JP2023529367A - 前立腺がんの治療方法 - Google Patents

Abstract

本願は、一般に、リジン特異的脱メチル化酵素－１(ＬＳＤ－１)阻害剤を用いて前立腺癌を治療する方法に関し、該リジン特異的脱メチル化酵素－１(ＬＳＤ－１)阻害剤は、前立腺癌細胞をアンドロゲン受容体経路阻害剤(ＡＲＰＩ)治療に再感作させる。

Description

(関連出願に対する相互参照)
本出願は、２０２０年６月５日に提出した米国仮出願番号第６３／０３５,６２２に対する優先権を主張するものであって、その全てを参照により本明細書に組み込むものである。

本願は、一般的に、リジン特異的脱メチル化酵素－１(ＬＳＤ－１)阻害剤を用いて前立腺がんを治療するための組成物および方法に関し、該リジン特異的脱メチル化酵素－１(ＬＳＤ－１)阻害剤は、アンドロゲン受容体経路阻害剤(ＡＲＰＩ)治療に対する前立腺がん細胞を再感作させる。

前立腺がんは、がん関連死亡原因の第２位であり、男性で最も多く診断されるがんである。前立腺がん腫瘍は、主に前立腺管腔上皮細胞から構成されている。前立腺管腔上皮細胞の分化は、前立腺に特異的なマーカーであるアンドロゲン受容体(ＡＲ)駆動型発現によって部分的に制御されている。ＡＲは、ステロイド受容体であって、転写因子として機能し、依然として明確に理解されていないメカニズムを介して細胞生存を制御している。アンドロゲンの枯渇により、正常な前立腺内腔上皮細胞死が引き起こされ、その生存におけるＡＲ経路の重要な役割が実証されている。癌化した前立腺細胞は、ＡＲを発現し続け、その生存もまた、アンドロゲンの存在に依存しているため、アンドロゲン除去は、進行した前立腺がん患者に対する選択的治療方法となっている。前立腺がんについての第一選択の治療は、アンドロゲン除去療法(ＡＤＴ)を使用することにより、循環アンドロゲンレベルを下げることを目的とするものである。ＡＤＴは、初期には前立腺がんの増殖を抑制するために有効であるが、２～３年の治療後、大多数の患者は去勢抵抗性前立腺がん(ＣＲＰＣ)へと進行し、去勢レベルのアンドロゲンが存在する場合であっても、腫瘍増殖が進行する。このように、病態が進行すると、治療の選択肢は非常に限られたものとなる。

大多数の前立腺がんのタイプは、腺癌である。これらの癌は、前立腺細胞、つまり精液に加えられる前立腺液を作る細胞から生じる。前立腺に発生するがんには、他にもタイプがあり、発生する組織によって定義されるものと、治療方法に対するその耐性によって定義されるものがある。

去勢抵抗性前立腺がん(ＣＲＰＣ)は、アンドロゲン除去療法(ＡＤＴ)にも拘らず、病態が進行することにより定義され、血清の前立腺特異抗原レベルの継続的な上昇、既存疾患の進行および／または新規転移の出現のいずれかとして現れる場合がある。アビラテロンおよびエンザルタミドの様な強力なホルモン療法剤は、去勢抵抗性前立腺がん(ＣＲＰＣ)の男性にとって有効な治療方法となり得る。しかし、殆ど全ての男性は、最終的にこれらの薬剤に対して薬剤耐性を獲得する。

神経内分泌細胞は、前立腺の上皮集団の１つである。神経内分泌系前立腺がん(ＮＥＣ)は、前立腺上皮新生物の神経内分泌分化の特殊なタイプとして考えられている。神経内分泌系前立腺がんの定義は依然として明確ではなく、様々なサブタイプが含まれる。

このように、前立腺がんのための、より有効な治療方法に対する必要性が依然として存在しており、本開示は、この必要性を満たすものである。

(発明の要約)
本出願は、一般に、前立腺がんを治療するための組成物および方法に関するものである。この方法は、リジン特異的脱メチル化酵素－１(ＬＳＤ－１)阻害剤またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とし、該リジン特異的脱メチル化酵素－１(ＬＳＤ－１)阻害剤は、前立腺がん細胞をアンドロゲン受容体経路阻害剤(ＡＲＰＩ)治療に対して再感作させる。いくつかの実施形態では、これらの方法は、ＬＳＤ－１阻害剤またはその医薬的に許容される塩を、アンドロゲン受容体経路阻害剤(ＡＲＰＩ)またはその医薬的に許容される塩と共に投与することを特徴とする。

本開示の態様および実施形態は、前立腺がん患者、例えば、去勢抵抗性前立腺がん(ＣＰＲＣ)、神経内分泌前立腺がん(ＮＥＰＣ)、抗アンドロゲン耐性前立腺がん、エンザルタミド耐性前立腺がん、アビラテロン耐性前立腺がんおよびＡＲＰＩ誘導薬剤耐性前立腺がんの患者を治療する方法および医薬組成物を提供するものである。いくつかの実施形態において、前立腺がんは、転移性前立腺がんである。少なくとも１つの実施形態は前立腺がんを治療する方法を提供するものであって、ＡＲＰＩの投与が、ＡＲＰＩに対して前立腺がん細胞を再感作させることにより治療効果を増強するものである。

一態様において提供されるのは、下記構造：

を示すＬＳＤ－１阻害剤である化合物のベシル酸塩を、対象に投与することを特徴とする、治療を必要とする対象における転移性去勢抵抗性前立腺がん(ｍＣＲＰＣ)を治療する方法である。

いくつかの実施形態では、最初の２８日サイクルにおいて、ＬＳＤ－１阻害剤は、(ａ)経口で；および／または(ｂ)約６０ｍｇの用量で；および／または(ｃ)週に１回；および／または(ｄ)２８日サイクルの１、８、１５および２２日目に投与される。

いくつかの実施形態では、対象は、過去のＡＲＰＩ治療に失敗している。いくつかの実施形態では、過去のＡＲＰＩ治療は、エンザルタミドである。

いくつかの実施形態では、この方法は、ＡＲＰＩおよびプレドニゾンなどのコルチコステロイドを、ＬＳＤ－１阻害剤と組合せて投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、過去のＡＲＰＩ治療に失敗しており、ＡＲＰＩは、過去のＡＲＰＩと異なるか、または同じである。いくつかの実施形態では、過去のＡＲＰＩ治療は、エンザルタミドである。

いくつかの実施形態では、ＡＲＰＩは、アビラテロンである。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、(ａ)経口で；および／または(ｂ)約１０００ｍｇの用量で；および／または(ｃ)１日に１回；および／または(ｄ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される。

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンである。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、(ａ)経口で；および／または(ｂ)約５ｍｇの用量で；および／または(ｃ)１２時間毎；および／または(ｄ)１日に２回；および／または(ｅ)１日当たり約１０ｍｇの総投与量で；および／または(ｆ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される。

一態様において提供されるのは、下記構造：

を示すＬＳＤ－１阻害剤である化合物のベシル酸塩を、対象に投与することを特徴とする、治療を必要とする対象におけるｍＣＲＰＣを治療する方法であって、該ＬＳＤ－１阻害剤は、系統転換により去勢抵抗性を逆転させる方法である。

いくつかの実施形態では、この方法は、ＡＲＰＩおよびプレドニゾンなどのコルチコステロイドを、ＬＳＤ－１阻害剤と組合せて投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、過去のＡＲＰＩ治療に失敗しており、ＡＲＰＩは、過去のＡＲＰＩと異なるか、または同じである。いくつかの実施形態では、過去のＡＲＰＩ治療は、エンザルタミドである。

いくつかの実施形態では、ＡＲＰＩは、アビラテロンである。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、(ａ)経口で；および／または(ｂ)約１０００ｍｇの用量で；および／または(ｃ)１日に１回；および／または(ｄ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される。

いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、(ａ)経口で；および／または(ｂ)約５ｍｇの用量で；および／または(ｃ)１２時間毎；および／または(ｄ)１日に２回；および／または(ｅ)１日当たり約１０ｍｇの総投与量で；および／または(ｆ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される。

別の態様において提供されるのは、エンザルタミドによる過去の治療に失敗した対象におけるｍＣＲＰＣを治療する方法であって、該方法は、
下記構造：

を示すＬＳＤ－１阻害剤である化合物のベシル酸塩を、対象に、２８日サイクルにおいて、
(ａ)経口で；および／または
(ｂ)約６０ｍｇの用量で；および／または
(ｃ)週に１回；および／または
(ｄ)２８日サイクルの１、８、１５および２２日目に、
投与する第１工程(ここで該ＬＳＤ－１阻害剤が、系統転換により去勢耐性を逆転させる)；ならびに、その後、

ＬＳＤ－１阻害剤、アビラテロンおよびプレドニゾンを併用投与する第２工程：
該ＬＳＤ－１阻害剤は、２８日サイクルにおいて、
(ｅ)経口で；および／または
(ｆ)約６０ｍｇ、４０ｍｇまたは２０ｍｇの用量で；および／または
(ｇ)週に１回；および／または
(ｈ)２８日サイクルの１、８、１５および２２日目に投与され；
該アビラテロンは、
(ｉ)経口で；および／または
(ｊ)約１０００ｍｇの用量で；および／または
(ｋ)１日に１回；および／または
(ｌ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与され；および
該プレドニゾンは、
(ｍ)経口で；および／または
(ｎ)約５ｍｇの用量で；および／または
(ｏ)１２時間毎；および／または
(ｐ)１日に２回；および／または
(ｑ)１日当たり約１０ｍｇの総投与量で；
(ｒ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される；
を含む、方法である。

いくつかの実施形態において、腫瘍のサイズが小さくなったか、または前立腺特異抗原(ＰＳＡ)レベルがベースラインと比較して減少した。

前記した要約および以下の図面および詳細な説明の両方は、例示および説明を目的としたものである。それらは、本発明の更なる詳細な説明を提供することを意図しており、限定するものとして理解されるべきではない。その他の目的、利点および新規な特徴は、以下の発明の詳細な説明から当業者には容易に理解されよう。

図１Ａおよび図１Ｂは、表示濃度の化合物Ａで３日間処理したＰＣ３細胞を示す。増殖は、０日目および３日目の両方で測定され、増殖％は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ発光アッセイを使用して決定した。 図２Ａおよび図２Ｂは、合計６日間の間で、表示濃度の化合物Ａおよびエンザルタミド１０ｕＭを用いて、０日目および３日目に処理したＬＮＣａＰ－ＡＲ ＣＲＩＳＰＲｉ ＴＰ５３／ＲＢ１細胞を示す。増殖は、０日目および６日目の両方で測定され、増殖％は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ発光アッセイを使用して決定した。 図３Ａおよび３Ｂは、合計６日間の間で、表示濃度の化合物Ａおよびエンザルタミド１０ｕＭを用いて、０日目および３日目に処理したＴＫＯ細胞を示す。増殖は、０日目および６日目の両方で測定され、増殖％は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ発光アッセイを使用して決定した。図３Ｃおよび３Ｄは、合計１４日間の間で、表示濃度の化合物Ａおよびエンザルタミド１０ｕＭを用いて、０日目および６日目に処理したＴＫＯ細胞を示す。増殖は、０日目および１４日目の両方で測定され、増殖％は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ発光アッセイを使用して決定した。 図４Ａおよび図４Ｂは、合計１４日間の間で、表示濃度の化合物Ａおよびエンザルタミド１０ｕＭを用いて、０日目および６日目に処理したＤＫＯ細胞を示す。増殖は、０日目および１４日目の両方で測定され、増殖％は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ発光アッセイを使用して決定した。 図５Ａおよび５Ｂは、表示濃度の化合物Ａおよびエンザルタミド(１０ｕＭ)を用いて８日間処理したＴＫＯ細胞およびＤＫＯ細胞を示す。Ｋｒｔ８遺伝子発現はｑＰＣＲによって決定した。 図６Ａおよび図６Ｂは、表示濃度の化合物Ａおよびエンザルタミドを用いて３日間処理したＬＮＣａＰ－ＡＲ細胞を示す。増殖は、０日目および３日目の両方で測定され、増殖％は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ発光アッセイを使用して決定した。 図７Ａおよび図７Ｂは、表示濃度の化合物Ａおよびエンザルタミド１０ｕＭを用いて３日間処理したＶＣａＰ細胞を示す。増殖は、０日目および３日目の両方で測定され、増殖％は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ発光アッセイを使用して決定した。 図８Ａおよび図８Ｂは、表示濃度の化合物Ａおよびエンザルタミド１０ｕＭを用いて６日間処理したＬＮＣａＰ細胞を示す。増殖は、０日目および６日目の両方で測定され、増殖％は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ発光アッセイを使用して決定した。 図９は、実施例２の全体的な試験計画を示す。

発明の詳細な説明

Ｉ．概要
本発明は、前立腺がんおよび／または関連症状を治療する方法に関する。本願方法は、リジン特異的脱メチル化酵素－１(ＬＳＤ－１)阻害剤またはその医薬的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを特徴とし、該ＬＳＤ－１阻害剤が、アンドロゲン受容体経路阻害剤(ＡＲＰＩ)に対して前立腺がん細胞を再感作させる。いくつかの実施態様において、対象は、過去のＡＲＰＩ治療に失敗している対象である。いくつかの実施形態では、本方法は、ＬＳＤ－１阻害剤またその医薬的に許容される塩を、ＡＲＰＩまたは医薬的に許容されるその塩と共に、治療を必要とする対象に投与することを特徴とする。

本開示は、本明細書に記載した実施形態において、本方法は、前立腺がん細胞をＡＲＰＩに再感作させることによってＡＲＰＩの治療効果を高めること、該ＬＳＤ－１阻害剤は、前立腺がん細胞の系統転換を遮断および／または逆転させること、および／または該遮断または逆転によりＡＲＰＩの効果が長期化されることにより、前立腺がんの治療に正の影響を及ぼすことが認められる。

実施例１に詳述する通り、化合物ＡのようなＬＳＤ－１阻害剤は、前立腺がん細胞を治療し、ＣＲＰＣおよびＮＥＰＣ細胞における臨床的に有益な抗アンドロゲン療法の持続性を延ばすために、少なくとも１つのＡＲＰＩと組合せて使用することができる。実施例１において使用される典型的なＡＲＰＩは、エンザルタミド(ＥＮＺＡ)である。特に、実施例１のデータは、ＬＳＤ－１阻害剤である化合物Ａが、ＡＲＰＩによる治療に対して神経内分泌および／または去勢抵抗性前立腺がん細胞を再感作し得ることを実証している。さらに、ＬＳＤ－１阻害剤である化合物Ａが、前立腺がん細胞におけるＡＲＰＩ応答を増強することが見出された。

前立腺がんは、米国において男性で２番目に多い悪性腫瘍である。現在の標準治療は、アンドロゲン除去療法(ＡＤＴ)であるが、急速な寛解の後、がん細胞は最終的に耐性を獲得し、去勢抵抗性前立腺がん(ＣＲＰＣ)が進行する。ＣＲＰＣの治療には、エンザルタミドを含む次世代ＡＲＰＩが用いられるが、これらに限定されない。多くの場合、初期反応後、アンドロゲン依存性ＣＲＰＣとして再発する。しかし、一部の患者では、ＡＲＰＩ治療後に、神経内分泌(ＮＥ)表現型を特徴とするアンドロゲン受容体(ＡＲ)非依存性疾患を発症する。薬剤耐性およびＮＥ表現型発現に至るメカニズムは、まだ完全に解明されていないが、最近の研究では、細胞の可塑性および幹細胞様特性の再獲得により耐性へと至る可能性が示唆されている。

様々な細胞モデルおよび動物モデルを用いて、化合物Ａ単独、ＡＲＰＩ単独および化合物Ａ＋ＡＲＰＩの組合せを用いた抗がん治療の効果を評価した。用いた細胞株は、以下の通りである：(ｉ)ＶＣａＰ細胞：前立腺特異抗原(ＰＳＡ)およびアンドロゲン受容体(ＡＲ)の発現を含めた臨床前立腺がんの特徴を示す細胞；(ｉｉ)前立腺がん細胞ＰＣ３：広く認知されたＮＥＰＣ細胞モデル；(ｉｉｉ)腫瘍タンパク質５３(ＴＰ５３)および網膜芽細胞腫タンパク質１(ＲＢ１)を除去したＬＮＣａＰ－ＡＲ細胞；(ｉｖ)ＤＫＯ細胞(ダブルノックアウト)およびＴＫＯ細胞(トリプルノックアウト)；ＮＥＰＣ表現型の研究に使用されているホスファターゼ・テンシンホモログ(Ｐｔｅｎ)、Ｒｂ１およびＴｒｐ５３を除去した遺伝子改変マウスモデルから得られる細胞。

ＬＳＤ－１阻害剤＋ＡＲＰＩは、ＰＣ３細胞に対して有意な阻害効果を示す：
前立腺がん細胞ＰＣ３は、広く容認されているヒトＮＥ前立腺がん(ＮＥＰＣ)細胞モデルである。ＬＳＤ－１阻害剤がＮＥＰＣの細胞増殖に影響を与えるかどうかを調べるために、ＰＣ３細胞を化合物Ａおよび典型的なＡＲＰＩであるＥＮＺＡで処理した。前記した通りに、また図１Ａおよび１Ｂに示されているように、これらの細胞は、ＥＮＺＡに対して耐性である。さらに、単剤としての化合物Ａは、ＰＣ３細胞の細胞増殖に影響を与えない。しかし驚くべきことに、化合物Ａおよびエンザルタミドとの併用治療により、ＰＣ３細胞の増殖が４７％阻害された(図１Ａおよび図１Ｂ)。

ＬＳＤ－１阻害剤を用いる併用治療はＡＲＰＩ治療に対してＮＥＰＣを再感作させ得る：
前立腺がんおよびＮＥＰＣを比較する包括的な次世代配列決定研究により、重要な遺伝子変化が同定された。がん原遺伝子であるＭＹＣＮの増幅は、ＮＥＰＣの４０％のサンプルで確認され、ＲＢ１の喪失は７０～９０％のケースで確認され、ＴＰ５３の喪失は５６～６７％のケースで確認された。さらに、ＮＥＰＣ腫瘍の５０％において、ＲＢ１欠失およびＴＰ５３の変異または削除が一緒に見られた。近年、ＡＲを過剰発現しているＬＮＣａＰ細胞においてＴＰ５３およびＲＢ１を欠失させると、基底膜および神経内分泌マーカーの発現が増加し、管腔マーカーの発現が減少するという系統可塑性(linage plasticity)が促進されるという研究報告がなされた。さらに、ＴＰ５３およびＲＢ１のサイレンシングは、抗アンドロゲン感受性ＬＮＣａＰ－ＡＲ前立腺細胞に耐性を与えるのに十分であった。

ＬＳＤ－１阻害剤が、ＮＥＰＣをＥＮＺＡに再感作する能力をさらに確証するために、ＣＲＩＳＰＲ干渉(ＣＲＩＳＰＲｉ)技術を使用して、ＴＰ５３およびＲＢ１が排除されたＬＮＣａＰ＿ＡＲ(ＬＮＣａＰ＿ＡＲガイドＴＰ５３／ＲＢ１)細胞を、単独および併用として化合物ＡおよびＥＮＺＡを用いて処理した。その結果、化合物ＡまたはＥＮＺＡ単独では、これらの細胞の増殖に影響を及ぼさないことが示された(図２Ａおよび図２Ｂ)。しかし驚くべきことに、化合物ＡおよびＥＮＺＡとの併用治療では、細胞増殖において２７％の減少を示した(図２Ａおよび２Ｂ)。

遺伝子発現プロファイルにより、ホスファターゼ・テンシンホモログ(Ｐｔｅｎ)、Ｒｂ１およびＴｒｐ５３を欠失したマウス由来の腫瘍が、ヒト前立腺がん神経内分泌変異体と類似していることが判った。ＰｔｅｎおよびＲｂ１を欠失させた遺伝子改変マウス(ダブルノックアウト＿ＤＫＯマウス)またはＰｔｅｎ、Ｒｂ１、Ｔｒｐ５３を欠失させた遺伝子改変マウス(トリプルノックアウト＿ＴＫＯマウス)は、ＮＥＰＣの研究に用いられている。ＬＳＤ１阻害剤がこれらのマウス由来ＮＥＰＣ細胞の増殖に影響を与えるかどうかを調べるために、ＤＫＯおよびＴＫＯ細胞を、化合物Ａ単剤およびＥＮＺＡとの併用にて処理した。化合物Ａ単独では、ＴＫＯおよびＤＫＯの両方の細胞増殖に対して穏やかな効果を示した(図３Ａ、３Ｂ、４Ａおよび４Ｂ)。しかし、化合物Ａを典型的なＡＲＰＩであるＥＮＺＡと併用した場合に、より顕著な増殖低下が見られた。具体的には、ＴＫＯ細胞では、細胞増殖の５５％の減少が処置６日後に達成され、６５％が処置１４日後に観察された(図３Ａ、３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄ)。ＤＫＯ細胞では、細胞増殖の停止は、＞３ｕＭの化合物Ａで達成され、さらに高濃度の化合物Ａでは細胞死を誘発した(図４Ａおよび４Ｂ)。

ＬＳＤ１阻害が、ＮＥ表現型をＡＲ駆動型上皮状態へと逆転させるＮＥＰＣの可塑性に対して役割を果たし得ることをさらに確認するために、ＤＫＯおよびＴＫＯ細胞を、化合物Ａ単独およびＥＮＺＡとの組合せで処理した。化合物Ａを単剤で投与すると、ＤＫＯ細胞において管腔系統マーカーであるＫｒｔ８の発現が誘導され、ＥＮＺＡ処理と組合せると、Ｋｅｒａｔｉｎ８(Ｋｒｔ８)の発現誘導がさらに顕著になる(各々、１.５倍および４.５倍)(図５Ａおよび図５Ｂ)。さらに、ＴＫＯ細胞は、より高レベルの神経内分泌マーカーを発現し、ＡＤＴに対してより耐性であることが示された。ＴＫＯ細胞においては、単剤としての化合物Ａは、低濃度＞１ｕＭであってもＫｒｔ８の発現を誘導することができた(図５Ａおよび図５Ｂ)。

これらの結果は、化合物ＡのようなＬＳＤ－１阻害剤が、系統転換を変更することにより、ＡＲＰＩ治療に対してＮＥＰＣを再感作することができることを実証している。

ＬＳＤ－１阻害剤である化合物Ａは、ＡＲＰＩ処理に対して去勢抵抗性前立腺がん細胞を再感作する：
現行のＣＲＰＣ標準治療は、ＡＲＰＩ治療である。ＡＲの過剰発現は、ＡＲ依存性ＣＲＰＣのモデルとして以前から使用されている。ＬＳＤ－１阻害が、ＥＮＺＡのようなＡＲＰＩに耐性を獲得したＡＲ依存性ＣＲＰＣ細胞を再び感作するかどうかを調べるために、ＬＮＣａＰ＿ＡＲ細胞を化合物ＡおよびＥＮＺＡで処理した。単剤としての化合物Ａは、細胞増殖に影響を与えないことが判明したが、ＥＮＺＡと結合した場合、細胞増殖の５０％減少が観察された(図６Ａおよび図６Ｂ)。

ＮＥＰＣ細胞で記述されたものと同様に、これらのデータは、化合物ＡのようなＬＳＤ－１阻害剤が、エンザルタミドのようなＡＲＰＩに抵抗性のＣＲＰＣ細胞を再び感作することができることを示すものである。

ＬＳＤ－１阻害剤である化合物Ａは、前立腺がん細胞においてエンザルタミド応答を増強する：
現在、前立腺がんではエンザルタミドなどのＡＲＰＩが標準治療として使用されている。ＬＳＤ－１阻害がエンザルタミド治療に対する感受性を高めるかどうかを検証するために、十分特徴付けされた２つの前立腺がん細胞モデルであるＶＣａＰおよびＬＮＣａＰを、化合物Ａ単独およびエンザルタミドとの併用により処理した。その結果、単剤としての化合物Ａは、ＶＣａＰまたはＬＮＣａＰ細胞のいずれの増殖にも影響を及ぼさなかった(図７Ａ、７Ｂ、８Ａおよび８Ｂ)。しかし、ＥＮＺＡのようなＡＲＰＩとの併用処置は、２つの細胞株の両方において、ＥＮＺＡの薬効を高めて、ＶＣａＰ細胞では細胞死をもたらし、ＬＮＣａＰ細胞において細胞増殖を６０％の低下させたことが判明した(図７Ａ、７Ｂ、８Ａ、および８Ｂ)。

ＩＩ．ＬＳＤ－１阻害剤
本明細書に記載される実施形態において、ＬＳＤ－１阻害剤は、下記：

の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である。上記化合物の化学名は、４－[２－(４－アミノ－ピペリジン－１－イル)－５－(３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル)－６－オキソ－１,６－ジヒドロ－ピリミジン－４－イル]－２－フルオロ－ベンゾニトリルであって、分子式：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２であり、分子量：４３７.４４であり、ＣＡＳ番号１８２１３０７－１０－１である。４－[２－(４－アミノ－ピペリジン－１－イル)－５－(３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル)－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロ－ピリミジン－４－イル]－２－フルオロ－ベンゾニトリルは、米国特許出願番号１４／７０１,３０４号(米国特許番号第９,２５５,０９７号)に記載される。

ＩＩＩ．アンドロゲン受容体経路阻害剤(ＡＲＰＩ)
アンドロゲン受容体(ＡＲ)は、ステロイドおよび核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。この大きなタンパク質ファミリーの中で、脊椎動物のステロイド受容体は、唯一、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体の５つのみが知られている。ＡＲは、可溶性タンパク質であり、細胞内転写因子として機能する。アンドロゲンとの結合により、受容体の構造変化が起こり、受容体－タンパク質相互作用および受容体－ＤＮＡ相互作用に影響を与えて、ＡＲ機能が調節される。

ＡＲＰＩの例としては、アビラテロン、オルテロネル、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、エンザルタミド(ＭＤＶ３１００としても知られている；ＣＡＳ番号９１５０８７－３３－１)、アパルタミド、ダロラタミド、ガレテロン、トリプトフェノリド、デヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡ)、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ＲＵ５８８４１、ＥＰＩ－００１、アンダリン、ＡＲＮ－５０９(ＣＡＳ番号９５６１０４－４０－８)、ＲＤ１６２(ＣＡＳ番号９１５０８７－２７－３)およびそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、ＡＲＰＩは、エンザルタミドまたはその医薬的に許容される塩であり得る。エンザルタミドの化学名は、４－{３－[４－シアノ－３－(トリフルオロメチル)フェニル]－５,５ジメチル－４－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル｝－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドである。エンザルタミドの構造は、下記：

の通りであり、分子量は４６４.４４、分子式はＣ_２１Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２Ｓである。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、ＡＲＰＩは、アビラテロンであり得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、ＡＲＰＩは、アビラテロンまたはその医薬的に許容される塩、例えば、アセテートであり得る。アビラテロンの化学名は、(３β)－１７－(ピリジン－３－イル)アンドロスタ－５,１６－ジエン－３－オールである。アビラテロンの構造は、下記：

であり、アビラテロンアセテートは分子量３９１.５５、分子式：Ｃ_２６Ｈ_３３ＮＯ_２である。

いくつかの実施形態において、ＡＲＰＩは、コルチコステロイドと共に投与される。適切なコルチコステロイドの例には、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびデキサメタゾンが含まれるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドはプレドニゾンである。

ＩＶ．治療方法
本願は、ＬＳＤ－１阻害剤またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１つのＡＲＰＩと組合せて用いた前立腺がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、前立腺がんの治療は、４－[２－(４－アミノ－ピペリジン－１－イル)－５－(３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル)－６－オキソ－１,６－ジヒドロ－ピリミジン－４－イル]－２－フルオロベンゾニトリルを、少なくとも１つのＡＲＰＩまたはその医薬的に許容される塩と共に併用投与または連続投与する方法である。いくつかの実施形態では、前立腺がんの治療とは、ＬＳＤ－１阻害剤およびＡＲＰＩであるエンザルタミドまたはその医薬的に許容される塩を用いる治療である。いくつかの実施形態では、前立腺がんの治療は、４－[２－(４－アミノ－ピペリジン－１－イル)－５－(３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル)－６－オキソ－１,６－ジヒドロ－ピリミジン－４－イル]－２－フルオロベンゾニトリルおよびエンザルタミドまたはその医薬的に許容できる塩を用いる治療である。いくつかの実施形態では、前立腺がんの治療は、ＬＳＤ－１阻害剤およびＡＲＰＩであるアビラテロンまたはその医薬的に許容される塩を用いるものである。いくつかの実施形態では、前立腺がんの治療は、４－[２－(４－アミノ－ピペリジン－１－イル)－５－(３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル)－６－オキソ－１,６－ジヒドロ－ピリミジン－４－イル]－２－フルオロベンゾニトリルおよびアビラテロンまたはその医薬的に許容できる塩を用いる治療である。いくつかの実施形態では、ＡＲＰＩの治療は、プレドニゾンなどのコルチコステロイドと組合せて行われる。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、治療上有効な量のＬＳＤ－１阻害剤および／またはＡＲＰＩが使用される。いくつかの実施形態では、ＬＳＤ－１阻害剤またはその医薬的に許容される塩は、ＡＲＰＩの治療効果を高める。いくつかの実施形態では、ＬＳＤ－１阻害剤またはその医薬的に許容される塩は、前立腺がん細胞の系統転換を阻害および／または逆転させる。いくつかの実施形態では、阻害または逆転の結果、ＡＲＰＩの有効性が延びて、それにより前立腺がん治療に正の影響を与える。いくつかの実施形態において、ＬＳＤ－１阻害剤またはその医薬的に許容される塩は、前立腺がんの細胞周期の停止を実質的に誘導する量である。

いくつかの実施形態では、治療方法は、２つの工程から構成される：最初の２８日サイクルにおいて、単剤療法としてＬＳＤ－１阻害剤を先ず投与する第１工程；および第２およびその後の２８日サイクルにおいて、ＬＳＤ－１阻害剤を、少なくとも１つのＡＲＰＩ(コルチコステロイドを用いるか、または用いずに)と組合せて投与する第２工程。少なくとも１つのＡＲＰＩと組合せて投与した場合に、ＬＳＤ－１阻害剤の用量が許容されない場合、ＬＳＤ－１阻害剤の用量は、より低い用量(例えば、１日当たり６０ｍｇから４０ｍｇまたは２０ｍｇ)に調節される。例えば、約６０ｍｇのＬＳＤ－１阻害剤の用量が、アビラテロンなどのＡＲＰＩとの組合せにおいて許容されない場合、ＬＳＤ－１阻害剤の用量は、約２０ｍｇまたは約４０ｍｇの用量に低減される。

一態様において提供されるのは、下記：

構造を示すＬＳＤ－１阻害剤である化合物のベシル酸塩を対象に投与することを特徴とする、治療を必要とする対象におけるｍＣＲＰＣを治療する方法である。

いくつかの実施形態では、最初の２８日サイクルにおいて、ＬＳＤ－１阻害剤は経口投与される。いくつかの実施形態では、最初の２８日サイクルにおいて、ＬＳＤ－１阻害剤は、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの用量、例えば約２０ｍｇ、４０ｍｇおよび６０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、最初の２８日サイクルにおいて、ＬＳＤ－１阻害剤は、約６０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、最初の２８日サイクルにおいて、ＬＳＤ－１阻害剤は、１週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、最初の２８日サイクルにおいて、ＬＳＤ－１阻害剤は、２８日サイクルの第１日、第８日、第１５日および第２２日目に投与される。

いくつかの実施形態において、対象は、過去のアンドロゲン受容体経路阻害剤治療において失敗している。本明細書で使用されるように、過去のアンドロゲン受容体経路阻害剤治療に対する失敗は、ベースラインと比較して、腫瘍の進行(サイズの増加)、腫瘍サイズが減少していない事、または／および前立腺特異抗原(ＰＳＡ)の進行として定義され得る。腫瘍の進行とは、ＰＳＡの進行の有無にかかわらず、ＲＥＣＩＳＴ(固形がんの治療効果判定基準：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒ)１.１による軟部組織疾患のＸ線写真の進行または骨のスキャンにおいて、２つ以上の新規の骨病変が認められた骨転移によって評価することができる。ＰＳＡの進行は、各判定値の間隔が１週間以上であり、３回以上ＰＳＡ値が上昇することにより定義される。ＰＳＡが進行の唯一の指標である場合、スクリーニング時のＰＳＡ値は≧１μｇ／Ｌ(１ｎｇ／ｍＬ)でなければならず、症状をコントロールするために全身にグルコルチコイドを受けている対象は、ＬＳＤ－１阻害剤による単剤治療の開始前に、全身にグルコルチコイドを受けている期間に前立腺がん臨床試験ワーキンググループ(ＰＣＷＧ３)基準(Scher et al., J Clin Oncol., 34:1402-1418 (2016))におけるＰＳＡの進行を記録するべきである。いくつかの実施形態では、ＰＳＡの進行は、少なくとも３週間間隔をあけた２つの時点での進行によって確認される、最低値(nadir)より約２５％以上かつ約２ｎｇ／ｍｌを超えるＰＳＡの増加として定義される。

いくつかの実施形態において、過去のＡＲＰＩ治療は、エンザルタミドである。

いくつかの実施形態では、本方法は、アンドロゲン受容体経路阻害剤およびプレドニゾンなどのコルチコステロイドを、ＬＳＤ－１阻害剤と組合せて投与する工程をさらに特徴とする。いくつかの実施形態において、対象は、過去のアンドロゲン受容体経路阻害剤治療に失敗しており、該アンドロゲン受容体経路阻害剤は、過去のアンドロゲン受容体経路阻害剤と異なるものか、または同一のものである。いくつかの実施形態において、過去のアンドロゲン受容体経路阻害剤治療は、エンザルタミドである。

いくつかの実施形態において、アンドロゲン受容体経路阻害剤は、アビラテロンである。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、経口投与される。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、約２５０ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約２５０～約１０００ｍｇの用量で、例えば、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１７５０ｍｇまたは約２０００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、１日に１回または２回投与される。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、約１０００ｍｇの用量で１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される。

いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、プレドニゾンである。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、経口投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、約２.５ｍｇ、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、約５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、１２時間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、１２時間ごとに約５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、１日に１回または２回投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、１日に２回投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、１日当たり約２.５ｍｇ、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの総投与量で投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、１日当たり約１０ｍｇの総投与量で投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される。

また、一局面では、下記：

の構造を示すＬＳＤ－１阻害剤である化合物のベシル酸塩を、対象に投与することを特徴とする、治療を必要とする対象における転移性去勢抵抗性前立腺がん(ｍＣＲＰＣ)を治療する方法が提供される；ここで該ＬＳＤ－１阻害剤は、系統転換(linage switch)に起因する去勢抵抗性を逆転させる。

系統転換による去勢抵抗性の逆転を評価することは、実施例２に記載した通りの後記いずれか１つまたはそれらの組合せによって決定することができる：(ｉ)１８－フルオロデオキシグルコース(ＦＤＧ／ＦＤＨＴ)取込みの画像データ；(ｉｉ)生検、循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)、循環腫瘍細胞(ＣＴＣ)、神経内分泌ペプチドＰＤ(ＮＥＰＤ)および前立腺特異抗原(ＰＳＡ)に関するバイオマーカーのデータ；および(ｉｉｉ)臨床応答。Berger, Nat Rev Clin Oncol., 15(6): 353‐365 (2018)を参照されたい。

系統転換による去勢抵抗性の逆転とは、以下のうちの１つ以上と規定され得る：(ａ)実施例２に記載したベースラインＦＤＨＴ－ＰＥＴからの少なくとも３０％の増加；および／または(ｂ)循環腫瘍細胞(ＣＴＣ)における約１０％～約９０％の変化；および／または(ｃ)循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)分析における約１０％～約９０％の変化；および／または(ｄ)血清神経内分泌ペプチドＰＤ(ＮＥＰＤ)マーカー(例えば、Ｐｒｏ－ＧＲＰ、ＣｇＡ、ＳＹＰおよびＮＳＥを含むが、これらに限定されない)における約１０％～約９０％の変化；および／または(ｅ)アンドロゲン受容体ＤＮＡおよびＲＮＡマーカーの評価により決定した腫瘍生検のアンドロゲン受容体レベルにおける約１０％～約９０％の変化。

いくつかの実施形態では、系統転換による去勢抵抗性の逆転は、実施例２に記載したベースラインＦＤＨＴ－ＰＥＴからの少なくとも１０％の増加、少なくとも１５％の増加、少なくとも２０％の増加、少なくとも２５％の増加によって定義される。いくつかの実施形態では、系統転換による去勢抵抗の逆転とは、実施例２に記載したベースラインＦＤＨＴ－ＰＥＴからの少なくとも３０％の増加により定義される。ＦＤＨＴ－ＰＥＴイメージングを使用するためのプロトコルの例は、Kelloff, Clin Cancer Res. 2005 Apr 15;11(8):2785-808 およびWahl, J. Nucl. Med., 2009 May; 50 Suppl 1:122S-50S.に記載されている。

いくつかの実施形態では、系統転換による去勢抵抗性の逆転は、循環腫瘍細胞(ＣＴＣ)における約１０％～約９０％の変化により定義される。いくつかの実施形態では、系統転換による去勢抵抗性の逆転は、循環腫瘍細胞(ＣＴＣ)における約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％の変化により定義される。循環腫瘍細胞を使用するためのプロトコルの例は、Krebs, Ther Adv Med Oncol. 2010; 2(6):351‐365に記載されている。

いくつかの実施形態では、系統転換による去勢抵抗性の逆転は、循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)分析における約１０％～約９０％の変化により定義される。いくつかの実施形態では、系統転換による去勢抵抗性の逆転は、循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)分析における約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％の変化により定義される。循環腫瘍ＤＮＡ分析を使用するためのプロトコルの例は、Donaldson, Annu Rev Med. 2018 Jan 29; 69:223-234に記載されている。

いくつかの実施形態では、系統転換による去勢抵抗性の逆転は、血清神経内分泌ペプチドＰＤ(ＮＥＰＤ)マーカーにおける約１０％～約９０％の変化により定義される。いくつかの実施形態では、系統転換による去勢抵抗性の逆転は、血清神経内分泌ペプチドＰＤ(ＮＥＰＤ)マーカーにおける約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％の変化により定義される。ＮＥＰＤマーカーの例には、Ｐｒｏ－ＧＲＰ、ＣｇＡ、ＳＹＰおよびＮＳＥが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの実施形態では、系統転換による去勢抵抗性の逆転は、アンドロゲン受容体ＤＮＡおよびＲＮＡマーカーを評価することによって決定された腫瘍生検のアンドロゲン受容体レベルにおける約１０％～約９０％の変化によって定義される。いくつかの実施形態では、系統転換による去勢抵抗性の逆転は、アンドロゲン受容体ＤＮＡおよびＲＮＡマーカーを評価することによって決定された腫瘍生検のアンドロゲン受容体レベルにおける約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％の変化により定義される。

いくつかの実施形態では、本方法は、ＡＲＰＩおよびプレドニゾンなどのコルチコステロイドを、ＬＳＤ－１阻害剤と組合せて投与する工程を更に含む。いくつかの実施形態では、対象は、過去のＡＲＰＩ治療に失敗しており、かつＡＲＰＩは、過去のＡＲＰＩと異なるものか、または同じものである。いくつかの実施形態では、過去のＡＲＰＩ治療は、エンザルタミドである。

いくつかの実施形態では、ＡＲＰＩは、アビラテロンである。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、経口投与される。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、約２５０ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約２５０～約１０００ｍｇの用量で、例えば、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約２０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、１日に１回または２回投与される。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、約１０００ｍｇの用量で１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、アビラテロンは、２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される。

いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、経口投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、約２.５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、約５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、１２時間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、１２時間毎に約５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、１日に１回または２回投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、１日に２回投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、１日当たり約２.５ｍｇ、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの総投与量で投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、１日当たり約１０ｍｇの総投与量で投与される。いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される。

別の態様において提供されるのは、エンザルタミドによる過去の治療が失敗した対象における転移性去勢抵抗性前立腺がん(ｍＣＲＰＣ)の治療方法であって、以下：

の構造を示すＬＳＤ－１阻害剤である化合物のベシル酸塩を、２８日サイクルにおいて、
(ａ)経口で；および／または
(ｂ)約６０ｍｇの用量で；および／または
(ｃ)週に１回；および／または
(ｄ)２８日サイクルの１日目、８日目、１５日目および２２日目に、
対象に投与する第１工程(ここで、該ＬＳＤ－１阻害剤は、系統転換に起因する去勢抵抗性を逆転させる)：ならびに、その後のＬＳＤ－１阻害剤、アビラテロンおよびプレドニゾンを併用投与する第２工程：
該ＬＳＤ－１阻害剤は、２８日サイクルにおいて、
(ｅ)経口で；および／または
(ｆ)約６０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約２０ｍｇの用量で；および／または
(ｇ)週に１回；および／または
(ｈ)２８日サイクルの１、８、１５および２２日目に投与され；
該アビラテロンは、
(ｉ)経口で；および／または
(ｊ)約１０００ｍｇの用量で；および／または
(ｋ)１日に１回；および／または
(ｌ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与され；および
該プレドニゾンは、
(ｍ)経口で；および／または
(ｎ)約５ｍｇの用量で；および／または
(ｏ)１２時間毎で；および／または
(ｐ)１日に２回；および／または
(ｑ)１日当たり約１０ｍｇの総投与量で；
(ｒ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される；
を含む、治療方法である。

いくつかの実施形態では、過去のＡＲＰＩ治療に対する失敗とは、本明細書に記載されるように、ベースラインと比較して腫瘍の進行(サイズの増加)、腫瘍サイズの低下が無い事、または／およびＰＳＡの進行として定義される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、ベースラインと比較して、腫瘍のサイズを低下させ、および／または前立腺特異抗原(ＰＳＡ)レベルを減少させる。

本明細書に記載の方法の１つの態様では、本方法により、前立腺がん細胞の細胞周期の停止が実質的に誘導される、ここで「実質的に」とは、前立腺がん細胞の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約１００％の細胞周期の停止と定義される。前立腺がん細胞の細胞周期の停止パーセントは、あらゆる臨床的に許容される技術を使用して測定することができる。

別の態様において、本方法は、前立腺がんの細胞周期の停止を完全に誘導する結果をもたらす。前立腺がん細胞の細胞周期の停止は、あらゆる臨床的に許容される技法を使用して測定することができる。

最後に、本明細書に記載される方法の別の態様において、本方法は、アンドロゲン非依存性がん細胞のアポトーシスを誘導させる。例えば、本方法は、アンドロゲン非依存性がん細胞の約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上または約１００％のアポトーシス誘導をもたらすことが可能である。アンドロゲン非依存性がん細胞のアポトーシスは、臨床的に許容されるあらゆる技術を使用して測定することができる。

一つの側面において提供されるのは、ＬＳＤ－１阻害剤、ＡＲＰＩまたは医薬的に許容されるそれらの塩を含む組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における前立腺がんを治療する方法である。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、前立腺がんは、ＣＰＲＣ、神経内分泌前立腺がん(ＮＥＰＣ)、抗アンドロゲン耐性前立腺がん、エンザルタミド耐性前立腺がん、アビラテロン耐性前立腺がん、ＡＲＰＩ誘導薬剤耐性前立腺がん、転移性前立腺がん、またはそれら任意の組合せである。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、本方法により、(ａ)がん細胞増殖の少なくとも約４０％；(ｂ)がん細胞増殖の約４０％～約９９％；および／または(ｃ)がん細胞増殖の約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％が減少する。いくつかの実施形態では、本方法は、がん細胞増殖の少なくとも約４０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本方法は、がん細胞増殖の約４０％～約９９％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本方法は、がん細胞増殖の約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％の減少をもたらす。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、本方法により、(ａ)腫瘍サイズの少なくとも約４０％；(ｂ)腫瘍サイズの約４０％～約９９％；および／または(ｃ)腫瘍サイズの約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％が減少する。いくつかの実施形態では、本方法は、腫瘍サイズの少なくとも約４０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本方法は、腫瘍サイズの約４０％～約９９％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本方法は、腫瘍サイズの約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％の減少をもたらす。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、本方法は、ＡＲＰＩまたはＬＳＤ－１阻害剤の単剤投与と比較して、がん細胞増殖および／または腫瘍サイズのより顕著な減少を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、ＡＲＰＩまたはＬＳＤ－１阻害剤の単剤投与と比較して、より顕著ながん細胞増殖の減少を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、ＡＲＰＩまたはＬＳＤ－１阻害剤の単剤投与と比較して、より顕著な腫瘍サイズの減少を提供する。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、がん細胞増殖および／または腫瘍サイズは、ＡＲＰＩまたはＬＳＤ－１阻害剤またはその医薬的に許容できる塩を単剤で投与した場合に認められるものと比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも９５％または少なくとも約１００％以上減少し得る。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、がん細胞増殖および／または腫瘍サイズは、ＡＲＰＩあるいはＬＳＤ－１阻害剤またはその医薬的に許容される塩を単剤で投与した場合に認められるものと比べて、約５％～約１００％以上減少し得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、がん細胞増殖および／または腫瘍サイズは、ＡＲＰＩあるいはＬＳＤ－１阻害剤またはその医薬的に許容される塩を単剤として投与した場合に認められるものと比べて、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％以上減少し得る。

いくつかの実施形態では、がん細胞増殖は、ＡＲＰＩあるいはＬＳＤ－１阻害剤またはその医薬的に許容される塩を単剤で投与した場合に認められるものと比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％であり、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％。少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％以上減少する。

いくつかの実施形態において、がん細胞増殖は、ＡＲＰＩあるいはＬＳＤ－１阻害剤またはその医薬的に許容される塩を単剤として投与した場合に認められるものと比べて、約５％～約１００％以上減少する。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、がん細胞増殖および／または腫瘍サイズは、ＡＲＰＩあるいはＬＳＤ－１阻害剤またはその医薬的に許容される塩を単剤として投与した場合に認められるものと比べて、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％以上減少する。

いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは、ＡＲＰＩあるいはＬＳＤ－１阻害剤またはその医薬的に許容される塩を単剤として投与した場合に認められるものと比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％以上減少する。

いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは、ＡＲＰＩあるいはＬＳＤ－阻害剤またはその医薬的に許容される塩を単剤として投与した場合に認められるものと比べて、約５％～約１００％以上減少する。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、がん細胞増殖および／または腫瘍サイズは、ＡＲＰＩあるいはＬＳＤ－阻害剤またはその医薬的に許容される塩を単剤として投与した場合に認められるものと比べて、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％以上減少する。

Ｖ．固形がんの治療効果判定基準のガイダンズ(ＲＥＣＩＳＴ)
本明細書に記載されている通り、ＲＥＣＩＳＴ(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)ガイドラインについては、癌患者が治療に対していかに反応するかを測定するために使用され得る。以下の情報は、New Response Evaluation Criteria in Solid Tumors：Revised RECIST Guideline(Version 1.1)(Eisenhauer, 2009)(Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47)から抜粋／要約したものである。

スクリーニング時に、腫瘍病変/リンパ節病変は、測定可能または測定不能として分類される。

測定可能病変：
腫瘍病変は、以下の最小サイズ：
－ＣＴスキャンで１０ｍｍ(ＣＴスキャンのスライス厚は５ｍｍ以下)；
－臨床検査による１０ｍｍのノギス測定値(ノギスで正確に測定できない病変は測定不能と記録する)；および
－胸部Ｘ線検査で２０ｍｍ
により、少なくとも一次元で正確に測定できる(測定面における最長径を記録する)。

悪性リンパ節：
病理学的に腫大し、かつ測定可能であると判断するためには、ＣＴスキャンで評価した場合、リンパ節の短軸が１５ｍｍ以上でなければならない(ＣＴスキャンのスライス厚は、５ｍｍ以下が推奨される)。ベースライン時およびフォローアップ時には、短軸のみを測定し、経過観察を行う。

測定不能病変：
その他全ての病変、例えば、小病変(ＣＴスキャンで評価した場合に最長径１０ｍｍ未満または短軸１０ｍｍ以上で１５ｍｍ未満のリンパ節病変)および真に測定不能な病変を含む。真に測定不可能な病変とは、軟髄膜疾患、腹水、胸水／心嚢水、炎症性乳房疾患、皮膚または肺のリンパ管炎、腹部腫瘤／腹部臓器腫大など、再現性のある画像診断では測定できない診察により確認された病変を指す。

腫瘍反応性評価：
標的病変：ベースライン時に複数の測定可能な腫瘍病変が存在する場合、全ての関連臓器を代表とする合計最大５つまでの全ての病変(臓器あたりに、最大２つの病変)を標的病変として同定し、ベースライン時に記録および測定され得る。標的病変は、そのサイズ(最も長い直径の病変)を基準として選択され、かつ全ての関連臓器の代表的なものであって、さらに再現性のある反復測定に適したものである必要がある。病理学的結節は、ＣＴスキャンで短軸１５ｍｍ以上という測定可能な基準を満たす必要があり、これらの結節の短軸のみがベースラインの合計に関与することに注意されたい。その他の全ての病理学的結節(短軸が１０ｍｍ以上であるが１５ｍｍ未満のもの)は、非標的病変と見なされる。短軸が１０ｍｍ未満の結節は、非病理病変とみなし、記録も経過観察もしない。ベースライン時に、標的病変の合計(腫瘍病変の最長径＋リンパ節の短軸：全体で最大５個)を記録することができる。

スクリーニング後、各評価で確認された全ての標的病変について、たとえ非常に小さくてもＣＲＦに値が記載される。極端に小さく僅かな病変が、正確には測定できないが存在すると判断される場合、デフォルト値である５ｍｍを使用することができる。病変が小さすぎて測定不能であり、実際に存在しないと思われる場合は、デフォルト値として０ｍｍを使用してもよい。

非標的病変：
測定不能な病変(または、病変部位)に加え、標的病変として記載された以上の測定可能な病変は、非標的病変とみなされる。測定は必要無いが、これらの病変は、スクリーニングの際に「存在する」、「存在しない」または「明らかな進行」といった形式で記録しておく必要がある。

奏功基準：
標的病変と非標的病変を分けて奏功を評価し、腫瘍全体の担持量を総合効果として評価することができる。

標的病変の反応：
標的病変は以下のように評価される：
－完全奏効(ＣＲ)：全ての標的病変が消失していること。病理学的リンパ節(標的、非標的を問わず)は、短軸が１０ｍｍ未満に縮小している必要がある。
－部分奏功(ＰＲ)：ベースラインの病変の直径の合計を基準として、標的病変の直径の合計が、少なくとも３０％減少していること。
－進行(病態進行)(ＰＤ)：対象病変の直径の合計が、試験中の最小の合計(試験中の最小の合計であれば、スクリーニングの合計を含む)を基準として、少なくとも２０％増加すること。２０％の相対的な増加に加えて、合計が少なくとも５ｍｍの絶対的な増加を示していなければならない(注：１つ以上の新しい病変の出現も進行とみなす)。
－安定(ＳＤ)：ＰＲに該当するほどの十分な縮小でもなく、ＰＤに該当するほどの十分な増加でもなく、試験期間中の最小の直径の合計を基準としている。

非標的病変の反応：
非標的病変は以下のように評価される：
－完全奏効(ＣＲ)：全ての非標的病変が消失し、腫瘍マーカーが正常レベルである状態。全てのリンパ節が、非病理学的サイズ(短軸が１０ｍｍ未満)であること。
－非ＣＲ／非ＰＤ：１つ以上の非標的病変の残存、および／または腫瘍マーカー値が正常範囲を超えて維持されていること。
－進行(病態進行)(ＰＤ)：既存の非標的病変の明白な進行(以下のコメントを参照)(注：１つ以上の新しい病変の出現も進行とみなす)。

対象が測定可能病変も有する場合：
この設定において、非標的病変の基準に対して「明白な進行」を達成するためには、標的病変においてＳＤまたはＰＲが存在する場合でも、治療中止に該当するほど全体の腫瘍量が増大するような非標的病変の実質的な悪化レベルが全体的に存在することが必要である。１つまたは複数の非標的病変のサイズが、わずかに「増加」したというだけでは、通常、明白な進行の状態を確認するには不十分である。従って、標的病変がＳＤまたはＰＲであるにもかかわらず、非標的病変の変化のみに基づいて全体の進行を特定することは、極めて稀である。

対象が測定不能病変のみを有する場合：
この状況は、測定可能病変を有することが試験参加基準ではない第ＩＩＩ相試験においておこる。しかし、この場合には、測定不能な病変の担持量増加を解釈するための測定可能病変の評価が存在しない。非標的病変の悪化は、容易に定量化できないため(定義によれば、全ての病変が真に測定不可能な場合)、対象の明白な進行を評価する際に適用できる有用な試験とは、測定不能病変の変化に基づく全体の病変担持量の増加が、測定可能病変に対してＰＤを言明するために必要な増加と同等の大きさであるかを検討することである：すなわち、以下のとおりである。すなわち、「体積」の７３％増加に相当する腫瘍量の増加である(これは、測定可能病変の直径の２０％増に相当する)。例えば、胸水が「微量」から「大量」に増加すること、リンパ管疾患が局所から広範囲に増加すること、またはプロトコルで「治療の変更を必要とするのに十分な」と記述される場合がある。「明らかな進行」が認められた場合、その時点で全体的なＰＤが生じたと考えるべきである。測定不能病変に適用する客観的な基準があれば理想的であるが、その病変の性質上それは不可能である。そのため、ここで言う増加とは、実質的なものであるべきである。

総合効果：
総合効果は、標的病変を有する対象については表Ａに従い、非標的病変のみを有する対象については表Ｂに従って評価されるべきである。

症状の悪化：
その時点での病態の進行を示す客観的な証拠がなく、治療中止を必要とする健康状態の全体的な悪化が見られた対象は、「症状の悪化」として報告されるべきである。症状の悪化とは、客観的な反応の記述ではなく、治験を中止する理由である。このような対象の客観的奏効状態は、標的病変および非標的病変を評価することによって決定される。

ＶＩ．定義
以下の定義は、本明細書を通じて使用される特定の用語の理解を容易にするために提供される。

本明細書で使用される技術用語および科学用語は、別段に規定されない限り、当業者によって一般的に理解される意味を有する。当業者には既知のあらゆる適切な材料および／または方法論は、本明細書に記載される方法を実施する際に利用することができる。

本発明の説明および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、互換可能に使用され、文脈が明らかに別のものを示す場合を除き、複数形も同様に含み、各々の意味の範囲にあることを意図している。また、本明細書で使用される場合、「および／または」は、列挙された項目の１つ以上の可能な組合せと択一的な意味に解釈される場合、組合せが無いこと(「または」)を指す。

本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈によってある程度変化するものと考える。もし、その用語が使用されている文脈から当業者にとって明確でない用途がある場合、「約」とは、特定の用語のプラスまたはマイナス１０％までを意味することになる。

本明細書で使用される「投与する」という用語は、実際に投与することと同様に、投与のために処方することを含み、治療される対象または別の対象によって身体に投与することを含む。

本明細書で使用される場合、用語「ＡＲ阻害剤」、「ＡＲ経路阻害剤」(ＡＲＰＩ)または「ＡＲアンタゴニスト」は、本明細書で互換的に使用され、アンドロゲン受容体(ＡＲ)の少なくとも一つの活性を阻害または低下する薬剤を意味する。ＡＲ活性の例示には、共活性化因子結合、ＤＮＡ結合、リガンド結合または核転座が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される「対象」、「患者」または「個体」とは、任意の対象、患者または個体を指し、この用語は、本明細書において互換的に使用される。この点で、用語「対象」、「患者」および「個体」は、哺乳類、特にヒトを含む。「それを必要としている」と関連して使用される場合、用語「対象」、「患者」または「個体」は、特定の症状または障害を有するか、またはその危険性のある任意の対象、患者または個体を意図する。

本明細書で使用されるように、「用量」または「量」の文脈における「治療上有効」または「有効」という語句は、化合物または複数の化合物が投与される特定の薬理効果を提供する用量または量を意味する。治療上有効な量とは、当業者によってそのような用量が治療上有効な量であるとみなされたとしても、所定の対象において意図された効果を達成する上で常に有効であるとは限らないことは強調される。便宜上、例示的な投与量を、本明細書で提供する。当業者は、特定の症状または障害に罹患している特定の対象を治療するために、本明細書に開示される方法に従って、そのような量を調整することができる。治療上有効な量は、投与経路および剤形に基づいて変化し得る。

用語「治療」、「治療する」またはそのあらゆる変形には、(ｉ)１以上の特定の症状および／または(ｉｉ)特定の障害の１つ以上の症状または効果を、低減、改善または排除することを含む。「予防」、「予防する」またはそれらのあらゆる変形は、(ｉ)１または複数の所定の症状、および／または(ｉｉ)所定の障害の１または複数の症状または影響をもたらすリスクを、低減、改善または排除することを含む。

「医薬的に許容される塩」には、酸および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載した置換された複素環誘導体化合物のいずれか１つの医薬的に許容される塩には、任意および全ての医薬的に適切な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される酸付加塩および医薬的に許容される塩基付加塩である。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される塩は、ベシル酸塩を含む。

「医薬的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持しており、生物学的に望ましく無いものではないか、またはその他の点で望ましくないものではない無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などにより生成する塩のことを言う。また、有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸などの有機酸と形成する塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを挙げることができる。このような塩の例示としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸、クロロ安息香酸塩、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(べシル酸塩)、トルエンスルホン酸、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。またアミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩(例えば、Berge S. M. et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharma. Sci. 66:1-19(1997)を参照されたい)。塩基性化合物の酸付加塩は、いくつかの実施形態において、当業者が熟知している方法および技術に従って、塩を生成するために、遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させることによって製造される。

「医薬的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果および特性を保持しており、生物学的に望ましく無いものではないか、またはその他の点で望ましくない塩を指す。これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を付加することにより製造される。医薬的に許容される塩基付加塩は、ある実施形態では、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンを用いて形成される。無機塩基から得られる塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から得られる塩としては、第一級、第二級、第三級アミン、天然由来の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩などが挙げられるが、これらに限定されず、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ,Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン体、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。

(実施例１)
下記実施例において使用されている通り、化合物Ａとは、４－[２－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロ－ピリミジン－４－イル]－２－フルオロ－ベンゾニトリル(べシル酸塩も含む)を指す。

下記のリストは、実施例で使用されている略語を示すものである：
－ＡＤＴ：アンドロゲン除去療法
－ＣＲＰＣ：去勢抵抗性前立腺がん
－ＡＲＰＩ：アンドロゲン受容体経路阻害剤
－ＡＲ：アンドロゲン受容体
－ＮＥ：神経内分泌
－ＮＥＰＣ：神経内分泌性前立腺がん
－ＥＮＺＡ：エンザルタミド
－ＲＢ１：網膜芽細胞腫１
－ＴＰ５３：腫瘍タンパク質５３
－ＣＲＩＳＰＲｉ：ＣＲＩＳＰＲ干渉
－Ｐｔｅｎ：ホスファターゼ・テンシンホモログ
－ＤＫＯ：ダブルノックアウト
－ＴＫＯ：トリプルノックアウト
－ＬＳＤ１：リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素１
－Ｋｒｔ８：ケラチン８

本実施例は、ＡＲＰＩおよびＬＳＤ－１阻害化合物の組合せを特徴とする前立腺がんの治療方法の有効性を評価することを目的としたものである。

本明細書に記載の実験は、化合物Ａが、エンザルタミドなどのＡＲＰＩによる治療に対して神経内分泌および／または去勢抵抗性前立腺がん細胞を再び感作することができることを実証している。さらに、化合物Ａが、前立腺がん細胞におけるＡＲＰＩ応答を増強し得るか否かを評価した。

材料および方法
細胞培養：
ＶＣａＰ、ＬＮＣａＰ、ＰＣ３のがん細胞株を入手した。ＶＣａＰ細胞は８％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ培地で培養し、ＬＮＣａＰ細胞は１０％ＦＢＳを加えたＲＰＭＩ１６４０培地で培養し、ＰＣ３細胞は１０％ＦＢＳを加えたＦ１２Ｋ培地で培養した。ＬＮＣａＰ＿ＡＲおよびＬＮＣａＰ＿ＡＲ ＣＲＩＳＰＲｉ ｇＴＰ５３／ＲＢ１細胞は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｌ. Ｓａｗｙｅｒｓ研究室から入手して、１０％ＦＢＳ＋２ｍＭ Ｌ－グルタミン＋１ｍＭ ピルビン酸塩＋１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓを加えたＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。ＤＫＯおよびＴＫＯ細胞は、Ｄａｖｉｄ Ｗ. Ｇｏｏｄｒｉｃｈ研究室から入手し、２.５％ チャコールストリッピングＦＢＳ＋５μｇ／ｍＬ インスリン／トランスファー／セレニウム(ＩＴＳ)＋１０μｇ／ｍＬ ウシ下垂体抽出物(ＢＰＥ)＋１０μｇ／ｍＬ 上皮成長因子＋１μｇ／ｍＬ コレラ毒素を加えたＤＭＥＭ培地中で培養した。ＤＫＯ細胞は、インタクトなマウスから得られるため、１ｎＭ Ｒ１８８１の存在下においても培養された。

増殖アッセイ
細胞は、３８４ウェルフォーマットに播種し、処置の２４時間前に接着させた。薬剤は、１０μＭ～０.１ｎＭまで１：３でタイトレートし、３連で９回投与した。細胞増殖は、製造者の指示に従ってＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬(Promega)を用いて、処置当日(０日目)および３日目または６日目または１４日目に測定された。ＤＭＳＯビヒクル対照および０日目に正規化した細胞増殖は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７.０３(GraphPad Software, Inc.)を用いて非線形回帰により適合させた。

遺伝子発現解析：
ＲＮＡは、ＲＮｅａｓｙキット(Ｑｉａｇｅｎ)を用いて、製造者の指示に従い、細胞から精製した。定量的ＲＴＰＣＲは、ＡＢＩ ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ７ Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ-Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ上でＴａｑＭａｎアッセイ(Thermo Fisher Scientific)を用いて実施した。

結果
ＰＣ３、ＶＣａＰ、ＬＮＣａＰ－ＡＲの細胞株試験のＰＣ３細胞モデル：
前立腺がん細胞ＰＣ３は、広く認められているヒトＮＥ前立腺がん(ＮＥＰＣ)細胞モデルである。ＬＳＤ－１阻害剤がＮＥＰＣの細胞増殖に影響を与えるかどうかを調べるために、ＰＣ３細胞を化合物Ａおよびエンザルタミド(ＥＮＺＡ)で処理した。化合物Ａの単剤投与では、ＰＣ３細胞の細胞増殖には影響を与えなかった。驚くべきことに、化合物Ａおよびエンザルタミドとの併用治療により、ＰＣ３細胞の増殖が４７％抑制されることが判明した(図１Ａおよび図１Ｂ)。

ＡＲの過剰発現は、ＡＲ依存性ＣＲＰＣのモデルとして以前から使用されている。ＬＳＤ－１阻害がエンザルタミドに対する耐性を獲得したＡＲ依存性ＣＲＰＣ細胞を再感作するかどうかを試験するために、ＬＮＣａＰ－ＡＲ細胞を、最初に化合物Ａ単独で処理したが、細胞増殖に影響を与えないことが判明した；しかし、細胞を化合物Ａに曝露した後にエンザルタミドを添加すると、細胞増殖における５０％の減少が認められた(図６Ａおよび図６Ｂ)。

前立腺がん細胞モデルとして一般的に使用されるヒト細胞の十分特徴付けられた細胞株であるＶＣａＰおよびＬＮＣａＰを、化合物Ａおよびエンザルタミドを、単独および併用により処理した。単剤としての化合物Ａは、ＶＣａＰまたはＬＮＣａＰ細胞のいずれの増殖にも影響を与えないことが判明した(図７Ａ、７Ｂ、８Ａおよび８Ｂ)。しかし、化合物Ａとエンザルタミドの併用治療により、両方の細胞株において、エンザルタミドの効果が増強され、ＶＣａＰにおいては細胞死に至り、ＬＮＣａＰ細胞においては細胞増殖の６０％減少をもたらすことが判明した(図７Ａ、７Ｂ、８Ａおよび８Ｂ)。

腫瘍の可塑性：ＴＰ５３およびＲＢ１を欠失したＬＮＣａＰ－ＡＲ細胞モデル：
アンドロゲン受容体(ＡＲ)を標的とする薬剤は、当初は有効であるが、殆どの腫瘍は最終的に耐性を獲得する。特に、前立腺がん細胞は、系統の同一性(lineage identity)を変化させることにより、ＡＤＴの効果を免れている。前立腺癌とＮＥＰＣを比較した包括的な次世代配列決定の研究により、ＡＤＴ耐性腫瘍における主要な遺伝子変化が同定された。ＮＥＰＣサンプルの４０％において、がん原遺伝子であるＭＹＣＮが増幅しており、網膜芽細胞腫１(ＲＢ１)が７０～９０％消失し、腫瘍タンパク質５３(ＴＰ５３)が５６～６７％消失することが確認された。さらに、ＮＥＰＣ腫瘍の５０％では、ＲＢ１欠損とＴＰ５３の変異または欠失が一緒に認められた。腫瘍抑制因子であるＴＰ５３およびＲＢ１の機能喪失により、ＡＲ依存性の内腔上皮細胞からＡＲ非依存性の基底部様細胞への移行が促進された。この系統可塑性は、ＴＰ５３とＲＢ１の機能喪失により可能となる。このように、ＴＰ５３およびＲＢ１を欠失したＬＮＣａＰ－ＡＲ細胞株は、ＡＤＴ耐性腫瘍細胞型の新たなモデルとして役立つ。

ＬＳＤ－１阻害剤がＮＥＰＣをエンザルタミドに再感作する能力をさらに実証するために、ＣＲＩＳＰＲ干渉(ＣＲＩＳＰＲｉ)技術(ＬＮＣａＰ＿ＡＲ ガイドＴＰ５３／ＲＢ１)を用いて、ＴＰ５３およびＲＢ１を欠失したＬＮＣａＰＡＲ細胞を、化合物Ａおよびエンザルタミドを単独および併用として用いて処理した。その結果、化合物Ａ単独およびエンザルタミド単独では、ＴＰ５３およびＲＢ１を欠失したＬＮＣａＰＡＲ細胞の増殖に影響を与えないことが判った(図２Ａおよび図２Ｂ)。しかし、驚くべきことに、化合物Ａとエンザルタミドの併用処理では、ＴＰ５３およびＲＢ１を除いたＬＮＣａＰＡＲ細胞の増殖率が２７％減少することが判明した(図２Ａおよび図２Ｂ)。

マウスモデル：
遺伝子発現プロファイルは、ホスファターゼおよびテンシンホモログ(Ｐｔｅｎ)、Ｒｂ１およびＴｒｐ５３を欠失したマウス由来の腫瘍が、ヒト前立腺がん神経内分泌変異体と類似していることを示した。ＰｔｅｎおよびＲｂ１を欠損した遺伝子改変マウス(ダブルノックアウト＿ＤＫＯマウス)またはＰｔｅｎ、Ｒｂ１、Ｔｒｐ５３を欠損した遺伝子改変マウス(トリプルノックアウト＿ＴＫＯマウス)を用いて、ＮＥＰＣを試験した。リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素１(ＬＳＤ－１)阻害剤が、これらのマウス由来のＮＥＰＣ細胞の増殖に影響を与えるかどうかを試験するため、ＤＫＯおよびＴＫＯ細胞に、化合物Ａおよびエンザルタミドを、単独および併用として処理した。化合物Ａ単独では、ＴＫＯおよびＤＫＯの両方の細胞増殖に対して穏やかな効果を示す(図３Ａ、３Ｂ、４Ａおよび４Ｂ)。しかし、化合物Ａとエンザルタミドを組合せた場合に、より顕著な増殖効果が認められた。ＴＫＯでは、細胞増殖の５５％の減少が処置６日後に達成され、６５％の減少が処置１４日後に認められた(図３Ａ、３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄ)。ＤＫＯでは、完全な(１００％の)細胞増殖の停止が、＞３ｕＭの化合物Ａで達成され、より高濃度の化合物Ａは、細胞死を誘発した(図４Ａおよび４Ｂ)。

ＬＳＤ－１阻害が、ＮＥ表現型をＡＲ駆動型の上皮状態に逆転させるＮＥＰＣ可塑性に役割を果たし得ることをさらに実証するために、ＤＫＯおよびＴＫＯ細胞を、化合物Ａ単独およびエンザルタミドとの併用にて処理し、管腔系統マーカーＫｒｔ８の発現を測定した。化合物Ａを単剤で投与すると、ＤＫＯ細胞において管腔系統マーカーＫｒｔ８の発現が誘導され、化合物Ａをエンザルタミドと併用して投与すると、ケラチン８(Ｋｒｔ８)の発現誘導がさらに顕著となった(各々１.５倍および４.５倍)(図５Ａおよび図５Ｂ)。さらに、ＴＫＯ細胞は、神経内分泌マーカーをより高レベルで発現し、ＡＤＴに対してより耐性であることが示された。ＴＫＯ細胞において、単剤としての化合物Ａは、低濃度＞１ｕＭであってもＫｒｔ８の発現を誘導することができた(図５Ａおよび図５Ｂ)。

実施例２
以下の実施例で用いるように、化合物Ａは、４－[２－(４－アミノ－ピペリジン－１－イル)－５－(３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル)－１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロ－ピリミジン－４－イル]－２－フルオロベンゾニトリル(べシル酸塩を含む)を意味する。

試験目的：
本試験は、エンザルタミドを最終治療薬として失敗した転移性去勢抵抗性前立腺がん(ｍＣＲＰＣ)の対象に、化合物Ａが、系統転換を理由とする去勢抵抗性生理現象を逆転させるかどうかを確立させて、化合物Ａをアビラテロンおよびプレドニゾンと併用した用量設定試験を行うことを第一目的としている。

副次的な目的は以下の通りである：(１)ｍＣＲＰＣにおける化合物Ａの単剤での安全性および忍容性を評価すること；(２)アビラテロンおよびプレドニゾンとの併用における化合物Ａの安全性および忍容性を評価し、アビラテロンおよびプレドニゾンとの併用における化合物Ａの第ＩＩ相の推奨用量(ＲＰ２Ｄ)を決定すること；(３)アビラテロンおよびプレドニゾンとの併用における化合物Ａの予備的抗腫瘍効果を評価すること；および(４)治療中の前立腺特異抗原(ＰＳＡ)動態を評価すること。

探索的な目的は以下の通りである：(１)アビラテロンおよびプレドニゾンと併用して投与した場合の化合物Ａの薬物動態(ＰＫ)プロファイルを特徴付けること；(２)末梢血中の遺伝子発現ならびに取得可能であれば腫瘍サンプル中の遺伝子発現に対する化合物Ａの薬力学的(ＰＤ)効果を評価すること；(３)血中の分泌神経ペプチド(例えば、Ｐｒｏ－ＧＲＰ、ＣｇＡ、ＳＹＰおよびＮＳＥ)に対する化合物ＡのＰＤ効果を評価すること；(４)化合物Ａの投与量、血漿曝露量および選択された臨床評価項目(例えば、毒性、予備的活性および／またはバイオマーカー)の関係を調べること；および(５)スクリーニング、治療中および／または腫瘍サンプル(可能な場合)中の遺伝子発現変化、血中分泌神経ペプチドレベル、循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)および循環腫瘍細胞(ＣＴＣ)分析、１８－フルオロデオキシグルコース(ＦＤＧ／ＦＤＨＴ)取込み量の変化と臨床効果との関係を調べること。

試験評価項目は、下記の表１に示されている：

試験計画：
本試験は、最後の過去の治療としてエンザルタミドが効かなくなったｍＣＲＰＣ患者において、化合物Ａがアンドロゲン受容体(ＡＲ)発現の誘導、即ち系統転換を理由として去勢抵抗性を逆転させるかどうかを決定するための生物学的試験(ＰＯＢ)に関する非盲検陽電子放出断層撮影画像診断(ＰＥＴ)である。ＬＳＤ－１活性は、神経内分泌マーカーのアップレギュレーションに加え、前立腺腫瘍におけるＡＲレベルをダウンレギュレーションさせる可能性がある。本試験では、化合物Ａが、ＡＲの発現を誘導し、その結果として抗ホルモン療法に対して腫瘍を再感作させることができるかどうかを評価することを目的とする。

スクリーニング期間は、化合物Ａの初回投与の２８日前(±３日)から開始する。その他の試験固有の処置の開始前に、対象者と投与スタッフによる同意説明文書(ＩＣＦ)への署名と日付の記入が必要である。全てのスクリーニング試験および処置は、化合物Ａの初回投与前の２８日間(±３日間)以内に完了する必要がある。

約１０名の評価可能な対象に、化合物Ａの単剤投与(６０ｍｇＰＯ ＱＷ)を、１サイクル目に４週間行う。１サイクル終了時に、ＦＤＧ／ＦＤＨＴ ＰＥＴによる画像診断を行い、スクリーニング評価と比較して、ＡＲ発現量の変化を判定する。評価可能対象者は、１サイクル中に最低３回化合物Ａを服用しなければならない。２サイクル目以降は、アビラテロン(１日に１０００ｍｇ ＰＯ)およびプレドニゾン(１２時間毎に５ｍｇのＰＯ、１日１０ｍｇ)との併用において、６０ｍｇ ＱＷに耐えられない場合は、化合物Ａを４０ｍｇおよび２０ｍｇに減量するように設定されている。ＤＬＴ評価期間は、４週間(２８日)とする。ＤＬＴの評価可能対象者となるには、ＤＬＴ評価期間中に、化合物Ａを最低３回投与する必要がある。ベイズ型間隔投与計画である改変型毒性確率間隔法－２(ｍＴＰＩ２)(Guo et al., Contemp Clin Trials. 2017 Jul;58:23-33)は、アビラテロンおよびプレドニゾンとの併用における化合物Ａの用量の段階的縮小を決定する指針として利用される。最終的な用量レベルの決定は、ＳＲＣが行う。毒性推定値のばらつきを考慮し、毒性率(ｐＴ)が目標値０.３以下またはそれに近いと仮定して、最適な判定表(表２)が事前に計算される。投与量の減量を決定するためには、少なくとも３名の用量制限毒性(ＤＬＴ)評価可能対象者が必要である。推定ＤＬＴ率が３０％に最も近く、少なくとも６名の評価可能な対象が治療された用量を、ＲＰ２Ｄとして決定する。

１サイクル目および３サイクル目の終了後、対象にＦＤＧ／ＦＤＨＴ ＰＥＴによる画像診断を行い、スクリーニングとの比較およびＰＥＴ画像解析による局所ＭＳＫＣＣ規定に基づくＡＲ発現量の変化を判定する。２サイクル目の開始後は、ＰＣＷＧ３の基準に基づき、対象者のフォローアップを行う。治療前および治療中のＰＤ解析を行うため、安全かつ実行可能な限り生検を実施する。病態進行、許容できない毒性または対象と医師による治療中止の決定がなされた場合に、試験は中止される。

図９は、全体的な試験計画を示すものであり、また以下にも示される：

試験集団／対象者数：
本試験は、約１０名の評価可能対象者が登録される単一施設の非盲検試験とする。

選択基準：
対象は試験に登録されるべき以下の基準を満たす：
(１)対象は、同意説明文書(ＩＣＦ)に署名した時点で１８歳以上の男性である；
(２)組織学的に前立腺癌が確認された者である；
(３)外科的または内科的に去勢されており、テストステロン値が５０ｎｇ／ｄＬ以下(２.０ｎＭ未満)である。黄体形成ホルモン放出ホルモン(ＬＨＲＨ)作動薬／拮抗薬による治療を受けている場合(睾丸摘出術を受けていない対象)、この治療はサイクル１日目の少なくとも４週間前に開始され、試験期間中は継続させなければならない；
(４)エンザルタミドによる過去の治療に失敗していること；
(ａ)エンザルタミドによる少なくとも１２週間の過去の治療継続を完了していること；
(ｂ)治験開始前に１５日以上エンザルタミドの治療を受けなかったこと；
(５)エンザルタミド投与前にアビラテロン投与を受けている者が対象となる；
(６)タキサン系化学療法の過去の治療は１～２ラインまで許容される。ドセタキセルによる化学療法を２回以上行った場合は、これを１回のレジメンとみなす；
(７)記録される前立腺がんの進行度は、以下のいずれかを用いて治験責任医師が評価する；
(ａ)各判定の間に１週間以上の間隔があって、ＰＳＡ値の上昇が３回以上であることにより規定されたＰＳＡの進行度。症状をコントロールするために全身にグルココルチコイドを使用している対象は、第１サイクルの第１日目の治療開始前に、ＰＣＷＧ３基準によるＰＳＡの進行が全身にグルコチコイドの使用中に記録されていなければならない；
(ｂ)ＲＥＣＩＳＴ１.１による軟部組織疾患のＸ線写真での進行、または骨スキャン上で２つ以上の新しい骨病変が記録された骨転移が、ＰＳＡ進行の有無を問わず認められること；
(８)対象は、ＳＵＶ_ｍａｘが骨で２.９以下または軟組織で２.４以下であるＦＤＨＴ病変＞２ｃｍ病変を有しているか、またはこれらの基準を満たす２つ以上の小さな病変を有していなければならない；
(９)米国東海岸癌臨床試験グループ(ＥＣＯＧ)パフォーマンス・ステータスが、スクリーニング検査時に０または１であること；
(１０)対象が以下の検査値を有すること：
(ａ)絶対好中球数(ＡＮＣ)＞１.５×１０^９／Ｌ、７日間(ペグフィルグラスチム投与時は１４日間)成長因子サポートなし；
(ｂ)血色素(Ｈｇｂ)＞９ｇ／ｄＬ(＞９０ｇ／Ｌまたは＞５.５９ｍｍｏｌ／Ｌ)；
(ｃ)血小板数(ｐｌｔ)＞１００×１０^９／Ｌ；
(ｄ)血清カリウム濃度が正常範囲内、またはサプリメントで補正可能；
(ｅ)血清ＡＳＴ／ＳＧＯＴおよびＡＬＴ／ＳＧＰＴが＜３.０×正常上限値(ＵＬＮ)、肝転移がある場合は＜５.０×ＵＬＮ；
(ｆ)血清総ビリルビン＜１.５×ＵＬＮ(登録されたギルバート症候群の場合は≦２×ＵＬＮ)；
(ｇ)血清アルブミンが３以上であること；
(ｈ)血清クレアチニン＜１.５ｘＵＬＮであるか、または外因性ろ過マーカー(例えば、イオヘキソール、イヌリン、^５１ＣｒＥＤＴＡまたは^１２５Ｉ イオタラメート(Iothalamate)など)による糸球体ろ過量(ＧＦＲ)測定値が６０ｍＬ／ｍｉｎ／１.７３ｍ^２以上である。血清クレアチニンが１,５ｘＵＬＮ未満の場合は、ＧＦＲを算出する必要はない；
(ｉ)ＰＴ(または、ＩＮＲ)および部分活性化トロンボプラスチン時間(ＡＰＴＴ)が(ｉ)正常範囲内かつ＜１.５ＵＬＮであること。

スクリーニング期間：
化合物Ａの初回投与２８日前(±３日)からスクリーニング期間を開始する。本試験の実施中は、いかなる場合においても、プロトコルを放棄することは認められない。安全性に関する臨床検査は、現場で行われる。スクリーニング検査値は、対象の適格性を証明する必要があるが、必要に応じてスクリーニング期間内に再検査を行うことも可能である。

治験薬(アビラテロン)：
アビラテロン(商品名 Ｚｙｔｉｇａ^ＴＭ：ザイティガ)は、２５０ｍｇの白色からオフホワイトの錠剤である。

アビラテロンは、標準治療として現地で処方、調達、投与される。アビラテロンの管理(取り扱い、保管、投与および廃棄)は、関連する地域のガイドラインおよび添付文書に従うものとする。

治験薬(プレドニゾン)：
本記述は２ｍｇ錠についての記載である。プレドニゾンは、黄色味を帯びた錠剤である。

プレドニゾンは標準治療として、現地で処方、調達、投与される。プレドニゾンの管理(取り扱い、保管、投与および廃棄)は、関連する地域のガイドラインおよび添付文書に従うものとする。

投与方法および投与スケジュール：
化合物Ａの６０ｍｇを、４週間のサイクルで１回ずつ経口投与(ＰＯ ＱＷ)する。なお、化合物Ａは、最低２４０ｍＬの水と共に投与する。また化合物Ａ投与の４時間前から絶食とし、投与後１時間までは一切食事を控えること。

アビラテロンおよびプレドニゾンとの併用はこれまで試験されていないため、ベイズ間隔用量設定デザイン、修正毒性発現確率間隔法－２(ｍＴＰＩ－２)(Guo, Contemp Clin Trials. 2017 Jul; 58:23-33)を用いて、最終的な決定はＳＲＣにより行われるが、化合物Ａの６０ｍｇがアビラテロンおよびプレドニゾンとの併用に耐えられない場合に、４０ｍｇおよび２０ｍｇの低用量レベルへと化合物Ａの用量を段階的に縮小化する指針として役立つ。

ＰＫ評価が必要な試験日には、任意の投与前の評価が完了した後、化合物Ａを診療所で投与する。その他の試験日には、対象が、対象者自身により、自宅で所定用量を服用し、投与時間および絶食期間を記録する。

臨床的に重篤な進行、許容できない毒性または対象および医師の判断により、治験を中止する場合もある。

アビラテロンの推奨用量は、１０００ｍｇ(２５０ｍｇ錠×４)の１日に１回の経口投与(ＰＯ ＱＤ)であり、食事と一緒に服用してはならない(表３)。食後少なくとも２時間を経過してから服用し、服用後１時間以上食事をしてはならない。錠剤は、水と一緒に噛まずに飲み込んで服用せねばならない。食事と一緒に服用することで、アビラテロンの全身への曝露量が増加する。

プレドニゾンの投与量は、５ｍｇ ＰＯで１２時間ごと(１０ｍｇのＱＤ)である(表３)。投与は、アビラテロン投与初日から開始し、アビラテロン投与中止まで継続させる。

主要評価項目および有効性解析：
有効性解析は、評価可能な集団に基づいて行われる。生物学的証明のための主要評価項目は、単剤療法期間では４週目に、ならびに化合物Ａをアビラテロンおよびプレドニゾンと併用する治療期間ではスクリーニングから１２週目に、ＦＤＧ／ＦＤＨＴ ＰＥＴ画像を用いて評価されたＡＲレベルの％変化である。その他の有効性評価項目としては、客観的軟部組織効果、総合効果(ＯＲＲ)(完全奏効または部分奏効が得られた対象の割合および定義される)、放射線医学的無増悪生存期間(ｒＰＦＳ)(化合物Ａの最初の投与から放射線医学的進行が初めて認められた時点または何らかの原因による死亡が最初に生じた時点として定義される)および無増悪生存期間(ＰＦＳ)(試験薬の初回投与から病態進行または何らかの原因による死亡のいずれかが最初に発生するまでの期間として定義される)が挙げられ、これらはＰＣＷＧ３基準に従って、化合物Ａおよびアビラテロンおよびプレドニゾンとの併用療法について治験責任医師により評価される。主要評価項目および有効性評価項目は、治療を受けた対象を基準にして記述的に分析される。点推定および両側９５％精度クロッパー・ピアソン(Clopper-Pearson)信頼区間(ＣＩ)が報告される。

客観的軟部組織効果：
ＰＣＷＧ３基準による部分奏効以上の最良奏効(ＰＲまたはＣＲ)を達成する対象の割合を、客観的軟部組織奏効率と定義する。客観的軟組織奏功の解析は、軟組織病変を有する治療対象集団と評価可能集団に基づいて行われる。下記の奏効カテゴリーに属する対象の人数と割合を示す：部分奏効(ＰＲ)、完全奏効(ＣＲ)、全奏効(ＣＲ＋ＰＲ)、安定(ＳＤ)、進行(ＰＤ)および評価不能(ＮＥ)。

各奏功カテゴリーに対応する９５％精度のクロッパー－ピアソンＣＩも提供される。

奏功期間：
軟部組織の奏効期間は、軟部組織の奏効(ＰＲまたはＣＲ；ＰＣＷＧ３基準)が記録された最も早い日から、軟部組織の進行または死亡が最初に記録されるまでの期間と定義される。奏功期間は、投与量レベル別にＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定を用いて要約される。解析対象は、奏効した対象に限定される。データカットオフ日までに進行も死亡もしなかった対象は、最後に軟部腫瘍の評価が適切に行われた日付で打ち切る。

生存かつ進行が無い対象の割合：
生存対象のうちで進行していない対象の割合は、ＰＣＷＧ３の基準に従って定義された進行を用いて、６ヵ月のフォローアップ期間に進行していない対象の割合として定義される。６ヵ月の時点で生存しており、かつ進行していない対象の割合は、治療対象集団についてＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定される。

無増悪生存期間：
ＰＦＳ期間は、全ての治療対象者について、試験薬の初回投与からの病態の進行または何らかの原因による死亡のいずれかが最初に発生するまでの期間と定義して算出される。病態の進行とは、ＰＣＷＧ３による進行と定義される。打ち切りに関する規約は、統計解析計画書(ＳＡＰ)に記載される。ＰＦＳは、治療対象集団に対してＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定される。

Ｘ線画像診断による無増悪生存期間：
軟組織および／または骨疾患を有する全ての治療対象者のｒＰＦＳの期間は、化合物Ａの初回投与からＸ線画像診断による進行の客観的証拠が最初に認められるまでの時点または何らかの原因により死亡した時点のどちらか先に発生した時点までの時間として算出する。Ｘ線画像による疾患の進行は、ＰＣＷＧ３により進行と定義される。打ち切りに関する規約は、統計解析計画書(ＳＡＰ)に記載される。ｒＰＦＳは、治療対象集団に対してＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定される。

全生存期間：
全生存期間(ＯＳ)は、化合物Ａの初回投与から、何らかの原因による死亡までの期間と定義する。解析のための臨床的カットオフ日に生存している対象は、最終生存確認日で打ち切られる。１２ヶ月および２４ヶ月のＯＳ率は、治療集団についてＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて要約される。
＊＊＊＊

特定の実施形態を例示し、また説明してきたが、以下の請求項に定義されるようなより広範な態様における技術から逸脱することなく、当業者の通常の技術に従って変更および改変がなされ得ることは理解されよう。

Claims (22)

1. 下記構造：
   

   

   を示すＬＳＤ－１阻害剤である化合物のベシル酸塩を、対象に投与することを特徴とする、治療を必要とする対象における転移性去勢抵抗性前立腺がん(ｍＣＲＰＣ)の治療方法。
2. 最初の２８日サイクルにおいて、ＬＳＤ－１阻害剤が、
   (ａ)経口で；および／または
   (ｂ)約６０ｍｇの用量で；および／または
   (ｃ)週に１回；および／または
   (ｄ)２８日サイクルの第１、８、１５および２２日目に、
   投与される、請求項１に記載の治療方法。
3. 対象が、過去のアンドロゲン受容体経路阻害剤治療において失敗している、請求項１または２に記載の治療方法。
4. 過去のアンドロゲン受容体経路阻害剤治療が、エンザルタミドである、請求項１～３のいずれか１項記載の治療方法。
5. アンドロゲン受容体経路阻害剤およびプレドニゾンを、ＬＳＤ－１阻害剤と組合せて投与する工程を更に含む、請求項１～４のいずれか１項記載の治療方法。
6. 対象が、過去のアンドロゲン受容体経路阻害剤治療に失敗しており、該アンドロゲン受容体経路阻害剤が、過去のアンドロゲン受容体経路阻害剤と異なるか、または同じである、請求項５に記載の治療方法。
7. 過去のアンドロゲン受容体経路阻害剤治療が、エンザルタミドである、請求項５に記載の治療方法。
8. アンドロゲン受容体経路阻害剤が、アビラテロンである、請求項６に記載の治療方法。
9. アビラテロンが、
   (ａ)経口で；および／または
   (ｂ)約１０００ｍｇの用量で；および／または
   (ｃ)１日に１回；および／または
   (ｄ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される、
   請求項８に記載の治療方法。
10. プレドニゾンが、
    (ａ)経口で；および／または
    (ｂ)約５ｍｇの用量で；および／または
    (ｃ)１２時間毎；および／または
    (ｄ)１日に２回；および／または
    (ｅ)１日当たり約１０ｍｇの総投与量で；および／または
    (ｆ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される、
    請求項５に記載の治療方法。
11. ＬＳＤ－１阻害剤が、系統転換により去勢抵抗性を逆転させる、請求項１～１０のいずれか１項記載の治療方法。
12. アンドロゲン受容体経路阻害剤およびプレドニゾンを、ＬＳＤ－１阻害剤と組合せて投与する工程を更に含む、請求項１１に記載の治療方法。
13. 対象が、過去のアンドロゲン受容体経路阻害剤治療に失敗しており、アンドロゲン受容体経路阻害剤が、過去のアンドロゲン受容体経路阻害剤と異なるか、または同一である、請求項１１に記載の治療方法。
14. 過去のアンドロゲン受容体経路阻害剤治療が、エンザルタミドである、請求項１１に記載の治療方法。
15. アンドロゲン受容体経路阻害剤が、アビラテロンである、請求項１２に記載の治療方法。
16. アビラテロンが、
    (ａ)経口で；および／または
    (ｂ)約１０００ｍｇの用量で；および／または
    (ｃ)１日に１回；および／または
    (ｄ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される、請求項１５に記載の治療方法。
17. プレドニゾンが、
    (ａ)経口で；および／または
    (ｂ)約５ｍｇの用量で；および／または
    (ｃ)１２時間毎；および／または
    (ｄ)１日に２回；および／または
    (ｅ)１日当たり約１０ｍｇの総投与量で；および／または
    (ｆ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される、請求項１２に記載の治療方法。
18. エンザルタミドによる過去の治療に失敗した対象における転移性去勢抵抗性前立腺がん(ｍＣＲＰＣ)の治療方法であって、
    (ａ)下記構造：
    

    

    
    を示すＬＳＤ－１阻害剤である化合物のベシル酸塩を、対象に、２８日サイクルにおいて、
    (ｉ)経口で；および／または
    (ｉｉ)約６０ｍｇの用量で；および／または
    (ｉｉｉ)週に１回；および／または
    (ｉｖ)２８日サイクルの１、８、１５および２２日目に、
    投与する第１工程(ここで、該ＬＳＤ－１阻害剤が、系統転換により去勢抵抗性を逆転させる)；ならびに、その後、
    
    (ｂ)ＬＳＤ－１阻害剤、アビラテロンおよびプレドニゾンを併用投与する第２工程：
    該ＬＳＤ－１阻害剤は、２８日サイクルにおいて、
    (ｉ)経口で；および／または
    (ｉｉ)約６０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約２０ｍｇの用量で；および／または
    (ｉｉｉ)週に１回；および／または
    (ｉｖ)２８日サイクルの１、８、１５および２２日目に投与され；
    該アビラテロンは、
    (ｉ)経口で；および／または
    (ｉｉ)約１０００ｍｇの用量で；および／または
    (ｉｉｉ)１日に１回；および／または
    (ｉｖ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与され；および
    該プレドニゾンは、
    (ｉ)経口で；および／または
    (ｉｉ)約５ｍｇの用量で；および／または
    (ｉｉｉ)１２時間毎；および／または
    (ｉｖ)１日に２回；および／または
    (ｖ)１日当たり約１０ｍｇの総投与量で；
    (ｖｉ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される；
    を含む、治療方法。
19. 腫瘍のサイズが低下するか、またはＰＳＡレベルが、ベースラインと比較して低下するか、またはその組み合わせである、請求項１８に記載の治療方法。
20. 下記構造：
    

    

    
    を示すＬＳＤ－１阻害剤である化合物のベシル酸塩を含む、治療の必要がある対象において、転移性去勢抵抗性前立腺がん(ｍＣＲＰＣ)の治療に使用するための医薬組成物。
21. 請求項２～１７のいずれか１項記載の方法に使用するための、請求項２０記載の医薬組成物。
22. 下記構造：
    

    

    を示すＬＳＤ－１阻害剤である化合物のベシル酸塩を含む、エンザルタミドによる過去の治療に失敗した対象における転移性去勢抵抗性前立腺がん(ｍＣＲＰＣ)の治療方法に使用するための医薬組成物であって、該方法は、２８日サイクルにおいて、対象に該医薬組成物を、
    (ｉ)経口で；および／または
    (ｉｉ)約６０ｍｇの用量で；および／または
    (ｉｉｉ)週に１回；および／または
    (ｉｖ)２８日サイクルの１、８、１５および２２日目に、
    投与する第１工程(ここで該ＬＳＤ－１阻害剤は、系統転換により去勢抵抗性を逆転させる)；ならびに、その後、
    
    ＬＳＤ－１阻害剤、アビラテロンおよびプレドニゾンを併用投与する第２工程：
    該ＬＳＤ－１阻害剤は、２８日サイクルにおいて、
    (ｉ)経口で；および／または
    (ｉｉ)約６０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約２０ｍｇの用量で；および／または
    (ｉｉｉ)週に１回；および／または
    (ｉｖ)２８日サイクルの１、８、１５および２２日目に投与され；
    該アビラテロンは、
    (ｉ)経口で；および／または
    (ｉｉ)約１０００ｍｇの用量で；および／または
    (ｉｉｉ)１日に１回；および／または
    (ｉｖ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与され；ならびに
    該プレドニゾンは、
    (ｉ)経口で；および／または
    (ｉｉ)約５ｍｇの用量で；および／または
    (ｉｉｉ)１２時間毎；および／または
    (ｉｖ)１日に２回；および／または
    (ｖ)１日当たり約１０ｍｇの総投与量で；
    (ｖｉ)２８日サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日目に投与される；
    を含む、医薬組成物。

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