JP2025534333A - 低用量ｉｌ－６製剤およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、約４０μｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６と、約５～約１５ｍＭのヒスチジンと、約５～約１５ｍｇ／ｍＬのグリシンと、約４０～約６０ｍｇ／ｍＬのトレハロースと、約０．１～約０．３ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０と、約１～約１０００μＭのＤＴＰＡと、を含有し、製剤が約６．０～約８．０のｐＨを有するＩＬ－６製剤を提供する。かかる製剤は、それを必要とする対象において疾患または障害を治療および／または予防するのに有用であり得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／３７７，９７１号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、概して、凍結液体貯蔵および凍結乾燥貯蔵の両方に好適である安定的な低用量製剤などのＩＬ－６製剤、ならびにＩＬ－６関連疾患および／または障害の治療用などの製剤の使用方法を提供する。
配列表
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本開示に組み込まれる。前述のＸＭＬファイルは、１１６０７６＿５０１９＿ＰＲ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ＳＩＰというファイル名であり、２０２３年９月２９日に作成され、そのサイズは４０００バイトである。

インターロイキン－６（以下、ＩＬ－６）（インターフェロン－β_２としても知られる、Ｂ細胞分化因子、Ｂ細胞刺激因子－２、肝細胞刺激因子、ハイブリドーマ成長因子、および形質細胞腫成長因子）は、シグナル伝達糖タンパク質ｇｐ１３０およびＩＬ－６受容体（「ＩＬ－６Ｒ」、ｇｐ８０とも称される）のうちの少なくとも１つのサブユニットからなる受容体複合体を介して細胞応答を促進するサイトカイン類のファミリーのひとつである。また、ＩＬ－６Ｒは、可溶性形態（ｓＩＬ－６Ｒ）で存在し得る。ＩＬ－６はＩＬ－６Ｒに結合して、シグナル伝達受容体ｇｐ１３０を二量体化する。Ｊｏｎｅｓ，Ｓ Ａ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７５：３４６３－３４６８（２００５）を参照されたい。

ＩＬ－６はｇｐ１３０に直接結合することはできないが、ＩＬ－６Ｒに結合してＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ／ｇｐ１３０の高親和性三元複合体を生成することができる。ＩＬ－６はＩＬ－６Ｒに低親和性で結合するが、ＩＬ－６Ｒは細胞内シグナル伝達ドメインを有しないため、このライゲーションのみでは細胞活性化をもたらさない。同様に、ＩＬ－６Ｒの細胞表面発現は、細胞がＩＬ－６刺激に応答することを意味するものではない。タンパク質分解切断は、可溶性ＩＬ－６Ｒ（ｓＩＬ－６Ｒ；ｓｇｐ８０）の放出をもたらし、それにより循環ＩＬ－６の結合が可能になり、ＩＬ－６の半減期を延長する。細胞活性化のために、ＩＬ－６は、まず細胞結合型ＩＬ－６ＲまたはｓＩＬ－６Ｒのいずれかに結合し、そしてヘテロ二量体ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ複合体が、細胞表面糖タンパク質ｇｐ１３０と会合する。結果として生じる三元のヘテロ複合体は、他のＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ／ｇｐ１３０に結合し、そしてシグナル伝達が行われる（Ｂｒａｖｏ ａｎｄ Ｈｅａｔｈ ２０００， ＥＭＢＯ Ｊ．， １９， （１１）， ２３９９－２４１１； Ｂｏｕｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００３， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３００， ５６２８， ２１０１－２１０４）。したがって、細胞結合型ＩＬ－６Ｒと可溶性ＩＬ－６Ｒの両方が細胞活性化に寄与する。細胞結合型ＩＬ－６Ｒを介したＩＬ－６シグナル伝達はシスシグナル伝達と称され、可溶性ＩＬ－６Ｒを介した細胞活性化はトランスシグナル伝達として称されている。

ＩＬ－６の治療的使用は、様々な条件下でＩＬ－６の安定性を保持する製剤によって促進される。治療用製剤とって重要なことは、活性タンパク質の活性喪失という許容できない事態を生じさせることなく貯蔵することが可能であることや、凝集体または劣化種（例えば、断片化種、酸化種、脱アミド化種、または異性化種）などの望ましくない生成物の蓄積が最小化されていること、適切な濃度のタンパク質を許容すること、そして、治療用途と適合しない成分を含有しないことなどである。また、ＩＬ－６の従来の製剤は、スクロースを含有するものなど、ヒトの使用について規制当局によってもはや推奨されない化学物質を使用するか、または液体形態および凍結乾燥形態の両方において不安定な化学物質を使用している。したがって、当該技術分野では、治療用途に適したＩＬ－６を含む安定的な水性医薬製剤に対するニーズが存在する。

本開示は、概して、液体形態および凍結乾燥形態の両方で安定であり、かつ／またはスクロースを含有しないという特異なＩＬ－６製剤を提供する。製剤は、約４０μｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍｌ（例えば、８０～２４０μｇ／ｍＬ）２４０μｇ／ｍＬ ＩＬ－６と、約５～約１５ｍＭのヒスチジンと、約５～約１５ｍｇ／ｍＬのグリシンと、約４０～約６０ｍｇ／ｍＬのトレハロースと、約０．１～約０．３ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０と、約１～約１０００μＭのＤＴＰＡ（例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５ １００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、または１０００μＭ）と、を含有し、約６．０～約８．０のｐＨを有する構成であってもよい。

いくつかの実施形態では、ＩＬ－６は、ヒトＩＬ－６である。

いくつかの実施形態では、ＩＬ－６は、配列番号１または配列番号２に示される配列を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、４５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、５０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、５５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、６０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、６５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、７０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、７５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、８０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、８５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、９０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、９５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１００μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１０５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１１０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１１５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１２０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１２５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１３０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１３５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１４５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１５０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１５５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１６０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１６５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１７０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１７５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１８０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１８５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１９０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１９５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２００μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２０５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２１０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２１５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２２０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２２５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２３０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２３５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、または２４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む。他の実施形態では、製剤は、約８０μｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、４０ｕｇ／ｍｌのＩＬ－６を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、８０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、１６０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、２４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、約１０ｍＭのヒスチジンを含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬのグリシンを含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬのトレハロースを含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、約０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、約５０μＭのＤＴＰＡを含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、約７．０のｐＨを有する。

いくつかの実施形態では、製剤は、液体製剤である。

いくつかの実施形態では、製剤は、凍結乾燥製剤である。

また、本開示は、８０～２４０μｇ／ｍＬのヒトＩＬ－６と、１０ｍＭのヒスチジンと、１０ｍｇ／ｍＬのグリシンと、５０ｍｇ／ｍＬのトレハロースと、０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０と、５０μＭのＤＴＰＡと、を含有するＩＬ－６製剤も提供し、製剤は、約７．０のｐＨを有する。

いくつかの実施形態では、製剤は、４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、４５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、５０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、５５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、６０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、６５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、７０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、７５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、８０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、８５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、９０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、９５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１００μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１０５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１１０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１１５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１２０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１２５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１３０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１３５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１４５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１５０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１５５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１６０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１６５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１７０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１７５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１８０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１８５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１９０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１９５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２００μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２０５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２１０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２１５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２２０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２２５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２３０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２３５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、または２４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む。他の実施形態では、製剤は、約４０μｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、８０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、１６０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、２４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、非経口投与に好適である。

いくつかの実施形態では、製剤は、静脈内投与に好適である。

いくつかの実施形態では、製剤は、皮下投与に好適である。

また、本開示は、本明細書に開示される製剤を対象に投与することによって、ＩＬ－６関連疾患または障害の治療を必要とする対象に対してその治療を行う方法を提供する。

本開示は、ＩＬ－６（例えば、ｈ－ｒＩＬ－６）製剤であって、凍結液体貯蔵および凍結乾燥貯蔵の両方に好適である安定な低用量製剤、ならびにＩＬ－６－関連疾患および／または障害の治療用などの製剤の使用方法を提供する。有利なことに、製剤化されたＩＬ－６ニーズは安定した形で維持され（例えば、様々な温度で長期間劣化せず、複数回の凍結および融解サイクルに耐性があり、解凍または注射用水による再構成により容易に注射のために利用可能である）、食事において糖消費が制限されている糖尿病患者にも使用することが可能である。

１．１ 定義
以下の定義を、本明細書および特許請求の範囲の明確かつ一貫した理解を提供するために記載する。本明細書で使用される場合、記載された用語は、以下の意味を有する。本明細書で使用される他の全ての用語および語句は、当業者が理解する、それらの通常の意味を有する。そのような通常の意味は、Ｈａｗｌｅｙ’ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ １４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒ．Ｊ． Ｌｅｗｉｓ著， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， ２００１年）などの技術用語辞典を参照することによって得ることができる。

「一つの実施形態」、「一実施形態」などに対する本明細書における言及は、記載される実施形態が、特定の態様、構成、構造、部分、または特性を含む構成であってもよいが、全ての実施形態が必ずしもその態様、構成、構造、部分、または特性を含む必要はないことを示す。さらに、こうした語句は、必ずしもではないが、本明細書の他の部分でも言及されている同じ実施形態を指し得る。さらに、特定の態様、構成、構造、部分、または特性が実施形態に関連して説明される場合、明示的に説明されているか否かにかかわらず、こうした態様、構成、構造、部分、または特性を変更したり、または他の実施形態と組み合わせたりすることは、当業者の知識の範囲内である。

「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単数形は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の場合についての言及も包含ものとする。したがって、例えば、「ａｎ」を伴う製剤への言及は、製剤Ｘが複数の製剤Ｘを含む複数のかかる製剤をも包含する。特許請求の範囲は、あらゆる任意選択的な要素を除外した形で文言されている場合があることにもさらに留意されたい。このように、本定義は、本明細書に記載されている任意の要素、および／または特許請求の要素の記載、または「否定的な」限定の使用に関連して、「単独」、「のみ」、およびこれに類するものなどの排他的な用語の使用について、先行詞（先行する定義付け）としての役割を果たすことが意図される。

「および／または」という用語は、それらのいずれか１つ、それらの任意の組み合わせ、またはこの用語が関連付けられるそれらのもののすべてを意味する。「１つ以上（１つまたは複数）」や「少なくとも１つ」という語句は、特にその使用の文脈で読み取られた時に、当業者によって容易に理解されるであろう。例えば、この語句は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、１０個、１００個、または任意の個数の上限を意味し得る。

「安定的な」ＩＬ－６製剤とは、ＩＬ－６が、貯蔵時にその物理的安定性および／もしくは化学的安定性ならびに／またはその生物学的活性を実質的に保持する製剤である。貯蔵期間は、様々な温度（－８０℃～＋４０℃）で評価された製剤の意図される貯蔵寿命に基づいて一般的に選択される。タンパク質安定性を測定するための様々な分析技術が、当該技術分野で利用可能である。分析技術の例を以下に記載する。「実質的に保持する」とは、適用される分析技術および仕様に応じて、少なくとも９０％の保持または少なくとも９５％の保持など、８５％以上の保持を意図するものである。

ＩＬ－６タンパク質は、色および／または清澄度の視覚的検査時、またはＵＶ光散乱もしくはサイズ排除クロマトグラフィによる測定時に凝集、沈殿、および／または変性などの有意な物理的変化を示さない場合に、医薬製剤中において「物理的安定性を保持」しているとされる。

ＩＬ－６タンパク質は、タンパク質が有意な化学的変化を示さない場合に、医薬製剤中において「化学的安定性を保持」しているとされる。化学的安定性は、タンパク質の化学的に改変された形態を検出および定量化することによって評価することができる。化学的変化としては、例えば、サイズ排除クロマトグラフィ、ＳＤＳ－ＰＡＧＥおよび／またはマトリックス支援レーザ脱離イオン化／飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）を使用して評価することができるサイズ改変（例えば、クリッピング）などが挙げられ得る。他のタイプの化学的変化としては、例えばイオン交換クロマトグラフィによって評価することができる、（例えば、脱アミド化、酸化、および／または異性化の結果として生じる）電荷変化が挙げられる。

所与の時点にＩＬ－６タンパク質の生物学的活性が、医薬製剤が調製された時点で示された生物学的活性から有意に変化しない場合、ＩＬ－６タンパク質は医薬製剤中において「その生物学的活性を保持」しているとされる。ＩＬ－６タンパク質の「生物学的活性」とは、インビトロまたはインビボで測定され得る測定可能な生物学的応答を産生するタンパク質の能力を指す。

「ヒスチジン緩衝液」とは、ヒスチジンイオンを含む緩衝液である。ヒスチジン緩衝液の例としては、塩化ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、リン酸ヒスチジン、および硫酸ヒスチジンの溶液が挙げられる。ヒスチジン緩衝液またはヒスチジン－ＨＣｌ緩衝液は、約５．５～約６．５、約５．６～約６．４、約５．７～約６．３、約５．８～約６．２、約５．９～約６．１、約６．０～約７．０、約６．５～約７．０、約７．０～約７．５、または約７．０～約８．０のｐＨを有する。

「ＩＬ－６」または「インターロイキン６（ＩＬ－６）」または「ＩＬ－６ポリペプチド」とは、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００５９１にて提供されるアミノ酸配列と少なくとも約８５％以上のアミノ酸同一性を有し、ＩＬ－６生物学的活性を有するポリペプチドまたはその断片を意味する。ＩＬ－６は、複数の生物学的機能を有する多機能性サイトカインである。例示的なＩＬ－６生物学的活性としては、免疫刺激活性および炎症促進活性が挙げられる。「ＩＬ－６」または「インターロイキン６（ＩＬ－６）核酸」とは、インターロイキン６（ＩＬ－６）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なインターロイキン６（ＩＬ－６）核酸配列は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿０００６００にて提供される。

任意のポリペプチド配列と任意の参照配列との間の「同一性」パーセントは、配列同士をアライメントさせ、最大の配列同一性パーセントを達成するように必要に応じてギャップを導入した後の参照配列中のアミノ酸残基と同一であるポリペプチド配列中のアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的でのアライメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、ＭＥＧＡＬＩＧＮ（ＤＮＡＳＴＡＲ）、ＣＬＵＳＴＡＬＷ、ＣＬＵＳＴＡＬ ＯＭＥＧＡ、またはＭＵＳＣＬＥソフトウェアなどの一般に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当該技術分野の技術範囲内にある様々な方法で達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大アライメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムなどの、配列のアライメントのための適切なパラメータを決定することができる。別段の指定がない限り、配列同一性パーセントは、デフォルトパラメータを使用したＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して決定される。

「対象」とは、これらに限定されないが、ウシ、ウマ、イヌ、ウマ、ネコ、およびマウスおよびラットを含む齧歯類を含む、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、対象を意味する。「患者」とは、ヒト対象である。

本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、およびこれに類するものという用語は、障害、および／またはそれと関連する兆候もしくは症状を低減もしくは改善すること、またはその進行を遅らせるもしくは停止することを指す。排除するものではないが、障害または状態を治療することは、必ずしもそれに関連する障害、状態、または症状を完全に排除することを意味しないことが理解されるであろう。

本開示では、「含む（含有する、有する）（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（含有する、有する）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（含有する、有する）（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（含有する、有する）（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（含有する、有する）（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、およびそれらの言語的な変形は、米国特許法でそれらに説明されている意味を有し、明示的に記載されている以外の追加の構成要素の存在を許すものである。

当業者によって理解されるように、成分の量、および分子量、反応条件などの特性などを表現するものを含むすべての数は近似値であり、全ての場合において、「約」という用語によって任意選択的に修正され得るものとして理解されるであろう。これらの値は、本明細書の記載の教示を利用して当業者が得ようとする所望の特性に応じて変化し得る。また、こうした値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる変動性を本質的に含むことも理解されるであろう。先行詞として「約」を使用することによって値が近似として表される場合でも、修飾語「約」のない任意の値がさらなる態様を形成し得ることが理解されよう。

「約」および「およそ」（「ａｂｏｕｔ」および「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ」）という用語は、互換的に使用され得る。両方の用語は、指定された値の±１％、±５％、または±１０％の変動を指し得る。例えば、いくつかの実施形態では、「約５０」パーセントとは４５～５５パーセントの変動を有することができ、または特定の請求項において別途定義される。整数範囲については、「約」という用語は、範囲の上下限値として示された各整数よりも大きい、および／または小さい、１つまたは２つの整数を含み得る。本明細書において別段示されない限り、「約」および「およそ」（「ａｂｏｕｔ」および「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ」）という用語は、個々の成分、組成物、または実施形態の機能性に関して同等である、記載された範囲に近接する、例えば、重量パーセントなどの値を含むことが意図される。また、「約」および「およそ」（「ａｂｏｕｔ」および「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ」）という用語は、本段落で上述したように、記載された範囲の上下限値を変更することができる。

当業者によって理解されるように、あらゆる目的のため、また、特に説明を明記して提供する場合において、本明細書に記載されているすべての範囲は、その部分範囲およびその部分範囲の組み合わせ、ならびに範囲を構成する個々の値、特に整数値を包含するものである。したがって、２つの特定の値間の各値も開示されていることは理解されよう。例えば、１０～１５が開示されている場合、１１、１２、１３、および１４もまた、個別に、および範囲の一部として開示される。記載された任意の範囲（例えば、重量パーセントまたは炭素基）は、範囲内の各特定の値、整数、小数、または同一性を含む。任意の列挙された範囲は、少なくとも二等分、三等分、四等分、五等分、または十等分に分割された同範囲を十分に説明し、可能にするものとして容易に認識され得るであろう。非限定的な例を挙げると、本明細書において記載する各範囲は、下限の三分の一、中間の三分の一、および上限の三分の一などに容易に分解することが可能である。また、当業者によって理解されるように、「最高（最大）でも」、「少なくとも」、「より大きい」、「１未満」、「超」、「以上」などのすべての語句は、記載された数を含み、こうした用語は、上述のように部分範囲に分解され得る範囲を指す。同様に、本明細書に記載されるすべての比率も、より広範な比率内に収まるすべての部分比率を包含する。したがって、ラジカル、置換基、および範囲について記載された特定の値は、例示のみを目的としており、ラジカルおよび置換基について定義された範囲内にある他の定義された値または他の値を除外しない。各範囲の上下限値は、その対となる限値に関連して、およびその対となる限値とは無関係に、有意であることがさらに理解されよう。

本開示は、体積、質量、割合、比などの変数の範囲、上限値、および偏差を提供する。当業者であれば、「数字１」～「数字２」などの範囲は、整数および分数を含む数値の連続範囲を意味することを理解するであろう。例えば、１～１０は、１、２、３、４、５、．．．９、１０を意味する。また、１．０、１．１、１．２、１．３、．．．、９．８、９．９、１０．０なども意味し、１．０１、１．０２、１．０３なども意味する。開示される変数が「数字１０」未満の数である場合、これは、上述したように、数字１０未満の整数および分数を含む連続範囲を意味する。

同様に、開示される変数が「数字１０」より大きい数である場合、数字１０より大きい整数および分数を含む連続範囲を意味する。

これらの範囲は、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語によって修飾されることができ、その意味は上記で説明されている。

また、当業者は、マーカッシュ群など、複数のものを共通の様式でまとめてグループ化する場合は、本発明が、全体として列挙されている群全体だけでなく、群を構成する個々のメンバーや主要群の全ての可能性のあるサブグループも包含することを容易に認識するであろう。さらに、すべての目的のために、本発明は、主要群だけでなく、一つまたは複数の群メンバーが存在しない主要群も包含する。したがって、本発明は、列挙された群のメンバーのうちのいずれか一つ以上が明示的に除外されている構成を想定するものである。したがって、これは、開示されているカテゴリーまたは実施形態のいずれかに適用されてもよいものの、記載されている要素、種、または実施形態のうちのいずれか一つまたは複数は、例えば、明示的な否定的な限定で使用される場合など、こうしたカテゴリーまたは実施形態から除外され得る。

１．２． 製剤
第１の態様では、本明細書で提供されるものは、ＩＬ－６タンパク質を含む水性又は凍結乾燥されている製剤（医薬組成物）である。一実施形態では、製剤は滅菌されている。他の実施形態では、製剤は安定している。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの遊離アミノ酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの緩衝成分をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つのキレート剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの糖類を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ＩＬ－６（例えば、ヒトＩＬ－６）を含む。特定の実施形態では、製剤は、少なくとも１つの遊離アミノ酸、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの緩衝成分、少なくとも１つのキレート剤、少なくとも１つの糖類、およびＩＬ－６を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、約４０～約２４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６と、約５～約１５ｍＭのヒスチジンと、約５～約１５ｍｇ／ｍＬのグリシンと、約４０～約６０ｍｇ／ｍＬのトレハロースと、約０．１～約０．３ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０と、約５～約１００μＭのＤＴＰＡと、を含有し、製剤は約６．０～約８．０のｐＨを有する。他の実施形態では、製剤は、４０～約２４０μｇ／ｍＬのヒトＩＬ－６と、１０ｍＭのヒスチジンと、１０ｍｇ／ｍＬのグリシンと、５０ｍｇ／ｍＬのトレハロースと、０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０と、５０μＭのＤＴＰＡと、を含有し、製剤は約７．０のｐＨを有する。

１．２．１． ＩＬ－６濃度
いくつかの実施形態では、製剤中のＩＬ－６濃度は、少なくとも約８０μｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、製剤中のＩＬ－６濃度は、少なくとも約４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約４５μｇ／ｍＬ、少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約５５μｇ／ｍＬ、少なくとも約６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約６５μｇ／ｍＬ、少なくとも約７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約７５μｇ／ｍＬ、少なくとも約８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約８５μｇ／ｍＬ、少なくとも約９０μｇ／ｍＬ、少なくとも約９５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２００μｇ／ｍＬ、少なくとも約２０５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２１５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２３５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２４５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２６５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２７５μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２８０μｇ／ｍＬである。

いくつかの実施形態では、製剤中のＩＬ－６濃度は、約４０μｇ／ｍＬ～約２８０μｇ／ｍＬである。他の実施形態では、製剤中のＩＬ－６濃度は、約１００～約１２０μｇ／ｍＬ、約１２０～約１４０μｇ／ｍＬ、約１４０～約１６０μｇ／ｍＬ、約１６０～約１８０μｇ／ｍＬ、約１８０～約２００μｇ／ｍＬ、約２００～約２２０μｇ／ｍＬ、約２２０～約２４０μｇ／ｍＬ、約２４０～約２６０μｇ／ｍＬ、または約２６０～約２８０μｇ／ｍＬである。

１．２．２． キレート剤
いくつかの実施形態では、製剤はキレート剤を含む。

様々な実施形態では、キレート剤は、約１μＭ～約１０００μＭ、例えば約２５μＭ～約７５μＭ、好ましくは約５０μＭの濃度である。様々な実施形態では、キレート剤は、１μＭ～１００μＭ、例えば２５μＭ～７５μＭ、好ましくは５０μＭの濃度である。

特定の実施形態では、キレート剤は、天然化合物である。特定の他の実施形態では、キレート剤は合成化合物である。いくつかの実施形態では、キレート剤は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）である。

１．２．３． 界面活性剤
いくつかの実施形態では、製剤は、界面活性剤を含む。

界面活性剤は、液体の表面張力を低下させることができる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。界面活性剤の例としては、ポリソルベート（ポリソルベート２０およびポリソルベート８０などのポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）；ＴＲＩＴＯＮ（ｔ－オクチルフェノキシポリエトキシエタノール）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウレル硫酸ナトリウム、オクチルグリコシドナトリウム、ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、またはステアリル－スルホベタイン、ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－またはステアリル－サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、またはセチル－ベタイン；ラウロアミドプロピル－、コカミドプロピル－、リノールアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアラミドプロピル－ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアラミドプロピル－ジメチルアミン；ココイルメチルタウリン酸ナトリウム、またはオレイルメチルタウリン酸ジナトリウム；ソルビタンモノパルミチン酸塩；ＭＯＮＡＱＵＡＴシリーズ（モナインスタント社、ニュージャージー州パターソン）；ポリエチルグリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ならびにポロキシエチレンおよびポロキシプロピレングリコールのコポリマー（例えば、プルロニクス／ポロキサマー、ＰＦ６８など）などを挙げることができる。これらの実施形態の一部では、界面活性剤はポリソルベートである。特定の実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート８０である。

さまざまな実施形態において、組成物は、約０．００１％～約１％、例えば約０．００１％～約０．１％、約０．００５％～約０．２％、約０．０１％～約０．２％、または約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度の界面活性剤を含む。様々な実施形態では、組成物は、０．００１％～１％、例えば０．００１％～０．１％、０．００５％～０．２％、０．０１％～０．２％、または０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）の濃度の界面活性剤を含む。

１．２．４． ポリソルベート
いくつかの実施形態では、製剤は、ポリソルベートを含む。

１．２．４．１． ポリソルベート８０
いくつかの実施形態では、製剤は、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．００２％、少なくとも約０．００３％、少なくとも約０．００５％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０２％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．５％、または少なくとも約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％～約１％、約０．００２％～約０．５％、約０．００５％～約０．２％、または約０．０１％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．０７％、約０．１％、約０．２％、約０．５％、または約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．００５％～約０．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも０．００１％、少なくとも０．００２％、少なくとも０．００３％、少なくとも０．００５％、少なくとも０．０１％、少なくとも０．０２％、少なくとも０．０５％、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．５％、または少なくとも１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％～１％、０．００２％～０．５％、０．００５％～０．２％、または０．０１％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．０７％、０．１％、０．２％、０．５％、または１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．００５％～０．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０３％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。

１．２．４．２． ポリソルベート６０
いくつかの実施形態では、製剤は、ポリソルベート６０（ＰＳ６０）を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．００２％、少なくとも約０．００３％、少なくとも約０．００５％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０２％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．５％、または少なくとも約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％～約１％、約０．００２％～約０．５％、約０．００５％～約０．２％、または約０．０１％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．０７％、約０．１％、約０．２％、約０．５％、または約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも０．００１％、少なくとも０．００２％、少なくとも０．００３％、少なくとも０．００５％、少なくとも０．０１％、少なくとも０．０２％、少なくとも０．０５％、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．５％、または少なくとも１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％～１％、０．００２％～０．５％、０．００５％～０．２％、または０．０１％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．０７％、０．１％、０．２％、０．５％、または１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０３％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。

１．２．４．３． ポリソルベート４０
いくつかの実施形態では、製剤は、ポリソルベート４０（ＰＳ４０）を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．００２％、少なくとも約０．００３％、少なくとも約０．００５％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０２％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．５％、または少なくとも約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％～約１％、約０．００２％～約０．５％、約０．００５％～約０．２％、または約０．０１％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．０７％、約０．１％、約０．２％、約０．５％、または約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも０．００１％、少なくとも０．００２％、少なくとも０．００３％、少なくとも０．００５％、少なくとも０．０１％、少なくとも０．０２％、少なくとも０．０５％、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．５％、または少なくとも１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％～１％、０．００２％～０．５％、０．００５％～０．２％、または０．０１％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．０７％、０．１％、０．２％、０．５％、または１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０３％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。

１．２．４．４． ポリソルベート２０
いくつかの実施形態では、製剤は、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．００２％、少なくとも約０．００３％、少なくとも約０．００５％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０２％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．５％、または少なくとも約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％～約１％、約０．００２％～約０．５％、約０．００５％～約０．２％、または約０．０１％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．０７％、約０．１％、約０．２％、約０．５％、または約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも０．００１％、少なくとも０．００２％、少なくとも０．００３％、少なくとも０．００５％、少なくとも０．０１％、少なくとも０．０２％、少なくとも０．０５％、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．５％、または少なくとも１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％～１％、０．００２％～０．５％、０．００５％～０．２％、または０．０１％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．０７％、０．１％、０．２％、０．５％、または１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０３％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。

１．２．５． 糖類

いくつかの実施形態では、本組成物は、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖などの、糖類およびその誘導体を含む。糖類の例としては、グルコース、マンノース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、デキストリン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルツロースなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、糖類は二糖類である。特定の実施形態では、二糖類はトレハロースである。様々な実施形態では、二糖類は、約１～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度である。

１．２．５．１． トレハロース
いくつかの実施形態では、製剤は、トレハロースを含む。

様々な実施形態では、製剤は、約１～約１００ｍｇ／ｍＬのトレハロースを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、または約７５ｍｇ／ｍＬのトレハロースを含む。特定の実施形態では、製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬのトレハロースを含む。

１．２．６． 遊離アミノ酸
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの遊離アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、遊離アミノ酸を１つのみ含む。いくつかの実施形態では、製剤は、遊離アミノ酸を２つのみ含む。いくつかの実施形態では、製剤は、遊離アミノ酸を３つのみ含む。遊離アミノ酸は、Ｌ体、Ｄ体、またはこれらの混合物であり得る。

特定の実施形態では、前記少なくとも１つ遊離アミノ酸は、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンである。様々な実施形態では、遊離アミノ酸は、約１ｍＭ～約１５０ｍＭ、例えば、約２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、または２０ｍＭの濃度である。

いくつかの実施形態では、製剤は、ヒスチジン、ならびにグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、およびリジンから選択される少なくとも１つの追加の遊離アミノ酸を含む。特定の実施形態では、製剤は、ヒスチジンおよびグリシンを含む。

１．２．６．１． グリシン
いくつかの実施形態では、製剤は、グリシンを含む。様々な実施形態では、製剤は、約５～約１５ｍｇ／ｍＬのグリシンを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約１５ｍｇ／ｍＬのグリシンを含む。様々な実施形態では、製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、または約１０ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬを含む。特定の実施形態では、製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬのグリシンを含む。

１．２．７． 緩衝剤
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの緩衝剤（緩衝成分）を含む。典型的には、緩衝剤は、存在する場合、製剤のｐＨを約４．０～約８．０、約４．５～約７．５、約５．０～約７．０、約５．５～約６．５、約５．７～約６．３、約５．９～約６．１、または約６．０に調整するために使用される。

様々な実施形態では、少なくとも１つの緩衝剤は、酢酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、カコジル酸塩、２－［Ｎ－モルホリノ〕エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス〔ヒドロキシメチル〕メタン（ビス－トリス）、Ｎ－［２－アセトアミド］－２－イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、グリシルグリシン、および他の有機酸緩衝剤から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、緩衝剤は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、グリシン、または酢酸塩である。様々な実施形態では、緩衝成分は、約１ｍＭ～約２００ｍＭ、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、または約５ｍＭ～約２０ｍＭの濃度である。様々な実施形態では、緩衝成分は、１ｍＭ～２００ｍＭ、１ｍＭ～５０ｍＭ、または５ｍＭ～２０ｍＭの濃度である。特定の実施形態では、緩衝成分は、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、または約２５ｍＭの濃度である。特定の実施形態では、緩衝成分は、１０ｍＭの濃度である。

好ましい一実施形態では、緩衝剤はヒスチジンである。いくつかの実施形態では、製剤は、ヒスチジンを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、Ｌ－ヒスチジンを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、または少なくとも約２００ｍＭのヒスチジンを含む。様々な実施形態では、組成物は、約１ｍＭ～約２００ｍＭ、約５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、約１５ｍＭ～約５０ｍＭ、または約２０ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンを含む。特定の実施形態では、組成物は、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約５０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１５０ｍＭ、または約２００ｍＭのヒスチジンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約１０ｍＭのヒスチジンを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１ｍＭ、少なくとも５ｍＭ、少なくとも１０ｍＭ、少なくとも１５ｍＭ、少なくとも２０ｍＭ、少なくとも３０ｍＭ、少なくとも５０ｍＭ、少なくとも１００ｍＭ、少なくとも１５０ｍＭ、または少なくとも２００ｍＭのヒスチジンを含む。様々な実施形態では、組成物は、１ｍＭ～２００ｍＭ、５ｍＭ～１５０ｍＭ、１０ｍＭ～１００ｍＭ、１５ｍＭ～５０ｍＭ、または２０ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンを含む。特定の実施形態では、組成物は、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、または２００ｍＭのヒスチジンを含む。特定の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンを含む。特定の実施形態では、製剤は、１０ｍＭのヒスチジンを含む。

１．２．７．１． ｐＨ
いくつかの実施形態では、製剤は、約４．０～約８．０、例えば、約４．５～約７．５、約５．０～約７．０、約５．５～約６．５、約５．７～約６．３、または約５．９～約６．１のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、製剤は、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約５．７、約５．９、約６．０、約６．１、約６．３、約６．５、約７．０、約７．５、または約８．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５．５～約６．５のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５．７～約６．３のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約６．０のｐＨを有する。

いくつかの実施形態では、製剤は、４．０～８．０、例えば、４．５～７．５、５．０～７．０、５．５～６．５、５．７～６．３、または５．９～６．１のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、製剤は、４．０、４．５、５．０、５．５、５．７、５．９、６．０、６．１、６．３、６．５、７．０、７．５、または８．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、５．０～７．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、５．５～６．５のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、５．７～６．３のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、６．０のｐＨを有する。

１．２．８． 防腐剤
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの防腐剤をさらに含む。様々な実施形態では、前記少なくとも１つの防腐剤は、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物）、および塩化ベンゼトニウムから選択される。他のタイプの防腐剤としては、フェノール、ブチル、およびベンジルアルコールなどの芳香族アルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、およびｍ－クレゾールなどが挙げられる。

１．２．９． 粘度
いくつかの実施形態では、製剤の粘度は、２５℃で５０ｃＰ未満、例えば、２５℃で４０ｃＰ未満、３０ｃＰ未満、２０ｃＰ未満、１０ｃＰ未満、または５ｃＰ未満である。特定の実施形態では、製剤の粘度は、２５℃で１０ｃＰ未満である。様々な実施形態では、製剤の粘度は、２５℃で、１ｃＰ、２ｃＰ、３ｃＰ、４ｃＰ、５ｃＰ、１０ｃＰ、１５ｃＰ、２０ｃＰ、２５ｃＰ、３０ｃＰ、３５ｃＰ、または４０ｃＰである。

１．２．１０． 凝集およびポストピークの割合
いくつかの実施形態では、製剤は、ＩＬ－６タンパク質の凝集を低減する。特定の実施形態では、製剤は、可溶性凝集体の形成を低減する。特定の実施形態では、製剤は、不溶性凝集体の形成を低減する。特定の実施形態では、製剤は、サイズ排除高速液体クロマトグラフィ（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、ポリソルベートが少ない製剤と比較して可溶性凝集体の形成を低減する。特定の実施形態では、製剤は、外観の視覚的確認によって測定された場合、ポリソルベートが少ない製剤と比較して、不溶性凝集体の形成を低減する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定された場合、ヒスチジン、グリシン、またはＤＴＰＡを含まない製剤と比較して、可溶性凝集体の形成を低減する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、３００ｒｐｍで２０時間の攪拌後の可溶性凝集体の含有量は１５％未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、３００ｒｐｍで２０時間の攪拌後の可溶性凝集体の含有量は１０％未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、３００ｒｐｍで２０時間の攪拌後の可溶性凝集体の含有量は５％未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、３００ｒｐｍで２０時間の攪拌後の可溶性凝集体の含有量は２％未満である。

いくつかの実施形態では、－８０℃で１４日間の後、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって測定されるポストピーク％の有意な増加はない。特定の実施形態では、－８０℃で１４日間の後にＲＰ－ＨＰＬＣによって測定されるポストピークの割合は、約３である。他の実施形態では、２～８℃で１４日間の後、ＲＰ－ＨＰＬＣデータによって測定したポストピーク％の有意な増加はない。特定の実施形態では、２～８℃で１４日後ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定されるポストピークの割合は、約３である。

１．２．１１． 効力
いくつかの実施形態では、製剤は、ＩＬ－６タンパク質の効力を維持する。様々な実施形態では、ＩＬ－６タンパク質の効力は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定される。

いくつかの実施形態では、製剤は、レポーター遺伝子アッセイによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後の生物活性（例えば、相対効力）の低減は、５０％未満である。様々な実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後の生物活性の低減は、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満である。特定の実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後の生物活性の低減は、３０％未満である。特定の実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後の生物活性の低減は、２０％未満である。特定の実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後の生物活性の低減は、１０％未満である。

１．３． 製剤の投与
本明細書に記載されるＩＬ－６製剤に好適な投与経路としては、非経口的（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、または胸骨内注射もしくは注入（例えば、滅菌注射用の水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液などとして）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、製剤は、非経口注射に好適である。特定の実施形態では、製剤は、静脈内注射に好適である。特定の実施形態では、製剤は、皮下注射に好適である。

いくつかの実施形態では、製剤は、単回用量または複数回用量での投与に好適である。

１．４． 剤形
他の態様では、ＩＬ－６を含む医薬組成物の１つ以上の単位用量を含有する剤形が本明細書において提供される。

様々な実施形態では、剤形は、プレフィルドシリンジである。様々な実施形態では、剤形は、自動注射ペンである。いくつかの実施形態では、剤形は、自動投与を有する装置である。

様々な実施形態では、剤形は、上記に記載される製剤の１回以上の単位用量を含む。典型的な実施形態では、製剤は、液体製剤である。他の実施形態では、製剤は、凍結乾燥物を含むがこれに限定されない乾燥製剤である。特定の実施形態では、剤形は、乾燥製剤および測定された量の水性希釈剤を含む。

いくつかの実施形態では、単位剤形は、約４０～約２４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６と、約５～約１５ｍＭのヒスチジンと、約５～約１５ｍｇ／ｍＬのグリシンと、約４０～約６０ｍｇ／ｍＬのトレハロースと、約０．１～約０．３ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０と、約５～約１００μＭのＤＴＰＡと、を含有する製剤を含み、製剤は、約６．０～約８．０のｐＨを有する。

１．５． 治療方法
他の態様において、本明細書に記載されるＩＬ－６製剤を患者に投与することを含む、患者における疾患または障害を治療する方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、患者は、例えば、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、虚弱、または糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）などの、ＩＬ－６投与によって治療または緩和され得る疾患または障害を有する。

以下は、本発明を実施するための特定の実施形態の実施例である。本実施例は、例示のみを目的として提供され、本発明の範囲をいかなる方法でも限定することを意図するものではない。使用した数（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するために努力がなされてきたが、当然ながら、一部の実験誤差および偏差が許容されるべきものである。

実施例１：実験試験の原薬設計
ＩＬ－６製剤（原薬「ＤＳ」製剤）は、１０ｍＭのヒスチジンと、１０ｍｇ／ｍＬのグリシンと、５０ｍｇ／ｍＬのトレハロースと、０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０と、５０μＭのＤＴＰＡと、を含有し、ｐＨは７．０である。実験試験の設計（ＤＯＥ）は、最終化されたＤＳ製剤を使用して行われた。ｐＨ７．０±０．５の範囲の因子１およびタンパク質濃度５±３ｍｇ／ｍＬの因子２による二元配置ＤＯＥ試験を実施した。ＤＯＥの組み合わせの詳細を表１に記載する。

選択したＤＳ製剤の６つの異なる緩衝液を調製した。すべての緩衝液を調製し、組成物を以下の表３～７に示す。Ｓｏｎｎｅｔ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社によって提供されたＩＢ０２２標準液は、緩衝成分として４０ｍＭのリン酸塩と、賦形剤としてｐＨ７．０の１０ｍＭ ＮａＣｌとを含有している。ＤＯＥ試験を実施するために、ＩＢ０２２を６つの調製された緩衝液中でバッファ交換した。バッファ交換後、保持液サンプルをタンパク質含有量およびｐＨについて分析した。保持液サンプルのタンパク質含有量およびｐＨを表８（サンプルＩＤ）に示す。保持液を、必要に応じてＤＯＥ因子（表２に記載）に基づいて標的タンパク質濃度に希釈した。６つの製剤すべてを濾過し、１．５ｍＬの充填量を５ｍＬのＰＥＴＧボトルに充填した。これら６つの製剤を、温度２～８℃（ストレス）および－８０℃（リアルタイム）に１４日間、安定性試験に供した。段階ＩＶ賦形剤スクリーニングの計画を、以下の表２に記載する。

段階ＩＶのＤＳ ＤＯＥサンプルを処理し、それぞれのｐＨ緩衝液を介してそれらの標的ＤＯＥタンパク質濃度に希釈した。濾過し、５ｍＬのＰＥＴＧにＤＳ充填を行い、続いて１４日間、ストレス（２～８℃）条件およびリアルタイム（－８０℃）条件に供した。これらのサンプルを、タンパク質濃度、ｐＨ、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ、ＲＰ－ＨＰＬＣ、およびオスモル濃度について分析した。

－８０℃および２～８℃の温度での１４日間の安定性試験に供したＤＯＥサンプルについてＳＥＣ－ＨＰＬＣによる純度を確認した。それぞれ表９および表１０に示す。全ての製剤の－８０℃及び２～８℃のデータはいずれも、最大７日間一貫していた。１４日間の分析を実施したが、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによる純度の傾向が予想通りでもなく、傾向から外れていたので、結果の報告は省略した。

－８０℃および２～８℃の温度で１４日間、安定性試験に供した賦形剤スクリーニングサンプルについてＲＰ－ＨＰＬＣによる純度を確認し、それぞれ表１１および表１２に示した。すべての製剤の－８０℃データは、ＩＢ０２２と比較した場合、７日間一貫しており、製剤ＳＯＮ０８０Ｆ１４ｄにおいてのみ、７日間の貯蔵でポストピーク％の増加が見られた。

ＳＯＮ０８０Ｆ１４ａでは、２～８℃での貯蔵は、７日まで一貫していたが、他のサンプルでは、ＩＢ０２２と比較して、ポストピーク％の増加および主要ピーク％の減少が観察された。１４日間の結果は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによる純度の傾向が、予想通り通りでなく、傾向から外れていたので、その報告を省略した。

ＤＯＥ試験を実施して、様々なｐＨおよび濃度を試験した。７日間のデータによると、ｐＨ７．０を目標として、２ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬの濃度範囲においては、ｐＨ範囲６．５～７．５では品質特性の変化は観察されなかった。１４日間の結果は、予想通りではなく、傾向から外れていたので、報告では考慮しなかった。

実施例２：製剤（ＤＰ）安定性試験
４０、１２０、および２４０μｇ／ｍＬの液体および凍結乾燥ＩＬ－６の３つの製剤を製造し、１４日間のストレス条件およびリアルタイム条件での安定性試験に供した。液体および凍結乾燥製剤の安定性の３つの製剤強度すべてについて、最大１４日間まで結果を示した。１２０ μｇ／ｍＬ液体製剤データについては、一部予想外の結果が生じたため３日目に中止したので、ここでは報告を省略する。

タンパク質濃度を、液体製剤については２５℃（ストレス、ＳＴ）および－２０℃（リアルタイム、ＲＴ）、凍結乾燥製剤については４０℃（ＳＴ）および５℃（ＲＴ）の温度で１４日間、安定性試験に供したＤＰサンプルについて、４０、１２０および２４０μｇ／ｍＬのＲＰ－ＵＰＬＣ法によって測定した。結果を、それぞれ表１３、表１４、および表１５に示す。

最大１４日目まで両方の製剤について４０μｇ／ｍＬのタンパク質濃度は一貫しており、ＲＴ条件およびＳＴ条件の両方で約４０μｇ／ｍＬであった。最大１４日目まで両方の製剤について１２０μｇ／ｍＬのタンパク質濃度は一貫しており、ＲＴ条件およびＳＴ条件の両方で約１２０μｇ／ｍＬであった。１２０μｇ／ｍＬ液体製剤データのＳＴは報告されなかった。最大１４日間の液体製剤について２４０μｇ／ｍＬのタンパク質濃度は、ＲＴ条件およびＳＴ条件の両方で０日目と比較して一貫していたが、最大１４日間の凍結乾燥製剤については、ＲＴ条件およびＳＴ条件の両方で０日目と比較して一貫していた。

液体製剤では２５℃（ＳＴ）および－２０℃（ＲＴ）、凍結乾燥製剤では４０℃（ＳＴ）および５℃（ＲＴ）で１４日間、安定性試験に供した４０、１２０および２４０μｇ／ｍＬの製剤サンプルのｐＨをそれぞれ表１６、表１７および表１８に示す。製剤の目標ｐＨは当初７．０であったため、製剤の４０および１２０ μｇ／ｍＬの製剤安定性試験をｐＨ７．０で実施した。２４０μｇ／ｍＬの場合、ｐＨが７．２に更新されたので、ｐＨ７．２の製剤を調製した。

最大１４日間の条件（ＲＴおよびＳＴ）および製剤（液体および凍結乾燥）の両方について４０μｇ／ｍＬおよび１２０μｇ／ｍＬのｐＨは一貫しており、６．８～７．３の範囲であった。液体および凍結乾燥製剤について最大１４日間の２４０μｇ／ｍＬのｐＨは、ＲＴ条件およびＳＴ条件の両方においてｐＨ７．０～７．１で一貫していた。

ＳＥＣ－ＨＰＬＣによる純度を、液体製剤については温度２５℃（ＳＴ）および－２０℃（ＲＴ）、凍結乾燥製剤については４０℃（ＳＴ）および５℃（ＲＴ）で１４日間、安定性試験に供した場合の４０、１２０および２４０μｇ／ｍＬで製剤サンプルについて測定した。結果を、それぞれ表１９、表２０、および表２１に示す。

凍結乾燥製剤のストレス条件において１４日目にＨＭＷ％の増加が観察された以外は、両方の条件（ＲＴおよびＳＴ）および最大１４日間の両方の製剤（液体および凍結乾燥）について４０μｇ／ｍＬの純度は一貫していた。最大１４日間のＲＴ条件での液体製剤の１２０μｇ／ｍＬの純度は一貫していたが、ＳＴデータは報告されなかった。最大７日間の１２０μｇ／ｍＬの凍結乾燥製剤については、純度データは一貫していたが、１４日目には、ＲＴおよびＳＴデータの両方がＨＭＷ％の増加を示している。最大１４日間の両方の条件（ＲＴおよびＳＴ）および両方の製剤（液体および凍結乾燥）について２４０μｇ／ｍＬの純度は、一貫しており、変化は観察されなかった。

ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度を、液体製剤については温度２５℃（ＳＴ）および－２０℃（ＲＴ）、凍結乾燥製剤については４０℃（ＳＴ）および５℃（ＲＴ）で１４日間、安定性試験に供した場合の４０、１２０、および２４０μｇ／ｍＬのＤＰサンプルで測定した。結果を、それぞれ表２２、表２３、および表２４に示す。

最大１４日間の凍結乾燥製剤の両方の条件（ＲＴおよびＳＴ）について４０μｇ／ｍＬの純度は一貫していた。対照的に、４０μｇ／ｍＬでの両方の条件（ＲＴおよびＳＴ）について、０日目の液体製剤後にプレピーク％およびポストピーク％の増加が観察された。最大３日間のＲＴ条件での液体製剤の１２０μｇ／ｍＬの純度は一貫しており、７日目および１４日目には、プレピーク％は減少し、主要ピーク％は増加した。ＳＴデータは、１２０μｇ／ｍＬ液体製剤については報告されなかった。ＲＴ条件での１２０μｇ／ｍＬの凍結乾燥製剤については、７日目および１４日目にプレピーク％の減少が観察されたが、ＳＴ条件については、データは最大１４日間一貫していた。最大１４日間の両方の条件（ＲＴおよびＳＴ）および両方の製剤（液体および凍結乾燥）について２４０μｇ／ｍＬの純度は、一貫しており、変化は観察されなかった。

液体形態ならびに凍結乾燥形態での製剤は、低濃度および高濃度（４０μｇ／ｍＬおよび２４０μｇ／ｍＬ）について、最大１４日間ストレス条件下で安定であることが見出された。結果は、すべての中間強度に適用可能である。

実施例３：キレート剤の添加による製剤の安定化
製剤中の肉眼では見えない粒子は、凝集タンパク質からなる場合があり、医薬品の有効性および免疫原性に直接影響を与え得る。また、肉眼では見えない粒子は、しばしば、さらなるタンパク質凝集のための核形成部位として作用し、および／または凝集によるより大きな粒子の発生につながることがある（「Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ」第２．９．１９章を参照されたい。肉眼では見えない粒子はＰｈａｒｍｅｕｒｏｐａ ３３．２で公開されている）。

実施例１の製剤の安定性についてのＥＤＴＡまたはＤＴＰＡなどのキレート剤の影響を評価するために、ＨＩＡＣ ９７０３＋液体粒子カウンターシステムを使用して、３７℃で肉眼では見えない粒子数分析を実施した。以下の製剤を試験した：ＳＯＮ０８０Ｆ４９ａ（ＥＤＴＡまたはＤＴＰＡなし）、ＳＯＮ０８０Ｆ４９ｂ（ＤＴＰＡあり）、およびＳＯＮ０８０Ｆ４９ｃ（ＥＤＴＡあり）。ＳＯＮ０８０Ｆ４９ａ製剤は、２ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６、１０ｍＭのヒスチジン緩衝液、１０ｍｇ／ｍＬのグリシン、５０ｍｇ／ｍＬのトレハロース、０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、注射用水を含有し、ｐＨ７．２を有する。

ＳＯＮ０８０Ｆ４９ａ製剤へのキレート剤の添加は、１、７、および１４日目に２、５、１０、および２５μｍの大きな肉眼では見えない粒子を減少させた。さらに、ＤＴＰＡ（ＳＯＮ０８０Ｆ４９ｂ）を含む製剤は、ＥＤＴＡ（ＳＯＮ０８０Ｆ４９ｃ）を含む製剤と比較して、予想外に肉眼では見えない粒子数を減少させた。

別途明示されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量や、分子量、反応条件などの特性を表現するすべての数は、あらゆる場合において「約」という用語によって修正されているものとして理解されるべきものである。したがって、相反する内容が示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本開示によって取得されることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似である。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも報告された有効桁数を考慮して、かつ通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきでものある。

本開示の広範な範囲を記載する数値範囲およびパラメータは近似値であるが、特定の実施例に記載の数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含むものである。

本開示を記述する文脈で（特に以下の特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の指示語は、本明細書に別段の示唆がない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を網羅するものと解釈されるべきである。本明細書の値の範囲の記載は、単に、その範囲内に収まる各別個の値に個別に言及する簡潔な方法として機能することが意図されたものである。本明細書に別段の示唆がない限り、各個々の値は、それぞれが本明細書に個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に提供されるあらゆるすべての例、または例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、単に本開示をより良く明らかにすることを意図しており、特許請求の範囲に対して限定をもたらすものではない。本明細書中のいかなる文言も、本開示の実施にとって必須であるが特許請求の範囲の記載からもれている何らかの要素を示すと解釈されるべきではない。

本明細書に開示される代替的な要素または本開示の実施形態のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各群のメンバーに個別に言及したり特許請求の対象とすることができ、または、本明細書に見られる群の他のメンバーもしくは他の要素と任意の組み合わせて、言及や特許請求の対象とすることができる。群の１つ以上のメンバーが、便宜上および／または特許性のために群に含まれてもよく、または群から削除されてもよいことが理解されよう。そのような包含または欠失が生じる場合でも本明細書は改変された群を包含するとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュ群が書面上に記載されているという要件を満たす。

本開示の実施形態には、本開示を実施するための発明者らが知り得た最良のモードを含めて、本明細書に記載されている実施形態もある。もちろん、これらの記載された実施形態の変形例も、前述の説明を読むことで当業者に明らかになるであろう。発明者らは、当業者であれば必要に応じてそのような変形例を採用することを予想しており、発明者らは、本開示が本明細書に具体的に記載されていない方法で実施されることを想定している。したがって、本開示は、適用法で許容されるとおり、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載される主題のすべての変形例および均等物を包含する。さらに、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、その全ての可能な変形例における上述の要素のあらゆる組み合わせは、本開示に包含される。

本明細書に開示される特定の実施形態は、「からなる」または「本質的に～からなる」という語句を使用して、特許請求の範囲にさらに限定を加えることができる。出願時または補正により追加される請求項で使用される場合、「からなる」という移行句は、請求項に明記されていない任意の要素、工程、または成分を除外するものである。「本質的に～からなる」という移行句は、特許請求項の範囲を、明記された材料または工程と、基本的および新規の一つまたは複数の特徴に実質的に影響を与えない材料または工程に制限するものである。そのように特許請求される本開示の実施形態は、本明細書において本質的にまたは明示的に記載されており、実施可能要件を満たすものである。

本明細書に開示される本開示の実施形態は、本開示の原理の例示であることが理解されよう。採用され得るその他の変形例も、本開示の範囲内である。したがって、限定ではないが、例えば、本開示の代替的な構成も、本明細書の教示に従って利用され得る。したがって、本開示は、図示され、記載されている内容そのものに限定されるものではない。

本開示は、様々な特定の材料、手順、および実施例を参照することによって本明細書に記載され、図示されているが、本開示は、その目的のために選択された材料および手順の特定の組み合わせに限定されないことが理解されよう。こうした詳細の多数の変形例は、当業者によって理解されるように暗示され得る。本明細書および実施例は、単なる例示であるとみなされ、本開示の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。本出願で言及されるすべての参考文献、特許、および特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (23)

1. ＩＬ－６製剤であって、
   －約４０μｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６と、
   －約５～約１５ｍＭのヒスチジンと、
   －約５～約１５ｍｇ／ｍＬのグリシンと、
   －約４０～約６０ｍｇ／ｍＬのトレハロースと、
   －約０．１～約０．３ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０と、
   －約１～約１０００μＭのＤＴＰＡと、を含有し、
   前記製剤が約６．０～約８．０のｐＨを有する、前記ＩＬ－６製剤。
2. 前記ＩＬ－６が、ヒトＩＬ－６である、請求項１に記載のＩＬ－６製剤。
3. 請求項１に記載のＩＬ－６製剤であって、前記製剤が、４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、４５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、５０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、５５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、６０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、６５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、７０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、７５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、８０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、８５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、９０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、９５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１００μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１０５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１１０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１１５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１２０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１２５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１３０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１３５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１４５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１５０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１５５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１６０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１６５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１７０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１７５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１８０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１８５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１９０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１９５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２００μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２０５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２１０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２１５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２２０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２２５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２３０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２３５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、または２４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含むＩＬ－６製剤。
4. 前記製剤が８０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む、請求項３に記載のＩＬ－６製剤。
5. 前記製剤が１２０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む、請求項３に記載のＩＬ－６製剤。
6. 前記製剤が２４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む、請求項３に記載のＩＬ－６製剤。
7. 前記製剤が約１０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１に記載のＩＬ－６製剤。
8. 前記製剤が約１０ｍｇ／ｍＬのグリシンを含む、請求項１に記載のＩＬ－６製剤。
9. 前記製剤が約５０ｍｇ／ｍＬのトレハロースを含む、請求項１に記載のＩＬ－６製剤。
10. 前記製剤が約０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０を含む、請求項１に記載のＩＬ－６製剤。
11. 前記製剤が約５０μＭのＤＴＰＡを含む、請求項１に記載のＩＬ－６製剤。
12. 前記製剤が約７．０のｐＨを有する、請求項１に記載のＩＬ－６製剤。
13. ＩＬ－６製剤であって、
    －４０～約２４０μｇ／ｍＬのヒトＩＬ－６と、
    －１０ｍＭのヒスチジンと、
    －１０ｍｇ／ｍＬのグリシンと、
    －５０ｍｇ／ｍＬのトレハロースと、
    －０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０と、
    －５０μＭのＤＴＰＡと、を含有し、
    前記製剤が約７．０のｐＨを有する、前記ＩＬ－６製剤。
14. 請求項１３に記載のＩＬ－６製剤であって、前記製剤が４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、４５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、５０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、５５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、６０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、６５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、７０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、７５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、８０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、８５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、９０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、９５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１００μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１０５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１１０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１１５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１２０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１２５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１３０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１３５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１４５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１５０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１５５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１６０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１６５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１７０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１７５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１８０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１８５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１９０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、１９５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２００μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２０５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２１０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２１５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２２０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２２５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２３０μｇ／ｍＬのＩＬ－６、２３５μｇ／ｍＬのＩＬ－６、または２４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含むＩＬ－６製剤。
15. 前記製剤が８０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む、請求項１４に記載のＩＬ－６製剤。
16. 前記製剤が１２０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む、請求項１４に記載のＩＬ－６製剤。
17. 前記製剤が２４０μｇ／ｍＬのＩＬ－６を含む、請求項１４に記載のＩＬ－６製剤。
18. 前記製剤が非経口投与に好適である、請求項１３に記載のＩＬ－６製剤。
19. 前記製剤が静脈内投与に好適である、請求項１３に記載のＩＬ－６製剤。
20. 前記製剤が皮下投与に好適である、請求項１３に記載のＩＬ－６製剤。
21. 治療を必要とする対象における疾患または障害を治療する方法であって、請求項１または請求項６に記載の製剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
22. 前記製剤の－８０℃で１４日間の後にＲＰ－ＨＰＬＣによって測定されるポストピークが約３％未満である、請求項１に記載のＩＬ－６製剤。
23. 前記製剤の２～８℃で１４日間の後にＲＰ－ＨＰＬＣによって測定されるポストピークが約３％未満である、請求項１に記載のＩＬ－６製剤。