JP2023500630A - 安定化された非晶質リン酸カルシウムマグネシウム粒子組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＸＲＤ非晶質リン酸カルシウムマグネシウム粒子を含む粒子組成物およびその製造方法に関する。ＸＲＤ非晶質リン酸カルシウムマグネシウム粒子は、中空コアを有する球状粒子である。粒子含有ペーストは、露出した象牙細管を石灰化および封鎖することにより象牙質知覚過敏症を治療するために、練歯磨きなどの歯科用製品に使用することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、球状および中空のリン酸カルシウムマグネシウム粒子、および当該粒子を含む組成物、並びに、当該粒子および組成物の調製方法に関する。当該粒子およびこれを含む組成物は、例えば、練歯磨きに使用することができるとともに、特に象牙細管深部の石灰化を増加させることにより、知覚過敏症の歯の治療に使用することができる。

象牙質知覚過敏症は、広範囲にわたる臨床的に関連する問題であり、外部の熱的、機械的、浸透圧または蒸発刺激に対する反応として生じる鋭い、突然の痛みとして特徴付けられる。知覚過敏症は、エナメル質の喪失により象牙質の保護被覆が失われた場合、あるいは歯肉退縮によりセメント質が露出して、象牙細管が口腔内環境に開放された場合に生じ得る。エナメル質の喪失は、摩耗、侵食またはアブフラクションの結果として生じることがある。歯肉退縮は加齢に伴い頻繁に起こるが、若年者でも、例えば、強引な練歯磨き、ポケット縮小手術、過度の歯間クリーニング、または歯周病の二次反応などにより起こり得る。

非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）は、長距離の結晶秩序を持たない準安定相であり、よってヒドロキシアパタイト（ＨＡ）やリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）などの結晶性リン酸カルシウムよりも溶解性が高い。ＡＣＰは溶解性が高いため、生物学的に利用可能なカルシウムとリン酸イオンがより容易に局所環境に放出され、より生物活性が高くなる。ＡＣＰは歯のアパタイトの前駆体として作用し、自然の石灰化において重要な役割を果たすことが証明されている。その結果、生物医学的応用のための合成ＡＣＰの開発は興味深い研究分野になっているが、その固有の準安定性とその後の取り扱いや製品配合に制限があるため、成功したプロセスは殆ど報告されていない。そのため、多くの市販製品は、歯の表面に塗布する直前にカルシウム塩とリン酸塩をデュアルバレル式で供給するなど、その場で沈殿させたＡＣＰに依存している。

合成ＡＣＰを生物医学的用途に利用するには、早期に結晶化して生物活性特性の一部を失うことがないように、安定化させるか、または配合する必要がある。ＡＣＰの安定化は、例えば、Ｍｇ置換によって、または牛乳由来のカゼインホスホペプチド（ＣＰＰ）の使用によって達成することができる。

ＷＯ２０１４／１４８９９７Ａ１（ＷＯ’９９７）は、露出した象牙細管の治療に使用するための、ストロンチウムを本質的に含まない結晶性リン酸カルシウム粒子を開示している。しかしながら、それらの粒子は溶解性が低く、よって、カルシウムイオンおよびリン酸イオンの供給源としてそれほど容易に作用しないであろう。

ＣＮ１０７６１９０３１Ａは、カルシウムおよびマグネシウムイオンの供給源として湖水または海水を使用することを含む、リン酸カルシウムおよびリン酸マグネシウム球状粒子を調製する方法を開示している。

保存中に非晶質状態で安定したままであるＡＣＰ粒子、および粒子が安定しているＡＣＰ粒子を含む組成物が必要とされている。この分野における別の必要性は、大規模に製造することも可能である、制御された形態を有し、潜在的なアレルゲンを含まない安定化されたＡＣＰ粒子である。

本発明は、ＡＣＰ粒子を安定化するための組成物、並びに、そのような粒子および組成物を形成するスケーラブルで制御された連続製造プロセスを提供することにより、先行技術の問題を解決することを目的とする。ペースト形成化合物を用いて製造プロセスで直接粒子を安定化させることにより、粒子の安定性および保存性が向上し、粒子含有製品の配合を容易にすることができる。また、粒子凝集の危険性を低減することができる（そうしないと、粒子配合物の不均一を引き起こし、また象牙細管に浸透する粒子の能力を低下させる可能性がある）。また、乾燥、粉砕および篩い分けして微粉末を形成するのではなく、組成物を直接形成することにより、製品の取り扱いによる空気中の粒子に関する安全性の懸念が最小限に抑えられる。

象牙細管の平均直径は約２μｍであり、本発明は、より容易に象牙細管に浸透し、象牙質との適切な親和性を示し、かつ粒子の非晶質状態の結果としてより高いイオンの放出を可能にする適切なサイズの粒子を提供する。これにより、象牙細管の石灰化が促進され、露出した象牙細管をより効率的に治療することができる。さらに、象牙細管を石灰化するために本発明に係る粒子を使用することにより、摩耗および酸エッチングに対してより耐性がある表面を提供することができる。粒子含有製品配合物、例えば練歯磨き、脱感作ゲル、ワニスまたはシーラントを形成することにより、本発明を治療部位に容易に適用することができる。粒子を調製するための本発明に係る方法は、様々な製造出力スケールで再現可能な結果を有する制御された形で粒子および組成物を調製することを容易にし、その方法は連続的な形で実施することができる。

第１の態様では、本発明は、ペースト形成化合物と、中空コアおよびシェルを有するＸＲＤ非晶質リン酸カルシウムマグネシウム球状粒子とを含む組成物に関し、粒子がＸＲＤ非晶質であり、粒子のシェルが、１５～３０重量％のカルシウム、５０～７０重量％のリン酸塩、５～１１重量％のマグネシウム、および１～２０重量％の結合水を含み、Ｃａ／Ｐモル比が０．７０～１．２０の範囲であり、（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐモル比が１．００～１．７０の範囲であり、粒子が１００～５００ｎｍの範囲の平均粒子サイズを有し、組成物中の粒子の量が２５～５０重量％である。

第２の態様では、本発明は、組成物を調製する方法に関し、この方法が、
ａ．６～１０のｐＨおよび第１の温度を有する第１の水溶液を提供するステップであって、第１の水溶液が、リン酸二水素イオンおよび／またはリン酸水素イオンと、好ましくはナトリウムおよび／またはカリウムから選択される１または複数の対イオンとを含む、ステップと、
ｂ．第２の温度を有する第２の水溶液を提供するステップであって、第２の水溶液が、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンと、好ましくは塩化物、ナトリウムおよび／またはカリウムから選択される１または複数の対イオンとを含み、カルシウムの量が、マグネシウムのモル過剰である、ステップと、
ｃ．第１の水溶液、第２の水溶液、または第１および第２の水溶液の両方を、第１および第２の昇温温度にそれぞれ加熱するステップと、
ｄ．第１および第２の水溶液を互いに接触させて、第３の温度を有する第３の水溶液を与えるステップであって、第３の水溶液中のリン酸塩の量が、カルシウムおよびマグネシウムの総量に対してモル過剰である、ステップと、
ｅ．粒子の形成を可能にするステップと、
ｆ．形成された粒子を収集するステップと、
ｇ．任意選択的に、適切な溶媒を使用して、分離された粒子を洗浄するステップと、
ｈ．任意選択的に、７０～９５重量％、好ましくは７５～８５重量％の自由水を含むスラリーが得られるまで、洗浄された粒子を第５の温度で脱水するステップと、
ｉ．球状粒子をペースト形成化合物と混合するステップであって、組成物中の粒子の量が２５～５０重量％である、ステップと、
ｊ．球状粒子とペースト形成化合物の混合物を第７の温度で脱水するステップと、
ｋ．任意選択的に、球状粒子とペースト形成化合物の混合物を均質化し、組成物を得るステップとを備える。

第３の態様では、本発明は、練歯磨き、脱感作ゲル、漂白ペースト、歯科用ワニス、歯科用予防ペースト、小窩裂溝シーラント、歯科用充填材、キャッピング材料、マウスウォッシュ、歯間清掃具、チューインガム、インプラント、骨移植材料、骨間隙充填材における成分としての本発明に係る組成物の使用に関する。

第４の態様では、本発明は、本発明に係る組成物を含み、粒子の量が０．５～１５重量％である、練歯磨き、脱感作ゲル、漂白ペースト、シーラント、歯科用ワニスまたは歯科用予防ペーストに関する。

第５の態様では、本発明は、本発明に係る組成物と過酸化カルバミドとを含み、粒子の量が３～１０重量％であり、過酸化カルバミドの量が１０～２０重量％である、漂白ペーストに関する。

本明細書に開示のすべての実施形態は、本発明のすべての態様に関するものであり、すべての実施形態は、特に明記しない限り、組み合わせることができる。

図１は、リン酸カルシウムマグネシウム粒子のＳＥＭ画像である。 図２は、リン酸カルシウムマグネシウム粒子のＸＲＤパターンを示している。粒子はＸＲＤ非晶質である。 図３は、リン酸カルシウムマグネシウム粒子のＤＬＳ粒子サイズ分布を示している。 図４は、本発明に係る方法のステップ１、２の概略図である。 図５は、本発明に係る方法のステップ３、４の概略図である。 図６ａ）は、本発明に係る方法のステップ５、６の概略図であり、図６ｂ）は、本発明に係る方法のフローチャートである。 図７は、本発明に係るリン酸カルシウムマグネシウム粒子のｐＨ緩衝能力を示している。 図８は、本発明に係るリン酸カルシウムマグネシウム粒子を含有する脱感作ゲルのｐＨ緩衝能力を示している。 図９は、本発明に係るリン酸カルシウムマグネシウム粒子からのＣａ、Ｍｇ、Ｐのイオン放出プロファイルを示すもので、図９ａ）は最初の６時間の放出、図９ｂ）は、継続的な放出に続くイオン濃度の減少を示し、これは、溶液からの沈殿を意味している。 図１０は、ＷＯ２０１４／１４８９９７Ａ１による球状および中空のリン酸カルシウム粒子による象牙細管の封鎖を示している。 図１１は、本発明に係る球状および中空のカルシウムマグネシウム粒子による象牙細管の封鎖を示している。 図１２は、本発明に係る球状および中空のリン酸カルシウムマグネシウム粒子を含む脱感作ゲルで２週間の毎日の処置した後の象牙細管の封鎖および石灰化を示している。 図１３は、本発明に係る球状および中空のリン酸カルシウムマグネシウム粒子を含むフッ化物配合練歯磨きおよび脱感作ゲルで４日間毎日４回処理した後の象牙細管の封鎖および石灰化を示す象牙質の表面および断面のＳＥＭ画像を示している。 図１４は、水道水中での本発明に係るリン酸カルシウムマグネシウム粒子の分解および結晶化を示すＳＥＭ画像およびＸＲＤパターンを示している。 図１５は、７、１４、２８日後の人工唾液中における本発明に係るリン酸カルシウムマグネシウム粒子の分解および結晶化を示すＳＥＭ画像およびＸＲＤパターンを示している。 図１６は、本発明に係る４０重量％のリン酸カルシウムマグネシウム粒子、５５重量％のグリセロール、および５重量％の自由水を含む組成物の１８ヶ月保存後の粒子のＳＥＭ画像およびＸＲＤパターンを示している。 図１７は、本発明に係る４０重量％のリン酸カルシウムマグネシウム粒子、５５重量％のグリセロール、および５重量％の自由水を含む組成物の１２ヶ月加速保存後の粒子のＳＥＭ画像およびＸＲＤパターンを示している。 図１８は、１８ヶ月の周囲保存後の本発明に係る脱感作ゲル中のリン酸カルシウムマグネシウム粒子のＳＥＭ画像を示している。 図１９は、１２ヶ月の加速保存後の本発明に係る脱感作ゲル中のリン酸カルシウムマグネシウム粒子のＳＥＭ画像を示している。 図２０は、５～５０％の過剰な自由水を含む組成物中に２０週間保存した後の本発明に係るリン酸カルシウムマグネシウム粒子のＳＥＭ画像を示している。 図２１は、５～５０％の過剰な自由水を含む組成物中に最長２０週間保存した後の本発明に係るリン酸カルシウムマグネシウム粒子のＸＲＤパターンを示している。 図２２は、周囲条件（２０～２５℃）で１１ヶ月間、密閉容器内で乾燥微粉末として保存した後の本発明に係るリン酸カルシウムマグネシウム粒子のＳＥＭ画像およびＸＲＤパターンを示している。

本願において、「平均粒子サイズ」という用語は、個々の粒子および小さなクラスタを形成する融合粒子の平均粒子サイズに対応する。平均粒子サイズは、動的光散乱（ＤＬＳ）を使用して求められる。

本願において、「安定」という用語は、化学組成、および／または粒子形態、および／または結晶性、および／または平均粒子サイズ、および／または粒子表面積、および／または組成物に関する粘度などの物理的特性に関して安定であることを指している。このため、安定した粒子または安定した組成物は、組成物、または粒子が、１２ヶ月またはそれ以上の長期間の保存中に本質的に同じままであることを意味し得る。

本願において、「Ｘ線回折（ＸＲＤ）非晶質」という用語は、長距離結晶秩序を欠く材料または粒子を指している。粒子の結晶性またはＸＲＤ非晶質状態は、Ｃｕ－Ｋα（λ＝１．５４０６オングストローム）を使用して、約０．０２°のステップサイズで７～６０°まで２θをスキャンする粉末Ｘ線回折によって判定される。結晶性材料は、その結晶面の配列に従ってＸ線を反射し、識別可能な鋭いピークのパターンを生成するのに対し、ＸＲＤ非晶質材料は単一の広い拡散ピークのみを生成する。このため、本願では、生成されたパターンが識別可能な鋭いピークを欠き、広い拡散ピークによってのみ特徴付けられる場合、粒子はＸＲＤ非晶質として分類される。

本願において、「結合水」という用語は、非晶質リン酸カルシウムマグネシウム粒子に関連する水和水に対応する。この結合水は、粒子の化学式の一部であり、すなわち、粒子は化学式Ｃａ_ｗＭｇ_ｘＨ_ｙ（ＰＯ_４）_ｚ・ｎＨ_２Ｏを有する。「自由水」という用語は、粒子の化学式の一部でない残留または過剰の水を示している。自由水は、例えば、本発明に係る組成物の一部であってもよいし、あるいはＡＣＰ粒子および／または組成物を形成するプロセスで使用される水であってもよい。

本発明の目的は、象牙細管の迅速かつ効率的な石灰化を促進する粒子、組成物および粒子含有製品配合物を提供することである。粒子の目的は、象牙細管の間隙を機械的に遮断または充填するだけでなく、細管を石灰化することでもある。このため、理論に拘束されるものではないが、粒子は、カルシウムイオンおよびリン酸イオンを迅速かつ効率的に放出し、局所的過飽和およびその後のヒドロキシアパタイト様ミネラルの沈殿を生じさせるために、治療部位に送達されたとき非晶質状態である必要があると考えられる。よって、目的は、保存中に、特に結晶化度に関して安定な粒子を提供することを包含する。本発明者等は、ＷＯ２０１４／１４８９９７Ａ１のより結晶性のリン酸カルシウム粒子と比較して、本発明が象牙細管の遥かに速い封鎖をもたらすことを示した（実施例２０）。

本発明の粒子は、図１に示すように、中空のコアおよびシェルを有する球状粒子である。シェルは、粒子自体からのイオンの放出や、粒子の中空コア内に担持された物質の放出をより速く行うために、好ましくは多孔質である。細孔の直径は、好ましくは１～３０ｎｍ程度である。粒子はＸＲＤ非晶質であるため、図２に示すように、より容易に溶解してイオンを放出し、それが象牙細管の再石灰化に関与する。好ましい実施形態では、粒子は、本質的に長距離非晶質であるが、例えば高分解能透過型電子顕微鏡（ＨＲＴＥＭ）で分解すれば、短距離（ナノ）結晶性であり得る結晶化度を有する。理論に拘束されるものではないが、１００～５００ｎｍの範囲の平均粒子サイズを有する球状粒子は、例えば、より大きな球状粒子またはロッド若しくはフレークの形状の粒子よりも、象牙細管内に深くに容易に浸透すると考えられる。さらに、粒子のＸ線非晶質特性は、マグネシウム置換、結合水、および本粒子の形成方法の結果であると考えられる。

カルシウム、リン酸塩およびマグネシウムは、粒子または粒子のシェルの主成分であり、粒子のシェルは、１５～３０重量％のカルシウム、５０～７０重量％のリン酸塩、５～１１重量％のマグネシウム、および１～２０重量％の結合水を含み、Ｃａ／Ｐモル比が、０．７０～１．２０の範囲であり、（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐモル比が、１．００～１．７０の範囲である。マグネシウムは、リン酸カルシウム結晶構造中のカルシウムを置き換える。粒子が良好な組成物または配合物を形成するために、かつ粒子が直径約２μｍの象牙細管に浸透するために、粒子は１００～５００ｎｍの範囲の平均粒子サイズを有する。

粒子は、浮力が大き過ぎて溶解が速過ぎるほど小さ過ぎるものではなく、あるいは象牙細管に深く浸透できないほど大き過ぎるものではなく、かつ狭いサイズ分布を有していることが好ましい（図３を参照）。本発明の利点は、組成物の粒子がより大きなクラスタに凝集しないことである。好ましい一実施形態では、平均粒子サイズが１５０～４５０ｎｍであり、より好ましくは２５０～３５０ｎｍである。粒子または粒子のシェルの含有量、または組成は、変化し得る。例えば、結合水の量、または水和の程度は、粒子または組成物を調製する際の乾燥プロセスに依存する。好ましい実施形態では、結合水の量が１２～１６重量％である。粒子中に結合水を有することにより、粒子の結晶化する能力が抑制され、代わりに粒子が非晶質のままであると考えられる。

好ましくは、粒子中のカルシウム含有量は１８重量％以上、または２０重量％以上であるが、好ましくは２５重量％以下、より好ましくは２３重量％以下、さらに好ましくは２２重量％以下である。好ましくは、粒子中のリン酸塩（ＰＯ_４）含有量は、５５重量％以上、より好ましくは５８重量％以上であるが、好ましくは６５重量％以下、より好ましくは６２重量％以下である。好ましくは、粒子中のマグネシウム含有量は、６重量％以上、または好ましくは７重量％以上であるが、好ましくは９重量％以下、より好ましくは８重量％以下である。粒子がＸＲＤ非晶質であるためには、カルシウムのマグネシウム置換度が十分に高い必要があり、好ましくは少なくとも２０ｍｏｌ％、より好ましくは２５～５０ｍｏｌ％、さらに好ましくは３０～３５ｍｏｌ％である。

再石灰化プロセスは、カルシウム、マグネシウム、リン酸塩などのイオンの存在に部分的に依存するため、粒子中のそれらイオンの比率が重要である。好ましくは、Ｃａ／Ｐモル比は、０．８以上、より好ましくは０．９以上、好ましくは１．１以下、より好ましくは１．０以下である。好ましくは、（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐモル比は、１．２以上、より好ましくは１．３以上、好ましくは１．５以下、より好ましくは１．４以下である。

好ましい一実施形態では、粒子のシェルの含有量は、カルシウム２１～２４重量％、好ましくは２２～２３重量％、リン酸塩５６～６０重量％、好ましくは５８～５９重量％、マグネシウム５～８重量％、好ましくは６～７重量％、および結合水１２～１６重量％、好ましくは１３～１５重量％を含む。Ｃａ／Ｐ比は、０．８～１．１、好ましくは０．９～１．０であり、（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ比は、１．２～１．５、好ましくは１．３～１．４である。

別の好ましい実施形態では、粒子のシェルの含有量が、２０～２６重量％のカルシウム、５２～６４重量％のリン酸塩、５～９重量％のマグネシウムおよび１２～１６重量％の結合水を含み、Ｃａ／Ｐ比が０．８０～１．００であり、（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ比が１．１５～１．４５である。

本発明の粒子は、ナトリウム、カリウム、ケイ素、亜鉛およびフッ化物などの他のイオンをさらに含むことができる。好ましくは、上記イオンの含有量は、０．１～３重量％であり、好ましくは２重量％未満、より好ましくは１重量％未満である。一実施形態では、粒子が、ナトリウム、カリウムおよびフッ化物のうちの１または複数を含む。粒子は、好ましくは、ストロンチウムを含まないか、または本質的に含まない。

窒素ガスを用いてブルナウアー・エメット・テラー（ＢＥＴ）法により求められる平均表面積は、好ましくは１０～４０ｍ^２／ｇ、より好ましくは１５～３５ｍ^２／ｇ、さらに好ましくは２０～３０ｍ^２／ｇである。表面積が大きいと、粒子の溶解が速くなるが、塗布前に、かつ象牙細管に入る前に粒子が溶解しないことが望ましい。

本発明者等は、本発明の粒子が水性媒体中での溶解時にｐＨの上昇をもたらし、象牙質表面および露出した象牙細管内部でのヒドロキシアパタイトミネラルの核生成と成長を促進することを示している（実施例１８を参照）。これは、使用中に粒子が唾液または象牙質液に溶解し、それにより、おそらくヒドロキシアパタイトミネラルの核形成および成長を促進するため、有利である。

粒子が再石灰化効率的であるためには、それらは安定している必要があり、特にそのＸＲＤ非晶質状態において安定している必要がある。粒子は、少なくとも２４ヶ月の保存中にＸＲＤ非晶質のままであること、すなわち少なくとも２４ヶ月の保存寿命を有することが好ましい。このようにして、再石灰化特性を低下させることなく、ある部位で粒子を製造し、別の部位で製品配合のために送達することが可能である。ＸＲＤ非晶質のままである粒子に関する別の利点は、使用前の一定期間保存することができ、よって、製造時に直接使用する必要がないことである。

自由水の量を減らしても、粒子はＸＲＤ非晶質状態を維持すると考えられている。これは例えば、組成物を形成するために、本質的に水を含まないペースト形成化合物、例えば１０重量％未満のペースト形成化合物とともに粒子を配合することによって達成することができる。本発明は、均質に分散した粒子、限られた量の自由水、および安定した特性を有するそのような組成物を形成するプロセスを提供する。上記組成物を形成するそのようなプロセスは、組成物を添加することができる例えば練歯磨きのような最終製品の調製の観点からも有利であり得る。このため、組成物が良好な流動性および／または粘性を有し、他の成分と容易に混合して、例えば練歯磨きを調製することができることは有利である。

本発明の粒子は、好ましくはスラリーまたは懸濁液の形態である組成物中に使用または配合される。この組成物は、粒子の他に、好ましくはグリセロール、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、鉱油もしくは流動パラフィンまたはそれらの組合せのうちから選択されるペースト形成化合物を含む。好ましい実施形態では、ペースト形成化合物がグリセロールである。また、組成物は、組成物の全含有量の好ましくは１０重量％以下の自由水、より好ましくは８重量％以下の自由水、さらに好ましくは５重量％以下の自由水も含むことができるが、好ましくは１重量％以上、より好ましくは２重量％以上、さらにより好ましくは３重量％以上の自由水を含むことができる。

グリセロールは、医薬品、化粧品およびパーソナルケア製品の成分として広く使用され、一般に受け入れられているため、好ましいペースト形成化合物である。それは水に容易に溶け、高い沸点を有し、本発明に記載のプロセスにおいて、適切な乾燥温度を選択することにより、過剰な自由水を蒸発させる間に、組成物中に選択的に保持され得る。さらに、グリセロールは吸湿性を有し、これは粒子の近傍に見られる自由水の抽出を助け、よって粒子の安定性を高めると考えられる。グリセロールに対する水の親和性は、さらに、保存性を著しく損なうことなく組成物中にいくらかの自由水を残すことを可能にし、それにより、依然として好ましい粘性を有する高粒子含有量の組成物の調製を容易にし、除去する必要のある自由水が少ないことにより調製プロセスをより容易かつ経済的なものにする。

非晶質リン酸カルシウムは、リン酸八カルシウムまたはヒドロキシアパタイトなどのより安定した形態のリン酸カルシウムに結晶化する傾向がある準安定相である。本発明に係る非晶質リン酸カルシウム粒子は、マグネシウム置換によって安定化されるが、温度および湿度に応じて、周囲条件下で時間とともに結晶化する可能性がある。本発明に係る粒子およびペースト形成化合物を有する組成物は、粒子の長期安定化を可能にすることができる。

本発明の組成物または粒子含有製品配合物は、好ましくは、１０重量％未満などの非常に限られた量の自由水を有する。グリセロールに付随するいくつかの自由水は、乾燥後でも組成物中に残留することがある。過剰量の自由水は、粒子を分解した後、結晶化する傾向がより高いより小さな粒子を形成し得る。この粒子の分解と結晶化のプロセスは、象牙細管の石灰化および封鎖をもたらす粒子の生物活性特性にとって不可欠であり、よって治療部位に到達するまで、または口腔内および象牙質表面で唾液および象牙質液と接触するときに、好ましく保存される必要がある。しかしながら、完全に水を含まない組成物も、練歯磨きなどでは濃過ぎて適切に機能しないため好ましくない。組成物または粒子含有製品配合物中に少量の自由水を有すること、例えば１０重量％未満であるが１重量％を越えることによって、組成物は、粒子の安定性を維持しながら、すなわち１８ヶ月以上ＸＲＤ非晶質を維持しながら、良好な流動性を有することができる。一実施形態では、組成物中の自由水の量が、組成物または配合物の全含有量の１０重量％以下の自由水、より好ましくは８重量％以下の自由水、さらに好ましくは５重量％以下の自由水であるが、好ましくは１重量％以上、より好ましくは２重量％以上、さらに好ましくは３重量％以上である。

組成物または粒子含有製品配合物は、好ましくは、フッ化物、カリウム、過酸化水素または過酸化カルバミド、キシリトール、キサンタムガム、メントールなどのフレーバ、ポリマー増粘剤または保存料などの添加剤をさらに含むことができる。フッ化物は、歯を強化するため好ましい。カリウムは、好ましい神経脱分極剤である。過酸化水素および過酸化カルバミドは、好ましい歯牙漂白剤である。

組成物において、粒子は、好ましくは１～５０重量％の量または濃度で存在する。その量は、組成物の粘度、均質性、取扱性が十分で、粒子がよく分散し、凝集しないように調整することが好ましい。組成物中の粒子濃度は、好ましくは単位体積当たりの値を最大にするように高くする必要があるが、粘度が通常の取り扱いまたは均質化を妨げるレベルまで増加するほど高くてはならない。好ましい実施形態では、組成物中の粒子の量が、２５～５０重量％である。別の好ましい実施形態では、その量が３５～４５重量％、より好ましくは約４０重量％である。ペースト形成化合物の量または濃度は、好ましくは少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも５５重量％である。好ましい一実施形態では、ペースト形成化合物の濃度が、５５～６５重量％、好ましくは６０重量％程度である。好ましい一実施形態では、組成物が、３５～４５重量％、好ましくは約４０重量％の粒子、５０～６０重量％、好ましくは約５５重量％のグリセロール、および３～８重量％、好ましくは約５重量％の自由水を含む。

ペースト形成化合物、マグネシウムの存在、および粒子とペースト形成化合物を混合および乾燥させて組成物を形成する方法は、粒子の長期安定性および保存性にとって重要である。本発明者等は、本発明の組成物中の粒子が、周囲条件および加速条件の両方で長期間安定であることを実証した（実施例２４、２５を参照）。周囲条件とは、室温（２０～２５℃）を指し、加速条件とは、４０℃を指している。

この組成物は、歯科用または口腔ケア用製品などの粒子含有製品配合物を調製するために使用することができる。練歯磨き、脱感作ゲル、漂白ペーストまたはゲル、歯科用ワニス、予防ペーストまたはシーラントなどの歯科用または口腔ケア用製品は、好ましくは本発明に係る粒子を０．５～１５重量％と、いくらかのペースト形成化合物および添加剤を含む。ペースト形成化合物の濃度は、異なる用途のための粘度、均質性および展延性などの良好な取扱性を有する粒子含有製品配合物を提供するために、異なる粒子含有製品配合物間で変化する。脱感作ゲルのための好ましい実施形態では、粒子の濃度が５～９重量％、より好ましくは６～８重量％、より好ましくは約７．５重量％である。ペースト形成化合物の濃度は、粘度、均質性および展延性などの良好な取扱性を有する製品を提供するために、好ましくは５０～９０重量％、より好ましくは６０～８５重量％、さらに好ましくは７０～８０重量％である。

粒子含有製品配合物の長期安定性は、十分な製品保存性を確保するために重要である。例えば、粒子の外観および組成物の一貫性が本質的に維持されること、並びに粒子が保存中にＸＲＤ非晶質であり続けることが重要であり得る。本発明者等は、本発明に係る粒子および添加剤を含む脱感作ゲルが、周囲条件および加速条件の両方で長時間安定であることを実証した（実施例２６、２７を参照）。脱感作ゲルは、好ましくは、５～９重量％の粒子を含む。好ましい実施形態では、脱感作ゲルが、６重量％以上、または７重量％以上であるが、好ましくは８重量％以下、または約７．５重量％の粒子を含有する。

練歯磨きは、好ましくは０．５～６重量％の粒子を含有する。好ましい実施形態では、練歯磨きが、０．５重量％以上、または１重量％以上の粒子を含むが、好ましくは５重量％以下、または４重量％以下、または３重量％以下である。

ワニス、予防ペーストまたはシーラントは、好ましくは、５～１５重量％の粒子を含有する。好ましい実施形態では、ワニス、予防ペーストまたはシーラントが、６重量％以上、または８重量％以上、または１０重量％以上の粒子を含むが、好ましくは１３重量％以下、または１１重量％以下である。

次に、本発明に係る球状および中空粒子を調製する全体的な方法を示す図４および図５を参照する。ここで、ステップ１が請求項に係る方法における点ａ－ｂを概略的に示し、ステップ２が点ｃを示し、ステップ３が点ｄ－ｅを示し、ステップ４が点ｆを示している。

第１のステップでは、６～１０のｐＨ、好ましくは７～１０のｐＨ、より好ましくは７～８のｐＨを有する第１の水溶液が提供され、この溶液が第１の温度を有する。第１の水溶液は、リン酸二水素イオンおよび／またはリン酸水素イオン、対イオン、および任意選択的に追加のイオンを含む。対イオンは、好ましくはナトリウムイオンおよび／またはカリウムイオンである。追加のイオンは、ナトリウム、カリウム、塩化物、ケイ素、亜鉛およびフッ化物、またはそれらの組合せのうちから選択することができる。第１の水溶液中のＨ_２ＰＯ_４：ＨＰＯ_４のモル比は、好ましくは０～１００：７５～６００の範囲内、より好ましくは１～２：４～６の範囲内である。好ましい実施形態では、リン酸二水素の濃度が、０～１００ｍＭ、より好ましくは２０～８０ｍＭである。リン酸水素は、好ましくは３０～３００ｍＭ、より好ましくは８０～２５０ｍＭの第１の水溶液中の濃度を有する。第１の水溶液中のリン酸塩の総濃度は、好ましくは６０～８００ｍＭである。

第２の温度を有する第２の水溶液も提供され、この第２の水溶液は、カルシウムおよびマグネシウムイオン、対イオン、および任意選択的に追加のイオンを含む。対イオンは、好ましくは、塩化物イオン、ナトリウムイオンおよび／またはカリウムイオンである。追加のイオンは、ナトリウム、カリウム、塩化物、ケイ素、亜鉛およびフッ化物、またはそれらの組合せのうちから選択することができる。第２の水溶液中のカルシウムの濃度は、好ましくは１０～２００ｍＭであり、マグネシウムの濃度は、好ましくは５～１２０ｍＭである。好ましい実施形態では、カルシウムの濃度が２０～１００ｍＭであり、より好ましくは３０～７０ｍＭである。別の好ましい実施形態では、マグネシウムの含有量が１０～６０ｍＭであり、より好ましくは１２～４０ｍＭである。カルシウムは、第２の水溶液において、マグネシウムに対してモル過剰であることが好ましい。カルシウムとマグネシウムのモル比は、好ましくは４：１～１．０５：１、より好ましくは２：１～４：３、またはより好ましくは５：３程度である。

好ましい一実施形態では、第１の水溶液中のリン酸塩の量が、第２の水溶液中のカルシウムおよびマグネシウムの総量に対してモル過剰である。好ましい一実施形態では、リン酸塩とカルシウムおよびマグネシウムとのモル比（ＰＯ_４：（Ｃａ＋Ｍｇ））が、１．５：１以上、好ましくは２：１以上である。別の好ましい実施形態では、上記モル比が、２：１～６：１、またはより好ましくは２．２：１～５：１である。

第１の水溶液および第２の水溶液は、個々に、好ましくは１０～３５℃、より好ましくは２０～３０℃、より好ましくは２０～２５℃の第１の温度および第２の温度をそれぞれ有する。第１の水溶液および第２の水溶液の水は、水道水、または好ましくは精製水、より好ましくは脱イオン水、蒸留水、２回蒸留水または超純水であってもよい。本発明では、第１の水溶液と第２の水溶液の２つの水溶液を使用するように記載されているが、当業者であれば、実際には第１の水溶液と第２の水溶液がそれぞれ２以上の水溶液またはサブ溶液であってもよいことを理解するであろう。

その後、２つの水溶液、第１および／または第２の水溶液の少なくとも一方は、第１および第２の昇温温度にそれぞれ加熱される。一実施形態では、第１の水溶液と第２の水溶液の両方が、第１および第２の昇温温度にそれぞれ加熱される。図４（右側）では、両水溶液が熱交換器を使用して加熱されているが、任意の適切な加熱装置を使用することができる。この加熱のステップは、理論に拘束されるものではないが、電解質溶液中のナノバブル（長持ちするガス含有キャビティ）の形成に重要であると考えられており、２つの溶液を接触させたときに、その上に２つの溶液のイオンが沈殿して、本発明の粒子の中空構造を形成する。２つの溶液の少なくとも一方を加熱することで、好ましくは少なくとも４０℃、より好ましくは少なくとも５０℃の個々の温度上昇が生じる。換言すれば、第１／第２の温度と第１／第２の昇温温度との間に、それぞれ第１／第２の温度差がある。好ましい実施形態では、第１の温度差が４０～８０℃であり、好ましくは５０～７０℃である。別の好ましい実施形態では、第２の温度差が、４０～８０℃、好ましくは５０～７０℃である。そして、第１および第２の昇温温度は、個々に、好ましくは少なくとも６０℃、より好ましくは７０～９０℃である。

その後、少なくとも一方が加熱された２つの溶液は、互いに接触させられ、第３の温度を有する第３の水溶液となる（図５、ステップ３）。これは、溶液の一方を他方に加えること、好ましくは第２の溶液を第１の溶液に加えることによって行うことができるが、好ましくは、２つの溶液を連続的に、好ましくは連続的に流れる形で接触させる。連続的に流れる形で接触させることにより、より効率的な生産が容易になり、形成される粒子の出力を容易にスケールアップすることができるとともに、方法のより良好な制御を提供することができる。一実施形態では、２つの溶液（第１の水溶液および第２の水溶液）が、図５（左側）に概略的に示されるように、マニホールドまたは三方マニホールド、好ましくはＹ型マニホールド（Ｙ断面）において接触させられる。２つの溶液を互いに接触させると、ほぼ瞬時に（１０秒未満で）沈殿が生じ、この沈殿は、実用的な制約と、所望の特性に対する目標とする微調整との両方に応じて適当な期間継続させるが、典型的には１～６００秒である。２つの溶液を混合する連続フロープロセスは、出発溶液が補充されることを条件として継続することができ、それにより、形成された粒子を連続的に回収することが可能となる。リン酸塩の量は、第１の溶液と第２の溶液を接触させたときに、カルシウムとマグネシウムの総量に対してモル過剰である（ＰＯ_４＞（Ｃａ＋Ｍｇ））。理論に拘束されるものではないが、第３の水溶液中のカルシウムおよびマグネシウムの総量に対する過剰なリン酸塩は、緩衝能力を増加させ、それが、結晶性リン酸カルシウム相の形成を制限する（実施例１２を参照）。好ましい実施形態では、第３の水溶液中のリン酸塩とカルシウムおよびマグネシウムとの間のモル比（ＰＯ_４：（Ｃａ＋Ｍｇ））は、１．５：１以上、好ましくは２：１以上である。別の好ましい実施形態では、そのモル比が、２：１～６：１、より好ましくは２．２：１～５：１である。好ましい実施形態では、第３の水溶液において、カルシウムが、マグネシウムに対してモル過剰である。カルシウムとマグネシウムのモル比は、好ましくは４：１～１．０５：１、より好ましくは２：１～４：３、またはより好ましくは５：３程度である。

好ましい一実施形態では、第３の温度が７０～９５℃、より好ましくは８０～８５℃である。それは、反応の質量収率がより高く、１００℃を超える温度では結晶化の程度が増加するためである（実施例１６を参照）。第１の水溶液と第２の水溶液を接触させるとき、第１の水溶液と第２の水溶液の体積比は、好ましくは２：１～１：２、好ましくは１．１０：１～１：１．１０、好ましくは１：０５：１～１：１．０５、より好ましくは１：１である。

沈殿した粒子と水溶液の懸濁液が形成され、その後、任意の適切な技術を用いて沈殿した粒子が分離および／または回収される。好ましくは、分離および／または収集は、適切な濾過技術、遠心分離および／または沈降およびデカンテーションを使用して行われる。好ましくは、分離および／または収集された粒子は、その後、水またはアルコールなどの任意の適切な溶媒を用いて洗浄される。洗浄は、精製水、より好ましくは脱イオン水、蒸留水、２回蒸留水または超純水を用いて行われることが好ましい。洗浄は、好ましくは５０～９０℃、より好ましくは７０～８０℃の第４の温度で行うことができる。粒子がクリーンで、不要なイオン性残留物がないことを確認するために、洗浄ステップを繰り返すことができる。分離および／または収集され、洗浄された粒子は、その後、好ましくは遠心分離で、より好ましくは高温および／または減圧下で、脱水または部分脱水され得る。好ましい実施形態では、脱水／部分脱水または乾燥が、少なくとも５０℃、好ましくは５０～１５０℃、より好ましくは６０～１１０℃、より好ましくは６０～８０℃、または約８０℃の第５の温度で行われる。脱水または部分脱水は、好ましくは７０～９０重量％、より好ましくは７５～８５重量％の自由水を含むスラリーが得られるまで行われる。この段階では、粒子は依然としてスラリー中に十分に懸濁し、均一に分散しているが、スラリーはペースト形成化合物と容易に混合されて、本質的に凝集物を含まない湿潤組成物を形成することができる。この段階でスラリーをさらに脱水するか、または粒子を完全に乾燥させると、より大きな粒子凝集体が形成され、その場合、ペースト形成化合物と混合して均一に懸濁させ、滑らかで自由に流れる組成物を得ることがますます困難になる。本発明者等は、乾燥またはほぼ乾燥した分離された粒子をペースト形成化合物と混合する場合、微粉砕および篩分けした粉末を使用したとしても、等しく均質で、滑らかで、自由に流れる組成物を得ることが本質的に不可能であることを見出した。また、ペースト形成化合物または製品配合物中に分散させるための微粉末を形成するための乾燥および粉砕を回避することは、粉末の取り扱いに関連する健康および安全上のリスクも低減する。

ペースト形成化合物の存在なしに粒子を乾燥させると、結晶化度が意図せず上昇し、分散に高いエネルギーを必要とする硬い粒子の形成を促進し、粒子の完全性を危険に曝す可能性もある。本発明に係る粒子の安定性は、周囲条件下で微粉末として保存される場合に制限され（実施例３０を参照）、これは、製造段階で既にペースト形成化合物を用いて組成物を形成することの重要性をさらに強調するものである。

一実施形態では、引用した欠点にもかかわらず、それが望まれる場合、形成され、分離され、任意選択的に洗浄および／または脱水された粒子が、第６の温度、好ましくは５０～１５０℃、より好ましくは６０～１１０℃でさらに乾燥されて粉末を形成する。

ここで図６ａを参照すると、本発明の組成物の調製が概略的に示されている。本発明の組成物の調製は、本発明に係る粒子を調製し、その粒子をペースト形成化合物と混合することによって行われる。粒子をペースト形成化合物と混合することは、好ましくは、粒子を部分的に脱水した後、すなわち粒子が依然として懸濁し、好ましくはスラリー中に均質に分散している状態で行われる。ペースト形成化合物と混合する前のスラリーは、好ましくは１０～３０重量％の粒子と７０～９０重量％の水とを含み、より好ましくは１５～２５重量％の粒子と７５～８５重量％の水とを含む。ペースト形成化合物は、好ましくは、グリセロール、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、鉱油または流動パラフィンのうちから選択される。好ましい実施形態では、ペースト形成化合物がグリセロールである。好ましい実施形態では、ペースト形成化合物が、本質的に水を含まず、例えば、水が１０重量％未満である。

得られた粒子、自由水およびペースト形成化合物の組成物は、好ましくは、なるべく多くの自由水を除去し、長期的に安定で均質な組成物を形成するために、脱水される。一実施形態では、自由水の量が、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％未満の水である。組成物中に少量の水が残っていることは、適切な粘度を有する滑らかで均質な組成物を形成するのに役立つ可能性がある。好ましい一実施形態では、組成物中の自由水の量が、０．１重量％以上、または０．５重量％以上、または１重量％以上であるが、好ましくは８重量％以下、または５重量％以下である。得られた球状粒子および中空粒子とペースト形成化合物との混合物の脱水は、好ましくは、第７の温度および／または減圧下で行われ、第７の温度は、好ましくは５０～１５０℃、より好ましくは６０～９０℃の範囲である。また、減圧は、好ましくは５００ｍｂａｒ以下である。この混合物は、滑らかな組成物を形成するために、脱水中および／または脱水後に、好ましくは機械的手段によって均質化されることが好ましい。得られた混合物は、１～３０分間、例えば、ロータステータ型ホモジナイザのような機械的均質化装置を用いて、均質化することができる。組成物の調製は、図６ｂに概略的にまとめられている。図示のように、プロセスは少なくとも以下の３つのステップを含む。
１０：１ 上記のように調製されたＡＣＰ粒子を部分脱水するステップであって、粒子が、１０～３０重量％の粒子および７０～９０重量％の水を含むスラリーを形成するまで脱水される、ステップ；
１０：２ 粒子含有スラリーをペースト形成化合物と均質な混合物になるまで混合するステップ；および
１０：３ ステップ１０：２で形成された組成物を、第７の温度および／または減圧下の何れかで、水の量が８重量％以下、または５重量％以下、または２重量％以下となるまで脱水するステップ。

グリセロールの吸湿性は、本発明に係る非晶質リン酸カルシウムマグネシウム粒子の有効な保存力を与えることができる。有利なことに、グリセロールを含む組成物では、それが過剰の自由水を含む場合であっても、ＡＣＰ粒子が保存中にＸＲＤ非晶質のままである可能性がある（実施例２８を参照）。

歯の漂白またはホワイトニングは、現代の美容歯科において一般的な方法であり、典型的には、ステインを除去し、歯の外観および白さを高めるために過酸化水素または過酸化カルバミドを使用する。現在、様々な市場では、様々な強度の過酸化物をホワイトニング製品に適用することを許容しているが、持ち帰り用製品の典型的な配合物は、５～６％の過酸化水素に相当する１６％の過酸化カルバミドを含む。歯のホワイトニングの一般的な副作用は、歯の知覚過敏であり、処置によってエナメル質が軟化し、歯の強度が低下する可能性がある。このため、歯の知覚過敏を軽減し、石灰化によってエナメル質の硬度を高めることもできる効果的なホワイトニング製品および治療法を提供することが関心事である。したがって、本発明に係る組成物が、実施例２９に示すように、歯のホワイトニング製品の漂白プロセスに悪影響を及ぼさないことは、利点となり得る。

実施例１
図４のステップ１に従って、第１の水溶液を、１２５ｍＭのＮａＣｌ、１６０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、および３０ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４の濃度で調製し（ｐＨ７．４）、第２の水溶液を、１２５ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＣａＣｌ_２、および１５ｍＭのＭｇＣｌ_２の濃度で調製した。この２つの水溶液を、図４のステップ２に従って、プレート式熱交換器を介して室温から８５℃まで別々に加熱した後、図５のステップ３に従って、１：１の体積比でフロー混合し、８５℃で沈殿物を形成した。この沈殿物を、図５のステップ４に従って、細かいメッシュの濾布を用いて濾過することにより回収した後、７０℃で脱イオン水を用いて洗浄し、その後、真空を用いて部分的に脱水した。約２０重量％の沈殿粒子と８０重量％の水を含むスラリーを、図６のステップ５に従って、グリセロールと混合し、粒子とグリセロールの乾燥重量比が２：３の均質な混合物を形成した。その後、図６のステップ６に従って、この混合物を８０℃で強制対流式オーブンで乾燥させて水分を除去し、機械的手段で均質化して、滑らかで粘性のある組成物を形成した。組成物の乾燥含有量は９８重量％であった。

形成された粒子は球状であり、多孔質のシェルと中空の内部とから構成されていた。個々の球の直径は１００～３００ｎｍの範囲であったが、クラスタおよび融合した球の形成物は２００～５００ｎｍの範囲であった。それら粒子の代表的な走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を図１に示す。

ＸＲＤ分析の結果、それら粒子は非晶質であることが判明した。特徴的なピークは存在せず、２シータ＝３０°付近で強度が広く増加するのみであり、これは非晶質リン酸カルシウムの存在を示唆している（図２を参照）。

粒子の元素分析は、誘導結合プラズマ発光分光法（ＩＣＰ－ＯＥＳ）により行った。実証された内容は表１に示されている。すべてのＰがＰＯ_４として存在すると仮定して、ＰＯ_４の計算値もＣａ／Ｐモル比および（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐモル比とともに表中に示されている。ＣａとＭｇの測定値とＰＯ_４の計算値を合わせると８６重量％になり、１４重量％の結合Ｈ_２Ｏの概算量となる。この実施例のデータに基づいて、粒子の平衡化学式は次のように提案される。
Ｃａ_２．７Ｍｇ_１．３Ｈ（ＰＯ_４）_３＊４Ｈ_２Ｏ

粒子サイズ分布は、形成された粒子をエタノールに懸濁し、凝集した粒子を超音波で分散させた後、ＤＬＳにより測定した。Ｚ平均粒子サイズは３７０ｎｍで、数値による分布は図３に示す通りであった。

また、窒素ガスを用いてＢＥＴ法で測定した材料の表面積は２４ｍ^２／ｇであった。

実施例２
第１の水溶液を、５００ｍＭのＮａＣｌ、６４０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、および１１９ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４の濃度で調製した（ｐＨ７．４）。第２の水溶液を、５００ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＣａＣｌ_２、および６０ｍＭのＭｇＣｌ_２の濃度で調製した。この２つの溶液を別々に８５℃に加熱した後、１：１の体積比で混合して沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過により収集し、洗浄し、ＳＥＭおよびＸＲＤによって分析した。形成された粒子は、図１に示す粒子と形状、サイズおよび外観が類似しており、図２に示すパターンに類似したＸＲＤ非晶質であった。

実施例３
第１の水溶液を、１００ｍＭのＮａＣｌ、１２８ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、および２４ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４で調製した（ｐＨ７．４）。第２の水溶液を、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＣａＣｌ_２、および１２ｍＭのＭｇＣｌ_２で調製した。この２つの溶液を別々に７０℃に加熱した後、１：１の体積比で混合して沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過により収集し、洗浄し、ＳＥＭとＸＲＤによって分析した。形成された粒子は、図１に示す粒子と形状、サイズおよび外観が類似しており、図２に示すパターンに類似したＸＲＤ非晶質であった。

実施例４
第１の水溶液を、１００ｍＭのＮａＣｌ、１２８ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、および２４ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４で調製した（ｐＨ７．４）。第２の水溶液を、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＣａＣｌ_２、および１２ｍＭのＭｇＣｌ_２で調製した。この２つの溶液を別々に８０℃に加熱した後、１：１の体積比で混合して沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過によって収集し、洗浄し、ＳＥＭとＸＲＤによって分析した。形成された粒子は、図１に示す粒子と形状、サイズおよび外観が類似しており、図２に示すパターンに類似したＸＲＤ非晶質であった。

実施例５
第１の水溶液を、１００ｍＭのＮａＣｌ、１２８ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、および２４ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４で調製した（ｐＨ７．４）。第２の水溶液を、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＣａＣｌ_２、および１２ｍＭのＭｇＣｌ_２で調製した。この２つの溶液を別々に９０℃に加熱した後、１：１の体積比で混合して沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過によって収集し、洗浄し、ＳＥＭおよびＸＲＤによって分析した。形成された粒子は、図１に示す粒子と形状、サイズおよび外観が類似しており、図２に示すパターンに類似したＸＲＤ非晶質であった。

実施例６
第１の水溶液を、１６０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、および３０ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４で調製した（ｐＨ７．４）。第２の水溶液を、５０ｍＭのＣａＣｌ_２、および３０ｍＭのＭｇＣｌ_２で調製した。この２つの溶液を別々に８５℃に加熱した後、１：１の体積比で混合して沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過により回収し、洗浄し、ＳＥＭおよびＸＲＤにより分析した。形成された粒子は、図１に示す粒子と形状、サイズおよび外観が類似しており、図２に示すパターンに類似したＸＲＤ非晶質であった。

実施例７
第１の水溶液を、１００ｍＭのＮａＣｌ、および１５０ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４で調製した（ｐＨ４．７）。第２の水溶液を、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＣａＣｌ_２、および１２ｍＭのＭｇＣｌ_２で調製した。この２つの溶液を別々に８５℃に加熱した後、１：１の体積比で混合して沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過によって収集し、洗浄し、ＳＥＭとＸＲＤによって分析した。沈殿した粒子は丸みを帯びていたが、球状ではなかった。粒子は粗い表面の特徴を有し、中空には見えなかった。ＸＲＤ分析により、粒子は、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）のマグネシウム置換型である結晶性ウィットロカイトであることが実証された。

実施例８
第１の水溶液を、１００ｍＭのＮａＣｌ、７５ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、および７５ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４で調製した（ｐＨ６．４）。第２の水溶液を、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＣａＣｌ_２、および１２ｍＭのＭｇＣｌ_２で調製した。この２つの溶液を別々に８５℃に加熱した後、１：１の体積比で混合して沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過によって収集し、洗浄し、ＳＥＭとＸＲＤによって分析した。形成された粒子は、図１に示す粒子と形状、サイズおよび外観が類似しており、図２に示すパターンに類似したＸＲＤ非晶質であった。

実施例９
第１の水溶液を、１００ｍＭのＮａＣｌ、１４５ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、および４．８ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４で調製した（ｐＨ８．１）。第２の水溶液を、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＣａＣｌ_２、および１２ｍＭのＭｇＣｌ_２で調製した。この２つの溶液を別々に８５℃に加熱した後、１：１の体積比で混合して沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過によって収集し、洗浄し、ＳＥＭとＸＲＤによって分析した。形成された粒子は、図１に示す粒子と形状、サイズおよび外観が類似しており、図２に示すパターンに類似したＸＲＤ非晶質であった。

実施例１０
第１の水溶液を、７５ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４で調製した（ｐＨ９．３）。第２の水溶液を、２０ｍＭのＣａＣｌ_２、および１２ｍＭのＭｇＣｌ_２で調製した。この２つの水溶液を別々に８５℃に加熱した後、１：１の体積比で混合して沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過により回収し、洗浄し、ＳＥＭおよびＸＲＤにより分析した。形成された粒子は、図１に示す粒子と形状、サイズおよび外観が類似しており、図２に示すパターンに類似したＸＲＤ非晶質であった。

実施例１１
第１の水溶液を、１９０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４で調製した（ｐＨ９．４）。第２の水溶液を、５０ｍＭのＣａＣｌ_２、および３０ｍＭのＭｇＣｌ_２で調製した。この２つの水溶液を別々に８５℃に加熱した後、１：１の体積比で混合して沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過により回収し、洗浄し、ＳＥＭおよびＸＲＤにより分析した。形成された粒子は、図１に示す粒子と形状、サイズおよび外観が類似しており、図２に示すパターンに類似したＸＲＤ非晶質であった。

実施例１２
第１の水溶液を、６０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４（ｐＨ９．３）で調製した。第２の水溶液を、５０ｍＭのＣａＣｌ_２、および３０ｍＭのＭｇＣｌ_２で調製した。この２つの水溶液を別々に８５℃に加熱した後、１：１の体積比で混合して沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過により回収し、洗浄後、ＳＥＭおよびＸＲＤにより分析した。回収した粒子は球状でも中空でもなかったが、粗い表面を有する不規則で一見緻密な粒子で構成されていた。材料のＸＲＤ分析の結果、結晶相がウィットロカイトであることが確認された。この結果は、実施例７で示した低いｐＨで形成される粒子の種類と一致している。この実施例との違いは、リン酸塩溶液の初期ｐＨは高いが、ＨＰＯ_４ ^２－がＣａ^２＋およびＭｇ^２＋の含有量に対して過剰でなく、その結果、次の反応が起こることである。
３－ｘＣａ^２＋＋ｘＭｇ^２＋＋２ＨＰＯ_４ ^２－→Ｃａ_３－ｘＭｇ_ｘ（ＰＯ_４）_２＋２Ｈ^＋

過剰のＨＰＯ_４ ^２－がなければ、系はその緩衝能力を失い、生成物のＨ^＋はｐＨを下げ、実施例１で形成および特性評価された粒子よりも高いＣａ／Ｐ比を有するＴＣＰの結晶性粒子の形成を促進することになる。

実施例１３
第１の水溶液を、２２０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４で調製した（ｐＨ９．４）。第２の水溶液を、６０ｍＭのＣａＣｌ_２、および３６ｍＭのＭｇＣｌ_２で調製した。この２つの水溶液を別々に８５℃に加熱した後、１：１の体積比で混合して沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過により回収し、洗浄し、ＳＥＭおよびＸＲＤにより分析した。形成された粒子は、図１に示す粒子と形状、サイズおよび外観が類似しており、図２に示すパターンに類似したＸＲＤ非晶質であった。濾液のｐＨは７．０であり、ＨＰＯ_４ ^２－が中性ｐＨを維持するために十分過剰であったことを示している。

この実施例では、実施例１の２倍の質量の粒子を得ることができた。

実施例１４
第１の水溶液を、０．５ｍＭのＫＣｌ、２００ｍＭのＮａＣｌ、１６ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、および３ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４で調製した。第２の水溶液を、０．５ｍＭのＫＣｌ、２００ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ_２、および１．５ｍＭのＭｇＣｌ_２で調製した。

第１の実験では、この２つの水溶液を別々に４５℃に加熱した。次に、第１の溶液（リン酸塩）を第２の溶液（カルシウムとマグネシウム）に等量で混ぜ合わせ、すなわち、図４および図５のステップ２、３とは別の方法で、沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過により収集し、洗浄し、ＳＥＭおよびＸＲＤにより分析した。形成された粒子は、球状粒子と微結晶の混合物であり、ＸＲＤによりブルッシャイト（ＣａＨＰＯ_４＊２Ｈ_２Ｏ）と同定された。

第２の実験では、２つの溶液を別々に６５℃に加熱した。次に、第１の溶液（リン酸塩）を第２の溶液（カルシウムおよびマグネシウム）と等量で混ぜ合わせ、沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過により収集し、洗浄し、ＳＥＭおよびＸＲＤにより分析した。形成された粒子は、図１に示す粒子と形状、大きさおよび外観が類似しており、図２に示すパターンに類似したＸＲＤ非晶質であった。

第３の実験では、２つの溶液を別々に８５℃に加熱した。次に、第１の溶液（リン酸塩）を第２の溶液（カルシウムとマグネシウム）に等量で混ぜ合わせて沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過によって収集し、洗浄し、ＳＥＭとＸＲＤで分析した。形成された粒子は、図１に示す粒子と形状、サイズおよび外観が類似しており、図２に示すパターンに類似したＸＲＤ非晶質であった。６５℃での実験と比較して、反応の質量収率が８５℃で向上した。

この一連の実験は、形状、サイズおよび外観の一貫性と質量収率の観点から、沈殿反応が安定して有効となる好ましい温度ウィンドウが存在することを示している。

実施例１５
第１の水溶液を、０．５ｍＭのＫＣｌ、２００ｍＭのＮａＣｌ、１６ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、および３ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４で調製した（ｐＨ７．４）。第２の水溶液を、０．５ｍＭのＫＣｌ、２００ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ_２、および０．７５ｍＭのＭｇＣｌ_２で調製した。この２つの水溶液を別々に８５℃に加熱した。その後、第１の溶液（リン酸塩）を第２の溶液（カルシウムおよびマグネシウム）に等量で混ぜ合わせ、沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過により収集し、洗浄し、ＳＥＭとＸＲＤによって分析した。球状粒子は存在しなかったが、ＸＲＤでウィットロカイトと同定された貧結晶相の形成が見られた。

第２の実験では、０．５ｍＭのＫＣｌ、２００ｍＭのＮａＣｌ、１６ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、および３ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４で第１の水溶液を調製した。第２の水溶液を、０．５ｍＭのＫＣｌ、２００ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ_２で調製した。この２つの溶液を別々に８５℃に加熱した。次に、第１の溶液（リン酸塩）を第２の溶液（カルシウム）に等量で混ぜ合わせ、沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過により収集し、洗浄し、ＳＥＭとＸＲＤによって分析した。球状粒子は存在しなかったが、ＸＲＤでリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）と同定されたフレーク状の結晶が形成されていた。

これらの実験により、マグネシウムは非晶質相の安定化剤として作用し、非晶質相を保持するには十分な程度のマグネシウム置換が必要であることが示された。

実施例１６
マイクロ波合成器を使用して、代替の加熱方法とプロセス温度範囲の拡張を評価した。実験では、０．５ｍＭのＫＣｌ、２００ｍＭのＮａＣｌ、１６ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、３ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、２．５ｍＭのＣａＣｌ_２、および１．５ｍＭのＭｇＣｌ_２で単一の溶液を調製した。様々な実験では、溶液を密封されたガラスバイアルに入れ、マイクロ波支援加熱を用いて室温（２３℃）から５０、７０、９０、１００、１２０または１４０℃に急速に（２分未満で）昇温させた。得られた沈殿物をＳＥＭで分析したところ、図１に示す粒子に匹敵する球状および中空の粒子がすべての場合に形成されていることが確認された。１００℃以上の温度では、粒子の表面はやや粗くなり、結晶化の兆しが見られた。

この実験は、別の加熱手段を用いて粒子を合成できること、および加熱手段に応じて広い温度ウィンドウで粒子を合成できることを示している。

実施例１７
本発明に係る球状および中空のリン酸カルシウムマグネシウム粒子４０重量％およびグリセロール６０重量％を含む組成物を脱イオン水に混ぜ合わせ、ｐＨ緩衝能力を評価した。実験では、０．５ｇの組成物を５００ｍＬの水に添加し、濃度０．１重量％とした。溶液のｐＨを、組成物の溶解の最初の３０分間にモニタリングした。その結果は図７に示されている。組成物を添加することにより、溶液のｐＨは５分以内に約７．５から９．５まで急激に上昇し、その後は安定した。

このようなイオンの急速な放出は、特定の歯科用材料や製品にとって重要な特徴である。ｐＨの局所的な上昇は、ヒドロキシアパタイトの核生成と成長を促進するため、エナメル質と象牙質の再石灰化に有益である。

実施例１８
本発明に係る球状および中空のリン酸カルシウムマグネシウム粒子を７．５重量％含む脱感作ゲルを、０．１重量％の濃度でｐＨ４およびｐＨ７．９の水溶液に混ぜ合わせた。出発溶液のｐＨは、０．１ＭのＨＣｌおよび０．１ＭのＮａＯＨを用いてそれぞれ調整した。ゲルが溶解する最初の３０分間、溶液のｐＨをモニタリングした。その結果は図８に示されている。ゲルはｐＨ４．０から８．６へ、ｐＨ７．９から９．３へと、何れの場合もｐＨをそれぞれ上昇させることが実証された。リン酸カルシウムマグネシウムを不活性なガラス粒子に置き換えた対応するゲルで同様の試験を行ったところ、ｐＨは変化せず、粒子が作用を引き起こしたことが示された。

この脱感作ゲルは、露出した象牙細管を再石灰化することにより、象牙質知覚過敏症の治療オプションとして意図されている。粒子によるｐＨの上昇は、象牙質表面および露出した象牙細管内部でのヒドロキシアパタイトミネラルの核生成と成長を促進すると考えられる。

実施例１９
本発明に係る球状および中空のリン酸カルシウムマグネシウム粒子を０．０５ＭのトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に１０ｍｇ／ｍＬの濃度で分散させ、３７℃で最長８週間保存した。粒子を濾過し、濾液をＩＣＰ－ＯＥＳで分析することにより、粒子からのカルシウムイオン、マグネシウムイオンおよびリン酸イオンの放出をモニタリングした。濾液は分析前に希釈した。結果は図９に示されており、放出は最初のバーストとそれに続くイオン濃度の低下によって特徴付けられ、Ｃａが最も顕著であることが示されている。イオンの最初のバースト放出は、急速な石灰化プロセスを促進し、その後の濾液中のカルシウム含有量の低下は、リン酸カルシウムが溶液から再沈殿したが、元の粒子の場合よりも高いＣａ／Ｐ比、すなわちヒドロキシアパタイトに近いＣａ／Ｐ比を有するリン酸カルシウムの形成であったことを示唆している。

実施例２０
象牙質の封鎖性および再石灰化特性を評価するために、本発明に係る球状および中空のリン酸カルシウムマグネシウム粒子を５重量％含有するゲルを調製した。また、先行発明（ＷＯ２０１４／１４８９９７Ａ１）による中空のリン酸カルシウム粒子を５重量％含有する同様のゲルを調製し、結果の比較のために並行して試験した。

試験のために、ヒト由来の抜去永久大臼歯から１ｍｍの薄い象牙質試料を切り出し、リン酸でエッチングして細管を露出させた。この露出した象牙質表面に、１日２回、毛先の柔らかい歯ブラシで最長７日間ブラッシングすることにより、ゲルを塗布した。ブラッシングの間、象牙質試料は３７℃の人工唾液中に保存した。ゲルの最終塗布後、試料を乾燥させ、ＳＥＭによる評価に備えた。ゲルで４日間および７日間処理した後の象牙質表面の外観を図１０および図１１に示す。本発明に係る粒子は、ＷＯ２０１４／１４８９９７に従って調製された粒子よりも速く、より完全な細管の封鎖をもたらすことができた。これは、球状粒子の平均直径が小さいことにより、より容易に細管に浸透できることに起因するとともに、本発明の粒子の非晶質特性により、表面を石灰化する生物活性イオンをより迅速に溶解および放出できることに起因している。

実施例２１
本発明に係る球状および中空のリン酸カルシウムマグネシウム粒子を７．５重量％配合した脱感作ゲルを、象牙質の封鎖性および再石灰化特性について評価した。試験のために、ヒト由来の抜去永久大臼歯から１ｍｍの薄い象牙質試料を切り出し、リン酸でエッチングして象牙細管を露出させた。この象牙質試料を毎日２回、片側１分間ずつ、計１４日間ゲルでブラッシングした。各ブラッシングシーケンスの後、サンプルを脱イオン水ですすぎ、次のブラッシングシーケンスまで３７℃の人工唾液中に保存した。処理終了後、サンプルを真空乾燥し、ＳＥＭで評価した。

処理結果は図１２に示されている。露出した象牙細管が完全に封鎖されていることが分かる。断面を観察すると、細管内の深部（＞６０μｍ）で石灰化が起こっていることが分かる。この処理によって達成される封鎖の程度は、細管内の流体の動きを完全になくし、それによって知覚過敏の歯に効果的な鎮痛効果をもたらすことが期待される。

実施例２２
本発明に係る球状および中空のリン酸カルシウムマグネシウム粒子を７．５重量％配合した脱感作ゲルを、フッ素入り歯磨剤と組み合わせて適用した場合の象牙質の封鎖性および再石灰化特性について評価した。試験のために、ヒト由来の抜去永久大臼歯から１ｍｍの薄い象牙質試料を切り出し、リン酸でエッチングして細管を露出させた。この象牙質試料を、まず標準的なフッ素入り歯磨剤でブラッシングし、次に脱感作ゲルでブラッシングした。この操作を４日間、毎日４回繰り返した。象牙質サンプルはブラッシングの間、３７℃の人工唾液中に保存した。処理終了後、サンプルを真空乾燥し、ＳＥＭで評価した。

処理結果は図１３に示されている。露出した小管は緻密な石灰化層で完全に封鎖されていることが分かる。また、象牙質サンプルの断面評価によれば、細管内に析出したミネラルは高アスペクト比の微細結晶からなり、多くの細管が象牙質表面から２０μｍ以上離れたところで完全に封鎖されていることが実証された。

実施例２３
本発明に係る球状および中空のリン酸カルシウムマグネシウム粒子を、都市水道水および人工唾液中に３７℃で最長２８日間保存した。目的は、この時間枠内の異なる媒体での粒子の分解および結晶化の特性を評価することであった。

粒子サンプルは、７日後、１４日後、２８日後にＳＥＭで評価し、２８日後にＸＲＤで評価するために採取した。

図１４は、水道水の結果を示している。粒子は最長２週間その特徴的な形態を保持していたことが分かる。４週間後には、粒子は分解し、部分的に結晶化してヒドロキシアパタイトになった。人工唾液中では、粒子は１週間以内に分解し、再結晶化し始めた（図１５を参照）。２週間後には球状の粒子はなくなり、４週間後には大きなフレーク状の結晶が形成された。この結晶相は、ヒトの硬組織に天然に存在するミネラルであるヒドロキシアパタイトとウィットロカイトであることが確認された。

実施例２４
本発明に係る球状および中空のリン酸カルシウムマグネシウム粒子４０重量％、グリセロール５５重量％および自由水５重量％を含む組成物を、室温（２０～２３°）で最長１８ヶ月間、密閉された状態で保存し、その後、組成物と粒子の特性を評価して、安定性を判定した。

その結果、組成物の特性は維持され、粒子の形態、結晶化度、粒子サイズおよび化学組成などの主要な特性は維持されることが分かった。ＳＥＭおよびＸＲＤデータについては、図１６を参照されたい。この結果は、本発明に係る粒子およびグリセロールを有する組成物が安定しており、組成物の保存寿命が少なくとも１８ヶ月であることを示している。

実施例２５
非晶質リン酸カルシウムの分解や結晶化などの化学反応や相変態は、高温で加速される。加速条件における安定性を評価するために、本発明に係る球状および中空のリン酸カルシウムマグネシウム粒子４０重量％、グリセロール５５重量％および自由水５重量％を含む組成物を、４０℃で最長１２ヶ月間、密閉容器に保存した。その後、組成物および粒子の特性を評価し、安定性を判定した。

その結果、組成物の特徴は維持され、粒子の形態、結晶化度、粒子サイズおよび化学組成などの主要な特性は維持されることが分かった。ＳＥＭおよびＸＲＤデータについては、図１７を参照されたい。４０℃での保存条件に控えめな加速係数３を適用した場合、その結果は、本発明に係る粒子およびグリセロールを有する組成物が安定しており、３６ヶ月の予測保存寿命を有することを示している。

実施例２６
本発明に係る粒子および添加剤を含む脱感作ゲルを、製品に適したＬＤＰＥチューブに入れて周囲（２０～２３℃）条件で最長１８ヶ月間保存し、その間、粒子の水分含量、粘度および外観などの製品特性を評価した。保存後のゲル中の粒子の外観については、図１８を参照されたい。評価した製品特性は維持されていることが分かり、脱感作ゲルの製品安定性は少なくとも１８ヶ月間であると結論付けられた。

実施例２７
本発明に係る粒子および添加剤を含む脱感作ゲルを、加速（４０℃、＞９０％ｒＨ）条件で最長１２ヶ月間、製品に適したＬＤＰＥチューブに保存し、その後、粒子の水分含量、粘度および外観などの製品特性を評価した。保存後の粒子の外観は図１９を参照されたい。相対湿度の高い保存条件により、チューブ重量およびゲルの水分含有量が増加するが、粒子の外観およびゲルの粘性は基本的に維持されることが分かった。保存条件に控えめな加速係数３を適用すると、脱感作ゲルの試験的な保存寿命は３６ヶ月となる。

実施例２８
ＡＣＰの結晶化を通常促進する過剰の自由水を有する組成物においても、本発明に従って製造された粒子およびグリセロールを含む組成物の安定性を実証するために、本発明に係る４０重量％の球状および中空のリン酸カルシウムマグネシウム粒子、５５重量％のグリセロールおよび５重量％の自由水を有する組成物を、水と混合して５～５０重量％の過剰自由水を有する混合物を形成した。それら混合物を周囲（２０～２３℃）条件下で最長２０週間保存した後、粒子をＳＥＭおよびＸＲＤで分析して、外観および結晶化度の有意な変化を記録した（図２０および図２１の結果を参照）。その結果、試験期間中（２０週間）、５重量％および１０重量％の過剰な水を含む混合物では、粒子が球状で非晶質のままであることが実証された。３０重量％および５０重量％の過剰な自由水を含む混合物では、２０週間の保存後に粒子の外観に僅かな変化が見られたが、粒子の大部分は依然としてその特徴的な球状の形状を保持していた。結晶化度の増加は、８週間の保存後、５０重量％の過剰な自由水のサンプルで最初に認められた。

実施例２９
過酸化カルバミド１６重量％と本発明に係る球状および中空のリン酸カルシウムマグネシウム粒子７．５重量％を含むプロトタイプのホワイトニングゲルを、毎日６時間、３日間エナメル試料に適用し、断続的に３７℃の人工唾液中に保存した。同じ歯のエナメル質試料で、１６重量％の過酸化カルバミドを含むが粒子を含まない対照のホワイトニングゲルを並行して評価した。

異なるゲルによる処理後の濃淡評価は、ホワイトニング効果が同程度であることを示し、本発明に係る粒子がホワイトニングプロセスに悪影響を及ぼさないことを示している。処理前後のエナメル質試料のビッカース硬度評価（３００ｇｆ、１０秒）は、粒子含有ホワイトニングゲルで処理した試料の硬度が有意に増加したのに対し、対照ゲルで処理した試料の硬度変化は、０．０５の有意水準で両側および対応ｔ検定に基づいて有意でないことを示している（表３を参照）。粒子含有ホワイトニングゲルで処理した試料で観察された硬度の上昇は、粒子が表面エナメル質の石灰化を誘導し、それによって歯が強化されたことを示唆している。

実施例３０
本発明に係る非晶質リン酸カルシウム粒子は、マグネシウム置換によって安定化されるが、周囲条件下では、依然として時間とともに結晶化する可能性がある。本発明に係る粒子およびペースト形成化合物を有する組成物は、粒子の長期安定性を可能にするために部分的に形成される。

本発明に係る粒子は、安定性を評価するために、周囲条件下で１１ヶ月間、密閉容器内に乾燥微粉末として保存された。その結果、一部の粒子は球状の形状を保持しているが、分解および結晶化の兆候を示していることが分かった。他の粒子は完全に変形していた。ＸＲＤ評価では、図２２に示すように、結晶化度が上昇していることが確認された。

グリセロールを含む組成物（実施例２４、２５）における粒子の安定性と比較して、粉末粒子の分解／結晶化は顕著であった。

Claims (32)

1. ペースト形成化合物と、中空コアおよびシェルを有するＸＲＤ非晶質リン酸カルシウムマグネシウム球状粒子とを含む組成物であって、
   粒子がＸＲＤ非晶質であり、粒子のシェルが、１５～３０重量％のカルシウム、５０～７０重量％のリン酸塩、５～１１重量％のマグネシウム、および１～２０重量％の結合水を含み、Ｃａ／Ｐモル比が０．７０～１．２０の範囲であり、（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐモル比が１．００～１．７０の範囲であり、粒子が１００～５００ｎｍの範囲の平均粒子サイズを有し、組成物中の粒子の量が２５～５０重量％であることを特徴とする組成物。
2. 請求項１に記載の組成物において、
   組成物中の粒子の量が、３５～４５重量％、好ましくは４０重量％であることを特徴とする組成物。
3. 請求項１または２に記載の組成物において、
   ペースト形成化合物が、グリセロール、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、鉱油または流動パラフィンのうちから選択され、好ましくはグリセロールであることを特徴とする組成物。
4. 請求項１～３の何れか一項に記載の組成物において、
   球状粒子が、多孔質のシェルを有することを特徴とする組成物。
5. 請求項１～４の何れか一項に記載の組成物において、
   球状粒子が、本質的に長距離非晶質であることを特徴とする組成物。
6. 請求項１～５の何れか一項に記載の組成物において、
   球状粒子の平均粒子サイズが、１５０～４５０ｎｍ、好ましくは２５０～３５０ｎｍであることを特徴とする組成物。
7. 請求項１～６の何れか一項に記載の組成物において、
   球状粒子が、１２～１６重量％の結合水を含むことを特徴とする組成物。
8. 請求項１～７の何れか一項に記載の組成物において、
   球状粒子が、２０～２６重量％のカルシウム、５２～６４重量％のリン酸塩、５～９重量％のマグネシウムおよび１２～１６重量％の結合水を含み、Ｃａ／Ｐ比が０．８０～１．００、（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ比が１．１５～１．４５であることを特徴とする組成物。
9. 請求項１～８の何れか一項に記載の組成物において、
   球状粒子が、ナトリウム、カリウム、ケイ素、亜鉛およびフッ化物のうちから選択される少なくとも１のイオンをさらに含むことを特徴とする組成物。
10. 請求項１～９の何れか一項に記載の組成物において、
    球状粒子が、１０～４０ｍ^２／ｇ、好ましくは１５～３５ｍ^２／ｇ、より好ましくは２０～３０ｍ^２／ｇの平均表面積（ＢＥＴ）を有することを特徴とする組成物。
11. 請求項１～１０の何れか一項に記載の組成物において、
    ペースト形成化合物の量が、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも５５重量％、より好ましくは６０重量％であることを特徴とする組成物。
12. 請求項１～１１の何れか一項に記載の組成物において、
    １０重量％以下の自由水、好ましくは８重量％以下の自由水、より好ましくは５重量％以下の自由水、好ましくは１重量％以上の自由水、より好ましくは２重量％以上の自由水、さらに好ましくは３重量％以上の自由水を含むことを特徴とする組成物。
13. 請求項１～１２の何れか一項に記載の組成物において、
    ２５～５０重量％の粒子、少なくとも５０重量％のペースト形成化合物、および１０重量％未満の自由水を含み、好ましくは、３５～４５重量％の粒子、少なくとも５５重量％のペースト形成化合物、および８重量％未満の自由水を含むことを特徴とする組成物。
14. 請求項１～１３の何れか一項に記載の組成物を調製する方法であって、
    ａ．６～１０のｐＨおよび第１の温度を有する第１の水溶液を提供するステップであって、前記第１の水溶液が、リン酸二水素イオンおよび／またはリン酸水素イオンと、好ましくはナトリウムおよび／またはカリウムから選択される１または複数の対イオンとを含む、ステップと、
    ｂ．第２の温度を有する第２の水溶液を提供するステップであって、前記第２の水溶液が、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンと、好ましくは塩化物、ナトリウムおよび／またはカリウムから選択される１または複数の対イオンとを含み、カルシウムの量が、マグネシウムのモル過剰である、ステップと、
    ｃ．前記第１の水溶液、前記第２の水溶液、または前記第１および第２の水溶液の両方を、第１および第２の昇温温度にそれぞれ加熱するステップと、
    ｄ．前記第１および第２の水溶液を互いに接触させて、第３の温度を有する第３の水溶液を与えるステップであって、前記第３の水溶液中のリン酸塩の量が、カルシウムおよびマグネシウムの総量に対してモル過剰である、ステップと、
    ｅ．粒子の形成を可能にするステップと、
    ｆ．形成された粒子を収集するステップと、
    ｇ．任意選択的に、適切な溶媒を使用して、分離された粒子を洗浄するステップと、
    ｈ．任意選択的に、７０～９５重量％、好ましくは７５～８５重量％の自由水を含むスラリーが得られるまで、洗浄された粒子を第５の温度で脱水するステップと、
    ｉ．球状粒子をペースト形成化合物と混合するステップであって、組成物中の粒子の量が２５～５０重量％である、ステップと、
    ｊ．球状粒子とペースト形成化合物の混合物を第７の温度で脱水するステップと、
    ｋ．任意選択的に、球状粒子とペースト形成化合物の混合物を均質化し、組成物を得るステップとを備えることを特徴とする方法。
15. 請求項１４に記載の方法において、
    ペースト形成化合物が、グリセロールであることを特徴とする方法。
16. 請求項１４または１５に記載の方法において、
    第３の温度が、７０～９５℃であることを特徴とする方法。
17. 請求項１４～１６の何れか一項に記載の方法において、
    第１の温度と第１の昇温温度の温度差、第２の温度と第２の昇温温度の温度差が、少なくとも４０℃、好ましくは４０～８０℃、より好ましくは５０～７０℃であることを特徴とする方法。
18. 請求項１４～１７の何れか一項に記載の方法において、
    前記第１の水溶液および第２の水溶液を、２：１～１：２、好ましくは１．１０：１～１：１．１０、より好ましくは１．０５：１～１：１．０５、またはより好ましくは１：１の体積比で互いに接触させ、好ましくは連続的に、より好ましくは連続的に流れる形で接触させることを特徴とする方法。
19. 請求項１４～１８の何れか一項に記載の方法において、
    形成され、分離された粒子が、第４の温度、好ましくは５０～９０℃、より好ましくは７０～８０℃で洗浄されることを特徴とする方法。
20. 請求項１４～１９の何れか一項に記載の方法において、
    形成され、分離され、任意選択的に洗浄された粒子が、好ましくは遠心分離または減圧を用いて、かつ／または第５の温度で部分的に脱水され、第５の温度が、好ましくは５０～１５０℃、より好ましくは６０～１１０℃、またはより好ましくは６０～８０℃であることを特徴とする方法。
21. 請求項１４～２０の何れか一項に記載の方法において、
    前記第１および第２の水溶液中の水が、水道水、または好ましくは精製水、より好ましくは脱イオン水、蒸留水、２回蒸留水または超純水であることを特徴とする方法。
22. 請求項１４～２１の何れか一項に記載の方法において、
    洗浄するステップｇにおける溶媒が、精製水、好ましくは脱イオン水、蒸留水、２回蒸留水または超純水であることを特徴とする方法。
23. 請求項１４～２２の何れか一項に記載の方法において、
    前記第１の水溶液のｐＨが、７～１０であることを特徴とする方法。
24. 請求項１４～２３の何れか一項に記載の方法において、
    前記第１の水溶液中のＨ_２ＰＯ_４：ＨＰＯ_４のモル比が、０～１００：７５～６００の範囲にあることを特徴とする方法。
25. 請求項１４～２４の何れか一項に記載の方法において、
    前記第１の水溶液中のリン酸塩の総濃度が、６０～８００ｍＭであることを特徴とする方法。
26. 請求項１４～２５の何れか一項に記載の方法において、
    前記第２の水溶液中のカルシウムが、マグネシウムに対してモル過剰であることを特徴とする方法。
27. 請求項１４～２６の何れか一項に記載の方法において、
    リン酸塩の量が、カルシウムおよびマグネシウムの総量に対してモル過剰（ＰＯ_４＞（Ｃａ＋Ｍｇ））であることを特徴とする方法。
28. 請求項１４～２７の何れか一項に記載の方法において、
    粒子が、ペースト形成化合物と混合する前に、スラリー中に懸濁され、スラリーが、１０～３０重量％の粒子と７０～９０重量％の水を含み、より好ましくは１５～２５重量％の粒子と７５～８５重量％の水を含むことを特徴とする方法。
29. 請求項１４～２８の何れか一項に記載の方法において、
    形成され、収集され、任意選択的に洗浄および／または脱水された粒子が、ペースト形成化合物と混合され、好ましくは５０～１５０℃、より好ましくは６０～９０℃の範囲の第７の温度で乾燥され、好ましくは機械的手段により均質化されて滑らかな組成物を形成することを特徴とする方法。
30. 練歯磨き、脱感作ゲル、漂白ペースト、歯科用ワニス、歯科用予防ペースト、小窩裂溝シーラント、歯科用充填材、キャッピング材料、マウスウォッシュ、歯間清掃具、チューインガム、インプラント、骨移植材料、骨間隙充填材における成分としての請求項１～１３の何れか一項に記載の組成物の使用。
31. 請求項１～１３の何れか一項に記載の組成物を含み、粒子の量が０．５～１５重量％であることを特徴とする、練歯磨き、脱感作ゲル、漂白ペースト、シーラント、歯科用ワニスまたは歯科用予防ペースト。
32. 請求項１～１３の何れか一項に記載の組成物と過酸化カルバミドとを含み、粒子の量が３～１０重量％であり、過酸化カルバミドの量が１０～２０重量％であることを特徴とする漂白ペースト。
    

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