JP2019035664A - 肝細胞がんの再発の可能性を試験するシステム - Google Patents

Abstract

【課題】 肝切除の症例について、再発の可能性を試験する新たなシステムの提供を目的とする。【解決手段】 本発明の試験システムは、肝細胞がんの再発の可能性を試験するシステムであり、肝切除した患者の肝臓の組織画像を入力する画像入力手段と、入力した組織画像について、隣接する細胞核間の特徴量を計測する計測手段と、隣接する細胞核間の特徴量と、再発可能性との相関関係を記憶する記憶手段と前記計測手段により計測した特徴量と、前記記憶手段により記憶された相関関係とから、前記入力された組織画像の患者が、肝細胞がんを再発する可能性を算出する算出手段とを有することを特徴とする。【選択図】なし

Description

本発明は、肝細胞がんの再発の可能性を試験するシステムに関する。

肝細胞がんは、再発頻度が高く、約３０〜４０％の症例が２年以内に再発している。また、再発した症例のうち、約８０％以上が、中分化がんと診断され、他の臓器がんのような組織型等からの悪性度によって、再発を予測することが困難である。

そこで、本発明は、肝切除の症例について、再発の可能性を試験する新たなシステムの提供を目的とする。

前記目的を達成するために、本発明の試験システムは、肝細胞がんの再発の可能性を試験するシステムであり、
肝切除した患者の肝臓の組織画像を入力する画像入力手段と、
入力した組織画像について、隣接する細胞核間の特徴量を計測する計測手段と、
隣接する細胞核間の特徴量と、再発可能性との相関関係を記憶する記憶手段と
前記計測手段により計測した特徴量と、前記記憶手段により記憶された相関関係とから、前記入力された組織画像の患者が、肝細胞がんを再発する可能性を算出する算出手段とを有することを特徴とする。

本発明は、組織画像から計測した、隣接する細胞核間の特徴量により、肝切除した患者の再発の可能性を判断できる。

＜試験システム＞
本発明の試験システムは、前述のように、肝細胞がんの再発の可能性を試験するシステムであり、
肝切除した患者の肝臓の組織画像を入力する画像入力手段と、
入力した組織画像について、隣接する細胞核間の特徴量を計測する計測手段と、
隣接する細胞核間の特徴量と、再発可能性との相関関係を記憶する記憶手段と
前記計測手段により計測した特徴量と、前記記憶手段により記憶された相関関係とから、前記入力された組織画像の患者が、肝細胞がんを再発する可能性を算出する算出手段とを有することを特徴とする。

本発明者らは、外科的治療として肝切除が行われた肝細胞がん患者について、所定期間経過後、肝臓の組織画像を以下のように解析した結果、再発と無再発とを判別可能であることを見出した。すなわち、発明者らは、肝臓の組織画像について、隣接する細胞の細胞核間の特徴量と、再発および無再発との間に、相関関係が存在するとの知見を得た。このため、対象患者の組織画像から計測した前記特徴量と、前記相関関係とに基づけば、前記対象患者が再発する可能性を、判断できるとして、本発明に到達した。本発明によれば、例えば、再発の可能性を試験できることから、再発の早期発見が可能となり、また、再発の可能性が高い患者に対する治療面でのフォローも可能になる。

前記画像入力手段に入力する画像は、肝切除した患者の肝臓の組織画像である。前記組織画像における前記組織の大きさは、特に制限されない。１名の患者から切り出した１つの組織に対して、組織画像の数は、例えば、１つでもよいし、複数でもよい。後者の場合、例えば、前記組織に対する複数の画像を結合させて、１つの組織画像とすることもできる。

前記計測手段は、前記入力した組織画像について、隣接する細胞核間の特徴量を計測する。前記組織画像において、前記特徴量を計測する前記組織の領域の大きさ（前記組織の表面積ともいう）は、特に制限されない。具体例として、前記組織の領域の大きさは、例えば、下限は、１ｍｍ^２以上であり、上限は、制限されない。１つの組織画像に対して、前記細胞核間の特徴量を計測する領域は、例えば、１つでもよいし、複数でもよい。

前記特徴量の種類は、特に制限されず、隣接する細胞と細胞との間における、細胞核に関する特徴量であればよい。本発明のポイントは、発明者らが、隣接する細胞核同士における関係性と、再発との間に、相関関係が発生することを見出した点である。したがって、前記隣接する細胞核間の特徴量は、例えば、機械学習または深層学習（例えば、ＡＩ）等を用いて、多数の肝切除患者の術後の組織画像と、各患者の再発状態とから、決定することもできる。前記細胞核間の特徴量とは、例えば、隣接する細胞核間における特徴量のバラつきということもできる。

前記細胞核間の特徴量を計測する手段は、例えば、論文（A Novel Method for Morphological Pleomorphism and Heterogeneity Quantitative Measurement, named CFLCM (Cell Feature Level Co-Occurrence Matrix)； 2016 Journal of Patholofy Informatics, 1,Sept., 2016）等に記載されている手法を採用できる。以下に、特徴量を例示するが、本発明は、これらには制限されない。また、特徴量の数は、特に制限されず、例えば、１種類でもよいし、２種類以上の組み合わせでもよい。

本発明において、前記特徴量は、例えば、以下のように設定できる。前記組織画像に基づいて、個々の細胞について、前記表１および表２に列挙する合計３１種類の特徴量を算出する。そして、前記論文に記載されたNearest法およびCircle法により、近隣細胞核を選択し、近隣細胞核間の前記特徴量のばらつきとして、前記特徴量に関するcontrasct, Sum entropy, Difference entropy, Homogeneity1, Homogeneity2の５種類の特徴量を計測する。これを、３種類の集計単位について行う。前記３種類の集計単位は、対象とする計測画面（すなわち、前記組織画像における１領域）、グループ（肝細胞癌内、近接領域、背景肝等の領域グループ）、症例単位（すなわち、患者ごと）である。この場合、特徴量の数は、Ａ×（（Ｂ×Ｃ×Ｄ）＋Ｅ）＝３１×３２＝９９２個となる。
Ａ：３１種類の特徴量項目
Ｂ：５種の細胞間計測値
Ｃ：２種の近接細胞決定法（Nearest法およびCircle法）
Ｄ：３種類の計測集計単位
Ｅ：２種の統計量（平均と標準偏差）

前記記憶手段は、隣接する細胞核間の特徴量と、再発可能性との相関関係を記憶する手段である。相関関係とは、細胞核間の特徴量と再発との間における関連性を意味し、例えば、数学的な相関の意味には制限されない。

そして、前記算出手段は、前記計測手段により計測した特徴量と、前記記憶手段により記憶された相関関係とから、前記入力された組織画像の患者が、肝細胞がんを再発する可能性を算出する。

前記相関関係は、例えば、作成された前記相関関係を、予め前記記憶手段に記憶させてもよいし、本発明の試験システム内において、前記相関関係を作成し、前記記憶手段に記憶させてもよい。

後者の場合、本発明の試験システムは、例えば、さらに、患者情報入力手段と、相関関係作成手段とを有してもよい。前記患者情報入力手段は、肝切除した患者の術後情報を入力する手段であり、前記術後情報は、前記肝切除した患者の術後の経過年数と再発の有無とを含む。前記相関関係作成手段は、前記患者情報入力手段により入力された術後情報と、前記計測手段により計測された特徴量とから、前記相関関係を作成する手段である。そして、前記記憶手段は、前記相関関係作成手段により作成された前記相関関係を記憶する。

前記相関関係作成手段により相関関係を新たに作成する場合、前記患者情報入力手段に前記術後情報が入力される患者は、再発の可能性を試験する対象患者ではなく、肝切除した患者であり且つ再発の有無が確認されている患者である。ここで、本発明の試験システムによって、再発の可能性を試験する対象となる患者を対象患者といい、相関関係を作成するための患者を非対象患者という。前記相関関係の作成にあたって、前記非対象患者について、その組織画像が、前記画像入力手段で入力され、その術後情報が、前記患者情報入力手段で入力され、前記相関関係作成手段により、前記組織画像と前記患者情報とから、相関関係が導き出される。前記術後情報および前記組織画像が入力される前記非対象患者の数は、特に制限されない。多数の非対象患者の前記術後情報が入力されることで、より精度の高い相関関係を導き出すことができる。前記術後情報は、例えば、再発の有無と術後の経過期間である。前記術後の経過期間を含めることによって、再発するか否かの可能性だけでなく、術後の所定の年数における再発の可能性についても試験することができる。

前記相関関係作成手段は、特に制限されず、例えば、機械学習が利用できる。また、前記相関関係作成手段は、例えば、ＡＩでもよい。前記ＡＩは、特に制限されず、例えば、ＡＩにおける機械学習として、ＳＶＭ（Support Vector Machine）があげられる。また、前記ＡＩは、例えば、深層学習（Deep Learning）でもよく、具体例として、ＣＮＮ（Convolutional Neural Network）等が利用できる。

前記相関関係は、例えば、前述したように、特徴量９９２個と仮定し、ＳＶＭを用いる場合、以下のように判定できる。すなわち、９９２個の特徴量の数値の空間において、肝細胞がんの再発に対して関係性があるか否かを、変数選択型判別分析（Stepwise discriminant analysis）法で選択し、９９２次元のデータ空間を、１５０程度に落とし、前記ＳＶＭによって、判定することができる。

＜試験方法＞
本発明の試験方法は、肝細胞がんの再発の可能性を試験する方法であり、
肝切除した患者の肝臓の組織画像を入力する画像入力工程と、
入力した組織画像について、隣接する細胞核間の特徴量を計測する計測工程と、
前記計測工程により計測した特徴量と、予め求めた、隣接する細胞核間の特徴量と、再発可能性との相関関係とから、前記入力された組織画像の患者が、肝細胞がんを再発する可能性を算出する算出工程とを有することを特徴とする。

本発明の試験方法は、特に示さない限り、前記本発明の試験システムの記載を援用できる。本発明の試験方法は、例えば、前記本発明の試験システムによって実行できる。

本発明の試験方法は、例えば、さらに、患者情報入力工程と、相関関係作成工程とを有し、
前記患者情報入力工程は、肝切除した患者の術後情報を入力する工程であり、
前記術後情報は、前記肝切除した患者の術後の経過年数と再発の有無とを含み、
前記相関関係作成工程は、前記患者情報入力工程により入力された術後情報と、前記計測工程により計測された特徴量とから、前記相関関係を作成する工程である。

本発明の試験方法は、例えば、医師による行為を除く。

本発明のプログラムは、前記本発明の感謝伝達方法をコンピュータに実行させることを特徴とする。また、本発明の記録媒体は、前記本発明のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体である。

以下、実施例により、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

［実施例１］
まず、相関関係の作成のため、肝切除した肝細胞がん患者（９８名）について、それぞれ、肝臓の組織画像を取得し、且つ、術後年数と再発の有無を、カルテ上の患者追跡情報により確認した。前記組織画像について、隣接する細胞核間の特徴量を計測した。そして、前記隣接する細胞核間の特徴量と、再発の有無とを、情報として用いて、ＳＶＭにより、前記特徴量と再発との相関関係を生成した。

他方、再発の有無を確認済みである対象患者（９８名）について、肝臓の組織画像を取得し、前記相関関係に用いた特徴の特徴量を計測し、前記相関関係から、前記対象患者の組織画像について、再発の可能性を算出した。その結果、前記相関関係から再発の可能性を示した対象患者は、実際に、前述の別方法により再発していることが確認できた患者であり、前記相関関係から再発の可能性を示さなかった対象患者は、実際に、前述の別方法により再発していることが確認できなかった患者であった。このことから、本発明によれば、隣接する細胞核間の特徴量から再発の可能性を確認できることがわかった。

以上、実施形態を参照して本願発明を説明したが、本願発明は、上記実施形態に限定されるものではない。本願発明の構成や詳細には、本願発明のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をすることができる。

以上のように、本発明によれば、組織画像から計測した、隣接する細胞核間の特徴量により、肝切除した患者の再発の可能性を判断できる。

Claims (5)

1. 肝切除した患者の肝臓の組織画像を入力する画像入力手段と、
   入力した組織画像について、隣接する細胞核間の特徴量を計測する計測手段と、
   隣接する細胞核間の特徴量と、再発可能性との相関関係を記憶する記憶手段と
   前記計測手段により計測した特徴量と、前記記憶手段により記憶された相関関係とから、前記入力された組織画像の患者が、肝細胞がんを再発する可能性を算出する算出手段とを有することを特徴とする肝細胞がんの再発の可能性を試験するシステム。
2. 前記計測手段において、前記組織画像における前記特徴量を計測する前記組織の領域の表面積が、１ｍｍ^２以上である、請求項１記載の再発試験システム。
3. さらに、患者情報入力手段と、相関関係作成手段とを有し、
   前記患者情報入力手段は、肝切除した患者の術後情報を入力する手段であり、
   前記術後情報は、前記肝切除した患者の術後の経過年数と再発の有無とを含み、
   前記相関関係作成手段は、前記患者情報入力手段により入力された術後情報と、前記計測手段により計測された特徴量とから、前記相関関係を作成する手段であり、
   前記記憶手段は、前記相関関係作成手段により作成された前記相関関係を記憶する、請求項１または２記載の試験システム。
4. 前記相関関係作成手段が、機械学習手段である、請求項３記載の試験システム。
5. 前記相関関係作成手段が、ＡＩである、請求項３記載の試験システム。