mg
（2.1279mmol）の溶液を両頭針で加えた。混合物を０℃
で45分間および室温で15分間撹拌した。乾燥THF4ml中の
エチル６−クロロニコチノエート361.1mg（1.9455mmo
l）の溶液を、乾燥THF4ml中のテトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム420mg（0.3635mmol）の懸濁液に
両頭針で移し、混合物を室温で15分間撹拌し、前記のよ
うに調製したアルキニル亜鉛の溶液を両頭針で加えた。
反応混合物を室温で70時間撹拌し、氷および3N−HCl30m
lで反応を停止した。得られた混合物をエーテル３×50m
lで抽出し、エーテル抽出物を合し、飽和NaHCHO3および
飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥した。エーテル溶液
を濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中10％酢酸
エチル）に付し、次いで酢酸エチルとヘキサンとの混合
物から再結晶することによって精製して、淡クリーム色
固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.28（3H、ｓ）、1.30（6H、ｓ）、
1.43（3H、ｔ、Ｊ〜7.1Hz）、1.69（4H、ｓ）、4.42（2
H、ｑ、Ｊ〜7.1Hz）、7.31（1H,d、Ｊ〜8.3Hz）、7.38
（1H、ｄ、Ｊ〜8.3Hz）、7.59（1H、ｄ、Ｊ〜8.3Hz）、
7.60（1H、ｓ）、8.28（1H、dd、Ｊ〜8.3Hz、2.5Hz）、
9.20（1H、ｄ、Ｊ〜2.5Hz）。
1,1,4,4−テトラメチル−化合物の代わりに、実施例
７において調製した1,1,4,4,7−ペンタメチル−６−エ
チニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンまたは他の
化合物を用い、エチル６−クロロニコチノエートの他の
適当なハロ−置換複素環化合物をも用いて、同様の方法
で以下の化合物を合成し得る： エチル６−［２−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル］ニコチノ
エート； エチル６−［２−（３−エチル−5,5,8,8,−テトラメチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニ
ル］ニコチノエート； エチル６−［２−（３−ペンチル−5,5,8,8−テトラメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチ
ニル］ニコチノエート； エチル［２−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリダ−５−
イル］アセテート； エチル３−［２−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリダ−
５−イル］プロピオネート； エチル５−［２−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリダ−
５−イル］ペンタノエート； エチル［５−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）フラ−２−イ
ル］アセテート； エチル３−［５−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）フラ−２
−イル］プロピオネート； エチル５−［５−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）フラ−２
−イル］ペンタノエート； エチル［５−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）チエン−２−
イル］アセテート； エチル３−［５−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）チエン−
２−イル］プロピオネート； エチル５−［５−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）チエン−
２−イル］ペンタノエート； エチル［６−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリダジン−
３−イル］アセテート； エチル３−［６−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリダジ
ン−３−イル］プロピオネート； エチル５−［６−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリダジ
ン−３−イル］ペンタノエート； エチル［５−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリミジン−
２−イル］アセテート； エチル３−［５−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリミジ
ン−２−イル］プロピオネート； エチル５−［５−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリミジ
ン−２−イル］ペンタノエート； エチル［２−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリミジン−
５−イル］アセテート； エチル３−［２−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリミジ
ン−５−イル］プロピオネート； エチル５−［２−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピリミジ
ン−５−イル］ペンタノエート； エチル［５−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピラジン−２
−イル］アセテート； エチル５−［５−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピラジン
−２−イル］プロピオネート；および エチル５−［５−（（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタ−２−イル）エチニル）ピラジン
−２−イル］ペンタノエート； 実施例10 ６−［２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフタ−２−イル）エチニル］ニコチン酸 無水エタノールを減圧して脱気すると同時に窒素ガス
を吹き込んだ。無水エタノール2ml中のエチル６−［２
−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナ
フタ−２−イル）エチニル］ニコチノエート188mg（0.5
201mmol）の溶液に、エタノールおよび水中の1.65M水酸
化カリウム溶液800ml（1.32mmol）を加えた。この混合
物を室温で18時間撹拌後、溶媒を減圧除去した。残渣を
水に溶解し、エーテル50mlで抽出し、それを廃棄した。
次いで、水相を氷酢酸で酸性とし、エーテル４×50mlで
抽出した。エーテル抽出物を合し、水、飽和NaCl溶液で
洗い、MaSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去して、淡黄色
固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.31（12H、ｓ）、1.41（4H、
ｓ）、7.34（1H、ｄ、Ｊ〜7.8Hz）、7.40（1H、ｄ、Ｊ
〜7.8Hz）、7.62（1H、ｓ）8.39（1H、dd、Ｊ〜7.3Hz2.
1Hz）9.33（1H、ｄ、Ｊ〜2.1Hz）。
実施例９において調製したいずれのエステルも、同様
の方法で、対応する酸、とりわけ６−［２−（3,5,5,8,
8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタ−２−
イル）エチニル］ニコチン酸に変換し得る。
実施例11 ２−［２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフタ−２−イル）エチニル］−５−ヒドロキシ
メチルピリジン 250ml三つ口フラスコに、撹拌機、滴下漏斗、窒素導
入口および温度計を取り付けた。フラスコに、乾燥ジエ
チルエーテル30ml中の水素化リチウムアルミニウム379.
5mg（10mmol）の溶液を入れた。この溶液を、窒素雰囲
気中、−65℃に冷却し、乾燥エーテル15ml中のエチル６
−［２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフタ−２−イル）エチニル］ニコチノエート3.61
48g（10mmol）の溶液を、温度が−60℃を越えないよう
な速度で滴下した。混合物を、−30℃で１時間撹拌し、
次いで、酢酸エチル300mg（3.4mmol）を加えて、過剰の
水酸化物を分解した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶
液3mlを加えて反応混合物を加水分解し、温度を室温に
戻した。次いで、混合物を濾過し、残渣をエーテルで洗
った。エーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィ
ーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化合物を
得た。
実施例12 ２−［２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフタ−２−イル）エチニル］−５−アセトキシ
メチルピリジン 塩化メチレン150ml中の、２−［２−（5,5,8,8−テト
ラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタ−２−イル）
エチニル］−５−ヒドロキシメチルピリジン3.195g（10
mmol）、氷酢酸600mg（10mmol）、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド2.06g（10mmol）および４−ジメチルアミ
ノピリジン460mg（3.765mmol）の溶液を、室温で48時間
撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、残渣を塩化メ
チレン50mlで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、クロマト
グラフィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記
化合物を得た。
同様の方法で、本発明の酸またはエステルを、対応す
る１級アルコール誘導体に変換し得る。
実施例13 ２−［２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフタ−２−イル）エチニル］−ピリジン−５−
カルボキシアルデヒド 撹拌機、温度計、および乾燥チューブを付けた２個の
均圧滴下漏斗を取り付けた四つ口フラスコに、塩化メチ
レン25ml中の、蒸留したばかりの塩化オキサリル1.396g
（11mmol）の溶液を入れた。この溶液を、−60℃に冷却
し、塩化メチレン5ml中のジメチルスルホキシド（水素
化カルシウムから蒸留）1.875g（24mmol）の溶液を５分
間にわたって滴下した。反応混合物を、−60℃で更に10
分間撹拌した。塩化メチレン10ml中の２−［２−（5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタ−２
−イル）エチニル］−５−ヒドロキシメチルピリジン3.
195g（10mmol）の溶液を、５分間にわたって反応混合物
を加えた。混合物を更に15分間撹拌し、トリエチルアミ
ン5.06g（50mmol）で処理した。次いで、冷却浴を取り
除き、混合物を室温に戻した。水30mlを混合物に加え、
更に10分間撹拌した。有機相を分離し、塩化メチレン20
mlで水相を抽出した。有機相を合し、希HCl、水および
希Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過
し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーおよび再結晶
によって残渣を精製して、標記化合物を得た。
本発明のいずれのアルコールも、本実施例と同様の方
法により、酸化して対応するアルデヒドに変換すること
ができる。
実施例14 ２−［２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフタ−２−イル）エチニル］−５−（１−ヒド
ロキシプロピル）ピリジン 撹拌機、乾燥チューブで保護された還流冷却器および
乾燥チューブで保護された均圧滴下漏斗を取り付けた三
つ口フラスコに、エーテル中の3Mエチルマグネシウムブ
ロミド溶液4ml（12mmol）を入れた。フラスコを氷浴中
で冷却し、激しく撹拌しながら、乾燥エーテル10ml中の
２−［２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフタ−２−イル）エチニル］ピリジン−５−カ
ルボキシアルデヒド3.174g（10mmol）の溶液をゆっくり
と加えた。次いで、冷却浴を取り除き、混合物を３時間
加熱還流した。混合物を氷−塩浴中で冷却し、飽和塩化
アンモニウム溶液5mlを加えた。混合物を更に１時間撹
拌し、濾過し、残渣をエーテル２×10mlで洗った。次い
で、エーテル溶液を分離し、MgSO4で乾燥し、エーテル
を減圧下に除去した。クロマトグラフィーおよび再結晶
によって残渣を精製して、標記化合物を得た。
前記ピリジン化合物の代わりに、本発明の他のいずれ
の複素環アルデヒドを用いても、同様の方法により対応
する２級アルコールを得ることができる。
実施例13の場合と同様の試薬を用い、試薬と反応物質
の比をほぼ同様にして、実質的に同じ条件下に、前記２
級アルコールを対応するケトンに変換することができ
る。
実施例15 ２−［２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフタ−２−イル）エチニル］−５−ジメトキシ
メチルピリジン 丸底フラスコに、乾燥チューブで保護された還流冷却
器およびディーン−スターク（Dean−Stark）装置を取
り付けた。フラスコに、２−［２−（5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタ−２−イル）エ
チニル］−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド3.174g
（12mmol）、無水メタノール4.80mg（15mmol）、ｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物2mgおよび無水ベンゼン10ml
の混合物を入れ、窒素雰囲気中で加熱還流して、ほぼ理
論量の水をディーン−スタークトラップに回収した。反
応混合物を室温に冷却し、10％水酸化ナトリウム溶液5m
lおよび水２×5mlで洗浄し、MgSO4で乾燥した。次い
で、溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。クロマト
グラフィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記
化合物を得た。
本発明の他のいずれのアルデヒドまたはケトンを用い
ても、同様の方法により、対応するアセタールまたはケ
タールを得ることができる。
実施例16 本発明の化合物は、種々の製剤として局所的に投与す
ることが好ましい。以下に製剤の例を挙げる：成 分 重量％ 溶液 レチノイド 0.1 BHT 0.1 アルコールUSP 58.0 ポリエチレングリコール400NF 41.8 ゲル レチノイド 0.1 BHT 0.1 アルコールUSP 97.8 ヒドロキシプロピルセルロース 2.0
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/50 Ｃ０７Ｄ 213/50 213/55 213/55 213/65 213/65 213/80 213/80 237/08 237/08 237/24 237/24 239/26 239/26 239/28 239/28 241/12 241/12 241/24 241/24 307/54 307/54 307/68 307/68 333/12 333/12 333/14 333/14 333/24 333/24

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピ
    リミジニルまたはピラジニル； ｎは０〜5; Ｂは、水素であるか、または −COOH、薬学的に許容し得るその塩、炭素原子数10もし
    くはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素原子数
    ５〜10の環式もしくは飽和脂環式アルコールまたはフェ
    ノールとのそのエステル、そのアミド、または炭素原子
    数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭
    素原子数５〜10の環式もしくは飽和脂環式基とから誘導
    されるそのモノ−もしくはジ−置換アミドであるか、ま
    たは −CH2OH、その低級アルキルエーテル、または炭素原子
    数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族酸または炭素原子数
    ５〜10の環式もしくは飽和脂環式酸または安息香酸との
    そのエステルであるか、または −CHO、またはその低級アルキルアセタール誘導体であ
    るか、または −COR1（R1は−（CH2）mCH3、ｍは０〜４である。）、
    またはその低級アルキルケタール誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】オルニチンデカルボキシラーゼを阻害する
    ことが治療として有効である疾病を処置するための薬剤
    組成物であって、式： ［式中、Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピ
    リミジニルまたはピラジニル； ｎは０〜5; Ｂは、水素であるか、または −COOH、薬学的に許容し得るその塩、炭素原子数10もし
    くはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素原子数
    ５〜10の環式もしくは飽和脂環式アルコールまたはフェ
    ノールとそのエステル、そのアミド、または炭素原子数
    10もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素
    原子数５〜10の環式もしくは飽和脂環式基とから誘導さ
    れるそのモノ−もしくはジ−置換アミドであるか、また
    は −CH2OH、その低級アルキルエーテル、または炭素原子
    数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族酸または炭素原子数
    ５〜10の環式もしくは飽和脂環式酸または安息香酸との
    そのエステルであるか、または −CHO、またはその低級アルキルアセタール誘導体であ
    るか、または −COR1（R1は−（CH2）mCH3、ｍは０〜４である。）、
    またはその低級アルキルケタール誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、
    薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する薬剤組成物。
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5084204A (en) * 1987-11-11 1992-01-28 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Naphthylacetylenes
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
EP0617020A1 (en) * 1992-04-02 1994-09-28 Shudo, Koichi, Prof. Dr. Carboxylic acid derivatives having retinoic acid-like activity
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
BR9306284A (pt) * 1992-04-22 1998-01-13 Ligand Pharm Inc Compostos tendo seletividade pra receptores de retinóides x
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
AU698527B2 (en) * 1994-12-29 1998-10-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) * 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6740676B2 (en) 2002-03-19 2004-05-25 Allergan, Inc. 4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-benzoic and 2-[4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-phenyl]-acetic acid, their esters and salts having cytochrome p450rai inhibitory activity
ITMI20050357A1 (it) 2005-03-08 2006-09-09 Solmag S P A Procedimento di preparazione del tazarotene
US10144736B2 (en) * 2006-07-20 2018-12-04 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
WO2008009078A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
PL3321265T3 (pl) 2015-03-04 2020-11-16 Gilead Sciences, Inc. Związki 4,6-diamino-pirydo[3,2-d]pirymidynowe i ich wykorzystanie jako modulatorów receptorów toll-podobnych
EP3411010A1 (fr) * 2016-02-03 2018-12-12 Galderma Research & Development Nouveaux composes propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
CN107176945B (zh) * 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
CA3035346A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
GB201903242D0 (en) 2019-03-11 2019-04-24 Univ Durham Synthetic retinoids for use in rar activation
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI879779B (zh) 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA779885A (en) * 1968-03-05 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco Pharmacologically active n,n-disubstituted 1-aryl-3-amino-propines and process for the preparation thereof
US3870726A (en) * 1970-09-09 1975-03-11 Bayer Ag Derivatives of 3-azolylpropyne and processes for their preparation and use
FR2337551A1 (fr) * 1976-01-12 1977-08-05 Lipha Nouveaux acides carboxyliques derives de l'indane
US4085091A (en) * 1976-12-16 1978-04-18 E. I. Dupont De Nemours And Company Thermally stable, rigid polyesters from thermally stable, rigid dibasic acids and aromatic dihydroxy compounds
DE3338846A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben
EP0111695A3 (de) * 1982-11-19 1985-08-21 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyridazinderivate
DE3475305D1 (en) * 1983-07-05 1988-12-29 Pfizer Carboxylic acid derivatives useful for inhibiting the degradation of cartilage
JPS60222445A (ja) * 1984-04-19 1985-11-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フタル酸化合物
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS62106061A (ja) * 1985-11-01 1987-05-16 Dainippon Ink & Chem Inc 光学活性な安息香酸エステル誘導体
LU86351A1 (fr) * 1986-03-12 1987-11-11 Oreal Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US4739098A (en) * 1986-09-22 1988-04-19 Allergan, Inc. Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5089509A (en) * 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
DE3710069A1 (de) * 1987-03-27 1988-10-06 Merck Patent Gmbh Ethinderivate
GB2208860B (en) * 1987-08-20 1991-10-09 Ici Plc Pyrimidine derivatives
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5015658A (en) * 1988-06-29 1991-05-14 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US4895868A (en) * 1988-06-29 1990-01-23 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
JPH0222114A (ja) * 1988-07-11 1990-01-25 Daikin Ind Ltd フッ化炭素の精製法
US5100909A (en) * 1988-07-25 1992-03-31 The Upjohn Company Acetylenic imidazoles having central nervous system activity
DE3832570A1 (de) * 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
US5137905A (en) * 1988-10-27 1992-08-11 The Upjohn Company Heterocyclic acetylenic amines having central nervous system activity
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
GB8903650D0 (en) * 1989-02-17 1989-04-05 Ici Plc Pyrimidine compounds
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
KR950004727B1 (ko) * 1989-08-08 1995-05-06 가부시끼가이샤 나까무라세이시쇼 열접착지 시트
US5045551A (en) * 1989-09-19 1991-09-03 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
GB2263277A (en) * 1992-01-14 1993-07-21 Merck Patent Gmbh Liquid crystalline phenylpyrazine ethines.
US5248221A (en) * 1992-10-22 1993-09-28 Rohm And Haas Company Antifouling coating composition comprising lactone compounds, method for protecting aquatic structures, and articles protected against fouling organisms

Also Published As

Publication number Publication date
CA1311757C (en) 1992-12-22
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