JP2019112364A - 運動調節機能向上剤 - Google Patents

Abstract

【課題】運動調節機能を向上させる運動調節機能向上剤の提供。【解決手段】ツクリタケの圧搾物又は抽出物を有効成分とする運動調節機能向上剤。【選択図】なし

Description

本発明は、運動調節機能向上剤に関する。

ヒトは、前庭器官や四肢の筋肉などが身体の状態（体勢、姿勢）を感知し、その刺激が神経を介して脊髄や小脳、大脳皮質などに伝達されることで、身体の平衡性を保つために必要な動作調節を行う能力を有している（非特許文献１及び２）。このような体の動きや重力の方向の変化を感じる感覚は、一般に平衡感覚と称され、運動を調節する重要な能力の１つとされている。

運動調節機能は、加齢や疲労により能力低下が起こり、その原因としては、三半規管や前庭の感度の低下、視覚など感覚器における識別能力の低下、筋肉・骨格など運動を制御する部位の能力低下、神経や脊髄、脳の機能低下もしくは障害などが考えられている。

このような運動調節機能低下は、転倒事故や転落事故をはじめとする多くの事故の要因ともなっており、捻挫・骨折などの障害に至る場合もある。また、立位を維持したり、そのまま動作を行ったりする際のふらつきや、座位からの立ち上がり時のふらつきなどが増加し、日常生活を送る上で支障をきたす場合もある。

従来、この運動調節機能、特に平衡感覚を維持又は改善する方法として、主に薬物療法が適用される。運動調節機能を改善する薬剤としては、精神身体神経安定剤(精神安定剤、自律神経安定剤、精神神経用剤、催眠鎮静剤など)、循環改善剤(血管拡張剤、 血流改善剤、血管収縮剤、血管強固剤、循環器官用剤、動脈硬化用剤など)、代謝改善剤(脳、組織、細胞賦活剤、代謝賦活剤など)及びビタミン剤などが用いられる（非特許文献３）が、運動調節機能を根本的に治療するものではなく、十分な効果を上げているとは未だ言い難い。また、その他にはリハビリテーションの観点から、運動療法も用いられる（非特許文献４）が、モチベーションの維持の困難さや怪我の恐れもあり、現実的にはなかなか難しく、より効果的な方法が望まれている。

一方、ツクリタケ（学名：Ａｇａｒｉｃｕｓ ｂｉｓｐｏｒｕｓ）は、イネ科植物などの草本類の枯れ草を分解する腐植分解菌であり、マッシュルームとして広く食用利用されており、その主要成分は、蛋白質や食物繊維、糖アルコール（マンニトール）等である。また、マッシュルームの抽出物には、ロイコトリエン遊離抑制作用を有し、抗アレルギー剤として使用できること（特許文献１）、脂肪細胞分化促進作用があること（特許文献２）等が報告されている。また、マウスを棒の上に一定時間滞在させる試験において、マッシュルームの凍結乾燥物を継続摂取させた場合にその滞在時間が延長することが報告されている（非特許文献５）

特開平１１−２１７３３６号公報 特開２００９−２６３３４４号公報

杉 晴夫ら、「人体機能生理学 改訂第五版」 南山堂 2010年 加藤 元博、「平衡障害の機序と鑑別」 耳鼻 32:1097-1102, 198 松永 喬、「めまいに対する薬物療法の撰択と効果」 耳鼻臨床 65(増1):653〜671, 1972 内山靖・徳増厚二、「前庭迷路性疾患に伴うめまい・平衡障害患者の運動療法」 Equilibrium Research. 50(2):199-205, 1991 Nutr Res. 2015 Dec;35(12):1079-84.

本発明は、運動調節機能を向上させる運動調節機能向上剤を提供することに関する。

本発明者らは、高脂肪食摂取した老齢動物に、ツクリタケの圧搾物を継続摂取した場合に、運動調節機能の低下が改善されることを見出した。

すなわち、本発明は、以下を提供する。
（１）ツクリタケの圧搾物又は抽出物を有効成分とする運動調節機能向上剤。
（２）マンニトールを有効成分とする運動調節機能向上剤。

本発明の運動調節機能向上剤は、運動調節機能、例えば加齢や疲労により低下した運動調節機能を向上させる効果を発揮する。したがって、三半規管や前庭の感度の低下、視覚など感覚器における識別能力の低下、筋肉・骨格など運動を制御する部位の能力低下、神経や脊髄、脳の機能低下もしくは障害などに有用である。

ツクリタケ圧搾物の継続摂取後の体重を示すグラフ。 ツクリタケ圧搾物の継続摂取後における餌の摂取量を示すグラフ。 ツクリタケ圧搾物の継続摂取後の運動調節機能（ロッドから落下するまでの時間）を示すグラフ。 ツクリタケ圧搾物の継続摂取後の運動調節機能（落下したときのロッドの回転速度）を示すグラフ。

本明細書において、「ツクリタケ」とは、ハラタケ科（Ａｇａｒｉｃａｃｅａｅ）ハラタケ属（Ａｇａｒｉｃｕｓ）に属するＡｇａｒｉｃｕｓ ｂｉｓｐｏｒｕｓを指し、わが国では、「マッシュルーム」とも称される。

ツクリタケは、ホワイト種、オフホワイト種、クリーム種、ブラウン種、Ａｇａｒｉｃｕｓ ｂｉｔｏｒｑｕｉｓ種等の品種が知られているが、本発明においては、当該品種は特に限定されることはなく、いずれも好ましく使用することができる。

本発明において、ツクリタケの使用部位は特に限定されることはなく、傘又は柄、子実体、菌糸体、菌核等の何れでもよいが、子実体を用いるのが好ましい。

ツクリタケの圧搾物としては、ツクリタケを圧搾することにより得られる圧搾汁（搾汁）が挙げられる。圧搾物の製造は特に限定されないが、例えばツクリタケを粗切し、スロージューサー等の圧搾機を用いて圧搾することにより行うことができる。

ツクリタケの抽出物としては、ツクリタケの子実体をそのまま、その破砕物、粉砕物、若しくは上記の圧搾物から抽出した抽出物が挙げられる。
抽出のための溶媒には、極性溶媒、非極性溶媒のいずれをも使用することができる。溶媒の具体例としては、例えば、水；１価、２価又は多価のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の鎖状又は環状のエーテル類；ポリエチレングリコール等のポリエーテル類；ヘキサン等の飽和又は不飽和の炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；二酸化炭素、超臨界二酸化炭素；油脂、ワックス、その他のオイル類；ならびにこれらの混合物が挙げられる。好適には、水、アルコール類及びその水溶液が挙げられ、アルコール類としてはメタノール、エタノール、１，３−ブチレングリコール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール等が挙げられ、好ましくはエタノールである。

上記アルコール類の水溶液におけるアルコールの濃度（２５℃における容量％）は、好ましくは３０容量％以上、より好ましくは５０容量％以上、さらに好ましくは７５容量％以上であり、且つ好ましくは９９．５容量％以下、より好ましくは９９容量％以下、さらに好ましくは９８容量％以下である。また、上記アルコール類の水溶液におけるアルコールの濃度は、好ましくは３０〜９９．５容量％、より好ましくは５０〜９９容量％、さらに好ましくは７５〜９８容量％である。好ましくは、３０〜９９．５容量％エタノール水溶液、より好ましくは５０〜９９容量％エタノール水溶液、さらに好ましくは６５〜９８容量％エタノール水溶液が挙げられる。

抽出における溶媒の使用量としては、ツクリタケ（乾燥質量換算）１ｇに対して１〜１００ｍＬが好ましい。抽出条件は、十分な抽出が行える条件であれば特に限定されないが、例えば、抽出時間は好ましくは１時間以上、より好ましくは３時間以上がより好ましく、他方、好ましくは２ヶ月以下、より好ましくは５週間以下、より好ましくは２週間以下である。抽出温度は０℃以上が好ましく、５℃以上がより好ましく、他方、溶媒沸点以下が好ましく、９０℃以下がより好ましい。通常、低温なら長時間、高温なら短時間の抽出を行う。
抽出手段は、特に限定されないが、例えば、固液抽出、液液抽出、浸漬、煎出、浸出、還流抽出、ソックスレー抽出、超音波抽出、マイクロ波抽出、攪拌等の通常の手段を用いることができる。

本発明のツクリタケの圧搾物又は抽出物は、例えば食品や医薬品上許容し得る規格に適合し、本発明の効果を発揮するものであれば粗精製物であってもよい。また、必要に応じて、液々分配、固液分配、濾過膜、活性炭、吸着樹脂、イオン交換樹脂、澱出し等の公知の技術によって不活性な夾雑物の除去、脱臭、脱色等の処理を施すことができる。
また、さらに公知の分離精製方法を適宜組み合わせてこれらの純度を高めてもよい。精製手段としては、有機溶剤沈殿、遠心分離、限界濾過膜、高速液体クロマトグラフやカラムクロマトグラフ等が挙げられる。

また、本発明のツクリタケの圧搾物又は抽出物は、そのまま用いてもよく、適宜な溶媒で希釈した希釈液として用いてもよく、あるいは濃縮エキスや乾燥粉末としたり、ペースト状に調製したものでもよい。また、凍結乾燥し、用時に、通常抽出に用いられる溶剤、例えば水、エタノール、水・エタノール混液等の溶剤で希釈して用いることもできる。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。

また、ツクリタケには、マンニトールが多く含有され、特に子実体には多く含有（乾燥重量１００ｇ当たり２０〜５０ｇ）されていることが知られており、したがって、本発明においては、ツクリタケの圧搾物又は抽出物に代えてマンニトールを用いることもできる。マンニトールはマンノースの糖アルコールであり、マンニットとも呼ばれる。本発明において、マンニトールはツクリタケから抽出分離して得ることでもよく、また市販品を用いることでもよい。
また、本発明のツクリタケの圧搾物又は抽出物は、マンニトールを０．１〜５０質量％、好ましくは０．５〜４５質量％、より好ましくは１〜４０質量％含有するツクリタケの圧搾物又は抽出物であるのが好ましい。

後記実施例に示すように、ツクリタケの圧搾物は、加齢、もしくは高脂肪食の継続摂取のような生活習慣の乱れにより生じる運動調節機能の低下を抑制し、改善する作用を有する。
したがって、ツクリタケの圧搾物若しくは抽出物、又はマンニトールは、運動調節機能向上剤となり得、またこれらを製造するために使用できる。
また、ツクリタケの圧搾物若しくは抽出物、又はマンニトールは、運動調節機能向上のために使用することができる。ここで、当該使用は、ヒト若しくは非ヒト動物、又はそれらに由来する検体における使用であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。尚、「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。

本発明において、「運動調節機能」とは、平衡感覚やバランス能力、敏捷性等に関する動作を調節する機能を意味し、「運動調節機能の向上」とは、平衡感覚やバランス能力、敏捷性等に関する動作を調節する機能を高めること、好ましくは、加齢や高脂肪食の継続摂取のような生活習慣の乱れにより低下した運動調節機能を改善することを意味する。本発明におけるバランス能力には、バランスを崩した後の対応能力も含まれる。すなわち、本発明におけるバランス能力には、例えばヒトが歩行中のつまずきを起こしにくくなること、更につまずいた後でも転倒しない対処能力を有することが包含される。

本発明の運動調節機能向上剤は、運動調節機能低下の予防、改善、又は向上効果を発揮する、ヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品、食品となり、また当該医薬品、医薬部外品、食品に配合して使用される素材又は製剤となり得る。
なお、当該食品には、運動調節機能低下の予防、改善、又は向上効果をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した食品、機能性表示食品、特定保健用食品、病者用食品、サプリメントが包含される。

本発明の運動調節機能向上剤を医薬品として用いる場合、当該医薬品は任意の投与形態で投与され得る。投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、外用剤等による非経口投与が挙げられるが、好ましい形態は非経口投与である。
このような種々の剤型の医薬製剤は、本発明のツクリタケの圧搾物若しくは抽出物、又はマンニトールを単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて調製することができる。

本発明の運動調節機能向上剤を医薬品（医薬部外品を含む）として用いる場合、当該医薬品は任意の投与形態で投与され得る。投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、外用剤等による非経口投与が挙げられるが、好ましい形態は経口投与である。
このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、本発明のツクリタケの圧搾物若しくは抽出物、又はマンニトールを単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。

本発明の運動調節機能向上剤を食品として用いる場合、当該食品の形態は、パン類、ケーキ類、麺類、菓子類、ゼリー類、冷凍食品、アイスクリーム類、乳製品、飲料などの各種食品組成物の他、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、シロップ等）が挙げられる。
種々の形態の食品を調製するには、本発明のツクリタケの圧搾物若しくは抽出物、又はマンニトールを単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて用いることができる。

本発明の運動調節機能向上剤におけるツクリタケの圧搾物若しくは抽出物、又はマンニトールの含有量（圧搾物又は抽出物においては、その乾燥物換算）は、好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上、且つ好ましくは１０質量％以下、より好ましく５質量％以下であり、また好ましくは０．００１〜１０質量％、より好ましくは０．０１〜５質量％である。

本発明の運動調節機能向上剤の投与量又は摂取量は、対象者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与又は摂取の場合成人（体重６０Ｋｇ）１人当たり、ツクリタケの圧搾物（圧搾物の乾燥物換算）として、１日あたり、好ましくは３ｇ以上、より好ましくは５ｇ以上、より好ましくは７ｇ以上であり、且つ好ましくは１５ｇ以下、より好ましくは１２ｇ以下、より好ましくは１０ｇ以下である。また、１日あたり好ましくは３〜１５ｇ、より好ましくは５〜１２ｇ、より好ましくは７〜１０ｇである。
また、ツクリタケの抽出物（抽出物の乾燥物換算）として、１日あたり、好ましくは３ｇ以上、より好ましくは４ｇ以上であり、より好ましくは５ｇ以上であり、且つ好ましくは１５ｇ以下、より好ましくは１２ｇ以下、より好ましくは１０ｇ以下である。また、１日あたり好ましくは３〜１５ｇ、より好ましくは４〜１２ｇ、より好ましくは５〜１０ｇである。
マンニトールとして、１日あたり、好ましくは１ｇ以上、より好ましくは１．５ｇ以上であり、より好ましくは２ｇ以上であり、且つ好ましくは５ｇ以下、より好ましくは４ｇ以下、より好ましくは３ｇ以下である。また、１日あたり好ましくは１〜５ｇ、より好ましくは１．５〜４ｇ、より好ましくは２〜３ｇである。

本発明の運動調節機能向上剤は、摂食・摂餌時或いは摂食・摂餌前に投与又は摂取するのが好ましく、特に摂食・摂餌前５分から３０分以内に投与又は摂取するのが好ましい。

本発明の運動調節機能向上剤の対象者としては、運動器の障害により要介護になるリスクの高い運動器症候群（ロコモティブシンドローム）のヒトが好ましい。

上述した実施形態に関し、本発明においてはさらに以下の態様が開示される。
＜１＞ツクリタケの圧搾物又は抽出物を有効成分とする運動調節機能向上剤。
＜２＞運動調節機能向上剤を製造するための、ツクリタケの圧搾物又は抽出物の使用。
＜３＞運動調節機能向上に使用するためのツクリタケの圧搾物又は抽出物。
＜４＞運動調節機能を向上するためのツクリタケの圧搾物又は抽出物の（非治療的）使用。
＜５＞ツクリタケの圧搾物又は抽出物を対象に投与することを含む、運動調節機能向上方法。

＜６＞＜１＞〜＜５＞において、ツクリタケの圧搾物は、ツクリタケの子実体を圧搾して得られる圧搾物である。
＜７＞＜１＞〜＜５＞において、ツクリタケの圧搾物は、好ましくは、圧搾物の乾燥物換算で１日あたり３〜１５ｇ／体重６０Ｋｇ投与することにより使用される。
＜８＞＜１＞〜＜５＞において、ツクリタケの圧搾物又は抽出物は、好ましくはマンニトールを０．１〜５０％含有量するツクリタケの圧搾物又は抽出物である。

＜９＞マンニトールを有効成分とする運動調節機能向上剤。
＜１０＞運動調節機能向上剤を製造するための、マンニトールの使用。
＜１１＞運動調節機能向上に使用するためのマンニトール。
＜１２＞運動調節機能を向上するためのマンニトールの（非治療的）使用。
＜１３＞マンニトールを対象に投与することを含む、運動調節機能向上方法。

製造例１ ツクリタケ圧搾物の調製
ツクリタケ（Ａｇａｒｉｃｕｓ ｂｉｓｐｏｒｕｓ）の子実体１１．３ｋｇ、室温条件下で、スロージューサー（商品名：Ｈｕｒｏｍスロージューサー ＨＵ−４００）にて圧搾抽出を行った。得られた圧搾物を凍結乾燥して、圧搾物粉末３０８．２ｇを得た。

製造例２ ツクリタケ抽出物の調製
製造例１で得られたツクリタケ圧搾物１００ｇに水１Ｌを加え、１００℃下、１時間撹拌し、熱水抽出した。得られた抽出液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、２５℃、５分、ｈｉｍａｃ ＣＦ ７Ｄ２（Ｈｉｔａｃｈｉ））し、上清を回収、凍結乾燥した。得られた乾燥粉末７４．７ｇのうち３０．０ｇを、水３００ｍLに懸濁させた。懸濁液に、９８％エタノール９００ｍLを加え、室温条件下、１２時間静置し、抽出した。得られた抽出液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、２５℃、５分、ｈｉｍａｃ ＣＦ ７Ｄ２（Ｈｉｔａｃｈｉ））し、上清を回収した。上清中のエタノールは、減圧留去した。残った水分を凍結乾燥し、エタノール抽出物２６．１ｇを得た。

実施例１ 高脂肪食摂取老齢マウスに対するツクリタケの運動調節機能改善作用
（１）動物および飼育方法
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄性マウス（日本クレア（株））を４週齢で搬入後（室温２３℃，湿度５５±１０％，明期；７：００〜１９：００）、自由摂餌、自由飲水下で飼育した。餌は高脂肪食（Ｄ１２４５１，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｉｎｃ）で５７週間（６１週齢まで）飼育を行った後、各群体重が同等になるように群分けした。試験食として、３０％の脂質を含む高脂肪食（高脂肪食群）、又は２０％ツクリタケ圧搾物（製造例１で得られた圧搾物）を含む３０％高脂肪食（ツクリタケ摂取群）をそれぞれ９週間（７０週齢）給餌した。飼育期間中、体重は週１回、摂食量は週３回測定した（図１、図２）。なお、飼育期間中は自由摂食、自由摂水とした。７０週齢でロータロッドテストにて運動調節機能を計測した。

（２）飼料の組成比
製造例１で得られたツクリタケ圧搾物の組成比を下記表１に示す。成分組成は食品成分分析センターにて測定した。試験に供した食餌の組成比を下記表２に示す。なお当該ツクリタケ圧搾物を配合した餌は、各成分組成を考慮し、対照となる高脂肪食と同等の栄養組成・カロリーとなるように成分を置き換える形で混合した。

（３）ロータロッド（運動調節機能）テスト
ロータロッド（ＭＫ−６００Ａ，室町機械社製）を用い、各種速度で回転するロッドの上での滞在能力を測ることで、運動調節機能（バランス能力、および敏捷性を反映した調節力）を評価した。静止したロッド上にマウスを置き、６ｒｐｍ（１分）→１２ｒｐｍ（１分）→１６ｒｐｍ（１分）→２０ｒｐｍ（１分）のプログラムで、落下するまでの時間、および落下したときの回転速度を測定した。

（４）統計解析
解析結果は平均値（Ａｖｅ．）±標準誤差（ＳＥ）で示した。統計解析にはＵｎｐａｉｒｅｄ Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ検定を用い、Ｐ値が０．０５以下の場合においては統計学的に有意差ありと判定した。

（５）結果
対照群と比較して、ツクリタケ圧搾物を継続摂取した群では、運動調節機能の改善作用が認められた（図３、図４）。

Claims (5)

1. ツクリタケの圧搾物又は抽出物を有効成分とする運動調節機能向上剤。
2. ツクリタケの圧搾物が、ツクリタケの子実体を圧搾して得られる圧搾物である、請求項１記載の運動調節機能向上剤。
3. ツクリタケの圧搾物を、圧搾物の乾燥物換算で１日あたり３〜１５ｇ／体重６０Ｋｇ投与する、請求項１又は２記載の運動調節機能向上剤。
4. マンニトールを０．１〜５０％含有量するツクリタケの圧搾物又は抽出物を有効成分とする運動調節機能向上剤。
5. マンニトールを有効成分とする運動調節機能向上剤。