JP2019147844A - 有効性が増加したアスピリン製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】有効性が増加したアスピリン製剤の提供。【解決手段】アスピリンの有効性を増強するための方法が提供される。疼痛の低減、または心臓発作、脳卒中、もしくは血塊の予防もしくは処置を必要とする被験体において疼痛を低減し、または心臓発作、脳卒中、もしくは血塊を予防もしくは処置する方法も提供される。方法は、第１の量のアスピリンを含む第１の組成物、および第２の量のアスピリンを含む第２の組成物を被験体に経口投与することを含み、ここで、第１の組成物は、投与されると口腔内で崩壊または溶解して、被験体において第１の組成物のアスピリンを速やかに放出するように製剤化されており、ここで、第２の組成物は、第１の組成物よりも口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている。【選択図】なし

Description

開示の分野
本願は、米国特許法第１２０条の下、２０１３年９月１０日に出願された米国特許出願第１４／０２３，１８８号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本開示に参考として援用される。

本開示は、概ね、医薬組成物および治療方法の分野に関する。組成物は、口腔内で溶解または崩壊するような口腔内放出のためのアスピリンの構成部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）、および消化器放出のための別の構成部分を含む。組成物は、鎮痛剤、あるいは心血管疾患もしくは状態、または処置をするのにアスピリンを用いるのが適切である任意の状態を処置するのに適する薬剤をさらに含むことができる。本明細書に開示する組成物および方法は、疼痛を低減し、アスピリン関連の副作用を低減し、および／または心臓発作、脳卒中、もしくは血塊を予防もしくは処置するのに有用である。

背景
アセチルサリチル酸としても知られているアスピリンはサリチレート薬であり、軽症の痛みおよび疼痛を軽減するための鎮痛薬として、発熱を緩和するための解熱薬として、抗炎症薬品（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）として、心血管疾患を予防するための血液希釈薬として、ナイアシンのフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）副作用を低減するためなどに用いられることが多い。サリチル酸はアスピリンの主な代謝産物であり、ヒトおよび動物の代謝の不可欠な一部である。

アスピリンは、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と呼ばれる一群の薬品の一部であるが、他の殆どのＮＳＡＩＤと作用機序が異なる。アスピリンおよびこの群の他の薬物はサリチレートと呼ばれ、他のＮＳＡＩＤと同様の効果（解熱、抗炎症、鎮痛）があり、同じ範疇のシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害するが、アスピリン（他のサリチレートではなく）は、他のものと異なり、不可逆的に阻害し、ＣＯＸ−２バリアントの酵素よりもＣＯＸ−１バリアントに影響を及ぼす。

アスピリンにはトロンボキサンの生成を阻害することによる抗血小板効果もあるが、トロンボキサンは正常な環境下で血小板分子を一緒に結合させて、損傷を受けた血管壁にわたって斑（ｐａｔｃｈ）を生じる。血小板の斑は非常に大型になり、局所的に、および下流で、血流を遮断をもし得るため、アスピリンは、また、血塊を発症する危険性が高いヒトにおいて心臓発作、脳卒中、および血塊の予防を助けるために長期間用いられる。アスピリンを心臓発作または脳卒中の間または後に直ちに投与して、この心臓発作または脳卒中の死亡率および罹患率を低減することができ、低用量または正規の用量のアスピリンを定期的に投与して一次的および二次的心血管イベントを防ぐことができることも確立されている。アスピリンは、あるタイプのがん、特に直腸結腸がんを防ぐのに有効であり得る。

口から服用されるアスピリンの望ましくない主な副作用は、特に高用量における、消化器潰瘍、胃出血、および耳鳴である。小児および青年では、アスピリンは、ライ症候群の危険性があるため、インフルエンザ様症状もしくは水痘の症状、または他のウイルス疾患の制御にはもはや適応がない。

したがって、アスピリンの望ましい治療効果は保持するが、副作用の低減したアスピリン製剤を提供することが必要とされている。

要旨
アスピリンの経口投与により、アスピリンが部分的に口腔内で放出され、口腔内で溶解または崩壊し、部分的に消化（ＧＩ）管（ｔｒａｃｋ）を介して放出される場合、口腔内放出単独またはＧＩ放出単独に比べて、顕著に高い治療効果が実現されることが発見された。

したがって、本開示の一実施形態によると、アスピリンの有効性の増加、またはアスピリンの副作用の低減を必要とする被験体においてアスピリンの有効性を増加させ、またはアスピリンの副作用を低減する方法であって、第１の量のアスピリンを含む第１の組成物、および第２の量のアスピリンを含む第２の組成物を含む第２の組成物を前記被験体に経口投与するステップを含み、
ここで、第１の組成物は、投与されると口腔内で崩壊または溶解して、被験体において第１の組成物のアスピリンを急速に放出するように製剤化されており、
ここで、第２の組成物は、第１の組成物よりも、口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている、方法が提供される。

別の実施形態によると、疼痛の低減を必要とする被験体において疼痛を低減するための方法であって、第１の量のアスピリンを含む第１の組成物、および第２の量のアスピリンを含む第２の組成物を被験体に経口投与するステップを含み、
ここで、第１の組成物は、投与されると口腔内で崩壊または溶解して、被験体において第１の組成物のアスピリンを急速に放出するように製剤化されており、
ここで、第２の組成物は、第１の組成物よりも、口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている、方法が提供される。

別の実施形態によると、心臓発作、脳卒中、または血塊の予防または処置を必要とする被験体において、心臓発作、脳卒中、または血塊を予防または処置するための方法であって、第１の量のアスピリンを含む第１の組成物、および第２の量のアスピリンを含む第２の組成物を被験体に経口投与するステップを含み、
ここで、第１の組成物は、投与されると口腔内で崩壊または溶解して、被験体において第１の組成物のアスピリンを急速に放出するように製剤化されており、
第２の組成物は、第１の組成物よりも、口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている、方法が提供される。

別の実施形態によると、被験体に投与されると口腔内で崩壊または溶解するように製剤化された第１の量のアスピリンを含む第１の構成部分、ならびに
第２の量のアスピリンおよび鎮痛剤を含む第２の構成部分
を含む錠剤であって、
ここで、第２の構成部分は、第１の構成部分よりも口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている、錠剤が提供される。

別の実施形態によると、被験体に投与されると口腔内で崩壊または溶解するように製剤化された第１の量のアスピリンを含む第１の構成部分、ならびに
第２の量のアスピリンおよび心血管疾患または状態を処置するのに適する薬剤を含む第２の構成部分
を含む錠剤であって、ここで、第２の構成部分は、第１の構成部分よりも口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている、錠剤が提供される。
例えば、本願は以下の項目を提供する。
（項目１）
アスピリンの有効性の増加、またはアスピリンの副作用の低減を必要とする被験体においてアスピリンの有効性を増加させ、またはアスピリンの副作用を低減する方法であって、第１の量のアスピリンを含む第１の組成物、および第２の量のアスピリンを含む第２の組成物を含む第２を該被験体に経口投与するステップを含み、
ここで、該第１の組成物は、投与されると口腔内で崩壊または溶解して、該被験体において該第１の組成物の該アスピリンを急速に放出するように製剤化されており、
ここで、該第２の組成物は、該第１の組成物よりも、口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが該被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている、方法。
（項目２）
前記被験体が発熱または頭痛に罹患している、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記被験体が炎症性疾患または状態に罹患している、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記被験体が子癇を発症する危険性がある、項目１に記載の方法。
（項目５）
被験体が、脳卒中、血塊、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心血管疾患、心疾患、疼痛性障害、頭痛、心膜炎、ナイアシンフラッシュ、川崎病、またはアスピリンが適応することが知られている任意の他の疾患もしくは状態を発症する危険性がある、またはそれに罹患している、項目１に記載の方法。
（項目６）
疼痛の低減を必要とする被験体において疼痛を低減するための方法であって、第１の量のアスピリンを含む第１の組成物、および第２の量のアスピリンを含む第２の組成物を該被験体に経口投与するステップを含み、
ここで、該第１の組成物は、投与されると口腔内で崩壊または溶解して、該被験体において該第１の組成物の該アスピリンを急速に放出するように製剤化されており、
ここで、該第２の組成物は、該第１の組成物よりも、口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが該被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている、方法。
（項目７）
患者が頭痛に罹患している、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記被験体に鎮痛剤を投与するステップをさらに含む、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記鎮痛剤が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害薬、オピオイド、抗不安薬、筋肉弛緩薬、メチルキサンチン、サリチレート、マグネシウム、トリプタン、麦角、制吐剤、抗鬱薬、および選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）からなる群から選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記鎮痛剤が、アセトアミノフェン、ブタルビタール、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ペンタゾシン、デキストロプロポキシフェン、プロポキシフェン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、およびフルピルチンからなる群から選択される、項目８に記載の方法。
（項目１１）
カフェインを投与するステップをさらに含む、項目８に記載の方法。
（項目１２）
心臓発作、脳卒中、または血塊の予防または処置を必要とする被験体において、心臓発作、脳卒中、または血塊を予防または処置するための方法であって、第１の量のアスピリンを含む第１の組成物、および第２の量のアスピリンを含む第２の組成物を該被験体に経口投与するステップを含み、
ここで、該第１の組成物は、投与されると口腔内で崩壊または溶解して、該被験体において該第１の組成物の該アスピリンを急速に放出するように製剤化されており、
ここで、該第２の組成物は、該第１の組成物よりも、口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが該被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている、方法。
（項目１３）
心血管疾患または状態を処置するのに適する薬剤を前記被験体に投与するステップをさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記薬剤が、ベータブロッカー、ＡＣＥ阻害薬、スタチン、アルドステロン、カルシウムチャネルブロッカー、メトホルミン、スルホニル尿素、ＤＰＰ４阻害薬、フィブラート、抗凝固薬、およびエゼチミブからなる群から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記薬剤が、ジピリダモール、プラバスタチン、メトプロロール、カルベジロール、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、エプレレノン、ワルファリン、アセノクマロール、アトロメンチン、ブロジファクム、フェニンジオン、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバーロキサバン、アピキサバン、ダビガトラン、ヒルジン、レピルジン、およびビバリルジンからなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記第１の組成物および前記第２の組成物が逐次的に投与される、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目１７）
前記第１の組成物および前記第２の組成物が同時に投与される、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記第１の組成物および前記第２の組成物が単一の錠剤に製剤化されている、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記錠剤において前記第２の組成物が前記第１の組成物内に包まれている、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記第１の量のアスピリンが、前記第１の量および第２の量の合計の少なくとも約２０％を構成する、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目２１）
前記第１の量および第２の量の合計が１日あたり約３００ｍｇ未満である、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目２２）
前記第１の量および第２の量の合計が１日あたり約７５ｍｇ未満である、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目２３）
前記第１の量および第２の量の合計が１日あたり約３００ｍｇから１日あたり約１０００ｍｇまでである、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記合計が、１日あたり約６５０ｍｇである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
被験体に投与されると口腔内で崩壊または溶解するように製剤化されている第１の量のアスピリンを含む第１の構成部分、ならびに
第２の量のアスピリンおよび鎮痛剤を含む第２の構成部分
を含む錠剤であって、
該第２の構成部分は、該第１の構成部分よりも口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが該被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている、錠剤。
（項目２６）
前記鎮痛剤が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害薬、オピオイド、抗不安薬、筋肉弛緩薬、メチルキサンチン、サリチレート、マグネシウム、トリプタン、麦角、制吐剤、抗鬱薬、および選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）からなる群から選択される、項目２５に記載の錠剤。
（項目２７）
前記鎮痛剤が、アセトアミノフェン、ブタルビタール、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ペンタゾシン、デキストロプロポキシフェン、プロポキシフェン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、およびフルピルチンからなる群から選択される、項目２６に記載の錠剤。
（項目２８）
カフェインをさらに含む、項目２５に記載の錠剤。
（項目２９）
被験体に投与されると口腔内で崩壊または溶解するように製剤化されている第１の量のアスピリンを含む第１の構成部分、ならびに
第２の量のアスピリンおよび心血管疾患または状態を処置するのに適する薬剤を含む第２の構成部分
を含む錠剤であって、
該第２の構成部分は、該第１の構成部分よりも口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが該被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている、錠剤。
（項目３０）
前記薬剤が、ベータブロッカー、ＡＣＥ阻害薬、スタチン、アルドステロン、カルシウムチャネルブロッカー、メトホルミン、スルホニル尿素、ＤＰＰ４阻害薬、フィブラート、抗凝固薬、およびエゼチミブからなる群から選択される、項目２９に記載の錠剤。
（項目３１）
前記薬剤が、ジピリダモール、プラバスタチン、メトプロロール、カルベジロール、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、エプレレノン、ワルファリン、アセノクマロール、アトロメンチン、ブロジファクム、フェニンジオン、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバーロキサバン、アピキサバン、ダビガトラン、ヒルジン、レピルジン、およびビバリルジンからなる群から選択される、項目３０に記載の錠剤。
（項目３２）
前記第１の量のアスピリンが、前記第１の量および第２の量の合計の少なくとも約２０％を構成する、項目２５から３１のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目３３）
前記第１の量および第２の量の合計が１日あたり約３００ｍｇ未満である、項目２５から３２のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目３４）
前記第１の量および第２の量の合計が１日あたり約７５ｍｇ未満である、項目３３に記載の錠剤。
（項目３５）
前記第１の量および第２の量の合計が１日あたり約３００ｍｇから１日あたり約１０００ｍｇまでである、項目２５から３２のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目３６）
前記合計が、１日あたり約６５０ｍｇである、項目３５に記載の錠剤。
（項目３７）
前記錠剤において前記第２の構成部分が前記第１の構成部分内に包まれている、項目２５から３６のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目３８）
前記第２の量のアスピリンおよび前記薬剤が前記第２の構成部分において混合されている、項目２５から３６のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目３９）
前記第２の量のアスピリンおよび前記薬剤が前記第２の構成部分において別々になっている、項目２５から３６のいずれか一項に記載の錠剤。

図１は、実施例１において用いる世界フラッシュ重症度スケール（Ｇｌｏｂａｌ Ｆｌｕｓｈ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｓｃａｌｅ）を示す図である。

図２は、実施例１に記載する患者が経験したフラッシュ等級（ｆｌｕｓｈ ｒａｔｅ）を示す図であり、口腔内で放出されるアスピリンおよび消化器で放出されるアスピリンの両方を投与された患者では抗フラッシュ効果が最も高かったことが示される。

実施例４および５において論じる頭痛の疼痛の重症度についてのスケールを表す図である。

実施例４において試験し、記載する、患者における頭痛の低減の詳細を表す図である。

実施例５において試験し、記載する、患者における頭痛の低減の詳細を表す図である。

詳細な説明
本開示は、疼痛、心疾患、がん、および他の疾患を予防および処置するために、アスピリンを、任意選択で他の治療薬剤と、経口投与するための医薬組成物を提供する。本開示の一態様は、アスピリンの経口投与は、アスピリンが部分的に口腔内で放出され、部分的に消化（ＧＩ）管を介して放出される場合、口腔内放出単独またはＧＩ放出単独に比べて、顕著に高い治療効果を実現したという発見に関する。
Ａ．定義

別段の定義がなければ、本明細書で用いる用語は、当技術分野におけるこれらの通常の意味を有するものとされる。

ｐＨ、温度、時間、濃度、および重量などの数字表示は全て、範囲を含めて近似値であり、適宜０．１、１．０、１０．０、または１００．０の増分で（＋）または（−）に変動し得るのが通常である。常に明確に記述するわけではないが、数字表示は全て「約」の語が先行することを理解されたい。

「約」は、当業者であれば理解され、この語が用いられる状況に対してある程度変動する。この語が用いられる状況からして、当業者には明らかではないこの語の使用がある場合、「約」は、特定の語のプラスまたはマイナス１０％、または５％、または２％、または１％、または０．５％までを意味する。

本明細書で用いる「含む」の語は、任意の列挙する要素が必ず含まれ、他の要素は任意選択で含まれ得ることを意味する。「から本質的になる」は、任意の列挙する要素が必ず含まれ、列挙する要素の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼす要素は除外され、他の要素は任意選択で含まれ得ることを意味する。「からなる」は、列挙したもの以外の要素は全て除外されることを意味する。これら各々の語によって定義される実施形態が、本発明の範囲内である。

本明細書および特許請求の範囲において用いる、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により別段の指示が明らかになされなければ、複数への言及を含む。

薬物を患者に「投与する」または「投与」（およびこの句の文法上の同等物）は直接的な投与を指し、医療従事者による患者への投与でもよく、または自己投与でもよく、および／または間接的な投与でもよく、間接的な投与は薬物を処方する行為であってもよい。例えば、患者に薬物を自己投与するよう指示し、かつ／または薬物に対する処方を患者に提供する医師は、薬物を患者に投与している。

「心血管疾患」は概ね、狭窄または閉塞をもたらして、心臓発作、胸痛（狭心症）、うっ血性心不全、動脈の解離、動脈瘤、末梢動脈疾患、腎疾患、脳卒中、および当業者には周知の様々な他の疾患をもたらし得る血管の疾患を包含する状態を指す。

「心疾患」は、狭窄または閉塞をもたらして、心臓発作、胸痛（狭心症）、およびうっ血性心不全をもたらす心臓の疾患を含めた、全ての心臓の疾患を指すが、弁膜症（ｖａｌｖｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、心筋症、心外膜炎、心筋炎、先天性心奇形、中隔欠損、動脈瘤、および当業者には周知の様々な他の疾患を含めた心臓の他の疾患も含む。

本明細書で用いる「圧縮」剤形（例えば、「圧縮構成部分」）は、圧縮粉末を含む剤形を指す。例えば、圧縮構成部分は、ロータリー錠剤プレス機、または当業者には公知の他の同様な機械を用いて形成してもよい。

本明細書で用いる「口腔内で崩壊または溶解する」は、錠剤またはカプセル剤などの組成物または組成物の構成部分の大多数が、口腔内でこわれてより小型の粒子になることを指す。一態様において、大多数は、少なくとも約５０％、または代替的に約６０％、または７０％、または８０％、または９０％、または９５％、または９８％、または９９％を意味する。

本明細書で用いる「二層」の圧縮剤形（例えば、「二層錠剤」）は、２つの層を含む単一の圧縮剤形を指す。二層圧縮剤形は、単一の圧縮ステップにおいて作製することができる。同様に、「三層」圧縮剤形（例えば、「三層錠剤」）は、３つの層を含む単一の圧縮剤形を指す。

本明細書で用いる「湿式造粒法」は、精製水、アルコール、または結合剤溶液などの液体を加えることにより顆粒を形成することを包含する、製薬分野において公知のプロセスを指す。

「制御放出形態」は、活性薬剤がマトリクス内に含まれる製剤を指し、このマトリクスは不溶性、可溶性、または部分的に可溶性のいずれかであってよい。不溶性タイプの制御放出マトリクス製剤は、マトリクスを作り上げる構成成分に応じて不溶性ポリマーマトリクス、膨潤性マトリクス、または脂質マトリクスとも呼ばれる。可溶性タイプの制御放出マトリクス製剤は、親水コロイドマトリクス、浸蝕性マトリクス、またはリザバー系とも呼ばれる。本開示の制御放出製剤は、不溶性マトリクス、可溶性マトリクス、または不溶性マトリクスと可溶性マトリクスとの組合せを含む製剤を指し、この製剤において、放出速度は、非コーティングの非マトリクス、または即時放出製剤、または非コーティングの通常の放出マトリクス製剤の放出速度よりも遅い。制御放出製剤は、制御放出マトリクス製剤から活性薬剤の放出をさらに遅らせるために、制御放出コーティングでコーティングされていてもよい。このようなコーティングされている制御放出マトリクス製剤は、活性薬剤の、調節放出、制御放出、徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出、長時間放出、遅延放出、またはこれらの組合せを表し得る。

「制御放出コーティング」は、例えば、ｐＨ非依存性またはｐＨ依存性の（例えば、腸溶もしくは逆腸溶（ｒｅｖｅｒｓｅ ｅｎｔｅｒｉｃ）タイプなどの）ポリマー、可溶性または不溶性のポリマー、脂質または脂質の材料、またはこれらの組合せの少なくとも１つを含むことができる機能的なコーティングを指し、これらは製剤上に適用した場合（例えば、即時放出製剤もしくは通常の放出マトリクス製剤に適用した場合）活性薬剤の放出速度を遅くし、（例えば、制御放出マトリクス製剤に適用した場合は）さらに遅くし、または改変することができる。

「添加剤」は、薬品または製剤の活性薬剤または薬物と用いられる、薬理学的に不活性な物質を指す。添加剤はまた、時には、非常に強力な有効成分を含む製剤のかさを増して投薬を便利かつ正確にするのに用いられる。添加剤は単位剤形において使用する他に、添加剤は、製造プロセスにおいて用いて関係する活性物質の取扱いを手助けすることができる。投与経路および薬品の形態に応じて、様々な添加剤を用いることができる。添加剤の例には、制限なく、以下の１つまたは複数が含まれる：添加物、消泡剤、結合剤、化学的安定剤、着色剤、賦形剤、崩壊剤、乳化剤、充填剤、香味剤、流動促進剤、滑沢剤、ｐＨ調節剤、可塑剤、可溶化剤、膨潤増強剤、球形化補助剤、溶解性増強剤、または懸濁化剤。

「即時放出製剤」は、いかなる実質的な遅れもなく、実質的にすぐに、そこから薬物が放出される製剤を指す。

「患者」または「被験体」は、アスピリンを投与する必要がある、ヒトならびにサル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、および齧歯動物などの動物を含めた哺乳動物を指す。

「薬学的に許容される塩」は、当技術分野では周知の、様々な有機または無機の対イオンに由来する薬学的に許容される塩を指し、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムを含み、分子が塩基性の官能基を含む場合は、有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩を含む。適切な塩には、参照により本明細書に援用される、Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（編集）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ、２００２年に記載されているものが含まれる。

「可塑剤」は、ポリマーまたは結合剤を可塑化または軟化することができる化合物を指す。可塑剤は、その中に可塑剤が含まれるポリマーの平均分子量を広幅化し、それによってポリマーのガラス転移温度または軟化点を下げることができる。可塑剤は、ポリマーの粘度を下げることもできる。可塑剤の使用は任意選択であるが、可塑剤は、製剤のコーティング（複数可）および／またはコアを製造する間の処理を便利にするために、製剤のコーティング（複数可）またはコアにおいて用いられるポリマーの性質および特徴を改変するために製剤に含まれ得る。コーティング（複数可）および／またはコアが製造された後は、ある種の可塑剤は、使用の環境において、製剤のコーティング（複数可）および／またはコアの親水性を増加させるように機能することができる。コーティング（複数可）および／またはコアが製造される間、可塑剤は、ポリマーまたは結合剤の融解温度またはガラス転移温度（軟化点温度）を下げることができる。

「固体製剤」は、液体でも気体でもない製剤を指す。固体製剤には、錠剤、散剤、微粒子、カプセル剤、マトリクス形態、坐剤、サシェ剤、トローチ剤、パッチ剤、および舐剤が含まれる。カプセル剤の形態の固体製剤はカプセル内に固体組成物を含んでおり、そのカプセルはゼラチンまたは他の封入材料で作られていてもよい。液体製剤には、液体懸濁剤およびエリキシル剤が含まれる。

「膨潤増強剤」は、急速に膨潤し、錠剤のサイズの増加をもたらす添加剤を指す。これらの添加剤は、より低濃度ではスーパー崩壊剤として用いられ得るが、約５重量％を超える濃度などのより高濃度では、これらの添加剤は膨潤増強剤として機能し、マトリクス製剤のサイズを増加させる。

「治療有効量」は、患者に投与した場合、患者におけるがんまたは他の過剰増殖性疾患の１つまたは複数の徴候の軽減、寛解、緩和、または排除など、意図する治療効果を有する薬物の量を指す。治療効果は、１用量の投与により必ず生じるわけではなく、一連の用量を投与した後にのみ生じることもある。典型的に、がんの薬物は、一連の用量を反復して投与し、ある場合には、各シリーズを、治療の「サイクル」と呼ぶこともある。よって、治療有効量は、１つまたは複数の投与で施行してもよい。

「治療量未満の量（ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｍｏｕｎｔ）」または「相乗的治療量」の語は、薬物の標準治療量未満を指すのが通常であり、所望の効果に必要とされる量が、薬物を単独で用いた場合よりも低いことを意味する。一態様において、治療量未満の量は、所望の効果に応じて変動する。したがって、この点で、所望の一効果に対する薬物の治療量未満の量は、別の所望の一効果に対する同じ薬物の治療量よりも実際に高くてもよい。一態様において、治療量未満の量は、治療有効量の、少なくとも約２０％、または３０％、または４０％、または５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または９０％である。

状態または患者を「処置すること」または「処置」は、臨床結果を含めた、有益な、または所望の結果を得るためにステップを踏むことを指す。本発明の目的では、有益な、または所望の臨床結果には、それだけに限定されないが、アスピリンの意図する処置目的、例えば疼痛の低減が含まれる。
Ｂ．治療方法

本開示は、心臓発作、脳卒中、もしくは血塊の予防もしくは処置などの様々な使用におけるアスピリンの有効性を増強するための、疼痛を低減するための、および／またはアスピリン関連のもしくはアスピリンにより引き起こされる副作用を低減するための方法を提供する。アスピリンの経口投与は、アスピリンが部分的に口腔内で放出されて、経粘膜的に送達され、部分的に消化（ＧＩ）管を介して放出される場合、口腔内放出単独またはＧＩ放出単独に比べて顕著に高い治療効果を実現したことが発見された。この状況において、アスピリンは、心臓発作、脳卒中、または血塊の形成を予防または処置し、疼痛を低減するのに有用であることが注目される。

実施例１に示す通り、ＩＶ期（ナイアシン５００ｍｇ＋アスピリン８１ｍｇ、半分嚥下および半分粘膜吸収）における患者は、重症度の最も低いフラッシュ副作用を経験し、世界フラッシュ重症度スケール（ＧＦＳＳ）平均スコア：３．９４であった。これは、ＩＩＩ期（ナイアシン５００ｍｇ＋アスピリン８１粘膜吸収／ＧＦＳＳ：５．０６）およびＩＩ期（ナイアシン５００ｍｇ＋アスピリン８１嚥下／ＧＦＳＳ：６．８８）と比較される。さらに、アスピリンをナイアシンと共投与した全期の間、患者は、Ｉ期（ナイアシン５００ｍｇ単独／ＧＦＳＳ：８．４４）の間と比較して重症度の低いフラッシュを経験した。

さらなる証拠を実施例４および５に提供する。概要すると、本発明者らは、類似しているが異なる試験を２つ行って、頭痛を低減するための異なるアスピリンの組合せ／製剤を調べた。一試験では、アスピリン、アセトアミノフェン、およびカフェインの組み合わせを用いた。他の試験は、単に、市場で入手可能なものと同様の用量の、頭痛用の高用量アスピリンである。しかし、本発明者らの試験では、実施例１〜３に記載したナイアシン／アスピリン試験同様、本発明者らの放出プロファイルを行った場合の、有効性における差を調べた。

このようなデータは、アスピリンの部分的な口腔内放出および部分的なＧＩ放出により、多数かつ異なる使用および適応にわたってアスピリンの有効性を増加させる上で相乗効果が実現されたことを示すものである。ＧＩ吸収されたアスピリンは、血流中に直接入る、口腔内で吸収されたアスピリンとは異なる代謝プロファイルを有することが企図される。これは、ＧＩ管を介して吸収される薬品に対する肝臓の初回通過代謝による可能性がある。

具体的に、血流中に直接投与されたアスピリンは、血清アスピリン濃度の速やかなピークをもたらすが、これは直ちに下降し始める。この即座の下降は、アスピリンがその一次代謝産物であるサリチル酸に速やかに代謝され、サリチル酸の高血清レベルがもたらされるためである。したがって、このような迅速な下降は、アスピリンの抗フラッシュ効果に好ましくない。

さらに、サリチル酸は可逆的ＣＯＸ阻害剤であり、不可逆的ＣＯＸ阻害剤であるアスピリン自体と競合的に作用することが知られている。したがって、直接吸収されたアスピリンは、ＩＶまたは口腔内で吸収されたもの同様、時間が限られた抗フラッシュ効果をもたらすのみならず、アスピリンの抗フラッシュ効果を実際に妨げることがさらに企図される。

ＧＩ吸収されたアスピリンは様々な代謝プロファイルに従い、アスピリンの血清レベルは、投与後およそ１５〜２０分過ぎてからピークに到達する。ＧＩ吸収されたアスピリンは、血流中に直接投与されたアスピリンよりもはるかにゆっくりと代謝される。これにより、血小板および脈管構造において、より長時間の、ＣＯＸ受容体に対して作用するアスピリンの不可逆的ＣＯＸ阻害効果が可能となる。

直接吸収された（例えば、口腔粘膜から吸収された）アスピリンは、アスピリンの治療効果を増強するのに未だ用いられていなかった。しかし、本開示は、アスピリンが、部分的に口腔粘膜を介して（すなわち、肝臓の初回通過代謝なしで血流中により直接）吸収され、部分的にＧＩを介して（すなわち、肝臓の初回通過代謝を受けて）吸収される場合、より顕著な治療効果があったことを明らかにするものである。

したがって、これらのデータは、血流中に直接吸収されたアスピリンは、血清濃度のピークに、比較的迅速に、数分内に到達することを示唆している。一方、ＧＩを介して同時に投与されたアスピリンの血清濃度のピークは、約１５〜２０分後である。前者は後者よりはるかに迅速に代謝するため、前者の手段によって投与した血清アスピリンが後者によって投与した血清アスピリン未満である点が、摂取後、およそ３０〜４５分に存在する。

したがって、アスピリン血清レベルだけに注目すると、直接吸収およびＧＩ吸収の組み合わせにより、アスピリンの血清濃度は経時的に「均され（ｓｍｏｏｔｈ ｏｕｔ）」、すなわち、直接吸収により早期に血清レベルが高められ、ＧＩ吸収により後に血清レベルが高く維持される。アスピリンの血清レベルがこのように高く、幅広くなることで、より顕著な治療効果がもたらされる。

このデータは、サリチル酸の血清からの消失がかなり迅速であり、２０分以内に殆どの消失が生じることも示唆する。したがって、ＧＩ吸収されたアスピリンからのピーク濃度は、口腔粘膜吸収されたアスピリンに比べて遅くなる。それゆえ、前者のサリチル酸代謝産物により、予想されるものより低い競合的阻害が存在する。これは、患者が先ほど食事をした後に薬物が投与される状況においてより可能性が高い。

ＧＩ吸収されたアスピリンの構成部分がサリチル酸に変わった後、アスピリンとして残存する構成部分には脈管構造ＣＯＸ（ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ＣＯＸ）をブロックする時間があり、それゆえ血小板のＣＯＸに対するよりも脈管構造ＣＯＸ自体を部分的に競合的に阻害することも企図される。早期に直接吸収されたアスピリンのボーラスには、この点で、脈管構造ＣＯＸ阻害を介した付加的な治療効果もある。

本開示に提示するデータは、部分的に口腔内でアスピリンを放出し、部分的にＧＩを介してアスピリンを放出することにより、血漿暴露のプロファイルが均され、広幅化されるため、組み合わせ効果は別々の投与により実現するものよりも高いことも示す。したがって、このような組み合わせた投薬により、口腔内製剤単独またはＧＩ製剤単独のいずれかで通常生じ得る副作用の低減も生じる。よって、本開示の一実施形態は、ＧＩ潰瘍などのアスピリン誘発性の副作用を低減する方法を提供する。

一実施形態において、心臓発作、脳卒中、または血塊の予防または処置を必要とする被験体において、心臓発作、脳卒中、または血塊を予防または処置するための方法であって、第１の量のアスピリンを含む第１の組成物、および第２の量のアスピリンを含む第２の組成物を被験体に経口投与するステップを含み、ここで、第１の組成物は、投与されると口腔内で崩壊または溶解して、被験体において第１の組成物のアスピリンを急速に放出するように製剤化されており、ここで、第２の組成物は、第１の組成物よりも、口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている、方法が提供される。

第１および第２の組成物は、同時に、または逐次的に投与することができる。逐次的に投与する場合、第１の組成物は、第２の投与の前に投与することができる。いくつかの態様において、第１および第２の組成物は、同時に投与するために、単一の剤形に組み合わせる。

いくつかの態様において、心血管疾患または状態を処置するのに適する、有効量の薬剤を被験体にさらに投与する。心血管疾患または状態を処置するのに適する薬剤は、当技術分野では公知であり、例えば、抗凝固薬、抗血小板薬、高血圧薬（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、糖尿病薬、ベータブロッカー、ＡＣＥ阻害薬、スタチン、アルドステロン、カルシウムチャネルブロッカー、メトホルミン、スルホニル尿素、ＤＰＰ４阻害薬、フィブラート、抗凝固薬、およびエゼチミブ（ｅｚｔｉｍｉｂｅ）を含む。他の非限定的な例には、ジピリダモール、プラバスタチン、メトプロロール、カルベジロール、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、エプレレノン、ワルファリン、アセノクマロール、アトロメンチン、ブロジファクム、フェニンジオン（ｐｈｅｎｉｎｄｏｎｅ）、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバーロキサバン、アピキサバン、ダビガトラン、ヒルジン、レピルジン、およびビバリルジンが含まれる。一実施形態において、第２の薬剤の投与量は、当業者が、患者の状態、体重などに基づいて容易に確認することができる。いくつかの実施形態において、アスピリンの有効性の増加のため、治療量未満の量の第２の薬剤を投薬してもよい。

同様に、別の実施形態において、疼痛の低減を必要とする被験体において疼痛を低減するための方法であって、第１の量のアスピリンを含む第１の組成物、および第２の量のアスピリンを含む第２の組成物を被験体に経口投与するステップを含み、ここで、第１の組成物は、投与されると口腔内で崩壊または溶解して、被験体において第１の組成物のアスピリンを急速に放出するように製剤化されており、ここで、第２の組成物は、第１の組成物よりも、口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている、方法が提供される。

第１および第２の組成物は、同時に、または逐次的に投与することができる。逐次的に投与する場合、第１の組成物は、第２の投与の前に投与することができる。いくつかの態様において、第１および第２の組成物は、同時投与用に、単一の剤形に組み合わせる。

いくつかの態様において、被験体に有効量の鎮痛剤をさらに投与する。鎮痛剤は当技術分野では公知であり、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害薬、オピオイド、抗不安薬、筋肉弛緩薬、メチルキサンチン（例えば、カフェイン）、サリチレート、マグネシウム、トリプタン（ｔｒｉｐａｔａｎ）、麦角、制吐剤（例えば、レグラン、ゾフラン、コンパジン、フェネルガン）、抗鬱薬、および選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）が含まれる。他のより具体的な例には、アセトアミノフェン、カフェイン、ブタルビタール、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ペンタゾシン、デキストロプロポキシフェン、プロポキシフェン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、およびフルピルチンが含まれる。一実施形態において、アスピリンを、アセトアミノフェンおよびカフェインと組み合わせる。一実施形態において、第２の薬剤の投与量は、当業者が、患者の状態、体重などに基づいて容易に確認することができる。いくつかの実施形態において、アスピリンの有効性の増加のため、治療量未満の量の第２の薬剤を投薬してもよい。いくつかの実施形態において、アスピリンの有効性の増加のため、治療量未満の量と通常考えられている用量のアスピリンを投薬してもよい。

いくつかの態様において、任意の上記の実施形態に対して、第１の組成物は、約１０分以内に口腔内で崩壊または溶解する。他の態様において、第１の組成物は、約９分、または約８分、または約７分、または約６分、または約５分、または約４分、または約３分、または約２分、または代替的に約６０秒、または約５０秒、または約４０秒、または約３０秒、または約２０秒、または約１０秒、または約５秒、または約２秒以内に、または１秒未満に口腔内で崩壊または溶解する。別の一態様において、第１の組成物は、約１０分、または約９分、または約８分、または約７分、または約６分、または約５分、または約４分、または約３分、または約２分、または代替的に約６０秒、または約５０秒、または約４０秒、または約３０秒、または約２０秒、または約１０秒、または約５秒、または約２秒以内に、または約１秒未満に、口腔において経粘膜的に吸収される。

一態様において、第１の組成物におけるアスピリンは治療量未満の量、例えば、それだけに限定されないが、約１０ｍｇから約１０００ｍｇまでである。一態様において、第１の組成物におけるアスピリンは、少なくとも約１０ｍｇ、または少なくとも約２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇである。別の一態様において、第１の組成物におけるアスピリンは、約１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、または６５０ｍｇ、または１０００ｍｇ以下である。一態様において、第２の組成物におけるアスピリンは、治療量未満の量、例えば、それだけに限定されないが、約１０ｍｇから約１０００ｍｇまでである。一態様において、第２の組成物におけるアスピリンは、少なくとも約１０ｍｇ、または少なくとも約２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇである。別の一態様において、第２の組成物におけるアスピリンは、約１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、または６５０ｍｇ、または１０００ｍｇ以下である。別の一態様において、第１および第２両方の組成物におけるアスピリンは、治療量未満の量、例えば、それだけに限定されないが、約１０ｍｇから約１０００ｍｇまでであり、または少なくとも約１０ｍｇ、または少なくとも約２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇであり、または約１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、または６５０ｍｇ以下である。

一態様において、第１の組成物におけるアスピリンは、治療有効量の、少なくとも約１０％、または２０％、または３０％、または４０％、または（ｏｆ）５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または９０％である。一態様において、第１の組成物におけるアスピリンは、治療有効量の、最大約１０％、または２０％、または３０％、または４０％、または５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または８０％である。一態様において、第２の組成物におけるアスピリンは、治療有効量の、少なくとも約１０％、または２０％、または３０％、または４０％、または５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または８０％である。一態様において、第２の組成物におけるアスピリンは、治療有効量の、最大約１０％、または２０％、または３０％、または４０％、または５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または８０％である。

一態様において、第１の組成物におけるアスピリンは、アスピリン合計の少なくとも約１０％を構成する。あるいは、第１の組成物におけるアスピリンは、アスピリン合計の少なくとも約２０％、または３０％、または４０％、または５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または９０％を構成する。しかし、いくつかの態様において、第１の組成物におけるアスピリンは、アスピリン合計の約２０％、または３０％、または４０％、または５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または９０％未満であってもよい。特定の一態様において、第１の組成物におけるアスピリンは、アスピリン合計の約４０％から約６０％まで、または代替的に約４５％から約５５％までを構成する。

一態様において、組成物におけるアスピリンの合計量は、約５０ｍｇ、または６０ｍｇ、または７０ｍｇ、または８０ｍｇ、または９０ｍｇ、または１００ｍｇ、または１２０ｍｇ、または１４０ｍｇ、または１５０ｍｇ、または１６０ｍｇ、または１６５ｍｇ、または１７０ｍｇ、または１８０ｍｇ、または１９０ｍｇ、または２００ｍｇを超える。別の一態様において、組成物におけるアスピリンの合計量は、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、または１６５ｍｇ、または１７０ｍｇ、または１８０ｍｇ、または１９０ｍｇ、または２００ｍｇ、または２５０ｍｇ、または３００ｍｇ、または４００ｍｇ、または５００ｍｇ、または６００ｍｇ、または７００ｍｇ、または８００ｍｇ、または９００ｍｇ、または１０００ｍｇ未満である。

さらに別の一態様において、心血管疾患もしくは状態を処置するのに適する薬剤、または鎮痛剤の治療有効量は、当技術分野では公知の情報または方法で決定することができる。

一態様において、薬剤または鎮痛剤は、第１および第２の組成物の投与の後に投与する。別の一態様において、薬剤または鎮痛剤は、第１および第２の組成物と同時に投与する。別の一態様において、第１および第２の組成物は、本開示において開示する単一の剤形である。別の一態様において、薬剤または鎮痛剤も、第１および第２の組成物と同じ剤形中にある。いくつかの実施形態において、投与は食後３０分である。別の一態様において、投与は、第１のアスピリン組成物の経粘膜吸収を助けることができる酸性飲料の経口投与を伴う。

したがって、副作用の低減したアスピリンを被験体に投与する方法であって、第１の治療量未満の量のアスピリンを含む第１の組成物、および第２の治療量未満の量のアスピリンを含む第２の組成物を被験体に投与するステップを含み、ここで、第１の組成物は１０分以内に口腔内で崩壊または溶解することにより、第１の構成部分のアスピリンが速やかに放出され、第２の組成物は被験体の消化管において摂取され放出される、方法も提供される。

アスピリンの単一の組成物も用いて所望の効果を実現できることも企図され、この場合、アスピリンの構成部分が口腔内で溶解し、残りがＧＩ管において放出される。

よって、副作用の低減したアスピリンを被験体に投与する方法であって、治療有効量のアスピリンを被験体に投与するステップを含み、アスピリンの構成部分は１０分以内に口腔内で崩壊または溶解することにより、アスピリンの該構成部分が急速に放出され、残りのアスピリンは被験体の消化管で摂取され放出される、方法も提供される。

他の態様において、アスピリンの第１の組成物または構成部分は、約９分、または約８分、または約７分、または約６分、または約５分、または約４分、または約３分、または約２分、または代替的に約６０秒、または約５０秒、または約４０秒、または約３０秒、または約２０秒、または約１０秒、または約５秒以内に口腔内で崩壊または溶解する。
Ｃ．経口剤形

本開示の一実施形態は、被験体に投与されると口腔内で崩壊または溶解するように製剤化されている第１の量のアスピリンを含む第１の構成部分、ならびに第２の量のアスピリンおよび心血管疾患または状態を処置するのに適する薬剤を含む第２の構成部分を含む医薬製剤であって、ここで、第２の構成部分は、第１の構成部分よりも口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている、医薬製剤を提供する。

心血管疾患または状態を処置するのに適する薬剤は、当技術分野では公知であり、例えば、抗凝固薬、抗血小板薬、昇圧性の薬品、糖尿病の薬品、ベータブロッカー、ＡＣＥ阻害薬、スタチン、アルドステロン、カルシウムチャネルブロッカー、メトホルミン、スルホニル尿素、ＤＰＰ４阻害薬、フィブラート、抗凝固薬、およびエゼチミブを含む。他の非限定的な例には、ジピリダモール、プラバスタチン、メトプロロール、カルベジロール、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、エプレレノン、ワルファリン、アセノクマロール、アトロメンチン、ブロジファクム、フェニンジオン、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバーロキサバン、アピキサバン、ダビガトラン、ヒルジン、レピルジン、およびビバリルジンが含まれる。

本開示の一実施形態は、被験体に投与されると口腔内で崩壊または溶解するように製剤化されている第１の量のアスピリンを含む第１の構成部分、ならびに第２の量のアスピリンおよび鎮痛剤を含む第２の構成部分を含む医薬製剤であって、ここで、第２の構成部分は、第１の構成部分よりも口腔内で崩壊または溶解するのが実質的に困難であるが被験体の消化管において摂取可能であり放出可能であるように製剤化されている、医薬製剤を提供する。

鎮痛剤は当技術分野では公知であり、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害薬、オピオイド、抗不安薬、筋肉弛緩薬、メチルキサンチン（例えば、カフェイン）、サリチレート、マグネシウム、トリプタン、麦角、制吐剤（例えば、レグラン、ゾフラン、コンパジン、フェネルガン）、抗鬱薬、および選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）が含まれる。他のより具体的な例には、アセトアミノフェン、カフェイン、ブタルビタール、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ペンタゾシン、デキストロプロポキシフェン、プロポキシフェン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、およびフルピルチンが含まれる。一実施形態において、組成物は、本明細書に記載するアスピリン、アセトアミノフェン、およびカフェインを含む。

いくつかの態様において、医薬製剤は、錠剤またはカプセル剤の形態である。一態様において、医薬製剤は錠剤であり、第１の構成部分および第２の構成部分は別々の層を構成する。一態様において、第１の構成部分の層は、第２の構成部分の層に隣接する。一態様において、第１の構成部分の層は、第２の構成部分の層を取り囲み、または包む。製剤において、心血管疾患もしくは状態を処置するのに適する薬剤、または鎮痛剤は、第１および第２の構成部分とは別の部分を形成し、または代替的に、第１または第２の構成部分の一部であり得る。

一態様において、第１の構成部分のアスピリンは、治療量未満の量、例えば、それだけに限定されないが、約１０ｍｇから約１０００ｍｇまでである。一態様において、第１構成の部分のアスピリンの量は、少なくとも約１０ｍｇ、または少なくとも（ｏｒ ｌｅａｓｔ）約２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇである。別の態様において、第１の構成部分のアスピリンの量は、約１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、または６５０ｍｇ、または１０００ｍｇ以下である。一態様において、第２の構成部分におけるアスピリンは治療量未満の量、例えば、それだけに限定されないが、約１０ｍｇから約１０００ｍｇまでである。一態様において、第２の構成部分におけるアスピリンの量は、少なくとも約１０ｍｇ、または少なくとも約２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇである。別の態様において、第２の構成部分におけるアスピリンの量は、約１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、または６５０ｍｇ、または１０００ｍｇ以下である。

一態様において、第１の構成部分のアスピリンは、治療有効量の少なくとも約１０％、または２０％、または３０％、または４０％、または５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または９０％である。一態様において、第１の構成部分のアスピリンは、治療有効量の最大約１０％、または２０％、または３０％、または４０％、または５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または８０％である。一態様において、第２の構成部分のアスピリンは、治療有効量の少なくとも約１０％、または２０％、または３０％、または４０％、または５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または８０％である。一態様において、第２の構成部分のアスピリンは、治療有効量の最大約１０％、または２０％、または３０％、または４０％、または５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または８０％である。

一態様において、第１の構成部分のアスピリンは、アスピリン合計の少なくとも約１０％を構成する。あるいは、第１の構成部分のアスピリンは、アスピリン合計の少なくとも約２０％、または３０％、または４０％、または５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または９０％を構成する。しかし、いくつかの態様において、第１の構成部分のアスピリンは、アスピリン合計の約２０％、または３０％、または４０％、または５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または９０％未満であってもよい。特定の一態様において、第１の構成部分は、アスピリン合計の約４０％から約６０％まで、または代替的に約４５％から約５５％までを構成する。

一態様において、製剤におけるアスピリンの合計量は、約５０ｍｇ、または６０ｍｇ、または７０ｍｇ、または８０ｍｇ、または９０ｍｇ、または１００ｍｇ、または１２０ｍｇ、または１４０ｍｇ、または１５０ｍｇ、または１６０ｍｇ、または１６５ｍｇ、または１７０ｍｇ、または１８０ｍｇ、または１９０ｍｇ、または２００ｍｇを超える。別の態様において、組成物におけるアスピリンの合計量は、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、または１６５ｍｇ、または１７０ｍｇ、または１８０ｍｇ、または１９０ｍｇ、または２００ｍｇ、または２５０ｍｇ、または３００ｍｇ、または４００ｍｇ、または５００ｍｇ、または６００ｍｇ、または７００ｍｇ、または８００ｍｇ、または９００ｍｇ、または１０００ｍｇ未満である。

さらに別の態様において、心血管疾患もしくは状態を処置するのに適する薬剤、または鎮痛剤の治療有効量は、当技術分野では公知の情報または方法で決定することができる。

本開示の組成物は、先行技術において開示されているものと明らかに区別でき、先行技術では、たった１つのタイプのアスピリン製剤が用いられており、例えば、米国特許第８，４０４，２７５号を参照されたい。一方、米国特許第８，４０４，２７５号の開示は、本開示の組成物を調製するのに適する組成物および方法をより完全に記載するために、参照として本開示に援用される。

本発明の別の一態様は、開示する組成物を調製するプロセスを提供する。いくつかの実施形態において、プロセスは、第１の構成部分および第２の構成部分を形成するステップ、ならびに第１および第２の構成部分を圧縮して二層または両半分（ｔｗｏ−ｈａｌｖｅｓ）の、圧縮固形経口剤形を形成するステップを含む。各構成部分の調製を以下にさらに記載する。
１．口腔内放出のためのアスピリンの第１の構成部分

口腔内放出に適する組成物を調製する方法は、当技術分野では公知である。一態様において、第１の構成部分は、フィルムコーティング剤、添加剤、結合剤、滑沢剤、または可塑剤をさらに含む。

一態様において、第１の構成部分は、約１０分以内に口腔内で崩壊または溶解する。他の態様において、第１の構成部分は、約９分、または約８分、または約７分、または約６分、または約５分、または約４分、または約３分、または約２分、または代替的に約６０秒、または約５０秒、または約４０秒、または約３０秒、または約２０秒、または約１０秒、または約５秒、または約２秒以内に、または１秒未満に口腔内で崩壊または溶解する。

いくつかの態様において、第１の構成部分はチュアブルである。いくつかの態様において、第１の構成部分は、成形粉薬（ｍｏｌｄｅｄ ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）の形態である。

一態様において、第１の構成部分は、経口または頬側のアスピリンの吸収を促進する薬剤をさらに含む。このような薬剤の非限定的な例には、胆汁酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、リサルビン酸（ｌｙｓａｌｂｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸、５−メトキシサリチル酸、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、およびホモバニリン酸、およびこれらのナトリウム塩が含まれる。１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ナフトレソルシル酸（ｎａｐｈｔｏｒｅｓｏｒｃｙｃｌｉｃ ａｃｉｄ）、フェルラ酸、コーヒー酸、レソルシル酸、およびゲンチジン酸などの他のヒドロキシアリール酸は同様の効果を有する。

ヒドロキシアリールまたはヒドロキシアラルキル酸または塩、これらのアミドまたはエステル誘導体の形態の量は、広範囲にわたって変動し得、一般的に、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシアラルキル酸または塩、これらのアミドまたはエステルの同一性および量は、血流中への薬物の吸収速度を増強する上で有効であるように、薬物と関連して用いられる。

別の態様において、第１の構成部分は、崩壊剤をさらに含む。崩壊剤の非限定的な例には、クロスポビドン、結晶セルロース、低度の置換を有するヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシデンプンナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、バレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン、およびヒドロキシプロピルデンプンが含まれる。これらのうち１つまたは２つまたはそれ超を、一緒に使用することができる。崩壊剤でコーティングすることは、圧縮成形性の改善にも寄与する。
２．アスピリンの第２の構成部分、および任意選択の鎮痛剤または心血管薬品

組成物の第２および第３の構成部分を、ＧＩ吸収に適する典型的な経口剤形についての当技術分野では公知の方法で、調製することができる。第１の構成部分同様、第２の構成部分も、フィルムコーティング剤、添加剤、結合剤、滑沢剤、または可塑剤を含むことができる。

第１の構成部分に比べて、第２の構成部分は、口腔内で崩壊または溶解するのが実質的により困難である。これは、化学的に、または物理的に実現することができる。例えば、第２の構成部分は、物理的により硬くてもよい。一態様において、第２の構成部分を圧縮する。別の態様において、第２の構成部分は、少なくとも約１０キロパスカル（ｋｐ）、または代替的に約１１ｋｐ、または１２ｋｐ、または１３ｋｐ、または１４ｋｐ、または１５ｋｐ、または２０ｋｐ、または２５ｋｐ、または３０ｋｐ、または４０ｋｐ、または５０ｋｐの硬さを有する。

硬さは、当技術分野で一般に用いられる手段によって、例えば、薬剤剤形の硬さを評価するのに日常的に用いられる市販の硬度計を用いて評価することができる。

いくつかの態様において、第２の構成部分は、第１の構成部分に存在しない、薬学的に許容される香味剤をさらに含む。香味剤は、患者のコンプライアンスを増加させるために、この構成部分を咀嚼してはならず、嚥下する必要があることを患者に警告する香味を提供する。

一態様において、第２の構成部分におけるアスピリンは、アスピリン合計の少なくとも約１０％を構成する。あるいは、第２の構成部分におけるアスピリンは、アスピリン合計の少なくとも約２０％、または３０％、または４０％、または５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または９０％を構成する。しかし、いくつかの態様において、第２の構成部分におけるアスピリンは、アスピリン合計の約２０％、または３０％、または４０％、または５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または９０％未満であってよい。特定の一態様において、第２の構成部分におけるアスピリンは、アスピリン合計の約４０％から約６０％まで、または代替的に約４５％から約５５％までを構成する。一態様において、第１の構成部分と第２の構成部分との間のアスピリンの比率は約１：１である。あるいは、比率は、少なくとも約１：４、もしくは１：３、もしくは１：２、もしくは１：１．５であり、または約４：１、３：１、２：１、もしくは１．５：１以下である。

本開示の医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。一態様において、錠剤の形態である場合、第２の構成部分は第１の構成部分内に包まれており、または代替的に部分的に暴露されている。

組成物が錠剤の形態である場合、錠剤は、外側構成部分および内側構成部分を含むことができ、外側構成部分は第１の構成部分を含み、内側構成部分は第２の構成部分および任意選択で第３の構成部分を含む。

一態様において、外側構成部分は、被験体の口腔において溶解し、第１の構成部分におけるアスピリンを被験体の口腔粘膜にわたって放出するように製剤化されている。一態様において、内側構成部分は外側構成部分よりも硬く、被験体の胃、腸、または消化管におけるさらなる遠位において溶解するように製剤化されている。

一態様において、内側構成部分は、被験体の舌が認識できる表面上の質感（ｔｅｘｔｕｒｅ）を含む。別の態様において、外側構成部分は、水溶性の糖または糖代替物（ｓｕｇａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ）を含む。別の態様において、外側構成部分は、外側構成部分に液体、粉末、またはゲルを封入できるように、薄いシェルによって取り囲まれている。

一態様において、外側構成部分は、香味付けされ、または甘味付けされる。一態様において、錠剤は、外側構成部分と内側構成部分との間に中間層をさらに含む。一態様において、中間層は腸溶コーティングを含む。一態様において、内側構成部分は、咀嚼の衝撃を吸収し、歯を破損しないように製剤化される。別の態様において、錠剤は口中で壊すアスピリンの層を含むが、この層は、部分的な口腔内の放出が存在し、粒子が嚥下されるときに部分的な消化管の放出が存在するように、口中で完全に壊れず、完全な粒子のままである粒子を層内に有する。

上記の実施形態の医薬組成物は、有効量の鎮痛剤または心血管の薬品、すなわち心血管疾患または状態を処置するのに適する薬剤を含む第３の構成部分をさらに含むことができる。一態様において、第３の構成部分は制御放出の形態である。別の態様において、第３の構成部分は腸溶コーティングをさらに含む。さらに別の態様において、第３の構成部分は、第１の構成部分または第２の構成部分に包まれている。
３．組成物へのさらなる添加物

さらに別の態様において、第１の構成部分および第２の構成部分のいずれかまたは両方は、添加剤、滑沢剤、ｐＨ調節剤、味覚マスキング剤、甘味剤、酸性化剤、清涼剤（ｒｅｆｒｉｇｅｒａｎｔ）、起泡剤、保存剤、流動化剤（ｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）、抗酸化剤、着色剤、安定化剤、界面活性剤、緩衝化剤、香味剤、結合剤、または薬物溶解剤をさらに含む。当業者であれば、これら添加物の具体的な例を直ちに列挙できる。

医薬調製物に用いられる任意の添加剤を制限なく用いることができるが、本発明の錠剤において用いられる添加剤の例には、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクチトール、パラチニット（ｐａｒａｔｉｎｉｔ）、パラチノース（ｐａｒａｔｉｎｏｓｅ）、マルチトール、マルトース、トレハロース、ラクトース、ショ糖、グルコース、オリゴ糖、フルクトース、およびマルトースなどの糖が含まれ得る。これらの添加剤のうち１種類または２種類またはそれ超を用いることができる。

組成物の様々な実施形態には、薬学的に許容される結合剤（接着剤）が含まれてもよい。結合剤は、粉末材料に、粒子間の結合を介して粘着性の性質を付与する剤である。適切な結合剤の例には、セルロースおよび架橋したポリビニルピロリドン、マトリクス結合剤（乾燥デンプン、乾燥糖質）、フィルム結合剤（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプンのり、セルロース、ベントナイト、ショ糖）、および化学的な結合剤（重合体のセルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；液糖；コーンシロップ；水溶性多糖、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアーゴム、およびアルギネート；ゼラチン；ゼラチン加水分解物；寒天；ショ糖；デキストロース；ならびに非セルロース性結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ビニルピロリドン共重合体、アルファ化デンプン、ソルビトール、グルコース、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、およびケイ化微結晶性セルロース、例えば、Ｐｅｎｗｅｓｔ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌのＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（商標））が含まれる。特定の実施形態において、結合剤は、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される。結合剤は、第１および第２の層のいずれかまたは両方の、顆粒内構成部分および／または顆粒外構成部分など、剤形の任意の構成部分に含まれてもよい。

いくつかの態様において、組成物は、薬学的に許容される賦形剤または充填剤をさらに含む。薬学的に許容される賦形剤には、それだけに限定されないが、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびＤＭＶ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１結晶アルファ一水和物粉砕乳糖）、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸、噴霧乾燥乳糖、デンプン、アルファ化デンプン、直接圧縮可能なデンプン、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）、セルロース系誘導体、ソルビトール、ショ糖、グルコース、ショ糖ベースの材料、糖類、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウム（例えば、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標））、およびデキストロース、ならびに／または任意の上記の混合物が含まれる。具体的な実施形態において、賦形剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、デキストロース、圧縮可能な糖、および微結晶性セルロースを有する噴霧乾燥したラクトースからなる群から選択される。賦形剤は、第１および第２の層のいずれかまたは両方の顆粒内構成部分および／または顆粒外構成部分など、剤形の任意の構成部分に含まれてもよい。

いくつかの実施形態において、組成物はステアリン酸マグネシウムを含む。具体的な実施形態において、層の合計重量ベースに基づいて約０．５重量％から２重量％の範囲のステアリン酸マグネシウムが存在する。

いくつかの実施形態において、賦形剤は微結晶性セルロースまたはｍｉｃｒｏｌａｃ（微結晶性セルロースを有する噴霧乾燥したラクトース）である。具体的な実施形態において、層の合計重量ベースに基づいて約２０重量％から６０重量％の範囲の微結晶性セルロースまたはｍｉｃｒｏｌａｃが存在する。

本発明の様々な実施形態は、薬学的に許容される付着防止剤（ａｎｔｉ ａｄｈｅｒｅｎｔ）（固着防止剤（ａｎｔｉ−ｓｔｉｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、流れ促進剤（ｆｌｏｗ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、滑沢剤）、例えば、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、ステアリン酸マグネシウム、フュームドシリカ（Ｃａｒｂｏｓｉｌ、Ａｅｒｏｓｉｌ）、微粉化シリカ（Ｓｙｌｏｉｄ Ｎｏ．ＦＰ ２４４、Ｇｒａｃｅ Ｕ．Ｓ．Ａ．）、ポリエチレングリコール、界面活性剤、ロウ、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ステアリン酸誘導体、ステアリン酸カルシウム、シリカゲル、デンプン、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ロイシン、ＰＥＧ−４０００、およびラウリル硫酸マグネシウムを含むことができる。具体的な実施形態において、付着防止剤は、流動促進剤および滑沢剤から選択される。適切な流動促進剤には、それだけに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、三ケイ酸マグネシウム、タルク、および第三リン酸カルシウムが含まれる。適切な滑沢剤には、それだけに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、およびタルクが含まれる。付着防止剤は、第１および第２の層のいずれかまたは両方の、顆粒内構成部分および／または顆粒外構成部分など、剤形の任意の構成部分に含まれてもよい。具体的な実施形態において、付着防止剤は、第１の層の細胞外部分および／または第２の層の顆粒外構成部分に含まれる。

いくつかの実施形態において、流動促進剤はタルクである。具体的な実施形態において、各層の合計重量ベースに基づいて約１重量％から７重量％の範囲のタルクが存在する。

（実施例１）
本実施例は、口腔内放出アスピリンおよび消化管（ＧＩ）放出アスピリンの両方の同時投与の、抗フラッシュ効果を実証するものである。

健常ヒト患者を本試験に募集した。各患者はアスピリンまたはナイアシンに対するアレルギーまたは反応がなく、腎疾患または肝疾患と診断されておらず、妊娠しておらず、またはその後２か月以内に妊娠する計画がなく、先行する２か月以内に授乳しておらず、先行する７日間アスピリンを使用していなかった。

Ｉ期において、各患者にナイアシン５００ｍｇを経口投与した。フラッシュが完全に消散したとき、各患者に、世界フラッシュ重症度スケール（ＧＦＳＳ）に対して各自のフラッシュを等級付けするよう求めた（図１およびＰａｏｌｉｎｉら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｒａｃｔ．、６２巻（６号）、８９６〜９０４頁（２００８年）を参照されたい）。世界フラッシュ重症度スコアは、全体的に、前２４時間に各患者が、皮膚の発赤、暖かさ、刺痛、および掻痒を含めたフラッシュ症状をどのように等級付けするかの尺度となるものである。

ＩＩ期は、Ｉ期を完了して少なくとも２日過ぎてから開始した。ＩＩ期では、各患者にアスピリンを８１ｍｇ、引き続きナイアシン５００ｍｇを経口的に嚥下させた。フラッシュが完全に消散した後、次いで、各患者に各自のＧＦＳＳフラッシュ等級付けを記録させた。

少なくとも２日過ぎてからＩＩＩ期を開始した。ＩＩＩ期では、各患者に、経口投与したアスピリン（８１ｍｇ）を嚥下せず、口腔粘膜を介してアスピリンを吸収させるよう求めた。アスピリンは粉末形態であり、口中の残りのアスピリンを水で洗い流させた。その後、ナイアシン５００ｍｇをコップ１杯の水で嚥下させた。また、フラッシュが消散した後、フラッシュを等級付けした（ＧＦＳＳ）。

また、少なくともさらなる２日後、ＩＶ期では、患者に、粘膜吸収性のアスピリン（８１ｍｇ）を口中に摂取し、部分的に咀嚼し、約半分が溶解するまで（約１０秒）歯肉、唇および口の内側でこすり合わせ、次いで残りをコップ１杯の水で嚥下するよう指示した。次いで、各患者に、１用量のナイアシン（５００ｍｇ）をコップ１杯の水で嚥下させた。次いで、フラッシュが完全に消散した後、フラッシュを等級付けした（ＧＦＳＳ）。

図２に示す通り、患者は、ＩＶ期の間、任意の他の期の間よりも重症度の最も低いフラッシュを被った（Ｉ期から５３％の低下である、３．９４）。ＩからＩＩＩ期の間では、フラッシュの重症度はＩＩＩ期で最も低く（Ｉ期から４０％の低下である、５．０６）、ＩＩ期で２番目に低く（Ｉ期から１８％の低下である、６．８８）、Ｉ期が一番高かった（８．４４）。アスピリンの合計量はＩＩ〜ＩＶ期の間で同じであったため、本実施例はしたがって、口腔内放出アスピリンとＧＩ放出アスピリンとの間の相乗効果を実証する。
（実施例２）

本実施例は、ナイアシンとアスピリンとのいくつかの組合せによって引き起こされるフラッシュのレベルを評価する。
試験デザイン

スクリーニングアンケート施行後、本試験は、以下のレジメンを摂取した後、特定の時間間隔でＧＦＳＳを測定するようにデザインしたクロスオーバー研究への組入れ基準を満たす健常志願者を登録する。

標準化用量［ナイアシン１０００ｍｇ］

Ａ群：［咀嚼アスピリン１６２ｍｇ］＋［嚥下プラセボ１６２ｍｇ］＋［ナイアシン１０００ｍｇ］
Ｂ群：［咀嚼プラセボ１６２ｍｇ］＋［嚥下アスピリン１６２ｍｇ］＋［ナイアシン１０００ｍｇ］
Ｃ群：［咀嚼アスピリン８１ｍｇ＋咀嚼プラセボ８１ｍｇ］＋［嚥下アスピリン８１ｍｇ＋嚥下プラセボ８１ｍｇ］＋［ナイアシン１０００ｍｇ］

比較のための基準としてナイアシンフラッシュがどのくらい強いかの感覚を被験体に与えるために、各被験体に、単一の即時放出用量のナイアシン１０００ｍｇ単独（「キャリブレーション用量」）を最初に投与し、結果として生じるフラッシュを等級付けするよう求めた。

次いで、少なくとも２４時間（「洗い流し期」）経過後、被験体に二重盲検の様式において上記の投薬レジメンを投与し、フラッシュが完全に低減するまで、または３時間、ＧＦＳＳの修正版（０〜１０の等級付けスコア）を用いて、３０分間隔で被験体のフラッシュを等級付けするよう求めた。チュアブル丸剤にはソーダ（ｓｏｄａ）を用いて粘膜吸収を改善する。アスピリンを除去するために、薬品の投薬は少なくとも２日離す。試験は、１投薬あたりおよそ３時間かかり、洗い流し期を考量して、合計５用量を少なくとも２日離して間隔をあける。合計試験期間は１〜２週間である。

組入れ基準：成人、年齢１８歳またはそれ超

除外基準：アスピリン、ナイアシン、またはヤナギの樹皮に対する既知のアレルギー；既知の腎疾患：既知の肝疾患；既知の妊娠；授乳（ｂｒｅａｓｔ−ｆｅｅｄｉｎｇ）；および最後の７日間にアスピリンの使用。

材料：被験体全員に同じ一般医薬品、例えば、ナイアシン（Ｂ３）１０００ｍｇカプセル剤（Ｔｗｉｎｌａｂ）およびアスピリン（Ｂａｙｅｒチュアブル低用量８１ｍｇ）を投与する。アスピリン８１ｍｇと同様のプラセボも投与する。

統計学的分析：フラッシュにおけるおよそ１０％の低減を検出するための検出力には、被験体およそ２２人が必要とされる。脱落率４０％を想定し、本発明者らは被験体４０人を募集することを目標とする。

改変ＧＦＳＳを用いて、各被験体に、３０分間隔で、フラッシュ感覚の持続時間の間、最高３時間、１から１０までのフラッシュスコア（なし０、軽度１から３、中等度４から６、重度７から９、極度１０）を報告させる。試験は、各投薬レジメン上の各患者に対して合計フラッシュスコアの和を計算し、各々の有意なフラッシュイベント（スコア４またはそれ超）を記録する。フラッシュ持続時間の長さも記録する。これらのデータを、個々の各被験体において各レジメン間で比較し、全被験体間でも比較する。

主要エンドポイント：ナイアシン単独と比較した場合の合計フラッシュスコアにおける低減

副次的エンドポイント：有意なフラッシュイベントの数の低減、およびフラッシュの持続時間の提示として。

咀嚼アスピリンおよび嚥下アスピリンの両方を含むＣ群が、ナイアシンに対するフラッシュの最大の低減をまねくことが企図される。
（実施例３）

本実施例は実施例２に類似しているが、異なる量のアスピリンおよびナイアシンを用いる。本実施例では、各投薬レジメンは、アスピリン合計２０３ｍｇを有する。１用量はチュアブルアスピリン２０３ｍｇ、および嚥下プラセボ、およびナイアシン５００ｍｇを有する。別の投薬は、嚥下アスピリン２０３ｍｇ、およびチュアブルプラセボ、およびナイアシン５００ｍｇを有する。第３の投薬は、チュアブルアスピリン１２２ｍｇ、嚥下アスピリン８１ｍｇ、およびナイアシン５００ｍｇを有する。各投薬期間におけるナイアシンは５００ｍｇである。チュアブル丸剤とともに用いる他に、洗い流しにソーダも用いることができる。

加えて、実施例２とは異なり、本実施例におけるナイアシン丸剤は、放出をさらに遅らせるための腸溶コーティングを有する。腸溶コーティングは、放出期間を延長するよりむしろ、放出を遅らせることが注目される。咀嚼アスピリンおよび嚥下アスピリンの両方を含む投薬レジメンは、ナイアシンに対して最もフラッシュの低減を引き起こすことが企図される。
（実施例４）

本実施例は、口腔内放出アスピリンおよび消化管（ＧＩ）放出アスピリンの両方を、ＧＩ放出されるアセトアミノフェンおよびカフェインを組み合わせた場合の、抗頭痛効果を実証する。

非特異的な頭痛を経験する健常ヒト患者を、この試験に募集した。各患者には、アスピリン、カフェイン、またはアセトアミノフェンに対してアレルギーまたは反応がなく、腎疾患または肝疾患と診断されておらず、妊娠しておらず、またはその後２か月以内に妊娠する計画がなく、先行する２か月以内に授乳しておらず、先行する７日間アスピリンを使用していなかった。

Ｉ期では、患者は頭痛になるまで待機した。各患者に、各自の頭痛を１０ポイントスケール上で等級付けするよう求めた（図３を参照されたい）。次いで、患者に、アスピリン４８６ｍｇ（各８１ｍｇ６錠）を咀嚼せずに嚥下させ、その直後にアセトアミノフェン１０００ｍｇおよびカフェイン１３０ｍｇの組み合わせ丸剤を嚥下させた。３０分後、各患者に、１０ポイントスケール上で各自の頭痛を再び等級付けするよう求めた。

ＩＩ期は、Ｉ期が完了し少なくとも２日過ぎてから開始した。ＩＩ期では、患者に、最初に、頭痛になるまで待機させ、各患者に、１０ポイントスケールで各自の頭痛を等級付けするよう求めた。次いで、患者に、アスピリン４８６ｍｇ（各８１ｍｇ６錠）を咀嚼させ、アスピリンを各自の口腔粘膜、唇、歯肉、および口にすり込み、いかなるアスピリンも嚥下しないよう注意するが、後でソーダをひとすすりして各自の口を洗い流し、アスピリンを嚥下しないように吐き出すよう求めた。この直後、患者に、アセトアミノフェン１０００ｍｇおよびカフェイン１３０ｍｇの組み合わせ丸剤を嚥下させた。３０分後、各患者に、１０ポイントスケールで各自の頭痛を再び等級付けするよう求めた。

少なくとも２日過ぎてからＩＩＩ期を開始した。ＩＩＩ期では、患者に、最初に、頭痛になるまで待機させ、各患者に、１０ポイントスケールで各自の頭痛を等級付けするよう求めた。次いで、患者に、アスピリン４８６ｍｇ（各８１ｍｇ６錠）を咀嚼させ、約１０秒間または半分が溶解するまで各自の口腔粘膜、唇、歯肉、および口にアスピリンをすり込み、次いでソーダをひとすすり飲用して残りを洗い流させたが、今回は半分を嚥下するようにソーダおよびアスピリンを嚥下させた。この直後に患者に、アセトアミノフェン１０００ｍｇおよびカフェイン１３０ｍｇの組み合わせ丸剤を嚥下させた。各患者に、３０分後、１０ポイントスケールで各自の頭痛を再び等級付けするよう求めた。

図４に示す通り、患者はＩＩＩ期に頭痛における最大の低下（７７％）がありこれが最大の低下で、ＩＩ期（６２％）、次いでＩ期（５５％）が続いた。アスピリンの合計量は、ＩＩ〜ＩＶ期の間で同じであったため、本実施例はしたがって、口腔内放出されたアスピリンとＧＩ放出されたアスピリンとの間の相乗作用を実証する。
（実施例５）

本実施例は、口腔内放出アスピリンおよび消化管（ＧＩ）放出アスピリンの両方の、抗頭痛効果を実証する。

非特異的な頭痛を経験する健常ヒト患者を、この試験に募集した。各患者には、アスピリンに対してアレルギーまたは反応がなく、腎疾患または肝疾患と診断されておらず、妊娠しておらず、またはその後２か月以内に妊娠する計画がなく、先行する２か月以内に授乳しておらず、先行する７日間アスピリンを使用していなかった。

Ｉ期では、患者は頭痛になるまで待機した。各患者に、各自の頭痛を１０ポイントスケールで等級付けするよう求めた（図３を参照されたい）。次いで、患者に、アスピリン８９１ｍｇ（各８１ｍｇ１１錠）を咀嚼せずに嚥下させた。３０分後、各患者に、１０ポイントスケールで各自の頭痛を再び等級付けするよう求めた。

ＩＩ期は、Ｉ期が完了し少なくとも２日過ぎてから開始した。ＩＩ期では、患者に、最初に、頭痛になるまで待機させ、各患者に、１０ポイントスケールで各自の頭痛を等級付けするよう求めた。次いで、患者に、アスピリン８９１ｍｇ（各８１ｍｇ１１錠）を咀嚼させ、アスピリンを各自の口腔粘膜、唇、歯肉、および口にすり込み、いかなるアスピリンも嚥下しないよう注意するが、後でソーダをひとすすりして各自の口を洗い流し、アスピリンを嚥下しないように吐き出すよう求めた。３０分後、各患者に、１０ポイントスケールで各自の頭痛を再び等級付けするよう求めた。

少なくとも２日過ぎてからＩＩＩ期を開始した。ＩＩＩ期では、患者に、最初に、頭痛になるまで待機させ、各患者に、１０ポイントスケールで各自の頭痛を等級付けするよう求めた。次いで、患者に、アスピリン８９１ｍｇ（各８１ｍｇ１１錠）を咀嚼させ、約１０秒間または半分が溶解するまで各自の口腔粘膜、唇、歯肉、および口にアスピリンをすり込み、次いでソーダをひとすすり飲用して残りを洗い流させたが、今回は半分を嚥下するようにソーダおよびアスピリンを嚥下させた。各患者に、３０分後、１０ポイントスケールで各自の頭痛を再び等級付けするよう求めた。

図４に示す通り、患者はＩＩＩ期に頭痛における最大の低下（８６％）がありこれが最大の低下で、ＩＩ期（５７％）、次いでＩ期（５３％）が続いた。アスピリンの合計量は、ＩＩ〜ＩＶ期の間で同じであったため、本実施例はしたがって、口腔内放出されたアスピリンとＧＩ放出されたアスピリンとの間の相乗作用を実証する。

当業者であれば、本発明の精神または範囲から逸脱せずに、本発明の方法および組成物において様々な改変および変形を行うことができることが明らかである。よって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にあれば、本発明の改変および変形を網羅するものとされる。

Claims (1)

1. 明細書に記載された発明。