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JP2025521221A - 精神拡張薬を用いた過食性障害の治療 - Google Patents

精神拡張薬を用いた過食性障害の治療 Download PDF

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JP2025521221A
JP2025521221A JP2024572295A JP2024572295A JP2025521221A JP 2025521221 A JP2025521221 A JP 2025521221A JP 2024572295 A JP2024572295 A JP 2024572295A JP 2024572295 A JP2024572295 A JP 2024572295A JP 2025521221 A JP2025521221 A JP 2025521221A
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ギリガン、ジェームズ
グッゾ、ピーター
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ティーアールワイピー セラピューティクス インコーポレイテッド
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Abstract

シロシビン等の精神拡張薬の投与及び前記精神拡張薬の関連使用を含む、過食性障害(BED)またはその1つまたは複数の症状を治療する方法が提供される。いくつかの態様では、本開示は、精神拡張薬の投与によるBED治療のための被験者を特定する方法にも関する。いくつかの態様では、前記治療には、精神療法も含まれる。いくつかの態様では、前記治療を受ける被験者は、観察者による評価及び被験者による申告の結果、生物学的及び臨床的な指標、並びにそれらの組み合わせ等、様々な指標について評価される。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、2022年6月8日に出願の、「精神拡張薬を用いた過食性障害の治療」と題された米国仮出願第63/350,393号、及び2023年1月5日に出願の、「精神拡張薬を用いた過食性障害の治療」と題された米国仮出願第63/437,347号の優先権を主張し、それらの内容は、全て参照により組み込まれる。
分野
本開示は、いくつかの態様では、シロシビン等の精神拡張薬の投与及び前記精神拡張薬の関連使用を含む、過食性障害(BED)またはその1つまたは複数の症状を治療する方法に関する。いくつかの態様では、本開示は、精神拡張薬の投与によるBED治療のための被験者を特定する方法にも関する。いくつかの態様では、前記治療には、精神療法も含まれる。いくつかの態様では、前記治療を受ける被験者は、観察者による評価及び被験者による申告の結果、生物学的及び臨床的な指標、並びにそれらの組み合わせ等、様々な指標について評価される。
背景
過食性障害(BED)は、最も一般的な摂食障害であり、肥満、及び精神的または行動的な合併症（うつ病、不安、強迫的及び衝動的な行動を含む）に関連している。BEDの処置には薬物療法やその他のアプローチが利用可能であるが、既存の薬物療法はわずかな効果しか得られず、副作用を伴う可能性がある。改善された治療アプローチが必要である。このようなニーズを満たす実施形態が提供される。
概要
本明細書で提供されるのは、過食性障害(BED)を治療する方法であり、これは、シロシビンまたはその活性代謝物等の精神拡張薬の投与及びそのような治療におけるシロシビン等の精神拡張薬の使用を含む。いくつかの態様では、提供される実施形態はまた、精神療法またはその活性代謝物を含む。
本明細書で提供されるのは、過食性障害(BED)を治療する方法であり、これは、1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者に、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回経口投与すること；解離状態から回復した後、該被験者に1つまたは複数の統合セッションを提供すること；及び、シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前及び/または投与した後に、該被験者を1つまたは複数の指標について評価することを含む。提供される実施形態のいずれかにおいて、前記1つまたは複数の指標は、1つまたは複数のBEDの症状、解離状態、治療結果、及び安全性に関連し、かつ/または前記被験者に関する。
本明細書で提供されるのは、過食性障害(BED)を治療する方法であり、これは、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回の経口投与によって誘発された解離状態から回復した後に、1つまたは複数の統合セッションが提供された、1つまたは複数のBEDの症状を罹患している被験者において、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回の投与の前後またはその両方で、該被験者を1つまたは複数の指標について評価することを含む。提供される実施形態のいずれかにおいて、前記被験者に関する1つまたは複数のBEDの症状、解離状態、治療結果、及び/または安全性は、1回または複数回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与前及び/または投与後に評価される。
提供される実施形態のいずれかにおいて、前記1つまたは複数の指標は、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、肥満度指数(BMI)、全般的な不安、食べ物に関する不安、自己認識、自信、心からの幸福感、過食欲求、体重、摂食行動、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)から選択される。
本明細書で提供されるのは、過食性障害(BED)を治療する方法であり、これは、1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者に、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回経口投与すること；解離状態からの回復した後に、該被験者に1つまたは複数の統合セッションを提供すること；及び、シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前及び/または投与した後に該被験者を1つまたは複数の指標について評価することを含む。提供される実施形態のいずれかにおいて、前記1つまたは複数の指標は、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、肥満度指数(BMI)、全般的な不安、食べ物に関する不安、自己認識、自信、心からの幸福感、過食欲求、体重、摂食行動、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)から選択される。
本明細書で提供されるのは、過食性障害(BED)を治療する方法であり、これは、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物の１回または複数回の経口投与によって誘発された解離状態から回復した後に、１つまたは複数の統合セッションが提供された、1つまたは複数のBEDの症状を罹患している被験者において、シロシビンまたはその活性代謝物の１回または複数回の投与の前後またはその両方で、該被験者を1つまたは複数の指標について評価することを含む。提供される実施形態のいずれかにおいて、前記1つまたは複数の指標は、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、肥満度指数(BMI)、全般的な不安、食べ物に関する不安、自己認識、自信、心からの幸福感、過食欲求、体重、摂食行動、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)から選択される。
本明細書で提供されるのは、過食性障害(BED)を治療する方法であり、これは、1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者に、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回経口投与することと；及び、解離状態から回復した後、該被験者に1つまたは複数の統合セッションを提供することを含む。
本明細書で提供されるのは、過食性障害(BED)を治療する方法であり、これは、1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者に、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物の１回または複数回経口投与することにより誘発された解離状態から回復した後、1つまたは複数の統合セッションを提供することを含む。
いくつかの任意の実施形態では、前記方法は、シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前及び／または投与した後に、前記被験者を1つまたは複数の指標について評価することも含む。
いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、1つまたは複数のBEDの症状、解離状態、治療結果、及び安全性に関連し、かつ/または前記被験者に関する。
いくつかの任意の実施形態では、前記方法は、シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前に、前記被験者を以下のパラメータの1つまたは複数について評価することも含む：（1）自殺のリスク、（2）生命徴候、（3）心血管疾患の発生率、（4）胃腸疾患の発生率、（5）てんかんの発生率、（6）統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害の発生率、（7）精神病の家族歴、（8）中等度または重度のアルコールまたは薬物使用障害、（9）過去のシロシビンまたはその活性代謝物による副作用、及び（10）既往薬または併用薬の使用。
いくつかの任意の実施形態では、前記被験者が前記1つまたは複数のパラメータの基準を満たす場合、前記方法は、シロシビンまたはその活性代謝物による治療の被験者を特定することも含む。
本明細書で提供されるのは、過食性障害(BED)をシロシビンまたはその活性代謝物で治療するための被験者を特定する方法であり、これは、1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者を以下のパラメータの1つまたは複数について評価すること：（1）自殺のリスク、（2）生命徴候、（3）心血管疾患の発生率、（4）胃腸疾患の発生率、（5）てんかんの発生率、（6）統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害の発生率、（7）精神病の家族歴、（8）中等度または重度のアルコールまたは薬物使用障害、（9）過去のシロシビンまたはその活性代謝物による副作用、及び（10）既往薬または併用薬の使用；及び、前記被験者が前記1つまたは複数のパラメータの基準を満たす場合、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回投与による治療の被験者を特定することを含む。
本明細書で提供されるのは、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回の投与で過食性障害(BED)を治療するための被験者を特定する方法であり、これは、前記被験者が、該被験者において評価される以下の1つまたは複数のパラメータの基準を満たす場合に、シロシビンまたはその活性代謝物による治療のために、1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者を特定すること：(1）自殺のリスク、（2）生命徴候、（3）心血管疾患の発生率、（4）胃腸疾患の発生率、（5）てんかんの発生率、（6）統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害の発生率、（7）精神病の家族歴、（8）中等度または重度のアルコールまたは薬物使用障害、（9）過去のシロシビンまたはその活性代謝物による副作用、及び（10）既往薬または併用薬の使用、及び、前記被験者が前記1つまたは複数のパラメータの基準を満たす場合、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回投与による治療の被験者を特定することを含む。
いくつかの任意の実施形態では、前記方法は、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回の用量を特定された被験者に経口投与すること、及び、解離状態から回復した後、該被験者に1つまたは複数の統合セッションを提供することも含む。
いくつかの任意の実施形態では、前記方法は、シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前及び/または投与した後に、前記被験者を1つまたは複数の指標について評価することも含む。
いくつかの任意の実施形態では、前記１つまたは複数の指標は、1つまたは複数のBEDの症状、解離状態、治療結果、及び安全性に関連し、かつ/または前記被験者に関する。
いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、観察者による評価のパラメータ、被験者による申告のパラメータ、及び／または臨床的な指標を含む。
いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、投与前に基準の測定値として評価され、投与後に結果の測定値として評価される。いくつかの任意の実施形態では、前記基準の測定値と結果の測定値の間の変化が測定される。
いくつかの任意の実施形態では、前記被験者は、前記基準の測定値と結果の測定値の間で前記1つまたは複数の指標の改善を示す。
いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、肥満度指数(BMI)、全般的な不安、食べ物に関する不安、自己認識、自信、心からの幸福感、過食欲求、体重、摂食行動、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)から選択される。いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、肥満度指数(BMI)から選択される。
いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、過食エピソードの頻度を含む。いくつかの任意の実施形態では、前記過食エピソードの頻度は、摂食に関するアンケートを使用して測定される。いくつかの任意の実施形態では、前記過食エピソードの頻度は、毎日測定される。いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、1日あたりの過食エピソード数を含む。いくつかの任意の実施形態では、前記過食エピソードの頻度は、測定日前に28日間にわたって測定される。いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、測定日前の28日間の過食エピソードの頻度を含む。いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、摂食制御の喪失感によって示される過食欲求の頻度を含む。いくつかの任意の実施形態では、前記摂食制御の喪失感は、摂食に関するアンケートを使用して測定される。いくつかの任意の実施形態では、前記摂食制御の喪失感は、毎日測定される。いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、1日あたりの摂食制御の喪失感の頻度を含む。いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、誘発食品の摂取への関心を含む。いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、摂食に関するアンケートを使用して測定される。
いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、感情的ブレークスルー インベントリ(EBI)、受容や行動に関するアンケートII(AAQ-II)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)から選択される。いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)-不安である。いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)-うつ状態である。
いくつかの任意の実施形態では、前記１つまたは複数の指標は、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）による安静時機能的連結性（摂食時及び絶食時）、fMRIによる食物手がかり反応性の課題中の課題関連の機能的活性化及び連結性（摂食時及び絶食時）、fMRIによるボクセルに基づく形態測定（灰白質の体積/構造）、及び安静時脳波（EEG）から選択される１つまたは複数の神経生理学的バイオマーカーである。
いくつかの任意の実施形態では、前記１つまたは複数の指標は、グレリン、レプチン、アディポネクチン、インスリン、グルコース、及びHOMA-IR（インスリン抵抗性の恒常性モデル評価）の中から選択される１つまたは複数の代謝バイオマーカーである。
いくつかの任意の実施形態では、前記１つまたは複数の指標は、モニターによる評価スケール（MRS）、神秘的な体験に関するアンケート（MEQ30）、及び困難な体験に関するアンケート（CEQ）から選択される。
いくつかの任意の実施形態では、前記１つまたは複数の指標は、１つまたは複数の統合セッション中に測定される。
いくつかの任意の実施形態では、前記１つまたは複数の指標は、生命徴候、血液化学及び血液学検査、尿検査、心電図（ECG）、及びコロンビア自殺重症度評価スケール（C‐SSRS）から選択される。いくつかの任意の実施形態では、前記血液化学及び血液学検査は、Na+、K+、Cl-、HCO3 -、Ca++、Mg++、P、BUN、クレアチニン、グルコース、総ビリルビン、アルブミン、ALT、AST、GGT、CK、LDH、アルカリホスファターゼ、全血球数、白血球分画数、及び血小板数のうちの1つまたは複数のレベルを測定することを含む。いくつかの任意の実施形態では、前記尿検査は、pH、比重、タンパク質、潜血、グルコース、及びケトン、並びにRBC、WBC、上皮細胞、キャスト、結晶、及び細菌の沈降物の顕微鏡検査のうちの1つまたは複数の測定を含む。
いくつかの任意の実施形態では、前記パラメータは、胃腸疾患の存在であり、被験者が経口投与されたシロシビンまたはその活性代謝物の吸収を妨げる可能性のある胃腸疾患を患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす。いくつかの任意の実施形態では、前記パラメータは、てんかんの発症率であり、被験者がてんかんを患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす。いくつかの任意の実施形態では、前記パラメータは、統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害の発症率であり、被験者がDSM-5基準を満たす統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害、精神病性特徴を伴う主要なうつ病性障害、または双極性I型障害または双極性II型障害を患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす。いくつかの任意の実施形態では、前記パラメータは、精神病の家族歴であり、被験者が精神病の家族歴を有さない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす。いくつかの任意の実施形態では、前記パラメータは、中度または重度のアルコール使用障害または薬物使用障害であり、被験者がDSM-5基準を満たす中度または重度のアルコール使用障害または薬物使用障害を患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす。いくつかの任意の実施形態では、前記パラメータは、シロシビンまたはその活性代謝物による過去の有害作用であり、被験者がシロシビンまたはその活性代謝物による過去の有害作用を患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす。いくつかの任意の実施形態では、前記パラメータは、既往薬または併用薬の使用であり、被験者が以下の既往薬または併用薬のいずれも使用していない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす：UGT1A9阻害剤、1A10阻害剤、レゴラフェニブ、リファンピシン、フェニトイン、エルトロンボパグ、メフェナム酸、ジフルニサル、ニフルム酸、ソラフェニブ、イサブコナゾール、デフェラシロクス、高麗人参、アルデヒドまたはアルコール脱水素酵素阻害剤、ジスルフィラム、アンフェタミン、ブプレノルフィン、ベンゾジアゼピン、コカイン、メタンフェタミン、エクスタシー（MDMA）、モルヒネ、メタドン、オキシコドン、マリファナ、エチルグルクロニド、フェンタニル、トラマドール、合成カンナビノイド（K2）、精神活性の処方薬、オピオイド、トラマドール、またはベンゾジアゼピンの定期使用；抗うつ薬の併用、中枢作用性セロトニン作動性作用を有する薬剤、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、または選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の定期使用、またはセロトニン作用性栄養補助食品、5-ヒドロキシトリプトファン、セントジョーンズワートの使用。
いくつかの任意の実施形態では、前記被験者が前記パラメータ(1)～(10)の全ての基準を満たす場合、該被験者は、シロシビンまたはその活性代謝物による治療のために特定される。
いくつかの任意の実施形態では、前記１つまたは複数の指標は、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回投与後の約4週間及び約12週間に測定される。いくつかの任意の実施形態では、前記１つまたは複数の指標は、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回投与後の約4週間、約8週間及び約12週間に測定される。いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回投与後の約4週間に測定される。
いくつかの任意の実施形態では、治療を受ける被験者では、BEDの1つまたは複数の症状が改善され、またはBEDの1つまたは複数の症状が緩和される。
いくつかの任意の実施形態では、治療を受ける被験者では、過食エピソードの頻度の減少、過食スケール(BES)の減少、1日あたりの過食エピソードの減少、1日あたりの食事制御の喪失感の頻度の減少、食べ物に関する不安の軽減、食べ物に関するうつ状態の軽減、摂食行動に関するうつ状態の軽減、体重管理に関するうつ状態の軽減、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)の改善、誘発食品の摂取への関心の低減、ウェスト周囲径の減少、肥満度指数(BMI)の低減、全般的な不安の軽減、食べ物に関する不安の軽減、自己認識の改善、自信の向上、うつ状態の改善と心からの幸福感、過食欲求の欠如、体重減少、摂食行動の改善、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)の低減、HADS-不安の軽減、HADS-うつ状態の軽減、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)の改善、及び受容や行動に関するアンケート回答(AAQ-II)の改善から選択される1つまたは複数の改善が示される。いくつかの任意の実施形態では、治療を受ける被験者では、過食エピソードの頻度の減少、過食スケール(BES)の減少、1日あたりの過食エピソードの減少、食べ物に関する不安の軽減、摂食行動に関するうつ状態の軽減、体重管理に関するうつ状態の軽減、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)の改善、誘発食品の摂取への関心の低減、ウェスト周囲径の減少、肥満度指数(BMI)の低減、全般的な不安の軽減、食べ物に関する不安の軽減、自己認識の改善、自信の向上、うつ状態の改善と心からの幸福感、過食欲求の欠如、体重減少、摂食行動の改善、入院への不安やうつ状態のスケール（HADS）の低減、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)の改善、及び受容や行動に関するアンケート回答(AAQ-II)の改善から選択される1つまたは複数の改善が示される。いくつかの任意の実施形態では、治療を受ける被験者では、過食エピソードの頻度の減少、過食スケール(BES)の減少、1 日あたりの過食エピソードの減少、食べ物に関する不安の軽減、摂食行動に関するうつ状態の軽減、体重管理に関するうつ状態の軽減、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)の改善、誘発食品の摂取への関心の低減、ウェスト周囲径の減少、肥満度指数(BMI)の低減、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)の低減、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)の改善、及び受容や行動に関するアンケート回答(AAQ-II)の改善から選択される1つまたは複数の改善が示される。
いくつかの任意の実施形態では、治療を受ける被験者では、全般的な不安の軽減、食べ物に関する不安の軽減、自己認識の改善、自信の向上、うつ状態の改善と心からの幸福感、過食欲求の欠如、体重減少、摂食行動の改善から選択される1つまたは複数の改善が示される。
いくつかの任意の実施形態では、前記1回または複数回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与は、1回、2回、3回、4回、または5回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与を含む。いくつかの任意の実施形態では、前記1回または複数回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与は、1回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与を含む。いくつかの任意の実施形態では、前記1回または複数回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与は、2回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与を含む。
いくつかの任意の実施形態では、前記用量は、10 mgまたは約10 mg～50 mgまたは約50 mgのシロシビンまたはその活性代謝物である。いくつかの任意の実施形態では、前記用量は、25 mg及び約25 mgのシロシビンまたはその活性代謝物である。
いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の統合セッションは、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの統合セッションを含む。いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の統合セッションは、1つの統合セッションを含む。いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の統合セッションは、2つの統合セッションを含む。
いくつかの任意の実施形態では、前記統合セッションは、シロシビンまたはその活性代謝物の投与後1日または約1日に提供される。いくつかの任意の実施形態では、前記方法は、1つまたは複数のさらなる統合セッションを提供することをさらに含む。いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数のさらなる統合セッションは、シロシビンまたはその活性代謝物の投与後約6日から9日または約9日の間に提供される。いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数のさらなる統合セッションは、シロシビンまたはその活性代謝物の投与後7日にまたは約7日に提供される。
いくつかの任意の実施形態では、前記1回または複数回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与は、シロシビンまたはその活性代謝物の第1回の投与を含む。いくつかの任意の実施形態では、前記第1用量は、10 mgまたは約10 mg～50 mgまたは約50 mgのシロシビンまたはその活性代謝物である。いくつかの任意の実施形態では、前記第1用量は、25 mgまたは約25 mgのシロシビンまたはその活性代謝物である。
いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数の統合セッションは、第1統合セッション及び第2統合セッションを含む。いくつかの任意の実施形態では、前記第1統合セッションは、第1回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与後1日または約1日に提供される。いくつかの任意の実施形態では、前記第2統合セッションは、第1回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与後約6日から9日または約9日の間に提供される。いくつかの任意の実施形態では、前記第2統合セッションは、第1回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与後7日または約7日に提供される。
いくつかの任意の実施形態では、前記1つまたは複数のシロシビンまたはその活性代謝物の投与は、第2回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与を含む。いくつかの任意の実施形態では、本方法は、第2回の投与後に1つまたは複数のさらなる統合セッションを提供することも含む。
図1は、提供される実施形態による例示的な治療及び評価のスケジュールを示す。
図2A(Q1)及び図2B(Q2)は、過食性障害(BED)を治療するためにシロシビンを投与された被験者における日常摂食に関するアンケートQ1及びQ2についての経時的スコアを提供する。
図3A(Q1)、図3B(Q2)、及び図3C(Q3)は、BEDを治療するためにシロシビンを投与された5人の被験者における、投与前及び投与後の日常摂食に関するアンケートQ1～Q3のスコア変化を提供する。
図4A(入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)-不安)及び図4B(HADS-うつ状態)は、BEDを治療するためにシロシビンを投与された5名の被験者における、投与前最大4週間及び投与後14週間の平均HADSスコアの経時的変化を示す。
図5Aは、デルタスペクトル帯域(1～3 Hz)内の平均スペクトルパワーに対する目の開閉状態及び試験セッション(治療前対治療後)の組織分布図を示す。
図5Bは、特徴性ネットワーク(SN)の結節を示す。図5Cは、(a)左中央前部回、(b)左縁上回、及び(c)左角回を示す。
発明の詳細な説明
本明細書で提供されるのは、シロシビン等の精神拡張薬の投与、精神療法との併用、及び精神拡張薬の関連使用を含む過食性障害(BED)またはBEDの1つまたは複数の症状を治療する方法である。いくつかの態様では、前記方法及び使用は、シロシビンまたはその活性代謝物及び精神療法の同時使用を含む。いくつかの態様では、提供される方法及び使用は、例えば、1つまたは複数の臨床セッションにおいて精神療法も含む。いくつかの態様では、前記方法は、例えば、治療結果の測定値、観察者による評価及び被験者による申告の結果、臨床指標の定量、及びそれらの組み合わせを含む1つまたは複数の指標の測定に基づいた治療効果を評価することを含む。いくつかの態様では、前記方法及び使用は、BEDに罹患している個人において、1つまたは複数の臨床上の改善をもたらす。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前及び/または投与した後に、被験者における1つまたは複数の指標を評価することを含み、前記1つまたは複数の指標は、1つまたは複数のBEDの症状、解離状態、治療結果、及び安全性に関連し、かつ/または前記被験者に関する。
例えば、いくつかの実施形態では、1つまたは複数のBEDの症状に関連付けられた1つまたは複数の指標は、限定されるものではないが、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、過食欲求、摂食行動、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)のスケール、及び受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)を含む。
いくつかの実施形態では、解離状態に関連付けられた1つまたは複数の指標は、限定されるものではないが、モニターによる評価スケール（MRS）、神秘的な体験に関するアンケート（MEQ30）、及び困難な体験に関するアンケート（CEQ）を含む。いくつかの実施形態では、治療結果に関連付けられた1つまたは複数の指標は、限定されるものではないが、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）による安静時機能的連結性（摂食時及び絶食時）、fMRIによる食物手がかり反応性の課題中の課題関連の機能的活性化及び連結性（摂食時及び絶食時）、fMRIによるボクセルに基づく形態測定（灰白質の体積/構造）、安静時脳波（EEG）、グレリン、レプチン、アディポネクチン、インスリン、グルコース、及びHOMA-IR（インスリン抵抗性の恒常性モデル評価）の中から選択される代謝バイオマーカーを含む。
いくつかの実施形態では、前記被験者に関連する指標は、任意の、患者の特徴を表す身体的、感情的、または臨床的なパラメータを含む。これらは、自己申告される場合もあれば、医療提供者や心理学者等の介護者によって判断される場合もある。いくつかの実施形態では、前記被験者に関連する指標は、限定されるものではないが、観察者による評価及び被験者による申告のパラメータ、臨床指標、並びに身体と体重に関連する指標を含む。いくつかの実施形態では、前記被験者に関連する指標は、限定されるものではないが、ウェスト周囲径、肥満度指数(BMI)、全般的な不安、食べ物に関する不安、自己認識、自信、心からの幸福感、体重、生命徴候、血液化学及び血液学検査、尿検査、心電図(ECG)、及びコロンビア自殺重症度評価スケール(C-SSRS)を含む。
提供されるのは、BEDに罹患している個人を治療するための方法及び使用であり、これらは、個人にシロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回経口投与すること、及び解離状態から回復した後に、患者に統合セッションを1つまたは複数提供することを含む。
いくつかの実施形態では、シロシビンまたはその活性代謝物、及びシロシビンまたはその活性代謝物を含む組成物は、様々な治療的及び予防的な指標において有用である。例えば、前記組成物は、被験者におけるBED等の疾患、状態または障害を治療するのに有用である。そのような方法及び使用は、例えば、BED 等の疾患、状態、または障害に罹患している被験者に精神拡張薬を投与することを伴う治療方法及び使用を含む。いくつかの実施形態では、シロシビンまたはその活性代謝物は、例えば、BED等の疾患または障害の治療に有効な量で投与される。使用には、そのような方法及び治療における組成物の使用及びそのような治療方法を実施するための薬剤の調製が含まれる。いくつかの実施形態では、前記方法は、シロシビンまたはその活性代謝物をBEDに罹患しているか、または罹患していると疑われる被験者に投与することによって実施される。従って、いくつかの実施形態では、前記方法は、前記被験者におけるBED等の疾患、状態、または障害を治療する。
また、本明細書では、そのような方法及び治療におけるシロシビンまたはその活性代謝物の使用、及びそのような方法を実施するための薬剤の調製が提供される。いくつかの実施形態では、前記方法及び使用により、前記被験者におけるBEDまたはその1つまたは複数の症状が改善、緩和、及び/または治療される。いくつかの実施形態では、提供される治療方法及び使用には、1つまたは複数のBEDの症状を有する、示す、または患っている被験者に、例えば、該被験者において解離状態または幻覚状態を急速に誘発するのに十分な量、及び/または 1つまたは複数のBEDの症状を改善または緩和する有効な量で、シロシビンまたはその活性代謝物を静脈内投与する等の投与が含まれる。
BEDは、肥満及び精神疾患の併存症（食物及び摂食に関する心理的苦痛、うつ状態、不安等）に関連する一般的な摂食障害である。BEDは、制御不能感や心理的苦痛を伴う過剰な食物摂取の繰り返しを特徴とするケースもある。BEDの既存の治療選択肢は限られている。BEDの管理には薬物療法や他のアプローチが利用可能であるが、既存の薬物療法はわずかな効果しかなく、副作用を伴う。BEDに対する治療アプローチの改善が必要とされる。BEDを治療するためのシロシビンまたはその活性代謝物を投与することを含む、そのようなニーズを満たす方法及び使用が提供される。
いくつかの実施形態では、提供される方法及び使用により、1つまたは複数のBEDの症状、徴候、または臨床的特徴が改善される。いくつかの実施形態では、前記方法により、1つまたは複数のBEDの症状が改善され、前記1つまたは複数の症状には、頻繁なダイエットと体重減少、食べ物の溜め込み、夜遅い摂食等、食行動とその行動の証拠を隠蔽すること、成功や失敗を体重のせいにすること、食事が伴い得る社交の場を回避すること、憂鬱感や不安感、急速で不健康な体重増加及び/または体重減少、慢性的に不規則な摂食行動が含まれる。いくつかの実施形態では、BEDの患者が本明細書に記載の実施形態に従って治療されると、前記1つまたは複数のBEDの症状が緩和または改善される。
いくつかの態様では、提供される方法及び使用は、BEDの被験者が本明細書に記載の例示的な方法に従って治療されるという臨床試験における観察に基づいている。これには、精神療法と併用したシロシビンまたはその活性代謝物の投与が含まれ、投与後に少なくとも4週間または14週間続いた統合セッションの直後にポジティブな行動変化が示された。その結果、有害事象はなく、全体的な抑うつや不安、食べ物に対するうつや不安の軽減、摂食への衝動の軽減、自己認識と自信の向上、自分自身への満足感の向上、4週間での体重減少が観察された。提供される実施形態に従って、精神療法と併用したシロシビンまたはその活性代謝物の単回投与により、BED症状及び生活の質の両方において、12ヶ月の集中的な精神療法によって達成可能な改善と同様の改善が達成されたことが観察された。本明細書に記載されるように、過食、不安、及びうつ病におけるほとんどの被験者の変化の大きさは劇的で、通常ははるかに長い期間の証拠に基づく治療の後でのみ観察可能である。また、精神拡張薬を1回投与した後でも、持続的で持続的な治療効果が観察され、シロシビンを1回投与した後、BED症状の改善が80日以上続く可能性があることが示された。従って、本明細書に記載される結果は、提供される実施形態による方法及び使用の実質的な効果を実証している。
本出願において参照される特許文書、科学論文、及びデータベースを含む全ての刊行物は、それぞれの個々の刊行物が個々に組み込まれるように、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の定義が、参照により本明細書に組み込まれている特許、出願、公開出願、及び他の刊行物に記載されている定義と反対または矛盾する場合、本明細書に記載の定義が、参照により本明細書に組み込まれている定義より優先する。
本明細書で使用される節の見出しは、構成上の目的のみのためであり、記載されている主題を制限するものと解釈されるべきではない。
I. 過食性障害(BED)の治療方法及びシロシビンの使用
いくつかの実施形態では、前記方法及び使用は、BEDに罹患している被験者を治療するための、シロシビンまたはその活性代謝物の投与及び精神療法を含む。
いくつかの態様では、シロシビンまたはその活性代謝物は、神経の連結を変化させることができるため、これらは、BED患者における不安、食べ物に対するうつ状態や不安、強迫的及び衝動的な行動、自傷行為、及び特に食べ物に関する反復的及び侵入的な思考の治療に有用と考えられる。いくつかの実施形態では、前記方法及び使用は、BEDと診断された被験者を治療するための、シロシビンまたはその活性代謝物の投与及び精神療法を含む。いくつかの実施形態では、前記方法及び使用は、1つまたは複数のBEDの症状を示したまたは経験した被験者を治療するための、シロシビンまたはその活性代謝物の投与及び精神療法を含む。いくつかの実施形態では、シロシビンまたはその活性代謝物の投与及び精神療法を含む治療方法は、BEDを改善または治療する。いくつかの実施形態では、シロシビンまたはその活性代謝物の投与及び精神療法を含む治療方法を実施した後に、1つまたは複数のBEDの症状の重症度は軽減される。いくつかの実施形態では、シロシビンまたはその活性代謝物の投与及び精神療法を含む治療方法を実施した後に、過食エピソードの頻度を含むが、これに限定されないBEDの1つまたは複数の指標、徴候、症状、または行動が軽減され、遅延され、かつ/または予防される。
いくつかの態様では、本明細書に提供される実施形態には、個人に1回または複数回の治療上有効な用量のシロシビンまたはその活性代謝物を投与することを含む個人の治療が含まれる。いくつかの態様では、前記方法及び使用には、前記被験者へのシロシビンまたはその活性代謝物の投与及び心理的なまたはメンタルヘルス的なサポートが伴う。いくつかの態様では、前記方法及び使用には、前記被験者へのシロシビンまたはその活性代謝物の投与及び精神療法が伴う。いくつかの態様では、提供される実施形態には、シロシビンまたはその活性代謝物の1回目または初回投与の前に、1つまたは複数の心理的サポートのセッション、例えば、1つまたは複数の準備セッションを提供することが伴う。いくつかの態様では、提供される実施形態には、シロシビンまたはその活性代謝物の投与セッション中に心理的サポートを提供することが伴う。いくつかの態様では、提供される実施形態には、制御された環境下で被験者にシロシビンまたはその活性代謝物を投与することが伴い、該被験者には心理的サポートが提供される。いくつかの態様では、提供される実施形態には、シロシビンまたはその活性代謝物の投与後に1つまたは複数の心理的サポートのセッションが伴う。
いくつかの態様では、提供される実施形態に従って治療を受ける個人は、治療前、治療中、及び治療後に、1つまたは複数の評価を受ける。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の評価には、有効性の物理的な測定、観察者による評価及び被験者による申告の結果、臨床指標の定量、及びそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、前記評価には、有効性の測定が含まれ、これは、肥満度指数(BMI)、ウェスト周囲径、体重の基準からの変化を含むがこれらに限定されない、体格及び/または体重の指標である。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の評価には、摂食行動の評価、治療への反応の評価、心理評価、精神拡張薬体験の評価、及び/または臨床活動の評価を含む観察者による評価及び被験者による申告の分析が含まれ、前記臨床活動の評価は、過食の評価、過食スケール（BES）の評価、全般的な臨床上の印象の改善度（CGI-I）の評価、患者の全般的な印象の改善度（PGI-I）の評価、入院への不安やうつ状態のスケール（HADS）の評価、感情的ブレークスルー インベントリ（EBI）の評価、受容や行動に関するアンケート（AAQ-II）、神秘的な体験に関するアンケート（MEQ30）、困難な体験に関するアンケート（CEQ）、及び/またはモニターによる評価スケール（MRS）の評価を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の評価には、神経学的臨床指標及び代謝バイオマーカーの定量測定が含まれ、これらには、限定はしないが、脳の形態、脳の活動、機能的活性化及び/または機能的連結性、レプチン濃度、アディポネクチン濃度、グレリン濃度、グルコース濃度、インスリン濃度、及びインスリン抵抗性の恒常性モデル評価が含まれる。
A.BED
提供される実施形態は、精神拡張薬及び/または精神療法を使用した過食性障害(BED)の治療に関する。いくつかの態様では、提供される実施形態は、本明細書に記載されているもののいずれかを含む、1つまたは複数のBEDの指標、徴候、または症状等を軽減、遅延、または予防することができる。いくつかの態様では、これらの指標、徴候または症状のうちの任意の1つまたは複数は、本明細書で提供される方法及び使用に基づいて緩和することができる。
BEDは、最も一般的な摂食障害の1つであり、肥満及び精神疾患の併存症（うつ病を含む）に関連する(Guerdjikovaら., 2021, Contemporary Clinical Trials, 110, 106587)。BEDは、過食症の不適切な代償的体重減少行動を伴わずに、制御不能感と心理的苦痛を伴う過剰な食物摂取の反復エピソードを特徴とする症例もある(Guerdjikovaら, 2021, Contemporary Clinical Trials, 110, 106587; McElroyら, 2015, JAMA Psychiatry, 72, 236)。いくつかの態様では、BEDは、特に高い嗜好性の食品に対する異常な神経反応と関連している(Citrome, 2019, CNS Spectr, 24(S1), 4-13; Donnellyら, 2018, J. Eating Disorders, 6:3; Boswellら, 2021, Clinical Therapeutics, 43)。BEDに罹患した人は、重度の不安に苦しみ、特に食事に関して強迫的及び衝動的な行動をとることがある(Guerdjikovaら, 2019, Med Clin North Am, 103(4), 669-680; Samodien & Chellan, 2021, Front Neuroendocrinol, 60, 100871)。BEDでは皮膚をむしる等の自傷行為が観察されるが、これはおそらく神経連結性の異常に関連していると考えられる(Houazeneら, 2021, Behav Res Ther, 138, 103804)。報酬及び実行機能システムに影響を及ぼす治療薬は、BEDの治療に効果があると考えられる(Boswellら, 2021, Clinical Therapeutics, 43)。
BEDは、過食エピソードの繰り返しを特徴とする。過食エピソードでは、ほとんどの人が同様の状況で消費する量よりも多くの量の食物を消費し、大量の食物を食べて止められないと感じるエピソードを繰り返す。場合によっては、減量治療を求める人々の約30%にBEDの徴候が見られ、女性の最大3.5%、男性の最大2.0%が生涯のある時点でBEDを発症する。米国では、約400万人の女性及び約200万人の男性がBEDを発症する。既存の治療法は効果的ではなかった。
BEDに罹患している被験者は、過食エピソード中に食事に対する制御の欠如感、過食に関する重大な心理的苦痛(例えば、恥、罪悪感)を経験し、過食を補うために嘔吐、断食、過度の運動等の行動を示す場合がある。BEDの一般的な症状には、頻繁なダイエットと体重減少、食べ物の溜め込み、夜遅い摂食とその行動の証拠の隠蔽、成功や失敗を体重のせいにすること、食事が伴い得る社交の場を回避すること、憂鬱感や不安感等がある。過食は、体重増加や体重減少、慢性的/不規則な摂食行動等、急激で不健康な体重変化を引き起こす可能性がある。BED及び過食性障害に関連する症状は、肥満をもたらす可能性がある。しかし、BEDは必ずしも肥満に関連しているわけではない。非肥満または標準体重のBEDに罹患している被験者は、肥満のBED被験者と同様の過食行動を示す可能性があるが、標準体重の人は、1日の食事や間食の回数を減らす、運動する、食事を抜く、特定の食品を避ける等の体重管理行動を有意に多く行っていることが見出されている(Goldschmidtら, Obesity (Silver Spring). 2011;19(7):1515-1518)。以下の表1は、BEDのDSM-IV及びDSM-5診断基準を示す(Berkmanら, Comparative Effectiveness Reviews, No. 160., Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2015；ES-1)。例示的なBEDに関連する指標、徴候、症状または行動には、制御の欠如感、急速な食事ペース、満腹感や満足感を超える摂食、過食、隠蔽的な摂食行動、自己嫌悪、うつ、不安、罪悪感や恥の感情等の自意識過剰または批判的思考の頻度と強さ、及び不適切な代償行動、例えば、嘔吐、断食、及び/または過度の運動が含まれる。いくつかの態様では、提供される実施形態は、本明細書に記載されているもののいずれかを含む、BEDの指標、徴候、または症状のうちの任意の1つまたは複数を軽減、遅延、または予防することができる。
いくつかの実施形態では、提供される方法及び使用により、1つまたは複数のBEDの症状、徴候、または臨床的特徴、例えば、1 日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食制御の喪失感、摂食行動に関するうつ、体重制御に関するうつ、結果として生じる体重増加、高レプチン血症、高インスリン血症、急激な体重増加、肥満、安静時エネルギー消費量の減少、身体活動の低下、制御不能な食欲、レプチン抵抗性、代謝不全、疲労、制御不能な体重増加が改善される。いくつかの実施形態では、前記方法により、1つまたは複数のBEDの症状、例えば、頻繁なダイエットや体重減少、摂食制御の喪失感、食物の溜め込み、夜遅い摂食やその行動の証拠の隠蔽、成功や失敗を体重のせいにする、食事が伴い得る社交の場の回避、憂鬱感や不安感、急速で不健康な体重増加及び/または体重減少、慢性的/不規則な摂食行動等が改善される。いくつかの実施形態では、前記方法により、1つまたは複数のBEDの症状、例えば、神経異常、認知異常、内分泌異常、行動異常、または強迫行為等が改善される。いくつかの態様では、提供される方法及び使用により、全般的な不安が軽減され、食べ物に関する不安が軽減され、うつ状態が軽減され、食べ物に関するうつ状態が軽減され、自己認識が改善され、自信が向上し、うつ状態と心からの幸福感、過食欲求の欠如、体重減少、及び摂食行動の改善がもたらされる。












表1 過食性障害(BED)に関するDSM-IV及びDSM-5診断基準
BEDに対する特定の治療推奨事項が利用可能である(例えば、Association AP. アメリカ精神医学会、Am J Psychiatry. 2006 Jul;163(7 Suppl):4-54；Yagerら, アメリカ精神医学会; 2012. p. 1-18；国立医療技術評価機構(NICE), 2004； Aignerら, World J Biol Psychiatry. 2011;12(6):400-43；OzierとHenry, J Am Diet Assoc. 2011;111(8):1236-41を参照)。そのような治療ガイドラインは、一般に、認知行動療法及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤の使用が含まれる（Berkmanら, Comparative Effectiveness Reviews, No. 160., Rockville (MD): 医療研究・品質保証庁(US), 2015; 8-9）。また、リスデキサンフェタミン、第二世代抗うつ薬、及びトピラマートは、成人のBEDを寛解することが見出されている(Brownleyら, Ann Intern Med. 2016;165(6):409-420)。しかし、利用可能な治療法は、効果が限られており、副作用を伴うこともある。
いくつかの態様では、シロシビンまたはその活性代謝物は、本明細書に記載されるもの等、BEDに関連する1つまたは複数の行動または症状を治療するために使用ことができる。例えば、シロシビンまたはその活性代謝物の投与を伴う、記載された実施形態に従って治療される行動または症状には、特に食物に関する、 食べ物に関する不安、固執、及び反復的で侵入的な思考が含まれる。いくつかの態様では、本明細書に記載の1つまたは複数の指標は、1つまたは複数のBEDの症状、解離状態、治療結果、及び安全性を測定または評価することに関連し、かつ/または前記被験者に関連している。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法及び使用には、シロシビンまたはその活性代謝物を投与する前及び投与した後に1つまたは複数のBEDの症状を測定または評価することが含まれる。
B.精神拡張薬の投与
いくつかの態様では、提供される治療方法及び使用は、シロシビンまたはその活性代謝物等の精神拡張薬化合物の投与を含む。いくつかの態様では、前記精神拡張薬の投与は、精神療法のための、1つまたは複数の準備セッションまたは統合セッション等の1つまたは複数の臨床セッションと組み合わせて行われる。いくつかの実施形態では、前記方法及び使用は、1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者に、シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回経口投与することを含む。いくつかの態様では、前記被験者が、シロシビンまたはその活性代謝物による治療に選択または特定される場合、該被験者は、シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回経口投与される。
精神拡張薬(「精神を顕現させる」薬物)は、うつ病や依存症、不安症やPTSD等の特定の精神障害の治療に使用されてきた化合物のクラスであり（Nuttら, Cell 2020;181(1):24-8）、顕著な安全性プロファイル(REF)を示している。
シロシビン(3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-lH-インドール-4-イル]二水素リン酸；4-ホスホロイルオキシ-N,N-ジメチルトリプタミン)は、シロシビン属キノコの多数の種によって生成される天然物であり、効力及び純度を制御するために臨床用に製造されている。これは、トリプタミン誘導体であり、ヒトにおいて、リン酸基は、迅速に酵素分解されてシロシンが生成される。シロシンはさまざまなセロトニン受容体の作動薬で、この場合最も重要なのは5-HT2A受容体である(Carhart-Harrisら, 2014,ヒト神経科学の最前線, 8；Nichols, 2004, Pharmacol Ther,101(2),131-181)。シロシビンは、プロドラッグであり、投与後、リン酸基は、体内でアルカリホスファターゼまたは他の非特異的なエステラーゼによって迅速に切断され、活性代謝物であるシロシンが生成される(Dinis-Oliveraira R, Drug Metab Rev 2017;49(l): 84-91)。シロシンは、5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)2A受容体を含む複数のセロトニン受容体の作動薬である(Carhart-Harrisら, Front Hum Neurosci 2014；8：20；Nichols D, Pharmacol Ther 2004；101(2):131-81)。シロシビンは、知覚、気分、意志、認知、自己体験を含む全ての精神機能の顕著な変化を特徴とする知覚、感情、思考、自己意識に大きな変化を引き起こす(Geyer & Vollenweider, Trends Pharmacol Sci. 2008;29(9):445-53；Studerusら, J Psychopharmacol. 2011;25(11):1434-52)。これらの大きな変化は、しばしば、神秘的な体験と呼ばれる。シロシビン治療中に起こる神秘的な体験のスケールは、うつ症状や不安症状の軽減等、行動や感情に対するその後の影響を予測するために繰り返して観察されてきた(Griffithsら, J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1181‐1197； Macleanら, J Psychopharmacol. 2011；25(11):1453-1461; Rossら, J Psychopharmacol. 2016；30(12):1165-1180)。シロシビンは、ジメチルトリプタミン(DMT)、リゼルグ酸ジエチルアミド(LSD)、メスカリンと同様の作用がある。これらの薬剤は、色彩豊かな視覚的錯覚、聴覚、触覚、嗅覚、味覚、運動感覚の変化、時間と空間の認識の変化、身体イメージの変化、自我崩壊等の感覚、驚きや至福の感情から悲しみや悲嘆に至るまでの激しい気分の変化を伴う強烈な夢のような状態を形成すると特徴付けられる精神活性作用を生み出す。
いくつかの態様では、シロシビンは、知覚、気分、意志、認知、自己経験を含む全ての精神機能の顕著な変化を特徴とする知覚、感情、思考、自己意識に大きな変化を引き起こす(Geyer & Vollenweider, Trends Pharmacol Sci. 2008;29(9):445-53；Studerusら, J Psychopharmacol. 2011;25(11):1434-52)。これらの大きな変化は、しばしば、うつ症状や不安症状の軽減等、行動や感情に対するその後の影響を予測するために繰り返して観察されてきた神秘的な体験と呼ばれる(Griffithsら, J Psychopharmacol. 2016; 30(12):1181‐1197； Macleanら, J Psychopharmacol. 2011;25(11):1453-1461；Rossら, J Psychopharmacol. 2016;30(12):1165-1180)。
いくつかの態様では、シロシビンの作用は、主に5-HT2A受容体の活性化に関連している。動物における試験及びいくつかのヒトにおける試験では、5-HT2A受容体は、過敏症に関連している。視床下部室傍核の5-HT2A受容体の刺激は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子の活性化を介して神経ペプチドY誘発性過食を軽減する(Grignaschiら,1996, Brain Res, 708(1-2), 173-176)。5-HT2C/2B受容体作動薬m-クロロフェニルピペラジンは、ラットにおいて2-デオキシ-D-グルコース誘導性の過食を阻害した(Sugimotoら, 2001, Biological and Pharmaceutical Bulletin, 24(12), 1431-1433)。5-HT2A受容体遺伝子多型と摂食障害との関連性についても、矛盾する結果がいくつか示されている (Serrettiら, 2007, Curr Med Chem, 14(19), 2053-2069)。5-HT特異的放射性リガンドを用いた陽電子放出断層撮影法及び単一光子放出コンピュータ断層撮影法を用いた研究では、神経性無食欲症及び過食症の皮質及び大脳辺縁系の5-HT(1A)及び5-HT(2A)受容体と5-HTトランスポーターの変化が一貫して示されており、これは不安、行動抑制、及び身体イメージの歪みに関連し得る。いくつかの態様では、太りすぎは、ヒトの皮質のほとんどの領域における5-HT2A結合の増加と関連することが報告されている(Erroitzeら, 2009, Neuroimage, 46(1):23-30)。
経口シロシビンの生物学的利用能は約50%であり、シロシンは親化合物の投与後20分以内に血漿中に検出可能である(Brownら, Clin Pharmacokinet. 2017；56(12):1543-1554；Pharm Acta Helv.1997;72(3):175-84)。シロシンの血液中半減期は2～3時間である。一般に、顕著な精神活性効果は、投与後1時間以内に発現し、約2時間でピークに達する。この顕著な効果は、通常、投与後約 6 時間で消失する。この時間経過に基づいて、臨床試験での観察は投与後8時間まで設定される。さらに、25 mgの経口投与後の曝露は、新皮質セロトニン 5-HT2A受容体のほぼ最大占有率と、長期的な治療効果と繰り返し関連付けられている精神拡張薬体験の要素の主観的強度評価の両方に関連している(Madsenら, Neuropsychopharmacology. 2019;44(7):1328-1334)。
非臨床試験では、ヒトと同様に、ラットにシロシビンを経口投与すると、腸粘膜内でアルカリホスファターゼと非特異的エステラーゼによって迅速に脱リン酸化されてシロシンとなり、シロシンの総量の約50%が消化管から吸収されることが報告されている(Kalbererら, Biochem Pharmacol. 1962;11:261-9)。最大血漿中レベルは、約90分後に達成される(Chenら, J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2011;879(25):2669-72)。全身投与した場合(即ち、腸を経由せず)、シロシビンの初期代謝は、組織ホスファターゼによって行われ、in vitro試験では、腎臓が最も活発な代謝器官の一つであることが示されている(Horita & Weber, Biochem. Pharmacol. 1961;7(1):47-54)。試験された種の全体で、新皮質、海馬、及び視床でシロシンの最高濃度が発見された(Hopf & Eckert, Act Nerv Super (Praha) 1974;16(1):64-6)。いくつかの試験では、シロシビンは、強迫性障害(OCD)、物質使用障害、うつ、及び不安等の症状に対する反応を軽減することが示された。全体として、シロシビンは、臨床試験で検討された用量で良好な忍容性を示している。
ラットにおける試験では、シロシビンの分解はヒトと同様であり、総シロシンの約50％が消化管から吸収され(Kalbererら, Biochem Pharmacol 1962;11:261-9)、投与の約90分後、血漿中で最高濃度に達する(Chenら, J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2011;879(25):2669-72)ことが実証された。いくつかの態様では、全身投与した場合(即ち、腸を経由せず)、シロシビンの初期代謝は、組織ホスファターゼによって行われ、in vitro試験では、腎臓が最も活発な代謝器官の一つであることが示されている(Horita & Weber, Biochem. Pharmacol. 1961;7(1):47-54)。さらに、新皮質、海馬、及び視床でシロシンの最高濃度が一貫して発見された(Hopf & Eckert, Act Nerv Super (Praha) 1974;16(1):64-6)。
臨床環境において、シロシビンの投与により、癌関連精神ストレス、うつ病及び不安、ニコチン及びアルコール依存症、強迫性障害(OCD)(Nuttら, Cell 2020;181(1):24-8)、及び神経性食欲不振症（侵入的な思考が不適応及び生命を脅かす行動を引き起こし、治療抵抗がよく見られる状態）(Foldiら, 2020, Frontiers in Neuroscience, 14)の特定の症状が改善することが報告されている。シロシビンは、臨床試験で検討された用量で良好な忍容性を示した。さらに、シロシビンの単回投与により、患者が申告したうつ状態スコアが1週間後に改善し、その改善は最大6か月間持続することが示された(Carhart-Harrisら, Psychopharmacol 2018；235(2)：399-408)。それ以来、シロシビンはうつ病治療薬としてのファストトラック指定をFDA により受けている。提供される実施形態のいずれかにおいて、シロシビンの投与という言及は、シロシンのようなシロシビンの活性代謝物の投与も含む場合がある。
1. 投与
いくつかの態様では、前記方法及び使用には、BEDに罹患している被験者を治療するために、シロシビン投与レジメンが含まれる。いくつかの態様では、BED と診断された、または BED に罹患している、あるいは 1つまたは複数のBED の症状を示す患者または被験者を治療するためのシロシビン投与レジメンが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、被験者を治療するための方法には、該被験者に治療上有効な用量のシロシビンを1回または複数回投与することが含まれる。
いくつかの実施形態では、前記被験者にシロシビンを1回または複数回投与される。いくつかの実施形態では、前記被験者にシロシビンを1回、2回、回3、4回、または5回投与される。いくつかの実施形態では、シロシビンを1回投与される。いくつかの実施形態では、前記被験者にシロシビンを2回以上投与される。いくつかの態様では、シロシビンを2回投与される。
いくつかの実施形態では、非初回の後続投与は、初回または1回目の投与後に任意に投与することができ、被験者に少なくとも2回投与される。いくつかの実施形態では、非初回の後続投与は、初回または1回目の投与後に任意に投与することができ、被験者に2回以上投与される。いくつかの実施形態では、非初回の後続投与は、2回目、3回目、または4回目のシロシビン投与であり得る。
いくつかの実施形態では、シロシビンが2回以上投与される場合、前回投与と後続投与、例えば、1回目投与と2回目投与との間の投与間隔は、約1週間～4週間である。いくつかの実施形態では、シロシビンの2回目投与は、その1回目投与の約1週間、約2週間、約3週間、約4週間に行われる。いくつかの態様では、投与間隔、例えば、1回目投与と2回目投与との間の時間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、または28日であり、もしくは、およそそれらの時間である。いくつかの実施形態では、2回目のシロシビン投与は、その1回目投与の1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、または28日後に、もしくは、およそそれらの日数後に行われる。
いくつかの実施形態では、シロシビンの用量は、BEDに罹患している被験者等の被験者に投与される。いくつかの態様では、前記シロシビンの用量は、治療上有効な用量である。いくつかの態様では、前記シロシビンの用量は、解離状態を誘導するのに有効かつ/または十分である。いくつかの態様では、前記治療上有効な用量は、投与経路に基づく。
いくつかの実施形態では、シロシビンの用量は、一定または固定の用量である。いくつかの実施形態では、投与されるシロシビンの用量は、5 mgまたは約5 mg～50 mgまたは約50 mgである。いくつかの実施形態では、投与されるシロシビンの用量は、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、または50 mg、もしくはおよそそれらの量である。いくつかの態様では、シロシビンの用量は、経口投与される。いくつかの態様では、経口投与のために、投与されるシロシビンの用量は、5 mgまたは約5 mg～50 mgまたは約50 mg、例えば、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、または50 mg、もしくはおよそそれらの量である。いくつかの実施形態では、経口投与等で投与されるシロシビンの用量は、25 mgまたは約25 mgである。いくつかの実施形態では、経口投与等で投与されるシロシビンの用量は、50 mgまたは約50 mgである。
いくつかの態様では、シロシビンは、1回または複数回投与される。いくつかの実施形態では、前記1回または複数回の用量は同じである。いくつかの実施形態では、前記1回または複数回の用量は異なる。いくつかの実施形態では、第1用量及び第2用量が前記被験者に投与され、該第1用量及び第2用量は、同じまたは実質的に同じである。いくつかの実施形態では、第1用量は、第2用量よりも大きい。いくつかの実施形態では、第2用量は、第1用量よりも大きい。
いくつかの態様では、経口投与について、投与されるシロシビンの第1用量は、5 mgまたは約5 mg～50 mgまたは約50 mg、例えば、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、または50 mg、もしくはおよそそれらの量である。いくつかの実施形態では、経口投与等で投与されるシロシビンの第1用量は、25 mgまたは約25 mgである。いくつかの実施形態では、経口投与等で投与されるシロシビンの第1用量は、50 mgまたは約50 mgである。
いくつかの実施形態では、前記用量は、体重に応じて決定される。いくつかの実施形態では、第1用量は、体重に応じて決定される。いくつかの態様では、体重に基づく例示的な用量には、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.25 mg/kg、0.35 mg/kg、0.45 mg/kg、0.55 mg/kg、0.65 mg/kg、0.75 mg/kg、0.85 mg/kg、0.95 mg/kg、または1.0 mg/kg、もしくはおよそこれらの量が含まれる。いくつかの実施形態では、体重が100 kg未満(≦100 kg)の被験者に25 mgまたは約25 mg用量のシロシビンを投与する。いくつかの実施形態では、体重が100 kgを超え、かつ117 kg以下(>100 kg かつ ≦117 kg)の被験者に30 mgまたは約30 mg用量のシロシビンを投与する。いくつかの実施形態では、体重が117 kgを超える(>117 kg)被験者に35 mgまたは約35 mg用量のシロシビンを投与する。
いくつかの実施形態では、シロシビンの第1用量の後続用量は、体重に応じて決定される。いくつかの実施形態では、前記後続用量は、第1用量、初回用量と比較して、0.1 mg/kgまたは約0.1 mg/kg～1 mg/kgまたは約1 mg/kg、例えば、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.25 mg/kg、0.35 mg/kg、0.45 mg/kg、0.55 mg/kg、0.65 mg/kg、0.75 mg/kg、0.85 mg/kg、0.95 mg/kg、または1.0 mg/kg、もしくはおよそそれらの量だけ増加される。いくつかの実施形態では、前記後続用量は、第1用量、初回用量と比較して、0.15 mg/kg、0.25 mg/kg、0.35 mg/kg、0.45 mg/kg、0.55 mg/kg、0.65 mg/kg、0.75 mg/kg、0.85 mg/kg、または約0.95 mg/kg、もしくはおよそそれらの量だけ増加される。
いくつかの実施形態では、体重が80 kg未満(≦80 kg)の被験者に後続用量約30 mgのシロシビンを投与する。いくつかの実施形態では、体重が80 kgを超え、かつ90 kg以下(>80 kgかつ≦90 kg)の被験者に後続用量約35 mgのシロシビンを投与する。いくつかの実施形態では、体重が90 kgを超え、かつ100 kg以下(>90 kgかつ≦100 kg)の被験者に後続用量約40 mgのシロシビンを投与する。いくつかの実施形態では、体重が100 kgを超え、かつ112 kg以下(>100 kg及び≦112 kg)の被験者に後続用量約45 mgのシロシビンを投与する。いくつかの実施形態では、体重が112 kgを超える(>112 kg)被験者に後続用量約50 mgのシロシビンを投与する。
いくつかの態様では、シロシビンは、経口投与される。いくつかの実施形態では、シロシビンは、錠剤の形態で投与される。いくつかの実施形態では、シロシビンは、カプセルの形態で投与される。いくつかの実施形態では、被験者の所望の投与レベルを満たすように1つまたは複数の5 mgのシロシビン カプセルが投与される。いくつかの実施形態では、被験者の所望の投与レベルを満たすように1つまたは複数の25 mgのシロシビン カプセルが投与される。いくつかの実施形態では、シロシビンは、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)またはヒプロメロース、及びプルランのうちの1つまたは複数を含むカプセルで投与される。いくつかの実施形態では、シロシビンは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)またはヒプロメロースを含むカプセルで投与される。
いくつかの実施形態では、シロシビンが被験者に1回以上または繰り返して投与される場合、初回投与の量と1回または複数回の後続投与の量とは同じである。いくつかの実施形態では、シロシビンが被験者に1回以上または繰り返して投与される場合、初回投与の量と1回または複数回の後続投与の量とは異なる。いくつかの実施形態では、シロシビンが被験者に1回以上または繰り返して投与される場合、初回投与の量は、1つまたは複数の後続投与の量よりも少ない。いくつかの実施形態では、シロシビンが被験者に1回以上または繰り返して投与される場合、初回投与の量は、1つまたは複数の後続投与の量よりも多い。
いくつかの実施形態では、シロシビンの投与が2回行われ、1回目と2回目の用量は同じである。いくつかの実施形態では、シロシビンの投与が2回行われ、1回目と2回目の用量は異なる。いくつかの実施形態では、シロシビンの投与が2回行われ、1回目の用量は、2回目の用量と同量である。いくつかの実施形態では、シロシビンの投与が2回行われ、1回目の用量は、2回目の用量と比べて少ないである。いくつかの実施形態では、シロシビンの投与が2回行われ、1回目の用量は、2回目の用量と比べて少ないである。いくつかの実施形態では、シロシビンの投与が2回行われ、2回目の用量は、1回目の用量と比べて多いである。
いくつかの実施形態では、前記方法及び使用には、シロシビンの投与に加えて心理的サポート及び/または精神療法を提供することも含まれる。いくつかの態様では、前記心理的サポート及び/または精神療法は、例えば、I.のC.項に記載されている通りである。
C.心理的サポート
いくつかの態様では、提供される実施形態には、シロシビンまたはその活性代謝物の投与に加えてまたはそれと併せて、被験者に心理的サポートまたは精神的健康サポートを提供することが伴う。いくつかの態様では、提供される実施形態には、被験者へのシロシビンまたはその活性代謝物の投与と精神療法が伴う。
いくつかの実施形態では、心理的サポートは、精神療法及び/または会話療法を含む。いくつかの実施形態では、心理的サポートは、セラピストまたは被験者以外の人によって主導される。いくつかの実施形態では、心理的サポートは、例えば、後続投与または維持投与の付随投与ために自己管理される。いくつかの実施形態では、心理的サポートは、セラピストによって主導され、かつ自己管理される。いくつかの態様では、提供される実施形態には、被験者へのシロシビン投与及び会話療法が伴う。いくつかの実施形態では、心理的サポートまたは精神的健康サポートは、対面で及び/または電話または映像等によって遠隔で行われる。いくつかの実施形態では、精神療法は、対面で及び/または電話または映像等によって遠隔で行われる。いくつかの実施形態では、会話療法は、対面で及び/または電話または映像等によって遠隔で行われる。いくつかの実施形態では、シロシビンは自己投与され、前記心理的サポートまたは精神的健康サポートは、電話または映像等によって遠隔で行われる。
いくつかの実施形態では、心理的サポートは、準備セッション中等、シロシビンの投与に先行する。いくつかの実施形態では、心理的サポートは、シロシビンの投与に先行しない。いくつかの実施形態では、心理的サポートは、シロシビンの投与と共に行われる。いくつかの実施形態では、心理的サポートは、統合セッション中等、シロシビンの投与後に行われる。
いくつかの態様では、提供される実施形態には、1つまたは複数の準備セッションまたは統合セッション等、1つまたは複数のセッションにおける心理的サポート及び/または精神療法を提供することが伴う。いくつかの実施形態では、心理的サポートは、1つまたは複数のセッションにおいて提供される。いくつかの実施形態では、心理的サポート及び/または精神療法は、調製セッションの間等、シロシビンの投与前に提供される。いくつかの実施形態では、心理的サポートは、シロシビンの投与と共に行われる。いくつかの実施形態では、心理的サポート及び/または精神療法は、統合セッションの間等、シロシビンの投与後に提供される。いくつかの実施形態では、心理的サポート及び/または精神療法は、シロシビンの投与前、投与中及び投与後に提供され、ここで、シロシビンは、少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、または少なくとも4回投与される。提供される実施形態による心理的サポートのセッションのスケジュール例が表2に示される。

表2 例示的な心理的サポートのセッション


*1人または複数人数のセラピストまたは心理的サポートの促進役が上記の治療を提供する。
いくつかの実施形態では、心理的サポート及び/または精神療法は、1人の被験者が1人以上のセラピストと面会する単一被験者セッションで実施される。いくつかの実施形態では、心理的サポート及び/または精神療法は、1人の被験者が2人以上のセラピストと面会する単一被験者セッションで実施される。いくつかの実施形態では、心理的サポート及び/または精神療法は、1人以上の被験者が1人以上のセラピストと面会するグループセッションで実施される。いくつかの実施形態では、被験者の家族または友人の1人以上が投与前の心理的サポートセッションに同席してもよい。いくつかの実施形態では、シロシビンの投与前に行われる1つまたは複数の心理的サポートセッションは、対面でまたは電話や映像等の遠隔で行われる。
1. シロシビン投与前の心理的サポート
いくつかの実施形態では、心理的サポート及び/または精神療法の1つまたは複数のセッション、例えば、1つまたは複数の準備セッションが、シロシビンの1回目または初回投与の前に提供される。いくつかの実施形態では、心理的サポートの2つまたはそれ以上のセッション、例えば、3つ、4つ、5つ、またはそれ以上の心理的サポート及び/または精神療法のセッションが、シロシビンの1回目または初回投与の前に提供される。
いくつかの実施形態では、前記被験者は、シロシビンの投与前に少なくとも1つの心理的サポートセッション、例えば、準備セッションに参加する。いくつかの実施形態では、投与前の心理的サポートセッションは、シロシビンの投与前の約1ヶ月以内、例えば、4週間、3週間、2週間、または1週間の前、またはおよそこれらの期間前に提供される。いくつかの実施形態では、前記被験者は、シロシビンの投与前に少なくとも1つの心理的サポートセッション、例えば、準備セッションに参加する。またはおよそこれらのいくつかの実施形態では、投与前の心理的サポートセッションは、シロシビンの投与前の約1週間以内、例えば、7日、6日、5日、4日、3日、2日、または1日、またはおよそこれらの日に提供される。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数の心理的サポートセッションが、シロシビンの投与前に行われる。いくつかの態様では、2つの心理的サポートセッションが、シロシビンの投与前に提供される。いくつかの実施形態では、2つの心理的サポートセッション、例えば、2つの準備セッションが、1回目のシロシビン投与のセッションの前に提供される。いくつかの態様では、2つの心理的サポートセッションが、シロシビンの投与前に提供され、第1セッションは、その投与の1週間前または約1週間前に、第2セッションは、その投与前に1～3日前または約1～3日前に、例えば、2日前または約2日前に行われる。
いくつかの実施形態では、シロシビンの投与前に行われる1つまたは複数の心理的サポートセッションは、対面で、または電話や映像等によって遠隔で行われる。
いくつかの実施形態では、落ち着きを促進し、及び/または不安を和らげることを目的とした呼吸法を提供、実演、及び/または実践することができる。いくつかの実施形態では、呼吸法は、前記被験者に呼吸及び/または体全体の呼吸に関連する感覚に集中するように指示することを含む。一例では、前記被験者は、4を数えて息を吸い、しばらく息を止め、その後8を数えて息を吐くように指示されてもよい。いくつかの実施形態では、前記セラピストと被験者は、シロシビンセッション中に感情的な苦痛が生じた場合に最も役立つサポート方法について話し合ってもよい。いくつかの実施形態では、前記セラピストは、前記被験者のシロシビンセッションに対するモチベーション付けを支援してもよい。いくつかの実施形態では、前記被験者には、シロシビンの安全性と作用機構に関する資料へのアクセス（オンライン アクセス等）が与えられる。
いくつかの実施形態では、シロシビンの投与前に行われる心理的サポート及び/または精神療法には、1つまたは複数の目標及び/または目的の追求が含まれる。いくつかの実施形態では、投与前セッションの1つまたは複数の目標及び/または目的には、前記被験者とセラピストの間に治療的連携を確立すること、被験者の質問に答え、懸念事項に対処すること、及び自己主導の探究と経験的処理を実証して実践することが含まれる。いくつかの実施形態では、投与前の心理的サポートセッションには、シロシビンの信頼できる及び/または潜在的な効果に関する討論が含まれる。いくつかの実施形態では、投与前の心理的サポートセッションでは、回避行動や不安を軽減するための適切な治療技術を実践し、適切な治療目標を引き出し、信頼関係を構築し、かつ/または治療上の連携を確立することにより、前記被験者はシロシビン投与に備える。いくつかの実施形態では、投与前の心理的サポートセッションには、前記被験者から過食、不安、罪悪感、治療歴等について聞き取りを行い、最も顕著な心理的不動性のパターンを理解することが含まれる。いくつかの実施形態では、 投与前の心理的サポートセッションには、シロシビン体験及びアクセプタンス・コミットメント・セラピー(ACT)に関する心理学的教育が含まれる。いくつかの実施形態では、シロシビンの投与前に、1つ以上、2つ以上、または3つ以上の心理的サポートのセッションが行われる。
2.シロシビン投与に付随する心理的サポート
いくつかの実施形態では、心理的サポートは、シロシビン投与セッション中に提供される。いくつかの態様では、提供される実施形態には、制御された環境において被験者にシロシビンを投与することが含まれ、前記被験者には心理的サポートが提供される。いくつかの態様では、提供される実施形態には、制御された環境において被験者に1回または複数回のシロシビン投与、例えば、初回投与及び1回または複数回の後続投与、または1回目投与及び2回目投与が含まれ、ここで、前記被験者には心理的サポートが提供される。
いくつかの実施形態では、制御された環境において、治療上有効な用量のシロシビンが前記被験者に投与され、ここで、該被験者には心理的サポートが提供される。いくつかの実施形態では、制御された環境において、シロシビンの1回または複数回の投与、例えば、初回投与及び1回または複数回の後続投与、または1回目投与及び2回目投与が前記被験者に行われ、ここで、該被験者には心理的サポートが提供される。いくつかの実施形態では、心理的サポートの提供者は、有意なアクセプタンス・コミットメント・セラピー (ACT)介入またはフィードバックを提供しない。いくつかの実施形態では、心理的サポートの提供者が、新たに事象を聞き取り、心理的な不動性と可動性、特に瞬間的な認識、回避、価値観の事例を記録して、ACTに基づく臨床投薬が継続される。
3.シロシビン投与後の心理的サポート
いくつかの実施形態では、心理的サポート及び/または精神療法の1つまたは複数のセッションは、1回目のシロシビン投与等、シロシビンの1回または複数回投与の後に提供される。いくつかの実施形態では、心理的サポート及び/または精神療法の1つまたは複数のセッションは、1つまたは複数の統合セッションとして提供される。いくつかの態様では、前記1つまたは複数の統合セッションは、１回または複数回のシロシビン投与による解離状態からの回復の後に被験者に対して提供される。
いくつかの実施形態では、前記1つまたは複数の統合セッション、例えば、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の統合セッションは、毎回のシロシビン投与後に提供される。いくつかの実施形態では、2つの統合セッションが、毎回のシロシビン投与後に提供される。いくつかの態様では、2つの統合セッションが、1回目のシロシビン投与後に提供される。いくつかの態様では、2つの統合セッションが、シロシビンの後続投与、例えば、2回目の投与後に提供される。いくつかの態様では、前記統合セッションには、心理的サポート、精神療法、及び/または会話療法が含まれる。いくつかの実施形態では、心理的サポートは、セラピストまたは前記被験者以外の人によって主導される。いくつかの実施形態では、心理的サポートは、自己管理される。いくつかの実施形態では、心理的サポートの態様は、セラピストによって主導され、かつ自己管理される。
いくつかの実施形態では、2つの心理的サポートセッション、例えば、2つの統合セッションが、シロシビンの1回目投与及び/または後続投与の後に提供される。いくつかの実施形態では、前記2つの統合セッションは、シロシビン投与後の2週間以内に提供される。いくつかの実施形態では、前記2つの統合セッションは、シロシビン投与後の1週間以内に提供される。いくつかの実施形態では、前記2つの統合セッションのうちの1つ目は、シロシビンセッションの1日後または約1日後に提供される。いくつかの実施形態では、前記2つの統合セッションのうちの2つ目は、シロシビンセッションの約1週間後に提供される。いくつかの実施形態では、前記2つの統合セッションのうちの2つ目は、シロシビンセッションの7日または約7日後、もしくは、14日または約14日後に提供される。いくつかの実施形態では、前記2つの統合セッションのうちの2つ目は、シロシビンセッションの約7日後に提供される。いくつかの実施形態では、前記2つの統合セッションのうちの2つ目は、シロシビンセッションの14日後に提供される。いくつかの実施形態では、前記2つの統合セッションのうちの2つ目は、シロシビンセッションの約2週間後に提供される。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数の投与後セッション、または1つまたは複数の統合セッションでは、シロシビンセッション中における被験者の体験を全て聞き取ることが含まれる。いくつかの実施形態では、前記投与後セッションまたは統合セッションには、臨床投薬に基づいた瞬間的な接触、脱融合、または許容に関連する、集中的なアクセプタンス・コミットメント・セラピー(ACT)ベースの臨床活動が含まれる。いくつかの実施形態では、前記投与後セッションまたは統合セッションには、投与セッション後に生じた感情的、精神的、またはライフスタイルの変化を含めた被験者のシロシビン体験を振り返ることが含まれる。
4. セット及びセッティング
いくつかの態様では、シロシビンの精神活性作用を考慮し、「セットとセッティング」のプロトコル内でシロシビンを試験することで、シロシビンを投与された被験者の安全性が向上する(Lyons & Carhart-Harris, J Psychopharmacology 2018;32(7):811-819)。これは、シロシビンの精神活性作用が原因の場合もある。いくつかの態様では、「セット」とは、シロシビン投与前、例えば投与直前における被験者の感情、認知、行動の状態、考え方、及び期待のうちの1つまたは複数に関連する。いくつかの態様では、「セット」は、投薬前の精神療法セッションでセラピストによって取り上げられる。いくつかの態様では、「セッティング」は、シロシビンの投与が行われる物理的環境に関連する。いくつかの態様では、体験の場面や状況に対処することで、被験者が苦痛な出来事を申告したり、自分自身を傷つけたりするリスクを軽減することができる。いくつかの実施形態では、このアプローチは、1)シロシビン投与前の心理的サポート（準備等）、2)投与、及び3)古典的な幻覚剤体験を統合するための投与後の心理的サポート（統合等）という3つの要素で構成されている。
いくつかの実施形態では、シロシビンの投与前に、被験者は、シロシビン投与中に同席するセラピストと信頼関係を構築することが含まれる曝露前の準備セッションを受ける。いくつかの実施形態では、シロシビンの投与前に、被験者は、セッション体験に特に影響を与え得る個人的なテーマや葛藤を特定することが含まれる曝露前の準備セッションを受ける。いくつかの実施形態では、シロシビンの投与自体は、1人のセラピストによって行われる。いくつかの実施形態では、シロシビン投与は、2人のセラピスト、例えば、セッション中ずっと同席する1人の男性セラピストと1人の女性セラピストによって行われる。いくつかの実施形態では、セッションは通常、静かで快適、そして見た目にも美しいように設計された部屋で行われる。いくつかの実施形態では、注意力を自身に集中させるために、被験者は、シロシビンの投与中、アイシェードを着用し、ヘッドフォンで音楽プログラムを聴くことが推奨される。
いくつかの実施形態では、被験者は、観察者がシロシビンの効果が完全に治まったと判定するまでに監視される。いくつかの実施形態では、被験者は、退院基準を満たしたときに退院することができる。いくつかの実施形態では、被験者が退院するには、1つの基準を満たす必要がある。いくつかの実施形態では、被験者が退院するには、2つ以上の基準を満たす必要がある。いくつかの実施形態では、被験者が退院するには、全ての基準を満たす必要がある。いくつかの実施形態では、退院基準には以下が含まれる：責任ある友人や家族が被験者の帰宅に付き添うことができるかどうか、被験者の血圧と心拍数が投薬前のレベルまたは正常レベルに戻っているかどうか、監督者が被験者に急性の投薬の影響がないと判断しているかどうか、被験者が心理的基準に戻ったと考えているかどうか、観察者が被験者を退院させても安全だと判断しているかどうか、及び、被験者が帰宅する用意があることを表明しているかどうか。
D. 治療レジメンの例
提供される実施形態による治療レジメンの例が記載されている。治療レジメンの1例では、被験者は、スクリーニング、準備治療セッション、投薬、統合治療セッション、及びシロシビン投与後の最長12週間の追跡を受ける。試験への参加期間は、合計で約5か月間である。
シロシビン投与のセッション中に、25 mgのシロシビン カプセルが単回経口投与される。セッションモニターは、被験者が急性の不安、興奮、妄想、またはパニックを経験した場合に安心させるよう訓練されている。
シロシビン投与セッションの後、被験者は、投与の翌日に対面での統合セッションに参加する。投与の約7日後に、映像または対面で別の統合セッションが行われる。このプロセスに関与する全てのセラピストは、独立したグループによって訓練されており、プロセスの全段階に関する精神療法マニュアルが精神拡張薬を投与された被験者に提供される。投与セッションの後の様々な時点で、セクションII等のいくつかの態様で説明したように、1つまたは複数のパラメータまたは指標を評価及び評価するために、追跡セッションが提供される。提供される実施形態に従った治療及び評価のスケジュール例が図1に示されている。
II.治療結果、観察者による評価及び被験者による申告のパラメータ、及び臨床指標の測定
いくつかの態様では、本明細書では、過食性障害(BED)を治療するための方法及びシルシビンまたはその活性代謝物の使用が提供され、それには、1つまたは複数のBEDの症状、徴候または行動、解離状態、治療結果、及び安全性に関連する、またはそれらを示す1つまたは複数のパラメータまたは指標を測定することが伴い、かつ/または前記被験者に関連する。いくつかの態様では、提供される実施形態に従って治療を受ける個人は、治療前、治療中、及び治療後に、1つまたは複数の評価を受ける。いくつかの態様では、前記1つまたは複数の指標は、観察者による評価のパラメータ、被験者による申告のパラメータ、及び/または臨床指標が含まれる。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の評価には、1つまたは複数の有効性の物理的スケールの測定、観察者による評価及び被験者による申告の結果、臨床指標の定量化、及びそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の評価には、観察者による評価及び/または被験者による申告の分析が含まれ、これには摂食行動の評価、治療に対する反応の評価、心理的評価、精神拡張薬体験の評価、及び/または臨床活動の評価が含まれる。
いくつかの実施形態では、前記評価には、有効性または治療効果の測定が含まれる。いくつかの態様では、前記評価には、肥満度指数(BMI)、ウェスト周囲径、体重、血圧、血中脂質レベルの基準からの変化を含むが、これらに限定されない体格や体重の指標が含まれる。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の評価には、観察者による評価及び/または被験者による申告の分析、 例えば、摂食行動の評価、治療への反応の評価、心理的評価、精神拡張薬体験の評価、過食評価を含む臨床活動の評価、 過食スケール(BES)の評価、主任セラピストの印象、1日の過食エピソード、食べ物に関する不安、食行動に関するうつ、体重管理に関するうつ、及び/または毎日の食事日記、全般的な臨床上の印象の改善度（CGI-I）の評価、患者の全般的な印象の改善度（PGI-I）の評価、入院への不安やうつ状態のスケール（HADS）の評価、感情的ブレークスルー インベントリ（EBI）の評価、受容や行動に関するアンケート（AAQ-II）、神秘的な体験に関するアンケート（MEQ30）、困難な体験に関するアンケート（CEQ）、及び/またはモニターによる評価スケール（MRS）の評価が含まれる。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の評価には、臨床指標の定量測定が含まれる。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の評価には、神経学的臨床指標及び代謝バイオマーカーの定量測定が含まれ、これらには、限定はしないが、脳の形態、脳の活動、機能的活性化及び/または機能的連結性、レプチン濃度、アディポネクチン濃度、グレリン濃度、グルコース濃度、インスリン濃度、及びインスリン抵抗性の恒常性モデル評価が含まれる。 いくつかの実施形態では、前記臨床指標は、治療を受ける個人の代謝に関連しており、これらには、空腹感及び満腹感の調節、グルコース代謝、及びインスリンによるグルコース調節が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、精神拡張薬介入の主観的な性質及び一般的な困難性により、シロシビンまたはその活性代謝物を投与した患者における結果を客観的に定量することが難しい。治療結果及び安全性を定量化するための例示的なアプローチは、時間制限のある調査の形式で実施される観察者による評価及び被験者による申告の結果を含むことができる。
いくつかの態様では、例えば、BEDに関連付けられている1つまたは複数の指標は、過食エピソードの頻度、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、ウェスト周囲径、及び肥満度指数(BMI)を含む。いくつかの態様では、前記1つまたは複数の指標は、誘発食品の摂取への関心を含む。いくつかの態様では、前記1つまたは複数の指標は、過食スケール(BES)の評価を含む。いくつかの態様では、前記1つまたは複数の指標は、毎日の食事日記を含む。
いくつかの態様では、前記1つまたは複数の指標は、被験者の治療に対する反応(例えば、基準からの変化)及び/または心理的状態、精神拡張薬体験に関連する。いくつかの態様では、前記1つまたは複数の指標は、感情的ブレークスルー インベントリ(EBI)、神秘的な体験に関するアンケート(MEQ30)、困難な体験に関するアンケート(CEQ)、モニターによる評価スケール(MRS)、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、並びに/または受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)を含む。
いくつかの態様では、提供される実施形態に従って治療を受ける個人は、治療前、治療中、及び治療後に1つまたは複数の評価を受ける。いくつかの実施形態では、前記治療を受ける個人の評価には、治療結果の物理的測定、観察者による評価及び被験者による申告の結果、臨床指標の定量、及びそれらの組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、前記評価は、体格及び/または体重の指標である治療結果の測定を含む。いくつかの実施形態では、前記体格及び/または体重の指標は、肥満度指数の基準からの変化である。いくつかの実施形態では、前記体格及び/または体重の指標は、ウェスト周囲径の基準からの変化である。いくつかの実施形態では、前記体格及び/または体重の指標は、体重の基準からの変化である。いくつかの実施形態では、前記体格及び/または体重の指標は、血中脂質レベルの基準からの変化である。
いくつかの実施形態では、前記被験者は、基準測定値と結果測定値との間で、1つまたは複数の指標の緩和を示す。いくつかの態様では、前記被験者は、BED及び/または精神拡張薬体験に関連する、記載された指標のいずれかの改善または緩和を示す。いくつかの実施形態では、前記改善は、精神拡張薬、例えばシロシビンまたはその活性代謝物の投与後に一定期間で観察される。いくつかの態様では、前記改善(例えば、治療効果)は、シロシビンまたはその活性代謝物の単回投与後でも、耐久性及び持続性がある。いくつかの実施形態では、前記改善は、投与後少なくとも約2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間にわたって観察される。いくつかの実施形態では、前記改善は、少なくとも約4週間にわたって観察される。いくつかの実施形態では、前記改善は、少なくとも約8週間にわたって観察される。いくつかの実施形態では、前記改善は、少なくとも約10週間にわたって観察される。いくつかの実施形態では、前記改善は、少なくとも約12週間にわたって観察される。いくつかの実施形態では、改善は、少なくとも約14週間にわたって観察される。いくつかの実施形態では、改善は、少なくとも約16週間にわたって観察される。
A.観察者による評価及び被験者による申告のパラメータ
いくつかの態様では、1つまたは複数の指標は、例えば、BEDに関連する1つまたは複数の症状または行動、治療結果、及び/または、シロシビンまたはその活性代謝物の投与の経験（被験者の精神拡張薬体験等）に関連する、観察者による評価及び被験者による申告のパラメータを含む。いくつかの態様では、1つまたは複数の観察者による評価及び被験者による申告のパラメータは、提供される実施形態の治療効果を示し、例えば、その結果、提供された方法及び使用に従って、1つまたは複数のBEDに関連する症状、徴候または行動が改善される。
1. 摂食行動の評価
摂食行動及び摂食行動の変化に関連するパラメータの例は、提供される実施形態に従って治療を受ける個人において、治療前、治療中、及び治療後に評価される。いくつかの実施形態では、そのようなパラメータには、観察者による評価及び被験者による申告の結果が含まれる。
a. 過食の頻度
過食頻度(FBE)の評価は、摂食に関するアンケート(FairbumとBeglin, Int J Eat Disorder 1994；16(4)：363-70)に由来する3項目の患者申告による調査であり、過去4週間で発生した過食事象及び類似行動の頻度を定量するために使用される。各項目は、合計されて対照及び/または「正常」な FBEスコアと比較される数値で回答される。いくつかの実施形態では、FBEにおける基準からの変化は、BEDの治療を評価するために利用される。いくつかの態様では、FBEは、以下のアンケート(またはその文法的変形)に対する被験者の回答に基づいて評価される： 「過去28日間で、このような過食エピソード (即ち、異常に大量の食べ物を摂取し、その時点で制御不能の感覚があった)が発生した日数はどのくらいですか？」
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、過食頻度(FBE)の評価における基準からの変化を評価することを含む。いくつかの態様では、前記FBEの評価は、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のFBEスコアは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記FBEスコアは、基準と比較して、少なくとも5ポイント、少なくとも10ポイント、少なくとも15ポイント、少なくとも20ポイント、少なくとも25ポイント、または少なくとも30ポイント減少する。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のFBEは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記FBEは、基準におけるFBEと比較して、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%、またはおよそこれらの程度減少する。いくつかの実施形態では、前記FBEの改善は、投与の少なくとも約2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間観察される。いくつかの実施形態では、前記FBEの改善は、少なくとも約4週間観察される。いくつかの実施形態では、前記FBEの改善は、少なくとも約8週間観察される。いくつかの実施形態では、前記FBEの改善は、少なくとも約10週間観察される。
b.過食スケール(BES)
過食スケール(BES)は、摂食障害を示し得る特定の過食行動を評価する16項目のアンケートである(Gormallyら, Addict Behav 1982;7(l):47-55)。具体的には、前記BESは、行動の現れ(例:大量の食物を食べること)と過食エピソードを取り巻く思考/感情状態 (例:罪悪感、食べるのを止められないことへの恐怖)の両方を評価する。以前の研究でBESの評価が検証され、訓練された面接者によって過食症がない、中程度、重度の過食症があると判断された人の間で回答スコアが適切に区別されていることが示される。治療を受ける個人は、0～64のスケールで採点され、0が過食の問題がないこと、64が重度の過食症を表している。いくつかの実施形態では、BESは、BEDの治療を評価するために利用される。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、過食スケール(BES)評価における基準からの変化を評価することを含む。いくつかの態様では、前記BESの評価は、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のBESスコアは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記BESスコアは、1ポイント以上、2ポイント以上、3ポイント以上、4ポイント以上、5ポイント以上、6ポイント以上、7ポイント以上、8ポイント以上、9ポイント以上、10ポイント以上、12ポイント以上、16ポイント以上、20ポイント以上、24ポイント以上、36ポイント以上、48ポイント以上、または60ポイント以上減少する。
c. 誘発食品への関心
いくつかの態様では、前記1つまたは複数の指標には、過食エピソードを誘発する特定の食品や、誘発食品またはその他の食品の過食欲求等、誘発食品を摂取することに対する関心が含まれる。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態には、被験者が誘発食品を摂取することに関心があるかどうかの評価が含まれる。いくつかの態様では、誘発食品を摂取することへの関心は、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点の後で評価される。
d.1日あたりの過食エピソード
いくつかの態様では、1日あたりの過食エピソード数が、前記被験者において評価される。いくつかの態様では、1日あたりの過食エピソード数は、精神療法の開始前かつ/またはシロシビンの投与前に評価される。いくつかの態様では、1日あたりの過食エピソード数は、精神療法の開始前及びシロシビンの投与前の両方で評価される。いくつかの態様では、1日あたりの過食エピソード数の2つの異なる評価は、過去の過食行動及び提供される実施形態に従った方法及び使用を開始する直前の最近の過食行動を説明する。いくつかの態様では、1日あたりの過食エピソード数における基準からの変化は、BEDの治療を評価するために利用される。いくつかの態様では、1日あたりの過食エピソード数は、以下の質問(またはその文法的変形)に対する被験者の回答に基づいて評価される：「過去24時間に、（状況を考慮して）他の人が異常に多い量とみなす量の食べ物を何回食べましたか？」。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、1日あたりの過食エピソード数の基準からの変化を評価することを含む。いくつかの態様では、前記1日あたりの過食エピソード数は、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点で評価される。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の1日あたりの過食エピソード数のスコアは、治療中及び/または治療後に減少する。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の1日あたりの過食エピソード数のスコアは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、1日あたりの過食エピソード数は、少なくとも約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、または3.0ポイント減少する。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の1日あたりの過食エピソード数のスコアは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記1日あたりの過食エピソード数のスコアは、基準における1日あたりの過食エピソード数のスコアと比較して、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%、もしくはおよそこれらの程度減少する。いくつかの実施形態では、前記1日あたりの過食エピソード数のスコアは、基準における1日あたりの過食エピソード数のスコアと比較して、少なくとも70%または約70%減少する。いくつかの実施形態では、前記1日あたりの過食エピソード数のスコアは、基準における1日あたりの過食エピソード数のスコアと比較して、少なくとも80%または約80%減少する。
e. 制御の喪失及び過食欲求
いくつかの実施形態では、前記1つまたは複数の指標は、摂食に関する制御の喪失感の頻度を含む。いくつかの実施形態では、摂食に関する制御の喪失感の頻度は、過食欲求を示すか、またはそれに関連付けられる。いくつかの実施形態では、摂食に関する制御の喪失感の頻度は、摂食に関するアンケートを用いて測定する。いくつかの実施形態では、摂食に関する制御の喪失感の頻度は、毎日測定される。被験者が1日あたりに摂食に関する制御の喪失感(制御の喪失のスコア)を有する回数が評価される。いくつかの態様では、1日あたりの制御の喪失は、精神療法の開始前及び/またはシロシビンの投与前に評価される。いくつかの態様では、1日あたりの制御の喪失は、精神療法の開始前及びシロシビンの投与前の両方で評価される。いくつかの態様では、1日あたりの制御の喪失の2つの異なる評価は、過去の制御の喪失感及び提供される実施形態に従った方法及び使用を開始する直前の最近の制御の喪失感を説明する。いくつかの態様では、1日あたりの前記制御の喪失感における基準からの変化は、BEDの治療を評価するために利用される。いくつかの態様では、被験者が1日あたりの摂食に関する制御の喪失感を有する回数は、以下の質問(またはその文法的変形)に対する被験者の回答に基づいて評価される：「（食事中に）摂食に関する制御の喪失感を有した回数は何回ですか？」。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、1日あたりの制御喪失における基準からの変化を評価することを含む。いくつかの態様では、前記1日あたりの制御喪失は、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点で評価される。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の1日あたりの制御喪失のスコアは、治療中及び/または治療後に減少する。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の1日あたりの制御喪失のスコアは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、1日あたりの制御喪失のスコアは、少なくとも約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、または3.0ポイント減少する。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の1日あたりの制御喪失のスコアは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記1日あたりの制御喪失のスコアは、基準における1日あたりの制御喪失のスコアと比較して、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%、もしくはおよそこれらの程度減少する。いくつかの実施形態では、前記1日あたりの制御喪失のスコアは、基準における1日あたりの制御喪失のスコアと比較して、少なくとも70%または約70%減少する。いくつかの実施形態では、前記1日あたりの制御喪失のスコアは、基準における1日あたりの制御喪失のスコアと比較して、少なくとも80%または約80%減少する。
2. 治療評価に対する応答及び心理評価
いくつかの態様では、提供される実施形態に従って治療を受ける個人を評価するために、個人を1つまたは複数の評価に受けさせ、治療に対する反応及び/または心理的状態（例えば、基準からの変化）を決定する。いくつかの実施形態では、前記治療に対する反応及び/または心理的状態を決定するための評価には、例えば、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)の評価、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)の評価、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)の評価、及び/または感情的ブレークスルー インベントリ(EBI)の評価が含まれる。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数の評価は、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。
a.全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)
全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)の評価は、治療を受ける個人の健康状態の変化を臨床医が評価するものであり、前記個人は、時には過去7日間以内の基準の状態と比較される(Guy W., 精神薬理学評価マニュアル(改訂版) 1976:217-21)。治療を受ける個人は、基準の状態について1～7のスケールで評価され、ここで、1はまったく病気ではない状態、7は最も重篤な患者であることを意味する。次いで、治療を受ける個人は、現在の状態について1～7のスケールで評価され、ここで、1は基準(治療開始)から「非常に改善された」状態、4は基準から状態の変化なし、7は基準と比べて「非常に悪化した」状態を意味する。いくつかの実施形態では、CGI-Iスケールにおける基準からの変化は、BEDの治療を評価するために利用される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)の評価における基準からの変化を含む。いくつかの態様では、前記CGI-Iの評価は、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のCGI-Iスコアは、治療中及び/または治療後に改善し、例えば、CGI-Iスコアは、1ポイント以上、2ポイント以上、3ポイント以上、4ポイント以上、または5～7ポイント以上減少する。いくつかの態様では、CGI-I関連の改善には、基準状態のスコアを減少させること、及び、現在の状態のスコアを減少させることが含まれる。
b.患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)
CGI-Iと同様に、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)は、治療の有効性について患者が申告したものである(Guy W., 精神薬理学評価マニュアル(改訂版) 1976:217-21) 。治療を受ける個人は、自身の基準の状態を1～7のスケールで評価し、ここで、1はまったく病気ではない状態、7は経験した中で最も重篤な病気であることを意味する。次いで、治療を受ける個人は、その現在の状態を1～7のスケールで評価し、ここで、1は基準(治療開始)から「非常に改善された」状態、4は基準から状態の変化なし、7は基準と比べて「非常に悪化した」状態を意味する。いくつかの実施形態では、PGI-Iスケールは、BEDの治療を評価するために利用される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)の評価を含む。いくつかの態様では、前記PGI-Iの評価は、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のPGI-Iスコアは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記PGI-Iスコアは、1ポイント以上、2ポイント以上、3ポイント以上、4ポイント以上、または5～7ポイント以上減少する。いくつかの態様では、PGI-I関連の改善には、基準と比較して現在の状態のスコアを減少させることが含まれる。いくつかの態様では、前記PGI-Iスコアは、基準と比較して、少なくとも1ポイント、2ポイント、または3ポイント、もしくはおよそそれらのポイント数の程度改善される。
c.入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)
入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)の評価は、14項目のアンケートを用いて心理的苦痛、不安及びうつ状態を測定することを目的としている。そのうち、7項目がうつに関するサブスケール(HADSうつ)に指定され、他の7項目が不安に関するサブスケール(HADS不安)に指定されている(ZigmondとSnaith, Acta Psychiatr Scand 1983;67(6):361-70)。うつに関する部分は、快楽喪失、即ち喜びを感じる能力に特に焦点をあてており、一方、不安に関する部分は、多くの不安障害に共通する一般的な症状に取り組んでいる。評価方法として、各HADSの項目は、0から3までの4つの選択肢の回答スケールで採点される。次に、回答を合計して、2つのサブスケールごとに合計スコアを得る。個人は、正常0～7、境界異常(ケース)8～10、または異常(ケース)11～21と評価される。HADS不安及びHADSうつ状態の両方のサブスケールで8以上のカットオフスコアを使用して解釈することは、一般的にベスト プラクティスとみなされる。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)の評価における基準からの変化を評価することを含む。いくつかの態様では、前記HADSの評価は、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。
いくつかの実施形態では、HADSは、BEDの治療を評価するために利用される。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のHADSスコアは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記HADSスコアは、少なくとも1ポイント、2ポイント、3ポイント、4ポイント、5ポイント、6ポイント、7ポイント、または8ポイント、またはそれ以上のポイント、もしくはおよそそれらのポイント数の程度減少する。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のHADSスコアは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記HADSスコアは、基準におけるHADSスコアと比較して、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%、もしくはおよそそれらの程度減少する。いくつかの実施形態では、前記HADSスコアは、基準におけるHADSスコアと比較して、少なくとも50%または約50%減少する。
いくつかの実施形態では、HADS不安のスコアは、BEDの治療を評価するために利用される。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のHADS不安のスコアは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記HADS不安のスコアは、少なくとも1ポイント、2ポイント、3ポイント、4ポイント、5ポイント、6ポイント、7ポイント、8ポイント、またはそれ以上のポイント、もしくはおよそそれらのポイント数の程度減少する。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のHADS不安のスコアは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記HADS不安のスコアは、基準におけるHADS不安のスコアと比較して、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%、もしくはおよそそれらの程度減少する。いくつかの実施形態では、HADS不安のスコアは、基準におけるHADS不安のスコアと比較して、少なくとも50%または約50%減少する。いくつかの態様では、前記改善は、投与後少なくとも約2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間観察される。
いくつかの実施形態では、HADSうつ状態のスコアは、BEDの治療を評価するために利用される。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のHADSうつ状態のスコアは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記HADSうつ状態のスコアは、少なくとも1ポイント、2ポイント、3ポイント、4ポイント、5ポイント、6ポイント、7ポイント、8ポイント、またはそれ以上のポイント、もしくはおよそそれらのポイント数減少する。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のHADSうつ状態のスコアは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記HADSうつ状態のスコアは、基準におけるHADSうつ状態のスコアと比較して、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%、もしくはおよそそれらの程度減少する。いくつかの実施形態では、HADSうつ状態のスコアは、基準におけるHADSうつ状態のスコアと比較して、少なくとも50%または約50%減少する。いくつかの態様では、前記改善は、投与後少なくとも約2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間観察される。
d.受容や行動に関するアンケート (AAQ-II)
受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)の評価は、不必要な防御をせずに現在の瞬間とそこに含まれる思考や感情に完全に触れる能力と広く定義されている心理社会的柔軟性のスケールである(Hayesら, 心理学記録2004；54：553-78；Bondら, Behav Ther 2011;42(4):676-88)。AAQ-IIの評価には、7項目が含まれる。各回答には、1～7の数値が付けられ、ここで、1は全く当てはまらないこと、4は時々当てはまること、7は常に当てはまることである。各項目の回答を合計し、合計スコアを解釈して個人の心理的柔軟性を判定する。24～28の範囲は、一般にうつ病、不安、及び/または関連症状と関連していることに留意されたい。
いくつかの実施形態では、うつ病、不安、及び/または食物や摂食に関連する症状等、BEDに関連する1つまたは複数の症状、徴候、または行動の治療を評価するために利用される。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)の評価における基準からの変化を評価することを含む。いくつかの態様では、前記AAQ-IIの評価は、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与後の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のAAQ-IIスコアは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記AAQ-IIスコアは、少なくとも1ポイント、2ポイント、3ポイント、4ポイント、5ポイント、6ポイント、7ポイント、 8ポイント、9ポイント、10ポイント、15ポイント、20ポイント、25ポイント、30ポイント、35ポイント、40ポイント、または45ポイント、もしくはおよそそれらのポイント数の程度減少する。
3. 精神拡張薬体験及び臨床活動の評価
いくつかの態様では、提供される実施形態に従って治療を受ける個人の精神拡張薬体験及び関連する臨床的影響を評価するために、個人を1つまたは複数の評価を受けさせ、精神拡張薬体験及び治療に応答した臨床活動を評価する。
いくつかの態様では、精神拡張薬体験に関連する1つまたは複数のパラメータまたは指標は、シロシビンまたはその活性代謝物の投与中または投与後に、BEDに罹患している被験者における解離効果及びその状態を測定または評価することができる。
いくつかの態様では、(例えば、 精神拡張薬体験に関連する1つまたは複数のパラメータまたは指標によって測定される)臨床活動または治療結果と精神拡張薬体験の強度との間の関係を評価することができる。
いくつかの実施形態では、治療に対する精神拡張薬体験及び臨床活動を評価するための評価には、例えば、神秘的な体験に関するアンケート（MEQ30）の評価、困難な体験に関するアンケート（CEQ）の評価、及び／またはモニターによる評価スケール（MRS）アンケートが含まれる。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の精神拡張薬評価は、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回投与の1日または約1日後等、1つまたは複数の時点で完了する。
a.神秘的な体験に関するアンケート(MEQ30)
神秘的な体験に関するアンケート(MEQ43から派生し、短縮されたMEQまたはMEQ30)は前記患者によって完成する評価であり、それには神秘性（例えば、内的統一性、外的統一性、知覚的品質、神聖さのスケール）、ポジティブな気分、時間と空間の超越性、及び言い表せないことの4つの要素が含まれる(Barrettら, J Psychopharmacol 2015;29(11):1182-90)。MEQ30は、精神拡張薬体験による持続的な治療効果(例えば、態度、行動及び幸福感の変化)を予測し、個人の神秘的な体験の重要なスケールとして機能する。MEQ30の評価には前記4つの要素にまたがる30項目が含まれ、各項目は0～ 5段階で評価される。ここで、0が「なし、全くない」、1が「非常に軽微で判断できない」、2が「軽微」、3が「中程度」、4が「強い (この説明に関する過去の強い経験または期待と同等の程度)」、そして、5が「極端 (これまでの人生の中で一番かつ4よりも強い)」である。これら30項目にわたって、4つの要素、即ちサブカテゴリは、異なる項目を含み、神秘性は、項目4～6、9、14～16、18、20、21、23～26、及び28で構成され、ポジティブな気分は、項目2、8、12、17、27、及び30で構成され、空間/時間は、項目1、7、11、13、19、及び22で構成され、そして、言い表せないことは、項目3、10及び29で構成される。サブカテゴリの内またはMEQ30セット全体の各項目のスコアを合計し、対応する合計ポイントで割って百分率に変換する。「完全な経験」は、4つのサブカテゴリの全てにわたって、MEQ30スコアが合計の60%以上であることと定義され、前記完全な経験は、より顕著な治療効果及び/または長期的な治療効果と相関する。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、MEQ30の評価における基準からの変化を評価することを含む。いくつかの態様では、前記MEQ30の評価は、シロシビンの1回または複数回投与の1日後等、1つまたは複数の時点で完了する。
b.感情的ブレークスルー インベントリ(EBI)
感情的ブレークスルー インベントリ(EBI)は、精神拡張薬体験中の感情的ブレークスルーを評価する6項目の評価であり、長期的心理的変化の重要な要素及び重要な媒介物と考えられている(Rosemanら, J Psychopharmacol 2019;33(9):1076-87)。EBIスコアは、予測どおり、用量に依存しているように思われ、神秘的な体験に関するアンケート(MEQ)及び困難な体験に関するアンケート(CEQ)等、確立され、汎用される他の評価と相補的である。EBI評価内の項目は、視覚的アナログスケール(VAS) (0～100、増分単位は1) を使用して評価され、0が「いいえ、通常より多くはない」、100が「はい、全部または完全に」と定義される。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、感情的ブレークスルー インベントリ(EBI)の評価における基準からの変化を評価することを含む。いくつかの態様では、前記EBIの評価は、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。
c.困難な体験に関するアンケート(CEQ)
従来の幻覚剤(例えば、シロシビン)によって引き起こされる強力な経験のために、治療を受ける患者は、1つまたは複数の急性の有害な心理学的反応(即ち、恐ろしく不快な体験または困難な体験)に耐え得る。症例報告や逸話的な証拠によると、感情的症状（パニック、抑うつ気分）、認知的症状（混乱、正気を失う感覚）、身体的症状（吐き気、動悸）等の症状が起こり得ることが示唆されている(Barrettら, J Psychopharmacol 2016;30(12):1279-95)。症状の範囲と重症度を理解することは、患者ケアを調整し、将来の治療セッション中に患者のニーズを予測するのに役立つ。困難な体験に関するアンケート(CEQ)は、7つの主要な要素(悲しみ、恐怖、死、精神異常、孤立、身体的苦痛、妄想)を取り上げ、患者が治療中に経験する、または経験し得る困難な側面の現象学的プロファイルを提供する(Barrettら, J Psychopharmacol 2016;30(12):1279-95)。CEQの評価には、26項目が含まれる。各回答には0から5までの数値が付けられ、0が「なし、全くない」、5が「極端(これまでの人生の中で一番)」である。これらの26項目にわたって、7つの要素またはサブカテゴリは、様々な項目で構成され、ここで、「悲しみ」が項目2、6、9、11、23、及び25で構成され、「恐怖」が項目4、7、14、21、及び26で構成され、「死」が項目16と20で構成され、「精神異常」が項目8、13及び19で構成され、「孤立」が項目1、10及び24で構成され、「身体的苦痛」が項目3、5、15、17、及び18で構成され、そして、「妄想」が項目12及び22で構成される。回答は、各サブカテゴリの内で合計され、合計した可能なポイントの百分率に変換される。さらに、全項目の回答が合計され、合計した可能なポイントの百分率に変換される。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、困難な体験に関するアンケート(CEQ)の評価における基準からの変化を評価することを含む。いくつかの態様では、前記CEQの評価は、シロシビンの1回または複数回投与の1日後等、1つまたは複数の時点で完了する。
d.モニターによる評価スケール(MRS)
モニターによる評価スケール(MRS)のアンケートは、臨床医によって完成され、治療セッションにおける参加者の行動及び/または気分のディメンションを評価して採点することが含まれる(Griffithsら, Psychopharmacology Berl 2006;187(3):268-83)。MRSの評価には20項目(またはディメンション)が含まれる。いくつかのディメンションには0～4の数値が割り当てられ、ここで、0が「なし、効果なし」、そして、4が「ピーク効果、頻繁に発生する」である。他のディメンションについては、患者の行動(例えば、臨床医との会話や総発話)について観察した期間の合計(分単位で、定義された時間枠内)としてスコアが割り当てられる。ディメンションのスコアは、各サブカテゴリ内で、または全てのディメンションにわたって合計される。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、モニターによる評価スケール(MRS)のアンケートの評価における基準からの変化を評価することを含む。いくつかの態様では、前記MRSの評価は、シロシビンの1回または複数回投与の1日後等、1つまたは複数の時点で完了する。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のMRSスコアは、治療中及び/または治療後に改善し、例えば、1つまたは複数のMRSスコアは、少なくとも1ポイント、少なくとも5ポイント、少なくとも10ポイント、少なくとも15ポイント、少なくとも20個のポイント、または少なくとも30ポイント改善する。
B.臨床指標
いくつかの態様では、1つまたは複数の指標には、クリニックで測定され得る1つまたは複数の指標等の臨床指標、例えば、代謝バイオマーカーまたは神経学的な指標が含まれる。
1. 代謝バイオマーカー
いくつかの態様では、BEDは、過度で不健康な食習慣が原因で、肥満や体重関連の健康障害(例えば、糖尿病)を引き起こす可能性がある。人は、機能不全または制御不能な空腹感や食後の満腹感の欠如を経験し、現在の身体のエネルギー必要量を超える過剰な摂取につながる場合がある(Heymsfieldら, Obesity (Silver Spring) 2014;22(01):S1-S17)。空腹感と満腹感の調節、及びグルコースの代謝及び調節は、これらの経路に関与する重要な代謝物を定量することで評価することができる。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、代謝バイオマーカーの評価における基準からの変化を評価することを含む。いくつかの態様では、提供される実施形態に従って治療を受ける個人は、代謝バイオマーカーの測定を受ける。いくつかの態様では、例示的な測定には、グレリン、レプチン、アディポネクチン、グルコース、及びインスリンを含む重要な代謝生体分子の血漿レベルの定量、及び/またはインスリン抵抗性の恒常性モデルの評価が含まれる。いくつかの実施形態では、前記代謝バイオマーカーの測定値は、質量分析、液体クロマトグラフィー、抗体ベースの検出及び定量、イムノアッセイ、活性ベースのアッセイ、または他の代謝物及び分析物の検出方法等、1つまたは複数の定量分析技術を使用して収集される。
いくつかの実施形態では、重要な代謝バイオマーカー、例えば、グレリン、レプチン、アディポネクチン、グルコース、及びインスリンのうちの１種または複数種の血漿レベルの定量、及び/またはインスリン抵抗性の恒常性モデルの評価は、シロシビンの1回または複数回投与の前の1つまたは複数の時点で、及びシロシビンの1回または複数回投与の後の1回または複数の時点で、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点で評価または測定される。
a.空腹感と満腹感の調節
空腹は、食べ物に対する強い欲求または身体的欲求であり、満腹感は食べた後に持続する感覚である(SmithとFerguson, Dev Disabil Res Rev 2008;14:96-104)。これらは、通常の食習慣の調節における2つの重要な要素であり、調節不全は過剰摂取や肥満等の体重関連の問題につながり得る(Benelam B, Nutr Bull 2009;34:126-73)。空腹感と満腹感の調整は極めて複雑であり、中枢神経系(CNS)内外の複数のシグナル伝達経路に依存している(Graafら, Am J Clin Nutr 2004;79(6):946-61)。この調節は、一部の生体分子（例えば、グレリン）は短期調節に関与し、他の分子（例えば、レプチンやアディポネクチン）は長期の空腹調節に関与する時間的な側面を含む。正常な代謝及びその逸脱の特徴として、これらの代謝生体分子(またはバイオマーカー)の定量は、BEDを含む代謝障害を患っている個人の生理学的状態を理解するための重要な要素である。いくつかの実施形態では、空腹感と満腹感の調節の1つまたは複数の態様における基準からの変化は、BEDの治療を評価するために利用される。いくつかの実施形態では、空腹感と満腹感の調節の態様は、例えば、グレリンのレベル、レプチンのレベル、及び/またはアディポネクチンのレベルを含む。
(i)グレリン
グレリンは、栄養の感知、食事の開始及び食欲の重要な調節因子として機能する短いペプチドホルモンである。グレリンは、そのレベルの上昇が空腹感及び食物消費の増加と関連しているため、「空腹ホルモン」と呼ばれることがよくある(Davis, J Brain Res 2018;1693(Pt B):154-158)。グレリンは、全身にわたって重要な調節の役割を果たし、肥満、インスリン抵抗性及び糖尿病の発症における重要な要素である(Pradhanら, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2013;16(6):619-24)。いくつかの実施形態では、グレリンのレベルにおける基準からの変化は、BEDの治療を評価するために利用される。いくつかの実施形態では、グレリンの定量は、1回または複数回のシロシビン投与前の1つまたは複数の時点で、及び1回または複数回のシロシビン投与後の1回または複数の時点で、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。いくつかの実施形態では、グレリンのレベルは、治療を受ける患者において減少し、例えば、前記グレリンのレベルの減少は、基準と比較して、少なくとも1%であり、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、または少なくとも10%である。
(ii)レプチン
レプチンは、エネルギーバランス及び代謝恒常性の調節において重要な役割を果たす。レプチンシグナル伝達の障害は、肥満及び代謝性疾患(例えば、糖尿病及び心血管疾患)の発症に深く関わっている(Obradovicら, Front Endocrinol (Lausanne)2021;12:585887)。レプチンは、食欲を抑制し、食物の摂取量を減らし、ミトコンドリアの酸化及び熱産生を促進するように機能する(Liuら, Adv Exp Med Biol 2018;1090:123-144)。いくつかの実施形態では、レプチンのレベルの基準からの変化は、BEDの治療を評価するために利用される。いくつかの実施形態では、レプチンの定量は、1回または複数回のシロシビン投与前の1つまたは複数の時点で、及び1回または複数回のシロシビン投与後の1回または複数の時点で、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。いくつかの実施形態では、レプチンのレベルは、治療を受ける患者において上昇し、例えば、前記レプチンのレベルの上昇は、基準と比較して、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、または少なくとも10%である。
(iii)アディポネクチン
アディポネクチン(30 kDaの脂肪細胞補体関連タンパク質、またはAcrp30)は、脂肪組織から合成され、放出されるアディポカイン内分泌因子である。アディポネクチンは、脂肪細胞から分泌される最も豊富なペプチドであり、その減少は、2型糖尿病及び心血管疾患を含む肥満関連疾患において中心的な役割を果たす(AchariとJain, Int J Mol Sci 2017;18(6):1321)。いくつかの実施形態では、アディポネクチンのレベルにおける基準からの変化は、BEDの治療を評価するために利用される。いくつかの実施形態では、アディポネクチンの定量は、1回または複数回のシロシビン投与前の1つまたは複数の時点で、及び1回または複数回のシロシビン投与後の1回または複数の時点で、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。いくつかの実施形態では、アディポネクチンのレベルは、治療を受ける患者において上昇し、例えば、前記アディポネクチンのレベルの上昇は、基準と比較して、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、または少なくとも10%である。
b.グルコースの代謝及び調節
不適切なグルコースの代謝及び調節は、2型糖尿病に最も頻繁に関連する疾患の特徴である(RodenとShulman, Nature 2019;576(7785):51-60)。異常なグルコース調節及び/またはインスリン感受性は、遺伝的な起源が知られているが、環境的要因やライフスタイルの要因にも大きく影響される。BEDに罹患している個人におけるグルコースの代謝及び調節の状態を理解することは、総合的な評価に不可欠である。いくつかの実施形態では、グルコースの代謝及び調節における基準からの変化は、BEDの治療を評価するために利用される。いくつかの実施形態では、グルコースの定量は、1回または複数回のシロシビン投与前の1つまたは複数の時点で、及び1回または複数回のシロシビン投与後の1回または複数の時点で、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。
(i)グルコース
いくつかの実施形態では、グルコースのレベルは、BEDの治療を評価するために利用される。平均的な成人の場合、血糖値が、食前空腹時に100 mg/dL未満；食後2時間で140 mg/dL未満の場合、正常な血糖値と定義され、食前空腹時に100～125 mg/dL；食後2時間で140～199 mg/dLの場合、上昇した血糖値と定義され；食前空腹時に126 mg/dLを超え；食後2時間で200 mg/dLを超える場合、高血糖値と定義される。
いくつかの実施形態では、グルコースの定量は、1回または複数回のシロシビン投与前の1つまたは複数の時点で、及び1回または複数回のシロシビン投与後の1回または複数の時点で、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。いくつかの実施形態では、グルコースのレベルは、治療を受ける患者において低減され、例えば、前記グルコースのレベルの低減は、基準と比較して、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、または少なくとも10%である。
(ii)インスリン
インスリンは、食物消費とエネルギー存在量に応じて膵臓のβ細胞(膵島ランゲルハンス島)から分泌されるホルモンであり、血糖値を低下及び/または維持するためのグルコース摂取と貯蔵の増加を指示する。インスリンは、代謝経路、エネルギー管理、免疫機能、及び健康な生活に不可欠なその他の重要な態様の変化に関連する複雑な代謝変化を調整する。ライフスタイル、環境、及び遺伝的要因は、インスリン抵抗、即ち、過食、不健康な食習慣、及び身体活動の欠如、または一般的に座りがちなライフスタイルにつながる可能性がある。インスリン抵抗性は、糖尿病、メタボリックシンドローム、心疾患、肝臓疾患、多嚢胞性卵巣症候群、癌、及び認知機能低下(PCOS)を含むがこれらに限定されない1つまたは複数の疾患状態を発症する主要なリスク要因である(Wilcox G., Clin Biochem Rev 2005;26(2):19-39)。平均的な成人の場合、インスリンのレベルが、空腹時に25 μU/L未満、ブドウ糖投与後30分間で30～230 μU/L、ブドウ糖投与後1時間で18～276 μU/L、ブドウ糖投与後2時間で16～166 μU/Lの場合に、正常なインスリンとして定義される。
いくつかの実施形態では、インスリンの定量は、1回または複数回のシロシビン投与前の1つまたは複数の時点で、及び1回または複数回のシロシビン投与後の1回または複数の時点で、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。
(iii)インスリン抵抗性
インスリン抵抗性は、インスリンがグルコースの取り込み、貯蔵及び代謝に及ぼす影響に関して、ある程度の機能不全及び/または機能障害を示す用語である(KahnとFlier J Clin Ivest 2000;106(4):473-81；Wilcox G., Clin Biochem Rev 2005;26(2):19-39)。インスリン及び適切なインスリン感受性が、適切な健康維持に重要な役割を果たすため、インスリン抵抗性は、糖尿病、メタボリックシンドローム、心疾患、肝臓疾患、多嚢胞性卵巣症候群、癌、及び認知機能低下(PCOS)を含むがこれらに限定されない1つまたは複数の疾患状態を発症する主要なリスク要因である。インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMA-IR)は、インスリン感受性及び抵抗のスペクトルを評価するための一般的な分析戦略であり、HOMA-IRは、空腹時血漿グルコース(mmol/L)と空腹時血清インスリン(mU/L) を掛けて22.5で割った式で定義される(Matthewsら, Diabetologia 1985;28:412-19)。平均的な成人の場合、インスリン感受性は、HOMA-IRスコアが1.0未満の場合は正常または高いインスリン感受性、HOMA-IRスコアが1.9を超える場合はインスリン抵抗性、HOMA-IRスコアが2.9未満の場合は顕著なインスリン抵抗性と定義される。いくつかの実施形態では、インスリン抵抗性は、HOMA-IRアプローチを使用して測定される。いくつかの実施形態では、HOMA-IRは、1回または複数回のシロシビン投与前の1つまたは複数の時点で、及び1回または複数回のシロシビン投与後の1回または複数の時点で、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。いくつかの実施形態では、HOMA-IRスコアは、治療を受ける被験者において減少し、例えば、前記HOMA-IRスコアの減少は、基準と比較して、少なくとも0.1ポイント、少なくとも0.2ポイント、少なくとも0.3ポイント、少なくとも0.4ポイント、少なくとも0.5ポイント、少なくとも1ポイント、少なくとも1.5ポイント、または2ポイントより多く減少する。
2. 神経生理学的な臨床指標
脳形態、連結性、及び機能性等の神経生理学的な臨床指標は、様々な方法論、技術の進歩、及び急速に進化する神経情報科学により測定することができ、これは、人口規模のコホートからの大規模なデータセットのその後の分析における重要な要素である(RoalfとGur, Neuropsychology 2017;31(8)：954-71；Wooら、Nat Neurosci 2017;20(3):365-77；Horienら, Nat Hum Behav 2021;5(2):185-93)。これらの指標は、発達、老化、学習、疾患、及び小分子化合物や生体分子等の急性刺激に対する反応中に脳特有の変化をより定量的に測定するために使用できる(Borsookら, Nat Rev Drug Discov 2006;5(5):411-24；Matthewsと Hampshire, Neuron 2016;91(3):511-28；Carmichaelら, Drug Discov Today 2018;23(2):333-48)。このような指標を使用して、提供される実施形態に従って、シロシビン等の精神拡張薬化合物の投与中及び投与後の変化及び改善を測定することができる。
いくつかの態様では、提供される実施形態に従って治療を受ける個人は、ボクセルに基づく形態測定、機能的磁気共鳴画像（fMRI）に基づく多状態の機能的連結及び活性化分析、及び/または脳波（EEG）分析等の1つまたは複数の神経生理学的な臨床指標の測定を受ける。いくつかの場合では、提供される実施形態による治療を受ける個人を1つまたは複数の神経生理学的な臨床指標測定を受けさせ、例えば、灰白質の体積及び構造を含む脳の形態、及び安静時のEEG活動及び多状態の機能的連結及び活性化パターンを含む脳の活動を定量する。
a.脳の形態
いくつかの態様では、灰白質の体積及び構造を含む脳の形態を評価することができる(Dolzら, Comput Med Imaging Graph 2020;79:101660；Shoftyら, World Neurosurg 2020;134:e1l43-e1l47)。脳の神経細胞体の大部分を占める灰白質(Leeら, Sci Total Environ 2020;707:135603；Chiaoら, Methods Mol Biol 2020;2092:65-75)は、適切な認知能力に関連し、灰白質の容積が減少すると認知障害に該当する(Spulberら, Curr Alzheimer Res 2012;9(4):516-24；Valdesら, Neuroimage Clin 2020;25:102158；Dicksら, Neuroimage Clin 2019;22:101786)。ボクセルに基づく形態測定(VBM)は、脳の解剖学的構造における局所的な差異を定量する神経撮像技術であり、脳内の中心的な構成要素(例えば、灰白質、白質、及び脳脊髄液)の画像が、解剖学的に正規化され、様々な計算アルゴリズムと統計に従って処理される(Wrightら, Schizophr Res 1999;35(1):1-14; Ashburner and Friston Neuroimage 2000;11(6 Pt 1):805-21)。従って、VBMは、異なる群の間の全体的及び局所的な体積比較が可能になる(Andujarら, Brain Sci 2021;11(8):999)。
いくつかの実施形態では、VBMにおける基準からの変化は、治療を受ける個人の脳形態を評価するために利用される。いくつかの実施形態では、安静時のVBMは、治療前及び治療後に実行される。いくつかの実施形態では、安静時のVBMは、治療開始の約1週間前、及びシロシビンの1回または複数回投与の約4週間後及び/または8週間後、例えば約4週間後に実施される。いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の灰白質の体積は、治療中及び/または治療後に増加し、例えば、灰白質の体積は、基準と比較して、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、または少なくとも10%増加する。
b.脳活動
脳活動は、EEGやfMRI等の非侵襲的な方法を使用して日常的に監視することができる(Abreuら, Front Hum Neurosci 2018;12:29)。EEGは、頭皮を介してミリ秒単位の電気的な活動を記録し、記録された信号は脳の巨視的活動を表す。fMRIは、脳内の血流変化を検出し、これらの変化は、活動の局所的及び部位特異的な変化に対応する。いくつかの実施形態では、脳活動の測定は、治療開始の約1週間前、及びシロシビンの1回または複数回投与の約4週間後及び/または8週間後、例えば約4週間後に実施される。いくつかの実施形態では、脳活動は、例えば、fMRI及び/またはEEG分析を用いて、BEDの治療を評価するために利用される。
(i)機能的活性化及び/または連結性
いくつかの態様では、機能的連結性及び活性化は、多くの場合、機能的磁気共鳴画像（fMRI）分析によって特徴付けられ、動脈スピン標識（ASL）及び血中酸素レベル依存性（BOLD）を使用して、様々な時点（治療前、治療中、及び/または治療後等）での様々な脳領域の血流及び機能的連結性の変化を測定する(Soaresら, Front Neurosci 2016;10:515)。いくつかの実施形態では、機能的連結性及び/または活性化における基準からの変化は、BEDの治療を評価するために利用される。
いくつかの態様では、fMRIで測定される例示的な指標には、機能的連結性(安静状態、摂食及び絶食)、機能的活性化(食物手がかり反応性の課題、摂食及び絶食)、機能的連結性(食物手がかり反応性の課題、摂食及び絶食)、及び/またはボクセルに基づく形態測定(灰白質の体積/構造)が含まれる。
いくつかの実施形態では、機能的連結性の評価は、安静状態で完了し、ここで、治療を受ける個人が摂食または絶食のいずれかの状態である。いくつかの実施形態では、機能的連結性及び/または活性化の評価は、課題関連の状態で完了し、ここで、治療を受ける個人が課題を与えられた食物手がかり反応性を呈しており、摂食または絶食のいずれかの状態である。いくつかの実施形態では、安静状態の機能的連結性fMRIは、治療前及び治療後に実施される。いくつかの実施形態では、課題関連の機能的活性化及び連結性fMRIは、治療前及び治療後に実施される。いくつかの実施形態では、安静状態の機能的連結性fMRIは、治療開始の約1週間前、及びシロシビンの1回または複数回投与の約4週間後及び/または8週間後、例えば約4週間後に実施される。いくつかの実施形態では、課題関連の機能的活性化及び連結性fMRIは、治療開始の約1週間前、及びシロシビンの1回または複数回投与の約4週間後及び/または8週間後、例えば約4週間後に実施される。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、機能的磁気共鳴画像 (fMRI)の分析における基準からの変化を評価することを含む。いくつかの態様では、fMRIは、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に完了する。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のfMRIデータは、治療中及び/または治療後に変化する。
(ii)脳波(EEG)
EEGは、空間感度が低いが、高解像度の一時的な脳活動を記録するのに便利で効果的である(Michelと Brunet, Front Neurol 2019;10:325)。他の好ましい方法に必要な秒や分と比較して、頭皮を直接に電気的測定することでミリ秒単位の時間スケールの情報が提供される。EEGは、脳の最上層を測定することに限定されるが、他の脳活動測定(例えば、fMRI)と組み合わせると、EEGは、脳活動の包括的なビュー及び定量的評価のための重要なデータが提供される(Abreuら, Front Hum Neurosci 2018;12:29)。いくつかの実施形態では、EEGにおける基準からの変化は、BEDの治療を評価するために利用される。
いくつかの態様では、EEGを用いて測定される指標の例には、安静時のネットワーク活動の爆発的な同期やパワースペクトル分析(周波数帯域)が含まれる。
いくつかの実施形態では、安静時のEEGは、治療前及び治療後に実施される。いくつかの実施形態では、安静時のEEGは、治療開始の約1週間前、及びシロシビンの1回または複数回投与の約4週間後及び/または8週間後、例えば約4週間後に実施される。いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、脳波(EEG)分析における基準からの変化を評価することを含む。いくつかの態様では、EEGは、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点以降に、例えば、投与の4週間または約4週間後に完了する。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の安静状態でのEEGデータは、治療中及び/または治療後に変化する。
C. 身体と体重に関連する指標と臨床検査パラメータ
いくつかの態様では、1つまたは複数の指標には、身体と体重に関連する指標及び様々な臨床検査パラメータ、例えば、生命徴候、血液学パラメータ及び血液化学パラメータ等が含まれる。身体と体重に関連する指標は、被験者の健康及び医療リスクを推測するための便利で典型的な測定基準であり、これには、肥満度指数(BMI)及びウェスト周囲径が含まれるが、これらに限定されない(USPSTF Ann Intern Med 2003;139(11):930-2；Barton M., Pediatrics 2010;125(2):361-7)。いくつかの実施形態では、身体と体重に関連する指標は、BMI、ウェスト周囲径、及び/または体重の基準からの変化である。
1.肥満度指数(BMI)
肥満度指数(BMI)は、キログラム単位の体重をメートル単位の身長の二乗で割ったもので、肥満度の高い個人をスクリーニングする便利な方法であり、その個人は太りすぎまたはほぼ太りすぎである可能性が高い(Gallegherら, Am J Epidemiol 1996;143(3):228-39)。極端な場合、肥満または病的肥満になる可能性があり、体重に関連する健康上の合併症は深刻で生命を脅かす可能性がある。BMIレベルが高い人は、死亡率(全ての死因)、高血圧、コレステロール値の上昇、トリグリセリド値の上昇、糖尿病、冠状動脈性心疾患、脳卒中、胆嚢疾患、変形性関節症、睡眠時無呼吸症及びその他の呼吸器系合併症、慢性炎症、特定の種類の癌、生活の質の低下、うつ病、不安、痛みの増加、身体機能の低下等、病気や健康状態の悪化のリスクが高くなる(NHLBI 2013 成人の過体重と肥満の管理：肥満専門家パネルによる体系的なエビデンスレビュー；Bhaskaranら, Lancet 2014;384(9945):755-65)。成人の場合、BMIが、18.5～24.9の場合は健康な体重、18.5未満の場合は低体重、25.0～29.9の場合は太りすぎ、30.0以上の場合は肥満とみなされる。BMIは、アスリート体型や筋肉量の多い人を考慮していないものの、アスリートは人口のごく一部を占めている。ほとんどの人にとって、BMI及び他の体重関連の指標は非常に正確であり(GarrowとWebster Int J Obes 1985;9(2):147-53; Freedmanら, Am J Clin Nutr 2013;98(6):1417-24; Wohlfahrt-Vejeら, Eur J Clin Nutr 2014;68(6):664-70; FlegalとGraubard Am J Clin Nutr 2009;89(4):1213-19)、これらを併用すると(例えば、BMIとウェスト周囲径)さらに効果的である(Zhangら, Circulation 2008;117(13):1658-67；Rossら, Nat Rev Endocrinol 2020;16(3):177-89)。いくつかの実施形態では、これらの実施形態では、BMIにおける基準からの変化は、BEDの治療を評価するために利用される。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、治療後のBMIにおける基準からの最大変化を評価することを含む。いくつかの態様では、前記評価は、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点での1回または複数回のBMI評価を含む。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のBMIは、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記BMIは、基準と比較して、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、または少なくとも10減少する。
2.ウェスト周囲径
ウェスト周囲径は、腹部脂肪蓄積及び一般的な肥満を判断するために使用される身体的特徴である(Rossら, Nat Rev Endocrinol 2020;16(3):177-89)。ウェスト周囲径はBMIとよく相関しており、同様に、ウェストサイズが大きいと、重篤で生命を脅かし得る体重に関連する健康上の合併症に関連している。成人男性の場合、ウェスト周囲径が40インチを超えると肥満と見なされる。成人女性の場合、ウェスト周囲径が35インチを超えると肥満と見なされる。いくつかの実施形態では、ウェスト周囲径の基準からの変化は、BEDの治療を評価するために利用される。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、治療後のウェスト周囲径における基準からの最大変化を評価することを含む。いくつかの態様では、前記評価は、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の1ヶ月～36ヶ月後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月、30ヶ月、または36ヶ月後、もしくはおよそこれらの時点での1つまたは複数のウェスト周囲径の評価を含む。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個人のウェスト周囲径は、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記ウェスト周囲径は、基準と比較して、少なくとも1 cm、2 cm、3 cm、4 cm、5 cm、6 cm、7 cm、8 cm、9 cm、10 cm、15 cm、20 cm、25 cm、30 cm、35 cm、40 cm、45 cm、または50 cm、もしくはおよそこれらの程度減少する。
3.体重
体重の増加は、BMIやウェスト周囲径の測定値とともに、上記のセクションで説明したように、健康への悪影響や結果と強く相関している。極端な場合、個人は肥満または病的肥満になる可能性があり、体重に関連する健康上の合併症は深刻で生命を脅かす可能性がある。体重が増加した人は、死亡率(全ての死因)、高血圧、コレステロール値の上昇、トリグリセリド値の上昇、糖尿病、冠状動脈性心疾患、脳卒中、胆嚢疾患、変形性関節症、睡眠時無呼吸症及びその他の呼吸器系合併症、慢性炎症、特定の種類の癌、生活の質の低下、うつ病、不安、痛みの増加、身体機能の低下等、病気や健康状態の悪化のリスクが高くなる(NHLBI 2013 成人の過体重と肥満の管理：肥満専門家パネルによる体系的なエビデンスレビュー；Bhaskaranら, Lancet 2014;384(9945):755-65)。いくつかの場合では、平均身長の成人については、体重が125～174ポンドであり、175～204ポンドの場合は太りすぎ、204ポンドを超える場合は肥満とみなされる。いくつかの実施形態では、体重における基準からの変化は、BEDの治療を評価するために利用される。
いくつかの態様では、本明細書で提供される実施形態は、治療後の体重における基準からの最大変化を評価することを含む。いくつかの態様では、前記評価は、シロシビンの1回または複数回の投与後の1つまたは複数の時点、例えば、シロシビンの1回または複数回投与の2週間～20週間後、もしくはおよそこの期間の後、例えば、前記投与の2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、及び/または16週間後、もしくはおよそこれらの時点での1回または複数回の体重評価を含む。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個人の体重は、治療中及び/または治療後に減少し、例えば、前記体重は、基準と比較して、少なくとも1 kg、2 kg、3 kg、4 kg、5 kg、6 kg、7 kg、8 kg、9 kg、10 kg、12.5 kg、15 kg、17.5 kg、または20 kg、もしくはおよそこれらの程度減少する。
D.監視及び評価の例
本発明の方法に記載されている治療結果の物理的測定、観察者による評価及び被験者による申告の結果、臨床指標の定量、及びそれらの組み合わせを含む評価スケジュールの例を表3にまとめる。

表3 監視及び評価のスキーム例

1.本明細書の記載通り
2.PIと研究心理学者によって評価された精神病歴
3.スクリーニング時及び投与日のクリニック入院時に、完全な座位での生命徴候（心拍数及び血圧）。カプセル投与前、カプセル投与の30、60、90、120、180、240、300、及び360分後及び翌日に簡単な生命徴候を評価する。対面での追跡訪問ごとに簡単な座位での生命徴候を評価する。
4. スクリーニング時、投与前、カプセル投与後の60、120、及び360分後に12-誘導ECGを3回測定する。早期終了者についてもECGを取得する。
5.投与日の投与前で、化学検査（Na+、K+、Cl-、HCO3 -、Ca++、Mg++、P、BUN、クレアチニン、グルコース、総ビリルビン、アルブミン、ALT、AST、GGT、CK、LDH、アルカリホスファターゼ）を実施する。
6. 投与日の投与前で、白血球分画及び血小板数を含むCBCを実施する。
7. 尿検査には、pH、比重、タンパク質、潜血、グルコース、ケトンに加え、沈渣の顕微鏡によるRBC、WBC、上皮細胞、円柱、結晶、及び細菌の検査が含まれる。
8. 尿中薬物検査は、標準の14項目(AMP、BUP、BZO、COC、mAMP、MDMA、MOP、MTD、OXY、THC、ETG、FTY、TRA、K2)である。
9. 投与日の投与前で、尿薬物スクリーニングとアルコール呼気検査を実施する。
10.妊娠検査は、生殖可能な女性に対する妊娠検査で、投薬日の投与前に実施する。
11.治療セッションに関するさらなる詳細は、本明細書に記載されている。
12.fMRI及びEEGは6週目の診察時のみ実施する。
13.投与日の投与前及び退院前に完了する。追跡中、精神医学的な懸念がある場合、C-SSRSをHADSと共に毎週実施することができる。
14.投与セッション中に生命徴候と同時に実施する。
15.4週目、5週目及び6週目のみ毎日記入する。
16.スクリーニングの4週間前に1回記入する。
17.10週目及び14週目のみ1回記入する。
18. 基準診察の前かつ説明と同意を得た後に起こった医学的出来事は、有害事象としてではなく、病歴として記録される。
19.投薬日に投与前及び退院前に記入する。

III.定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される専門用語、表記法、及び他の技術的用語または科学用語の全ては、特許請求される主題が関係する技術分野の通常の技術者によって一般に理解されている意味と同じ意味を持つことが意図されている。場合によっては、一般的に理解される意味を持つ用語は、明確さ及び/または参照を容易にするために本明細書で定義されており、本明細書にそのような定義が含まれていることは、必ずしも当該技術分野で一般に理解されているものと実質的に異なることを意味するものと解釈されるべきではない。
いくつかの態様では、用語「含む」またはその変形は、記載された要素、整数、工程、または要素、整数、工程のグループが含まれることを意味するものと理解されるが、任意の他の要素、整数、または工程、または要素、整数、工程のグループが除外されることを意味するものではない。
本明細書に含まれる文書、行為、材料、装置、物品等に関する任意の議論も、本技術の背景を提供することのみを目的としている。これらの事項のいずれかまたは全てが、先行技術の基礎の一部を形成し、または本明細書の各請求項の優先日以前に存在していた本技術に関連する分野における通常の一般知識であったことを認めるものとして解釈されるべきではない。
いくつかの態様では、本明細書において単数形の整数、工程、または要素として記載されている技術的な整数、工程、または要素は、記載されている整数、工程、または要素の単数形と複数形の両方を明らかに包含する。
いくつかの文脈では、用語「1つ」は、冠詞の文法上の目的語の1つまたは複数(即ち、少なくとも1つ)を指すために使用される。例として、「1つの要素」への言及は、1つの要素、または2つ以上の要素を意味する。
いくつかの文脈では、用語「約」は、数字または値への言及が絶対的な数字または値として解釈されるべきではなく、通常の誤差範囲または機器の制限内を含め、当業者が当該技術に従って理解するであろう数字または値の上下の変動範囲を含むことを意味する。場合によっては、「約」は、同じ機能または結果を達成する文脈で、人または当業者が記載した値と同等であると考える範囲または近似値を指すと理解される。
いくつかの文脈では、「治療」、「処置」及び「療法」という用語は、治癒療法、予防療法、緩和療法及び予防療法を指す。従って、本開示の文脈では、用語「治療」は、心理学的状態またはその関連症状のうちの1つまたは複数の重症度を治癒、改善、または緩和することを包含する。治療の望ましい効果には、疾患の発生または再発、症状の緩和、疾患の直接的または間接的な病理学的影響の軽減、疾患の進行速度の低下、病状の改善または緩和、並びに寛解または予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。これらの用語は、疾患の完全な治癒、または全ての症状または結果に対する症状または影響の完全な除去を意味するものではない。
いくつかの文脈では、「治療上有効な量」または「薬理学的有効な量」または「有効量」という用語は、治療を受ける被験者に望ましい治療効果または薬理効果をもたらすのに十分な量の薬剤を指す。これらの用語は同義語であり、各薬剤単独の治療に比べて疾患の重症度及び/または発症頻度の改善という目標を達成するとともに、他の治療法に通常伴う副作用を含む有害な副作用をできれば回避または最小限に抑える各薬剤の量を特定することを意図としている。
いくつかの文脈では、「医薬担体」、「希釈剤」、または「賦形剤」には、適切な水溶性有機担体、汎用の溶媒、分散媒体、充填剤、担体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤を含む生理学的に緩衝化された媒体（即ち、pH約7.0～7.4）が含まれるが、これらに限定されない。
「被験者」は、任意のヒトを含む。
いくつかの文脈では、用語「投与している」及びその変形「投与する」や「投与」には、本発明の化合物または組成物を適切な手段で被験者に接触、適用、送達、または提供することが含まれる。
IV.例示的な実施形態
提供される実施形態の中には、次のものが含まれる：
1.過食性障害(BED)を治療する方法であって、
1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者に、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回経口投与すること、
前記解離状態から回復した後、前記被験者に1つまたは複数の統合セッションを提供すること、及び
シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前及び/または投与した後に、前記被験者を1つまたは複数の指標について評価すること
を含み、
前記1つまたは複数の指標は、1つまたは複数のBEDの症状、解離状態、治療結果、及び安全性に関連し、かつ/または前記被験者に関する、方法。
2.過食性障害(BED)を治療する方法であって、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回の経口投与によって誘発された解離状態から回復した後に1つまたは複数の統合セッションが提供された、1つまたは複数のBEDの症状を罹患している被験者において、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回の投与の前後またはその両方で、該被験者を1つまたは複数の指標について評価することを含み、1つまたは複数のBEDの症状、解離状態、治療結果、及び安全性に関連し、かつ/または前記被験者に関する1つまたは複数の指標は、1回または複数回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与前及び/または投与後に該被験者において評価される、方法。
3.前記1つまたは複数の指標が、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、肥満度指数(BMI)、全般的な不安、食べ物に関する不安、自己認識、自信、心からの幸福感、過食欲求、体重、摂食行動、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)から選択される、実施形態１または２に記載の方法。
4.過食性障害(BED)を治療する方法であって、
1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者に、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回経口投与すること、
前記解離状態からの回復した後に、該被験者に1つまたは複数の統合セッションを提供すること、及び
シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前及び/または投与した後に該被験者を1つまたは複数の指標について評価すること
を含み、
前記1つまたは複数の指標は、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、肥満度指数(BMI)、全般的な不安、食べ物に関する不安、自己認識、自信、心からの幸福感、過食欲求、体重、摂食行動、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)から選択される、方法。
5.過食性障害(BED)を治療する方法であって、
解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物の１回または複数回の経口投与によって誘発された解離状態から回復した後に、１つまたは複数の統合セッションが提供された、1つまたは複数のBEDの症状を罹患している被験者において、シロシビンまたはその活性代謝物の１回または複数回の投与の前後またはその両方で、該被験者を1つまたは複数の指標について評価することを含み、
前記1つまたは複数の指標は、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、肥満度指数(BMI)、全般的な不安、食べ物に関する不安、自己認識、自信、心からの幸福感、過食欲求、体重、摂食行動、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)から選択される、方法。
6.1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者に、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回経口投与することと；及び、前記解離状態から回復した後、該被験者に1つまたは複数の統合セッションを提供することを含む、過食性障害(BED)を治療する方法。
7.1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者に、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回経口投与することにより誘発された解離状態から回復した後、1つまたは複数の統合セッションを提供することを含む、過食性障害(BED)を治療する方法。
8.シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前及び／または投与した後に、前記被験者を1つまたは複数の指標について評価することをさらに含む、実施形態６または７に記載の方法。
9.前記1つまたは複数の指標は、1つまたは複数のBEDの症状、解離状態、治療結果、及び安全性に関連し、かつ/または前記被験者に関する、実施形態８に記載の方法。
10.シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前に、前記被験者を以下のパラメータ：
（1）自殺のリスク、
（2）生命徴候、
（3）心血管疾患の発生率、
（4）胃腸疾患の発生率、
（5）てんかんの発生率、
（6）統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害の発生率、
（7）精神病の家族歴、
（8）中等度または重度のアルコールまたは薬物使用障害、
（9）過去のシロシビンまたはその活性代謝物による副作用、及び
（10）既往薬または併用薬の使用
の1つまたは複数について評価することをさらに含む、実施形態１～９のいずれかに記載の方法。
11.前記方法は、前記被験者が前記1つまたは複数のパラメータの基準を満たす場合、シロシビンまたはその活性代謝物による治療の被験者を特定することをさらに含む、実施形態１０の方法。
12.過食性障害(BED)をシロシビンまたはその活性代謝物で治療するための被験者を特定する方法であって、
(a)1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者を以下のパラメータ:
（1）自殺のリスク、
（2）生命徴候、
（3）心血管疾患の発生率、
（4）胃腸疾患の発生率、
（5）てんかんの発生率、
（6）統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害の発生率、
（7）精神病の家族歴、
（8）中等度または重度のアルコールまたは薬物使用障害、
（9）過去のシロシビンまたはその活性代謝物による副作用、及び
（10）既往薬または併用薬の使用
の1つまたは複数について評価すること、及び
(b)前記被験者が前記1つまたは複数のパラメータの基準を満たす場合、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回投与による治療の被験者を特定すること
を含む、方法。
13.シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回の投与で過食性障害(BED)を治療するための被験者を特定する方法であって、1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者が、該被験者において評価される以下の1つまたは複数のパラメータ：
(1）自殺のリスク、
（2）生命徴候、
（3）心血管疾患の発生率、
（4）胃腸疾患の発生率、
（5）てんかんの発生率、
（6）統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害の発生率、
（7）精神病の家族歴、
（8）中等度または重度のアルコールまたは薬物使用障害、
（9）過去のシロシビンまたはその活性代謝物による副作用、及び
（10）既往薬または併用薬の使用
の基準を満たす場合に、該被験者をシロシビンまたはその活性代謝物による治療のために特定することを含む、方法。
14.前記特定された被験者に1回または複数回の解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物の用量を経口投与すること、及び
該被験者が前記解離状態から回復した後、該被験者に1つまたは複数の統合セッションを提供すること
をさらに含む、実施形態１２または１３に記載の方法。
15.シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前及び/または投与した後に、前記被験者を1つまたは複数の指標について評価することをさらに含む、実施形態６～１４のいずれかに記載の方法。
16.前記１つまたは複数の指標は、1つまたは複数のBEDの症状、解離状態、治療結果、及び安全性に関連し、かつ/または前記被験者に関する、実施形態１５に記載の方法。
17.前記1つまたは複数の指標は、観察者による評価のパラメータ、被験者による申告のパラメータ、及び／または臨床的な指標を含む、実施形態１、２、８～１１、１５、及び１６のいずれかに記載の方法。
18.前記１つまたは複数の指標は、投与前に基準の測定値として評価され、投与後に結果の測定値として評価される、実施形態１～１７に記載の方法。
19.前記基準の測定値と結果の測定値の間の変化が測定される、実施形態１８に記載の方法。
20.前記被験者は、前記1つまたは複数の指標の前記基準の測定値と結果の測定値の間での改善を示す、実施形態１９に記載の方法。
21.前記1つまたは複数の指標が、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、肥満度指数(BMI)、全般的な不安、食べ物に関する不安、自己認識、自信、心からの幸福感、過食欲求、体重、摂食行動、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)から選択される、実施形態１、２、８～１１、及び１５～２０のいずれかに記載の方法。
22.前記1つまたは複数の指標が、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、及び肥満度指数(BMI)から選択される、実施形態１～５、８～１１、及び１５～２１のいずれかに記載の方法。
23.前記1つまたは複数の指標が、過食エピソードの頻度を含む、実施形態１～５、８～１１、及び１５～２２のいずれかに記載の方法。
24.前記過食エピソードの頻度が、前記摂食に関するアンケートを使用して測定される、実施形態１～５、８～１１、及び１５～２３のいずれかに記載の方法。
25.前記過食エピソードの頻度が、毎日測定される、実施形態１～５、８～１１、及び１５～２４のいずれかに記載の方法。
26.前記1つまたは複数の指標が、1日あたりの過食エピソード数を含む、実施形態１～５、８～１１、及び１５～２２のいずれかに記載の方法。
27.前記1つまたは複数の指標が、誘発食品の摂取への関心を含む、実施形態１～５、８～１１、及び１５～２２。
28. 前記1つまたは複数の指標が、感情的ブレークスルー インベントリ(EBI)、受容や行動に関するアンケートII(AAQ-II)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)から選択される、実施形態１～５、８～１１、及び１５～２２のいずれかに記載の方法。
29.前記１つまたは複数の指標が、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）による安静時機能的連結性（摂食時及び絶食時）、fMRIによる食物手がかり反応性の課題中の課題関連の機能的活性化及び連結性（摂食時及び絶食時）、fMRIによるボクセルに基づく形態測定（灰白質の体積/構造）、及び安静時脳波（EEG）から選択される１つまたは複数の神経生理学的バイオマーカーである、実施形態１～５、８～１１、及び１５～２２のいずれかに記載の方法。
30.前記１つまたは複数の指標が、グレリン、レプチン、アディポネクチン、インスリン、グルコース、及びHOMA-IR（インスリン抵抗性の恒常性モデル評価）の中から選択される１つまたは複数の代謝バイオマーカーである、実施形態１～５、８～１１、及び１５～２２のいずれかに記載の方法。
31.前記１つまたは複数の指標は、モニターによる評価スケール（MRS）、神秘的な体験に関するアンケート（MEQ30）、及び困難な体験に関するアンケート（CEQ）から選択される、実施形態１～５、８～１１、及び１５～２２のいずれかに記載の方法。
32.前記１つまたは複数の指標は、1つまたは複数の前記統合セッション中に測定される、実施形態１～５、８～１１、及び１５～３１に記載の方法。
33.前記１つまたは複数の指標が、生命徴候、血液化学及び血液学検査、尿検査、心電図（ECG）、及びコロンビア自殺重症度評価スケール（C‐SSRS）から選択される、実施形態１～５、８～１１、及び１５～２２のいずれかに記載の方法。
34.前記血液化学及び血液学検査が、Na+、K+、Cl-、HCO3 -、Ca++、Mg++、P、BUN、クレアチニン、グルコース、総ビリルビン、アルブミン、ALT、AST、GGT、CK、LDH、アルカリホスファターゼ、全血球数、白血球分画数、及び血小板数のうちの1つまたは複数のレベルを測定することを含む、実施形態３３に記載の方法。
35.前記尿検査が、pH、比重、タンパク質、潜血、グルコース、及びケトンの測定、並びにRBC、WBC、上皮細胞、キャスト、結晶、及び細菌の沈降物の顕微鏡検査のうちの1つまたは複数を含む、実施形態３３に記載の方法。
36.前記パラメータが、胃腸疾患の存在であり、前記被験者が経口投与されたシロシビンまたはその活性代謝物の吸収を妨げる可能性のある胃腸疾患を患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす、実施形態１１～３５のいずれかに記載の方法。
37.前記パラメータが、てんかんの発症率であり、前記被験者がてんかんを患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす、実施形態１１～３６のいずれかに記載の方法。
38.前記パラメータが、統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害の発症率であり、前記被験者がDSM-5基準を満たす統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害、精神病性特徴を伴う主要なうつ病性障害、または双極性I型または双極性II型の障害を患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす、実施形態１１～３７のいずれかに記載の方法。
39.前記パラメータが、精神病の家族歴であり、被験者が精神病の家族歴を有さない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす、実施形態１１～３８のいずれかに記載の方法。
40.前記パラメータが、中度または重度のアルコール使用障害または薬物使用障害であり、前記被験者がDSM-5基準を満たす中度または重度のアルコール使用障害または薬物使用障害を患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす、実施形態１１～３９のいずれかに記載の方法。
41.前記パラメータが、過去のシロシビンまたはその活性代謝物による有害作用であり、前記被験者が過去のシロシビンまたはその活性代謝物による有害作用を患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす、実施形態１１～４０のいずれかに記載の方法。
42.前記パラメータが、既往薬または併用薬の使用であり、前記被験者が以下の既往薬または併用薬：UGT1A9阻害剤、1A10阻害剤、レゴラフェニブ、リファンピシン、フェニトイン、エルトロンボパグ、メフェナム酸、ジフルニサル、ニフルム酸、ソラフェニブ、イサブコナゾール、デフェラシロクス、高麗人参、アルデヒドまたはアルコール脱水素酵素阻害剤、ジスルフィラム、アンフェタミン、ブプレノルフィン、ベンゾジアゼピン、コカイン、メタンフェタミン、エクスタシー（MDMA）、モルヒネ、メタドン、オキシコドン、マリファナ、エチルグルクロニド、フェンタニル、トラマドール、合成カンナビノイド（K2）、精神活性の処方薬（定期使用）、オピオイド、トラマドール、またはベンゾジアゼピン；抗うつ薬(併用)；中枢作用性セロトニン作動性作用を有する薬剤（定期使用）、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、または選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、またはセロトニン作用性栄養補助食品、5-ヒドロキシトリプトファン、セントジョーンズワートのいずれも使用していない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす、実施形態１１～４１のいずれかに記載の方法。
43.前記被験者が前記パラメータ(1)～(10)の基準を全て満たす場合、該被験者は、シロシビンまたはその活性代謝物による治療のために特定される、実施形態１１～４２のいずれかに記載の方法。
44.前記1つまたは複数の指標が、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回投与後の約4週間及び約12週間に測定される、実施形態１～５、８～１１、及び１５～４３のいずれか1つに記載の方法。
45.前記1つまたは複数の指標が、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回投与後の約4週間、約8週間及び約12週間に測定される、実施形態１～５、８～１１、及び１５～４４のいずれか1つに記載の方法。
46.前記1つまたは複数の指標が、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回投与後の約4週間に測定される、実施形態１～５、８～１１、及び１５～４５のいずれか1つに記載の方法。
47.治療を受ける被験者では、BEDの1つまたは複数の症状の改善が示され、またはBEDの1つまたは複数の症状が緩和される、実施形態１～４６のいずれか1つに記載の方法。
48.治療を受ける被験者では、過食エピソードの頻度の減少、過食スケール(BES)の減少、1日あたりの過食エピソードの減少、1日あたりの食事制御の喪失感の頻度の減少、食べ物に関する不安の軽減、食べ物に関するうつ状態の軽減、摂食行動に関するうつ状態の軽減、体重管理に関するうつ状態の軽減、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)の改善、誘発食品の摂取への関心の低減、ウェスト周囲径の減少、肥満度指数(BMI)の低減、全般的な不安の軽減、食べ物に関する不安の軽減、自己認識の改善、自信の向上、うつ状態の改善と心からの幸福感、過食欲求の欠如、体重減少、摂食行動の改善、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)の低減、HADS-不安の軽減、HADS-うつ状態の軽減、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)の改善、及び受容や行動に関するアンケート回答(AAQ-II)の改善から選択される1つまたは複数の改善が示される、実施形態１～４７のいずれか1つに記載の方法。
49.治療を受ける被験者では、過食エピソードの頻度の減少、過食スケール(BES)の減少、1日あたりの過食エピソードの減少、食べ物に関する不安の軽減、摂食行動に関するうつ状態の軽減、体重管理に関するうつ状態の軽減、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)の改善、誘発食品の摂取への関心の低減、ウェスト周囲径の減少、肥満度指数(BMI)の低減、入院への不安やうつ状態のスケール（HADS）の低減、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)の改善、及び受容や行動に関するアンケート回答(AAQ-II)の改善から選択される1つまたは複数の改善が示される、実施形態１～４８のうちのいずれか1つに記載の方法。
50.治療を受ける被験者では、全般的な不安の軽減、食べ物に関する不安の軽減、自己認識の改善、自信の向上、うつ状態の改善と心からの幸福感、過食欲求の欠如、体重減少、及び摂食行動の改善から選択される1つまたは複数の改善が示される、実施形態１～４８のいずれか1つに記載の方法。
51.前記1回または複数回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与が、1回、2回、3回、4回、または5回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与を含む、実施形態１～５０のいずれかに記載の方法。
52.前記1回または複数回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与が、1回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与を含む、実施形態１～５１のいずれかに記載の方法。
53.前記1回または複数回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与が、2回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与を含む、実施形態１～５１のいずれかに記載の方法。
54.前記用量が、10 mgまたは約10 mg～50 mgまたは約50 mgのシロシビンまたはその活性代謝物である、実施形態１～５３のいずれかに記載の方法。
55.前記用量が、25 mg及び約25 mgのシロシビンまたはその活性代謝物である、実施形態５４に記載の方法。
56.前記1つまたは複数の統合セッションが、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの統合セッションを含む、実施形態１～５５のいずれか1つに記載の方法。
57.前記1つまたは複数の統合セッションが、1つの統合セッションを含む、実施形態１～５６のいずれかに記載の方法。
58.前記1つまたは複数の統合セッションが、2つの統合セッションを含む、実施形態１～５６のいずれかに記載の方法。
59.前記統合セッションが、前記用量のシロシビンまたはその活性代謝物の投与後1日または約1日に提供される、実施形態１～５８のいずれかに記載の方法。
60.1つまたは複数のさらなる統合セッションを提供することをさらに含む、実施形態５３～５９のいずれかに記載の方法。
61.前記1つまたは複数のさらなる統合セッションが、前記用量のシロシビンまたはその活性代謝物の投与後約6日から9日または約9日の間に提供される、実施形態６０に記載の方法。
62.前記1つまたは複数のさらなる統合セッションが、前記用量のシロシビンまたはその活性代謝物の投与後7日にまたは約7日に提供される、実施形態６０または６１に記載の方法。
V.実施例
以下の実施例は、説明目的のみに含まれ、本発明の範囲を限定することは意図したものではない。
実施例1：過食性障害(BED)を有する被験者におけるシロシビンの投与及び精神療法
この実施例では、経口シロシビンの安全性と有効性を評価し、過食症（BED）のヒト被験者を治療するためのオープンラベル臨床試験について説明する。BEDは、通常、過食行動の制御における重度の障害及び食べ物に対する強い不安を特徴とする。また、BEDは、肥満や、うつ病、衝動性障害、強迫性障害等の精神疾患の併存症と関連している。本実施例は、シロシビンが全般的な不安、食べ物に関する不安、固執、食べ物に関する反復的で侵入的な思考を和らげる等、様々なメカニズムを通じてBEDの治療に役立ち得ることを裏付けている。
A.試験設計
被験者に経口でシロシビン25 mgを1回投与した。シロシビン及び精神療法の安全性及び有効性をシロシビンの単回投与後12週間にわたって評価した。一次エンドポイントは投与の4週間後であった。被験者をスクリーニングし、投与セッションに先行する2つの予備セッションの前に基準測定値を測定した。投与後に2回の統合セッションが続き、投与セッションの12週間後に治療及び安全性の追跡評価が完了した。
B.包含及び除外の基準
精神障害の診断と統計マニュアル第5版(DSM-5)のBED基準を満たす被験者は、この試験に参加する資格があった。予定された被験者を、生理学的及び心理学的病状、特定の既往歴及び/または同時治療、被験者スクリーニングまたは基準評価中に行われた診断評価、精神病の家族歴等、様々な基準に基づいて試験から除外した。
例示的な包含基準には以下が含まれる：
1. 精神障害の診断と統計マニュアル第5版(DSM-5)のBED基準を満たすこと。
2. 年齢が18歳以上かつ64歳以下。
3. 署名と日付入りのインフォームドコンセントフォームを提示すること。
4. 試験期間中、全ての試験手順及び対応に従う意思を表明すること。
5. スクリーニング医学、身体検査、心電図、血液検査や尿検査を含む通常の臨床検査による測定から治験責任医師の判断で医学的に安定であること。
6. 生殖能力のある女性の場合:スクリーニング前の少なくとも1か月間、非常に効果的な避妊法を使用し、試験参加中及びシロシビン投与後のさらに4週間、そのような方法を使用することに同意する必要がある。適切な避妊法には、子宮内避妊具、注射、埋め込み、膣内、または経皮ホルモン法、経口ホルモンとバリア避妊法、禁欲、精管切除を受けた唯一のパートナー、または二重バリア避妊法が含まれる。
7. 生殖能力のある男性の場合:投与後90日間はコンドームまたはその他の方法を使用してパートナーと効果的な避妊を行うこと。
8. 投薬セッション当日の朝、研究ユニットに到着する前に、通常の朝に摂取するのとほぼ同じ量のカフェイン含有飲料（コーヒー、紅茶等）を摂取することに同意すること。参加者が普段カフェイン含有飲料を摂取しない場合は、投薬セッション当日は摂取しないことに同意する必要がある。
9. 薬物投与の少なくとも1週間前から、アルコール飲料を含むあらゆる向精神薬の使用を控えることに同意すること。
10. 薬物治療セッションの1週間前、該セッション当日の朝を含む、非処方薬、栄養補助食品、ハーブサプリメント、または必要に応じて処方薬(PRN)の服用を控えることに同意すること。ただし、試験調査員が承認した場合は除く。例外は試験調査員によって評価され、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、及び一般的な用量のビタミンとミネラル、避妊薬が含まれる。
例示的な除外基準には以下が含まれる：
1. 過去1年以内、スクリーニング時、または基準時にC-SSRSの項目4または5で認められた自殺念慮、または過去 1 年以内の自殺行動、被験者の面接中の重大な自殺リスクの臨床評価のいずれかによって定義される重大な自殺リスク。C-SSRSは、自殺念慮の重症度、自殺念慮の強度、行動サブスケール、及び致死性サブスケールの4つの構成要素を通じて、自殺念慮と自殺行動の領域を区別するように設計されたアンケートである(Posnerら, American Journal of Psychiatry, 2011;168(12):1266-1277)。
2. 同時進行中の別の臨床試験に参加していること、または過去1か月以内に別の臨床試験に参加したこと。
3. 妊娠中、または試験期間中に妊娠する予定がある、または現在授乳中の女性。
4. 15分以内に3回測定した生命徴候の平均が、収縮期血圧(BP)>139 mm Hg、拡張期血圧BP>89 mm Hg、または心拍数>90 bpmであること。
5.制御不能な高血圧、冠動脈疾患、先天性QT延長症候群、心肥大、心虚血、うっ血性心不全、過去の心筋梗塞、頻脈、人工心臓弁のいずれかの心血管疾患、スクリーニング時のQTc>450ミリ秒、その他の臨床的に重大なスクリーニングECG異常、またはその他の重大な心血管疾患に罹患していること。
6. 経口投与されたシロシビンの吸収を妨げ得る胃腸疾患があること。
7. てんかんに罹患していること。
8. 統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害（精神病的特徴を伴う主なうつ病性障害、または双極性I型または双極性II型障害を含む）のDSM-5基準を満たしていること。
9. 精神病の家族歴をもつこと。
10.中度または重度のアルコールまたは薬物使用障害に関するDSM-5基準を満たしていること。
11. スクリーニング時に尿薬物スクリーニングまたはアルコール呼気検査で陽性であること。再検査は、治験責任医師または代理人の裁量により、スクリーニング時または1日前に実施できる。
12. 過去のシロシビンによる副作用があったこと。
13. UGT1A9または1A10阻害剤（例えば、レゴラフェニブ、リファンピシン、フェニトイン、エルトロンボパグ、メフェナム酸、ジフルニサル、ニフルム酸、ソラフェニブ、イサブコナゾール、デフェラシロクス、高麗人参）、及びアルデヒドまたはアルコール脱水素酵素阻害剤(例えば、ジスルフィラム)を現在服用中であること、または投与セッション前に必要となることが予想されていること。
14. アンフェタミン、ブプレノルフィン、ベンゾジアゼピン、コカイン、メタンフェタミン、エクスタシー（MDMA）、モルヒネ、メタドン、オキシコドン、マリファナ、エチルグルクロニド、フェンタニル、トラマドール、合成カンナビノイド（K2）等の乱用薬物を服用していること、または尿薬物検査で陽性反応が出ていること。
15. SSRI、MAOI、またはセロトニン作用のある栄養補助食品（5-ヒドロキシトリプトファンやセントジョーンズワート等）を含む、中枢に作用する主なセロトニン作用を持つ薬剤を定期的に（例えば、毎日）服用していること。このような薬剤を断続的にまたはPRNで使用している人の場合、最後の投与から薬剤の半減期の5倍が経過するまで、投与セッションは実施しない。
16. fMRI被験者：施設のポリシーに従ったfMRI手順の禁忌症があること。
C.スクリーニング及び基準測定
被験者は、スクリーニングのために少なくとも1回の診察を受けた。スクリーニング期間(-5週目及び-4週目)には、血液学、血液化学、尿薬物スクリーン、身体検査、及び医学的な包含基準を評価するための他の安全性評価が含まれた。この期間中、C-SSRS、過食スケール(BES)、摂食に関するアンケート(FairbunとBeglin, Int J Eat Disord, 1994;16(4):363-370)、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、及び受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)を含むアンケートへの回答を収集した。スリーニング期間中に行われた評価は、基準からの変化(CFB)を判断するための基準値とみなした。
毎日の過食エピソード（例えば、1日あたりの過食エピソードの回数）は、2 項目の食事アンケートを使用して、2週間にわたって毎日（-3週目及び-2週目）評価した。毎日の過食エピソード（例えば、1日あたりの過食エピソードの回数）は、精神療法の開始前及びシロシビンの投与前に評価した。一例として、次の質問を使用して、1日に1回被験者に過食エピソードの回数を記録するように求めた。1.「過去24時間に、（状況を考慮して）他の人が異常に多い量とみなす量の食べ物を何回食べましたか？」及び2.「そのうち何回、（食事中に）摂食制御を失ったと感じましたか？」。これらの評価を過食頻度におけるCFBを決定するための基準値とみなした。
準備セッションの前の週に、CFB（1週目1）を測定するために、基準脳波（EEG）及びfMRIを測定した。均衡な順序で開眼時と閉眼時の安静時EEGをそれぞれ10分間取得した。fMRI撮影では、64チャンネルのヘッドコイルを備えたMRIスキャナーに被験者を仰向けで頭から入れた。該被験者は、「まったく空腹ではない」から「想像できる限りの空腹」までの100点の視覚アナログ スケール(VAS)を用いて現在の空腹度を評価した。最初に、血中酸素レベル依存(BOLD)の安静時機能スキャンを約9分間行った。該被験者に、できるだけ動かず、考えをさまよわせ、ディスプレイに表示された中央の十字に目を凝視し、でけるだけ起きるようにするように指示した。次に、該被験者は、BOLD機能画像の取得中に食物手がかり反応性の課題を完了した。この課題中、該被験者は、ピザ等の高度に加工された食品の画像、リンゴ等の最小限に加工された食品の画像、電球等の家庭用品の中立的な価値を持つ写真を見た。該被験者に、それぞれの品物をどれだけ欲しがっているか考えるように指示した。課題完了後、該被験者をMRIの空洞から引き離し、少量の食事が与えた。完了後、該被験者を再度MRI内に入れ、空腹時のVAS、安静時のスキャン、及び手がかり反応性の課題を繰り返して行った。前記安静時のスキャンと手がかり反応性の課題の順序は均衡であった。その後、脳の構造的画像として、高解像度のT1強調像(約4分間)を収集した。
D.準備セッション
2つの準備セッションは、投薬セッション前の週にセラピストと一緒に行った。準備セッションは、シロシビン セッション中に同席するセラピストとの信頼関係を築き、セッション体験に影響を与え得る個人的なテーマや葛藤を特定するために設計された。投薬セッションの約1週間前に行われた第1準備セッションでは、セラピストは、信頼関係を築き、過食、不安、罪悪感、治療歴に関する話を被験者から聞き、心理的柔軟性の最も顕著なパターンを理解することで、治療の協力関係を確立することを目指した。前記セラピストは、シロシビン体験及び、受容とマインドフルネスを実践することで心理的柔軟性を促進することを目的とした治療アプローチであるアクセプタンス・コミットメント・セラピー(ACT)に関する心理学的教育を行った(Zhangら, Front Psychol. 2018 Jan ll;8:2350)。
第2準備セッションは、投薬セッションの1～3日前に行われた。このセッションでは、セラピストが呼吸法等のグラウンディング テクニックを教えた。治療の境界、例えば、接触や安全対策について話し合った。前記被験者は、シロシビン セッションへの動機付けについて支援を受けた。2つの準備セッションは、対面で、または映像を介して行った。
E.シロシビン投与
被験者は、25 mgのシロシビンを1回経口投与する投薬セッションの少なくとも1時間前に低脂肪の朝食を摂るように指示された(Usona Institute)。投与日に、シロシビンの投与前と、投与の30、60、90、120、180、240、300、及び360分後に、心拍数や血圧等の生命徴候を評価した。12-誘導ECGは、投薬前とカプセル投与の60、120、及び360分後に3回ずつ実施した。C-SSRS反応は、投与前と投与後に報告された。セッション全体を通じて、セラピストは支援的な姿勢に従い、重要な ACT 介入やフィードバックを提供しなかった。前記セラピストが、出現した話を聞き、心理的な柔軟性と非柔軟性の事例、特に現在の瞬間の認識、回避、及び価値観の事例を記録しながら、ACTに基づく臨床投与は継続された。
セッションモニターは、被験者が急性の不安、興奮、妄想、またはパニックを経験した場合、サポートを提供するように訓練された。ただし、AEが発生した場合は医師に相談する。AEには、精神科の緊急事態、高血圧、急性胸痛、及び頭痛が含まれる。パニックや不安の治療には、経口ベンゾジアゼピン（ロラゼパム等）が利用可能であった。精神病や重度の興奮の治療には、経口抗精神病薬（リスペリドン等）が利用可能であった。前記被験者が高血圧症を経験した場合、即ち、血圧が4回連続の読み取りにおいて、収縮期血圧で200 mmHgを超え、または拡張期血圧で110 mmHgを超える状態が15分間以上続いた場合、症状の有無にかかわらず、緊急治療室に搬送される。高血圧の治療には、ラベタロールまたは類似の薬剤が利用可能であった。前記被験者が新たに胸痛を発症した場合、試験担当医師は、該被実験を直接に診察し、その痛みが心血管系の痛みか筋骨格系の痛みか、あるいは急性のパニック/不安を反映しているかどうかが判断する。生命徴候とECGを監視し、急性虚血の証拠を見つけるために基準の測定値と比較した。頭痛の治療には、イブプロフェンまたは類似の薬剤が利用可能であった。
F.統合セッション
投薬セッションの後、前記被験者は、2つの統合セッションに参加した。第1統合セッションは、投与の翌日に対面で行ったが、第2統合セッションは、投与の約7日後に映像または対面で行った。これらの統合セッションでは、臨床投与に基づく現在の瞬間との接触、脱融合、または受容に関連する、集中的なACT に基づく臨床活動を実践した。また、被験者のシロシビン体験と、投与セッション後の感情的、精神的、またはライフスタイルの変化について検討し、反映した。
G.追跡セッション
最初の治療追跡セッションは、シロシビン投与セッションの約2週間後(4週目)に行った。この追跡セッションの間、セラピストは、心理的柔軟性の変化を評価しながら、シロシビン体験から得た洞察を探求して強化し続けた。前記被験者とセラピストは、投薬とセラピーのセッションで各ACTプロセスがどのように明らかになったか、また、成功した行動の変化や確固とした行動がとられたかどうかを振り返えた。インドフルネスの実践や、この試験体験を永続的な変化につなげる具体的な方法について話し合い、セラピストは、被験者の追跡ケアの計画に関する議論を主導した。
安全性の追跡は、4週目、5日目、8週目、及び12週目(投与セッションの2、3、6、及び10週間後)に実施した。安全性の追跡セッションには、C-SSRS及び摂食質問の使用等による過摂食行動の評価が含まれる。対面での追跡診察は、6週目、10週目、及び14週目(投薬の4、8、及び12週間後)に予定した。対面での追跡診察では、身長、体重、BMI、ウェスト周囲径の測定等の身体検査、生命徴候と代謝指標の評価等、いくつかの評価が行われた。また、fMRI及びEEGを行った。C-SSRS、BES、摂食に関するアンケート(毎日及び4週間にわたって)、CGI-I、PGI-I、HADS、及びAAQ-IIへの回答も評価した。
H.試験のエンドポイント
収集されたデータの分析と提示に関しては、連続データを、欠損データのない被験者の数(n)、平均値、中央値、SD、最小値、及び最大値で要約した。カテゴリ変数については、各カテゴリの数とパーセントを表示した。指標またはバイオマーカーは、特定のエンドポイントタイプと目的に適した統計手法を用いて分析されるように設定した。
エンドポイントには、試験全体を通じてBED集団における臨床活動の指標に対するシロシビンの効果を判定すること、及び臨床活動と精神拡張薬体験の強度との関係を評価することが含まれた。指標は、過食行動、身体検査、被験者の申告結果、神経生理学的指標、及び代謝指標の評価を含む、様々な評価を使用して測定した。探索的な分析には、そのようなパラメータの全ての試験された時点におけるCFBが含まれる。
例えば、過食エピソード等の過食行動は、摂食に関するアンケート等のアンケートを用いて評価した。臨床医が被験者の病気が基準状態と比較してどの程度改善または悪化したかを評価する7ポイントのスケールである観察者が報告したCGI-Iも実施し、他の要因の中でも、症状の重症度や治療への反応を測定した。被験者が申告したアンケートを用いて、投与の4、8、及び12週間後に、例えば、BES、PGI-I、EBI、HADS、及びAAQ-II等いくつかの他の指標を評価した。
BEDの被験者にシロシビンを1回投与した場合の安全性評価を投与セッション中及び投与後12週間(14週目)まで計画した。安全性を判断するために、AE の性質と重症度の評価、被験者の身体検査、心電図(ECG)と生命徴候(血圧や心拍数等)の変化の監視、臨床検査パラメータ(血液学や血液化学等)の測定、及び投与後12週間にわたるC-SSRSへの反応の評価を含む、いくつかの評価を行った。
BPや心拍数等の生命徴候は、投与セッション、投与の翌日、並びに6週目、10週目及び14週目(投与セッションから4、8及び12週間後)に記録した。身体検査は、スクリーニング時、投与の翌日、並びに6週目、10週目及び14週目に報告した。ECG、血液化学及び血液学的なデータは、スクリーニング時、投薬時、第1統合セッション時、並びに6週目、10週目及び14週目で集計した。血液化学的な検査には、Na+、K+、Cl-、HCO3 -、Ca2+、Mg2+、P、血中尿素窒素（BUN）、クレアチニン、グルコース、総ビリルビン、アルブミン、ALT、AST、GGT、CK、LDH、アルカリホスファターゼの測定が含まれる。血液学的な評価には、白血球分画と血小板数を含むCBCが含まれる。尿検査には、pH、比重、タンパク質、潜血、グルコース、ケトンの評価に加え、沈渣の顕微鏡によるRBC、WBC、上皮細胞、円柱、結晶、及び細菌の検査が含まれる。
本試験全体を通じて、有害事象(AE)を監視した。AEは、薬物の使用に一時的に関連する、好ましくない、意図しない症状または疾患であり得る。この用語を用いることは、因果関係の判断を暗示するものではない。AEは、軽度から重度までの程度に分類される。軽度のAEは、最小限の治療を必要とし、または治療を必要とせず、被験者の日常活動に支障をきたさない。中程度のAEは、低レベルの治療措置による不便さや懸念をもたらす。しかし、中程度の事象は、機能に多少の支障をきたし得る。重度のAEは、被験者の通常の日常活動を中断させ、全身薬物療法または他の治療が必要になり得る。重度の事象は通常、生命を脅かすか、または普通に生活できなくする。
その他のエンドポイントには、精神拡張状態に関連する1つまたは複数の指標の評価、例えば、BED 患者集団におけるシロシビンによる精神拡張状態の誘発の実現可能性の評価、投与後4週間(即ち6週目)までのBED患者集団における過食エピソードの頻度及び他の体重関連指標に対するシロシビンと精神療法の併用による予備的な臨床活動及び効果の判定等が含まれる。神秘的な体験に関するアンケート-30項目(MEQ30)及びモニターによる評価スケール(MRS)を用いて、BEDに罹患している被験者におけるシロシビンに誘発された解離効果の大きさ及び持続期間を評価した。過食エピソードの頻度、CGI-I、ウェスト周囲径、及び肥満度指数(BMI)の基準レベルを投薬後4週間の測定値と比較して、CFBを判定した。シロシビンに対する臨床応答等の臨床活動と精神拡張薬体験の強度との関係を評価した。 解離効果の大きさ及び持続時間等の精神拡張薬体験の強度は、MEQ30、困難な体験に関するアンケート(CEQ)、 感情的ブレークスルー インベントリ(EBI)、及びMRSを含む様々なアンケートを用いて評価した。
身体検査には、例えば、投与後8週目及び12週目等のウェスト周囲径及びBMIを測定することが含まれた。代謝指標の判定には、例えば、投与後4、8、及び12週間におけるグレリン、レプチン、アディポネクチン、インスリン、グルコース、及びHOMA-IR(インスリン抵抗性の恒常性モデル評価)の評価が含まれる。 神経生理学的指標の評価には、安静時の機能的連結性(摂食時及び絶食時)、食物手がかり反応性の課題中の課題に関連した機能活性化及び連結性(摂食時及び絶食時)、ボクセルに基づく形態測定(灰白質の体積/構造)、及びEEG(投与4週間後等、安静時のネットワーク活動の爆発的同期、パワースペクトル分析(周波数帯域))を含む様々なfMRI評価が含まれた。
I.結果
ある被験者では、シロシビン投与後に即時の変化が観察された。該被験者は、摂食の関心が低減され、誘発食品に抵抗し、不安な表情(例えば、眉間にしわを寄せ続ける）が消失した。BED関連の症状または行動に関係する、全般的な不安の軽減、食べ物に関する不安の軽減、自己認識の改善、自信の向上、うつ状態の改善と心からの幸福感、過食欲求の欠如、体重減少、及び摂食行動の改善等の改善が観察された。
表4は、記載のとおりに治療された被験者におけるBMI(kg/m2)及びウェスト周囲径(cm)の変化を示している。示されているように、該被験者では、シロシビン投与後27日目にBMI及びウェスト周囲径が減少した。
表4 BMI及びウェスト周囲径の変化
該被験者の過食スケール(BES)のスコアは、-42日目に13；27日目に5であった。BEDの範囲は0～46で、スコアが高いほど過食症状と関連する。
表5は、該被験者の入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)のスコアの変化を閉示している。示されているように、うつ状態と不安のスコアの両方とも、シロシビン投与後13日目または27日目に低減し、全般的なうつ状態と不安の低減と一致している。
表5 HADSの変化
患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)は、基準診察時に患者が感じた状態と比較して、過去7日間（診察日、診察の間を含む）に対して測定した。該患者は、以下の基準に基づいて状態を評価した：1.基準（治療開始）から非常に改善、2.非常に改善、3.わずかに改善、4.基準から変化なし、5.わずかに悪化、6.大幅に悪化、7.基準から非常に悪化。該被験者の場合、基準として、-42日目(シロシビン投与の42日前)のPGI-Iを4に設定された。該被験者は、シロシビン投与後13日目に1のスコア、27日目に1のスコアを申告した。これは、該患者が症状の改善を実感していることを示している。
受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)のスコアは、シロシビン投与後、-42日目に13，13日目に10、そして、27日目に10であった。AAQ-IIスコアが高いほど、心理的幸福度は低くなる。この結果は、全般的な心理的幸福度の向上と一致した。
日常摂食に関するアンケートには、以下が含まれていた：質問1(Q1)「過去24 時間に、(状況を考慮して)他の人が異常に多い量とみなす量の食べ物を何回食べましたか？」、質問2(Q2)「そのうち何回、(食事中に) 摂食制御を失ったと感じましたか？」、及び質問3(Q3)「過去28日間で、このような過食エピソード (即ち、異常に大量の食べ物を摂取し、その時点で制御不能の感覚があった)が発生した日数はどのくらいですか？」
図2A(Q1)及び図2B(Q2)に示されているように、Q1及びQ2に対する回答は、シロシビン投与後に全般的に減少した。
(投薬翌日に申告された) 困難な体験に関するアンケートのスコアは、以下の通りであった：
恐怖: 0.16
悲しみ: 0
身体的苦痛: 0.24
狂気: 0
孤立: 0
死: 0
妄想: 0
合計スコア: 0.06
CEQの範囲は、0.000～1.000であり、高いスコアは、薬物に対する重大で有害な急性心理学的反応(「恐ろしく不快な体験」または「困難な体験」)に相当する。
投与後1日目に申告された神秘的な体験に関するアンケート(MEQ30)のスコアは、以下の通りであった：
時間と空間の超越性: 46.67%
ポジティブな気分: 93.33%
言い表せないこと: 80%
神秘性: 45.33%
合計スコア: 58.67%
MEQ30の範囲は、0%～100%であり、高いスコアは、強い神秘的な体験に相当する。
投与中または統合セッション中に有害事象は観察されなかった。心拍数または血圧において実質的な変化は観察されなかった。
1名の被験者から得られた結果では、精神療法士との投与後の統合セッションの直後及び投与後の4週間を通して、該被験者は、全般的な不安の軽減、食べ物に関する不安の軽減、過食衝動の軽減、自己認識と自信の向上を示した。
合計5名の被験者について、さらなる臨床試験の評価時点でシロシビン投与後の評価を行った。追加の4名の被験者の分析は、上記した最初の被験者に見られた臨床観察と一致した。
図3A(摂食に関するアンケートQ1)及び図3B(摂食に関するアンケートQ2)に示されているように、シロシビンの投与後、全ての被験者においてQ1及びQ2の1日あたりのイベント数(平均)が減少した。5名の被験者全体で、投与後4週間の測定期間中に毎日の過食エピソードが基準から平均80.4%減少し、全ての被験者が毎日の過食エピソードが基準から少なくとも60%減少したと申告した。図3Aに示されているように、投与後4週間の測定期間中、被験者5名のうち4名が毎日の過食エピソードが基準から少なくとも75%減少したと申告した。図3Bに示されているように、投与後4週間の測定期間中、被験者が食事制御を失ったと感じた1日の回数は平均81.6%減少し、被験者5名のうち4名が70%を超える減少を申告した。図3C(摂食に関するアンケートQ3)に示されているように、過食頻度(FBE)の評価(即ち、過去28日間のうち過食エピソードが発生した日数)も、試験された全ての被験者で実質的に減少し、データが利用可能な4名の被験者全員において投与後50日以上まで減少し続いた。データが利用可能な3名の被験者において、80日間以上減少し続いた。
入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)の不安(図4A)及びうつ状態(図4B)のスコアの分析では、被験者における不安とうつ状態のレベルに関連する改善傾向が示された。投与後4週間の期間中、被験者から薬物関連の有害事象は申告されなかった。
EEG及びfMRIに基づく神経画像解析は、主に、上記のようにシロシビン補助精神療法による治療前と治療後における安静時の脳機能及び連結性の変化に焦点を当てた。EEGについては、δ、θ、α、及びβ周波数帯域にわたって、脳全体の安静時の連結性に中から高程度までの変化が観察された。具体的には、安静時の連結性の低下が主に観察された。また、δ、θ、及びβ周波数帯域において、治療前から治療後にかけて後部電極のパワーが増加することが観察された。具体的には、目を開けた状態と目を閉じた状態の両方で、δ帯域のスペクトルパワーが治療前から治療後にかけて増加した（図5A）。理論に束縛されるものではないが、より遅いスペクトル帯域(δ及びθ)内のより大きなパワーは、より効果的な感情調節に関連していると考えられる。従って、いくつかの態様では、より遅いスペクトル帯域内で観測されたより大きなパワーは、本明細書に記載のBEDに関連する感情症状に対するシロシビン補助精神療法の有益な効果と関連している。
fMRIについては、治療前後における重要な安静時脳ネットワーク内の連結性（デフォルトモードネットワーク（DMN）、特徴性ネットワーク（SN）、及び実行制御ネットワーク（ECN）を含む）の変化を評価した。また、安静時と加工食品と未加工食品、及び非食品の手がかりを提示した後の両方で、これらのネットワークと脳の残りの部分との連結性を評価した。加工食品と未加工食品を提示した後のSNを構成する脳領域間の連結性は、治療前から治療後に増加し、また、視覚処理と記憶機能に関係する構造を持つECNとSN間の連結性も同様に増加したことが観察された(図5B)。治療前は、加工食品の手がかりを提示すると、未加工の手がかりよりも結節間の連結性が低下した。治療後は、逆のパターンが観察された。
また、これらのネットワークと、安静時の身体感覚及び視覚の処理に関連する脳の他の領域との連結性は、治療後に変化した。最後に、手がかり提示後の脳の活性化のパターンも測定した。ここでは、治療前と比較して、治療後に加工食品の手がかりを提示した後、認知制御に関連する領域の活性がより高かったことが観察された(図5C)。加工食品の手かがりを提示すると、治療前は未加工食品の手がかりよりも活性が低いものの、治療後の追跡調査では活性が高くなるクラスターがいくつか特定された。これらには、(a)左中央前部回、(b)左縁上回、及び(c)左角回が含まれた。全体的に、上記のfMRI結果は、シロシビン補助精神療法が、加工食品と未加工食品の手がかりの処理に関連する機能的活性化とネットワーク連結性を変化させ得ることを示唆している。
前記結果は、シロシビンを精神療法と併用すると、過食行動の頻度等、BEDに関連するいくつかの異なる症状や指標が有害事象を伴わずに大幅に改善されたことを示した。前記結果は、シロシビンの単回投与を精神療法と併用すると、BEDの症状と生活の質が実質的に改善され、ほとんどの被験者の過食、不安及びうつ状態における変化の大きさは劇的であったことを示した。このような大きさは、通常、はるかに長い期間の証拠に基づく治療の後でのみ観察可能である。また、前記結果は、シロシビン投与後、BEDの症状を改善する効果が80日以上持続することを示し、該精神拡張薬を単回投与した後でも、持続的で永続的な治療効果があることを示した。前記結果は、BEDの治療にシロシビンやシロシン等の精神拡張薬を投与することを含む方法と使用の有用性を裏付けている。
本発明は、例えば、本発明の様々な態様を説明するために提供される特定の開示された実施形態に範囲が限定されることを意図するものではない。記載された組成物及び方法に対する様々な改変は、本明細書の説明及び教示から明らかになるであろう。そのような改変は、本開示の真の範囲及び主旨から逸脱することなく実施してもよく、本開示の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (69)

  1. 過食性障害(BED)を治療する方法であって、
    1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者に、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回経口投与すること、
    前記解離状態から回復した後、前記被験者に1つまたは複数の統合セッションを提供すること、及び
    シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前及び/または投与した後に、前記被験者を1つまたは複数の指標について評価すること
    を含み、
    前記1つまたは複数の指標は、1つまたは複数のBEDの症状、解離状態、治療結果、及び安全性に関連し、かつ/または前記被験者に関する、方法。
  2. 過食性障害(BED)を治療する方法であって、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回の経口投与によって誘発された解離状態から回復した後に1つまたは複数の統合セッションが提供された、1つまたは複数のBEDの症状を罹患している被験者において、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回の投与の前後またはその両方で、該被験者を1つまたは複数の指標について評価することを含み、1つまたは複数のBEDの症状、解離状態、治療結果、及び安全性に関連し、かつ/または前記被験者に関する1つまたは複数の指標は、1回または複数回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与前及び/または投与後に該被験者において評価される、方法。
  3. 前記1つまたは複数の指標が、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、肥満度指数(BMI)、全般的な不安、食べ物に関する不安、自己認識、自信、心からの幸福感、過食欲求、体重、摂食行動、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 過食性障害(BED)を治療する方法であって、
    1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者に、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回経口投与すること、
    前記解離状態からの回復した後に、該被験者に1つまたは複数の統合セッションを提供すること、及び
    シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前及び/または投与した後に該被験者を1つまたは複数の指標について評価すること
    を含み、
    前記1つまたは複数の指標は、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、肥満度指数(BMI)、全般的な不安、食べ物に関する不安、自己認識、自信、心からの幸福感、過食欲求、体重、摂食行動、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)から選択される、方法。
  5. 過食性障害(BED)を治療する方法であって、
    解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物の１回または複数回の経口投与によって誘発された解離状態から回復した後に、１つまたは複数の統合セッションが提供された、1つまたは複数のBEDの症状を罹患している被験者において、シロシビンまたはその活性代謝物の１回または複数回の投与の前後またはその両方で、該被験者を1つまたは複数の指標について評価することを含み、
    前記1つまたは複数の指標は、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、肥満度指数(BMI)、全般的な不安、食べ物に関する不安、自己認識、自信、心からの幸福感、過食欲求、体重、摂食行動、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)から選択される、方法。
  6. 1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者に、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回経口投与することと；及び、前記解離状態から回復した後、該被験者に1つまたは複数の統合セッションを提供することを含む、過食性障害(BED)を治療する方法。
  7. 1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者に、解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回経口投与することにより誘発された解離状態から回復した後、1つまたは複数の統合セッションを提供することを含む、過食性障害(BED)を治療する方法。
  8. シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前及び／または投与した後に、前記被験者を1つまたは複数の指標について評価することをさらに含む、請求項６または７に記載の方法。
  9. 前記1つまたは複数の指標が、1つまたは複数のBEDの症状、解離状態、治療結果、及び安全性に関連し、かつ/または前記被験者に関する、請求項８に記載の方法。
  10. シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前に、前記被験者を以下のパラメータ：
    （1）自殺のリスク、
    （2）生命徴候、
    （3）心血管疾患の発生率、
    （4）胃腸疾患の発生率、
    （5）てんかんの発生率、
    （6）統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害の発生率、
    （7）精神病の家族歴、
    （8）中等度または重度のアルコールまたは薬物使用障害、
    （9）過去のシロシビンまたはその活性代謝物による副作用、及び
    （10）既往薬または併用薬の使用
    の1つまたは複数について評価することをさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記被験者が前記1つまたは複数のパラメータの基準を満たす場合、シロシビンまたはその活性代謝物による治療の被験者を特定することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 過食性障害(BED)をシロシビンまたはその活性代謝物で治療するための被験者を特定する方法であって、
    (a)1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者を以下のパラメータ:
    （1）自殺のリスク、
    （2）生命徴候、
    （3）心血管疾患の発生率、
    （4）胃腸疾患の発生率、
    （5）てんかんの発生率、
    （6）統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害の発生率、
    （7）精神病の家族歴、
    （8）中等度または重度のアルコールまたは薬物使用障害、
    （9）過去のシロシビンまたはその活性代謝物による副作用、及び
    （10）既往薬または併用薬の使用
    の1つまたは複数について評価すること、及び
    (b)前記被験者が前記1つまたは複数のパラメータの基準を満たす場合、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回投与による治療の被験者を特定すること
    を含む、方法。
  13. シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回の投与で過食性障害(BED)を治療するための被験者を特定する方法であって、1つまたは複数のBEDの症状に罹患している被験者が、該被験者において評価される以下の1つまたは複数のパラメータ：
    (1）自殺のリスク、
    （2）生命徴候、
    （3）心血管疾患の発生率、
    （4）胃腸疾患の発生率、
    （5）てんかんの発生率、
    （6）統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害の発生率、
    （7）精神病の家族歴、
    （8）中等度または重度のアルコールまたは薬物使用障害、
    （9）過去のシロシビンまたはその活性代謝物による副作用、及び
    （10）既往薬または併用薬の使用
    の基準を満たす場合に、該被験者をシロシビンまたはその活性代謝物による治療のために特定することを含む、方法。
  14. 前記特定された被験者に1回または複数回の解離状態を誘発するのに有効なシロシビンまたはその活性代謝物の用量を経口投与すること、及び
    該被験者が前記解離状態から回復した後、該被験者に1つまたは複数の統合セッションを提供すること
    をさらに含む、請求項１２または１３に記載の方法。
  15. シロシビンまたはその活性代謝物を1回または複数回投与する前及び/または投与した後に、前記被験者を1つまたは複数の指標について評価することをさらに含む、請求項６～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記１つまたは複数の指標が、1つまたは複数のBEDの症状、解離状態、治療結果、及び安全性に関連し、かつ/または前記被験者に関する、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記1つまたは複数の指標が、観察者による評価のパラメータ、被験者による申告のパラメータ、及び／または臨床的な指標を含む、請求項１、２、８～１１、１５、及び１６のいずれかに記載の方法。
  18. 前記１つまたは複数の指標が、投与前に基準の測定値として評価され、投与後に結果の測定値として評価される、請求項１～１７に記載の方法。
  19. 前記基準の測定値と結果の測定値の間の変化が測定される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記被験者が、前記1つまたは複数の指標の前記基準の測定値と結果の測定値の間での改善を示す、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記1つまたは複数の指標が、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、肥満度指数(BMI)、全般的な不安、食べ物に関する不安、自己認識、自信、心からの幸福感、過食欲求、体重、摂食行動、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び受容や行動に関するアンケート(AAQ-II)から選択される、請求項１、２、８～１１、及び１５～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記1つまたは複数の指標が、過食エピソードの頻度、過食スケール(BES)、1日あたりの過食エピソード、食べ物に関する不安、摂食行動に関するうつ状態、体重管理に関するうつ状態、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)、誘発食品の摂取への関心、ウェスト周囲径、及び肥満度指数(BMI)から選択される、請求項１～５、８～１１、及び１５～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記1つまたは複数の指標が、過食エピソードの頻度を含む、請求項１～５、８～１１、及び１５～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記過食エピソードの頻度が、毎日測定される、請求項１～５、８～１１、及び１５～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記1つまたは複数の指標が、1日あたりの過食エピソード数を含む、請求項１～５、８～１１、及び１５～２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記過食エピソードの頻度が、測定日前に28日間にわたって測定される、請求項１～５、８～１１、及び１５～２５のうちのいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記1つまたは複数の指標が、測定日前の28日間の過食エピソードの頻度を含む、請求項１～５、８～１１、及び１５～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記1つまたは複数の指標が、摂食制御の喪失感によって示される過食欲求の頻度を含む、請求項１～５、８～１１、及び１５～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記1つまたは複数の指標が、1日あたりの摂食制御の喪失感の頻度を含む、請求項１～５、８～１１、及び１５～２８のうちのいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記1つまたは複数の指標が、誘発食品の摂取への関心を含む、請求項１～５、８～１１、及び１５～２９のいずれかに記載の方法。
  31. 前記1つまたは複数の指標が、前記摂食に関するアンケートを使用して測定される、請求項１～５、８～１１、及び１５～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記1つまたは複数の指標が、感情的ブレークスルー インベントリ(EBI)、受容や行動に関するアンケートII(AAQ-II)、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)、及び入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)から選択される、請求項１～５、８～１１、及び１５～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記1つまたは複数の指標が、HADS-不安である、請求項１～５、８～１１、及び１５～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記1つまたは複数の指標が、HADS-うつ状態である、請求項１～５、８～１１、及び１５～３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記１つまたは複数の指標が、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）による安静時機能的連結性（摂食時及び絶食時）、fMRIによる食物手がかり反応性の課題中の課題関連の機能的活性化及び連結性（摂食時及び絶食時）、fMRIによるボクセルに基づく形態測定（灰白質の体積/構造）、及び安静時脳波（EEG）から選択される１つまたは複数の神経生理学的バイオマーカーである、請求項１～５、８～１１、及び１５～３４のいずれかに記載の方法。
  36. 前記１つまたは複数の指標が、グレリン、レプチン、アディポネクチン、インスリン、グルコース、及びHOMA-IR（インスリン抵抗性の恒常性モデル評価）の中から選択される１つまたは複数の代謝バイオマーカーである、請求項１～５、８～１１、及び１５～３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記１つまたは複数の指標が、モニターによる評価スケール（MRS）、神秘的な体験に関するアンケート（MEQ30）、及び困難な体験に関するアンケート（CEQ）から選択される、請求１～５、８～１１、及び１５～３６のうちのいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記１つまたは複数の指標が、生命徴候、血液化学及び血液学検査、尿検査、心電図（ECG）、及びコロンビア自殺重症度評価スケール（C‐SSRS）から選択される、請求項１～５、８～１１、及び１５～３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記血液化学及び血液学検査が、Na+、K+、Cl-、HCO3 -、Ca++、Mg++、P、BUN、クレアチニン、グルコース、総ビリルビン、アルブミン、ALT、AST、GGT、CK、LDH、アルカリホスファターゼ、全血球数、白血球分画数、及び血小板数のうちの1つまたは複数のレベルを測定することを含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記尿検査が、pH、比重、タンパク質、潜血、グルコース、及びケトンの測定、並びにRBC、WBC、上皮細胞、キャスト、結晶、及び細菌の沈降物の顕微鏡検査のうちの1つまたは複数を含む、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記1つまたは複数の指標が、1つまたは複数の前記統合セッション中に測定される、請求項１～５、８～１１、及び１５～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記1つまたは複数のパラメータの少なくとも1つが、胃腸疾患の存在であり、前記被験者が経口投与されたシロシビンまたはその活性代謝物の吸収を妨げる可能性のある胃腸疾患を患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす、請求項１１～４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記1つまたは複数のパラメータの少なくとも1つが、てんかんの発症率であり、前記被験者がてんかんを患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす、請求項１１～４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記1つまたは複数のパラメータの少なくとも1つが、統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害の発症率であり、前記被験者がDSM-5基準を満たす統合失調症スペクトラムまたはその他の精神病性障害、精神病性特徴を伴う主要なうつ病性障害、または双極性I型または双極性II型の障害を患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす、請求項１１～４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記1つまたは複数のパラメータの少なくとも1つが、精神病の家族歴であり、前記被験者が精神病の家族歴を有さない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす、請求項１１～４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記1つまたは複数のパラメータの少なくとも1つが、中度または重度のアルコール使用障害または薬物使用障害であり、前記被験者がDSM-5基準を満たす中度または重度のアルコール使用障害または薬物使用障害を患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす、請求項１１～４５のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記1つまたは複数のパラメータの少なくとも1つが、過去のシロシビンまたはその活性代謝物による有害作用であり、前記被験者が過去のシロシビンまたはその活性代謝物による有害作用を患っていない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす、請求項１１～４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記1つまたは複数のパラメータの少なくとも1つが、既往薬または併用薬の使用であり、前記被験者が以下の既往薬または併用薬：UGT1A9阻害剤、1A10阻害剤、レゴラフェニブ、リファンピシン、フェニトイン、エルトロンボパグ、メフェナム酸、ジフルニサル、ニフルム酸、ソラフェニブ、イサブコナゾール、デフェラシロクス、高麗人参、アルデヒドまたはアルコール脱水素酵素阻害剤、ジスルフィラム、アンフェタミン、ブプレノルフィン、ベンゾジアゼピン、コカイン、メタンフェタミン、エクスタシー（MDMA）、モルヒネ、メタドン、オキシコドン、マリファナ、エチルグルクロニド、フェンタニル、トラマドール、合成カンナビノイド（K2）、精神活性の処方薬（定期使用）、オピオイド、トラマドール、またはベンゾジアゼピン；抗うつ薬(併用)；中枢作用性セロトニン作動性作用を有する薬剤（定期使用）、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、または選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、またはセロトニン作用性栄養補助食品、5-ヒドロキシトリプトファン、セントジョーンズワートのいずれも使用していない場合、該被験者は、前記パラメータの基準を満たす、請求項１１～４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. 前記被験者が前記パラメータ(1)～(10)の基準を全て満たす場合、該被験者は、シロシビンまたはその活性代謝物による治療のために特定される、請求項１１～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記1つまたは複数の指標が、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回投与後の約4週間及び約12週間に測定される、請求項１～５、８～１１、及び１５～４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記1つまたは複数の指標が、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回投与後の約4週間、約8週間及び約12週間に測定される、請求項１～５、８～１１、及び１５～５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記1つまたは複数の指標が、シロシビンまたはその活性代謝物の1回または複数回投与後の約4週間に測定される、請求項１～５、８～１１、及び１５～５１のいずれか１項に記載の方法。
  53. 治療を受ける被験者では、BEDの1つまたは複数の症状の改善が示され、またはBEDの1つまたは複数の症状が緩和される、請求項１～５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. 治療を受ける被験者では、過食エピソードの頻度の減少、過食スケール(BES)の減少、1日あたりの過食エピソードの減少、1日あたりの食事制御の喪失感の頻度の減少、食べ物に関する不安の軽減、食べ物に関するうつ状態の軽減、摂食行動に関するうつ状態の軽減、体重管理に関するうつ状態の軽減、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)の改善、誘発食品の摂取への関心の低減、ウェスト周囲径の減少、肥満度指数(BMI)の低減、全般的な不安の軽減、食べ物に関する不安の軽減、自己認識の改善、自信の向上、うつ状態の改善と心からの幸福感、過食欲求の欠如、体重減少、摂食行動の改善、入院への不安やうつ状態のスケール(HADS)の低減、HADS-不安の軽減、HADS-うつ状態の軽減、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)の改善、及び受容や行動に関するアンケート回答(AAQ-II)の改善から選択される1つまたは複数の改善が示される、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 治療を受ける被験者では、過食エピソードの頻度の減少、過食スケール(BES)の減少、1日あたりの過食エピソードの減少、食べ物に関する不安の軽減、摂食行動に関するうつ状態の軽減、体重管理に関するうつ状態の軽減、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)の改善、誘発食品の摂取への関心の低減、ウェスト周囲径の減少、肥満度指数(BMI)の低減、全般的な不安の軽減、食べ物に関する不安の軽減、自己認識の改善、自信の向上、うつ状態の改善と心からの幸福感、過食欲求の欠如、体重減少、摂食行動の改善、入院への不安やうつ状態のスケール（HADS）の低減、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)の改善、及び受容や行動に関するアンケート回答(AAQ-II)の改善から選択される1つまたは複数の改善が示される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 治療を受ける被験者では、過食エピソードの頻度の減少、過食スケール(BES)の減少、1日あたりの過食エピソードの減少、食べ物に関する不安の軽減、摂食行動に関するうつ状態の軽減、体重管理に関するうつ状態の軽減、全般的な臨床上の印象の改善度(CGI-I)の改善、誘発食品の摂取への関心の低減、ウェスト周囲径の減少、肥満度指数(BMI)の低減、入院への不安やうつ状態のスケール（HADS）の低減、患者の全般的な印象の改善度(PGI-I)の改善、及び受容や行動に関するアンケート回答(AAQ-II)の改善から選択される1つまたは複数の改善が示される、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 治療を受ける被験者では、全般的な不安の軽減、食べ物に関する不安の軽減、自己認識の改善、自信の向上、うつ状態の改善と心からの幸福感、過食欲求の欠如、体重減少、及び摂食行動の改善から選択される1つまたは複数の改善が示される、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
  58. 前記1回または複数回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与が、1回、2回、3回、4回、または5回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与を含む、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記1回または複数回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与が、1回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与を含む、請求項１～５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記1回または複数回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与が、2回のシロシビンまたはその活性代謝物の投与を含む、請求項１～５９のいずれか１項に記載の方法。
  61. 前記用量が、10 mgまたは約10 mg～50 mgまたは約50 mgのシロシビンである、請求項１～６０のいずれか１項に記載の方法。
  62. 前記用量が、25 mg及び約25 mgのシロシビンである、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記1つまたは複数の統合セッションが、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの統合セッションを含む、請求項１～６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. 前記1つまたは複数の統合セッションが、1つの統合セッションを含む、請求項１～６３のいずれか１項に記載の方法。
  65. 前記1つまたは複数の統合セッションが、2つの統合セッションを含む、請求項１～６４のいずれか１項に記載の方法。
  66. 前記統合セッションが、前記用量のシロシビンまたはその活性代謝物の投与後1日または約1日に提供される、請求項１～６５のいずれか１項に記載の方法。
  67. 1つまたは複数のさらなる統合セッションを提供することをさらに含む、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
  68. 前記1つまたは複数のさらなる統合セッションが、前記用量のシロシビンまたはその活性代謝物の投与後約6日から9日または約9日の間に提供される、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記1つまたは複数のさらなる統合セッションが、前記用量のシロシビンまたはその活性代謝物の投与後7日にまたは約7日に提供される、請求項６７または６８に記載の方法。

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