[go: up one dir, main page]

JP2018115165A - Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法 - Google Patents

Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2018115165A
JP2018115165A JP2018028968A JP2018028968A JP2018115165A JP 2018115165 A JP2018115165 A JP 2018115165A JP 2018028968 A JP2018028968 A JP 2018028968A JP 2018028968 A JP2018028968 A JP 2018028968A JP 2018115165 A JP2018115165 A JP 2018115165A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
pyrimidin
phenoxyphenyl
methyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018028968A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6853204B2 (ja
Inventor
エル．ホドウス ブライアン
L Hodous Brian
エル．ホドウス ブライアン
リュー−ブジャルスキ レスリー
Liu-Bujalski Lesley
リュー−ブジャルスキ レスリー
ジョーンズ レイナルド
Jones Reinaldo
ジョーンズ レイナルド
バンクストン ドナルド
Bankston Donald
バンクストン ドナルド
エル．ジョンソン テレサ
L Johnson Theresa
エル．ジョンソン テレサ
モチャルキン イゴー
Mochalkin Igor
モチャルキン イゴー
グエン ガン
Nguyen Ngan
グエン ガン
フイ チウ
Hui Qiu
フイ チウ
ゴウトポウロス アンドレアス
Andreas Goutopoulos
ゴウトポウロス アンドレアス
ブルガー ナディア
Brugger Nadia
ブルガー ナディア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JP2018115165A publication Critical patent/JP2018115165A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6853204B2 publication Critical patent/JP6853204B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

【課題】新規ピリミジンおよびピリジンキナーゼ阻害剤の提供。
【解決手段】式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）の新規ピリミジンおよびピリジン化合物。
【選択図】なし

Description

本発明は、哺乳動物における癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、および神経変性疾患（これらに限定されない）を含む種々の病状の治療における治療薬として有用な、一連のピリミジンおよびピリジン化合物に関する。より具体的には、本発明の態様は、特に限定されないが、ブルトン型チロシンキナーゼ（Bruton's tyrosine kinase）（以下、「ＢＴＫ」）の阻害剤を含む、不可逆的なキナーゼ阻害剤を記載する。前記化合物の調製のための方法は、これを含む医薬組成物へのこれらの化合物の取り込みに加えて開示される。これらＢＴＫ阻害剤を使用する方法は、単独で、または特に哺乳動物（特にヒト）での過剰増殖性疾患の治療のための治療薬、およびこの阻害剤を含有する医薬組成物と組合せて、開示される。
関連技術の要約
プロテインキナーゼは、細胞内の広範囲のシグナル伝達プロセスの制御に関与する構造が関連した酵素の大きな群を構成する（Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA）。キナーゼは、これらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）により、群別することができる。これらの群の各々に一般的に対応する配列モチーフが同定されている（例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)）。プロテインキナーゼは、その制御機構により特徴づけられ得る。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸転移、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のプロテインキナーゼは、複数の機構によって制御することができる。
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質に付加することにより、特に限定されないが、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳、および他のシグナル伝達プロセスを含む、多くの異なる細胞プロセスを制御する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を改変または制御することができる分子的オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長と分化因子など）、細胞周期事象、環境もしくは栄養ストレスなどに応答して起きる。適切なプロテインキナーゼはシグナル伝達経路で機能して、例えば代謝酵素、制御タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写因子を、（直接または間接に）活性化または不活性化する。タンパク質リン酸化の制御の欠陥による無制御なシグナル伝達は、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患や症状、中枢神経系の疾患や症状、および血管形成を含む多くの疾患に、関与すると言われている。
ＢＴＫ（非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバー）は、Ｔリンパ球やナチュラルキラー細胞以外のすべてのタイプの造血細胞で発現されるシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、細胞表面のＢ細胞受容体刺激を下流の細胞内応答と連結するＢ細胞シグナル伝達経路において、充分確立された役割を果たす。ＢＴＫはまた、Ｂ細胞発生、活性化、シグナル伝達、および生存の制御物質である（Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288）。さらにＢＴＫは、他の造血細胞シグナル伝達経路を介して生理学的作用を示し、例えば、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）とサイトカイン受容体介在性のＴＮＦ−ａ産生、肥満細胞におけるＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲ１）シグナル伝達、Ｂ系リンパ細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシス性シグナル伝達の阻害、およびコラーゲン刺激性血小板凝集の作用を示す。ＢＴＫは、Ｓｒｃファミリーキナーゼ（例えば、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）とＬｙｎ）と高度の類似性を有するＡＴＰ結合ポケットを有する。ＢＴＫを他のキナーゼと比較すると、具体的にはＴｅｃとＥＧＦＲ（表皮増殖因子受容体）キナーゼファミリーのメンバーである４９１個のキナーゼの１１個で、保存されたシステイン残基であるＣＹｓ４８１が見つかる。
ＢＴＫは、Ｂ細胞の発生、分化、活性化、および増殖、ならびにこれらの抗体およびサイトカイン生成で、重要な役割を果たす。さらにＢｔｋは、好中球、肥満細胞、および単球によるサイトカイン産生、好中球と肥満細胞の脱顆粒、ならびに破骨細胞の分化／活性化などの他の免疫学的プロセスにおいて中心的役割を果たす。一方では、Ｂ細胞活性化、耐性の破壊、および自己抗体産生、他方では、単球、好中球、および肥満細胞の活性化の悪化に起因する炎症促進環境は、（特に限定されないが）リウマチ様関節炎および全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患の病因において決定的に重要である。
可逆的キナーゼ阻害剤は、治療用化合物として開発されている。しかしこれらの可逆的阻害剤は、明確な欠点がある。キナーゼの可逆的阻害剤の多くは、ＡＴＰ結合部位と相互作用をする。ＡＴＰ結合部位の構造はキナーゼ間で高度に保存されているため、所望の（すなわち、標的）キナーゼを選択的に阻害する可逆的阻害剤を開発することが困難であった。さらに、多くの可逆的キナーゼ阻害剤は、その標的ポリペプチドから容易に解離するため、長時間、阻害を維持することが困難となることがある。従って、可逆的キナーゼ阻害剤を治療薬として使用すると、目的の生物学的作用を達成するのに、毒性に近い投与量および／または頻繁な投与が必要である。
従って、標的ではないポリペプチドに（実質的に）結合することなく、従って好ましくない目的外の作用を発生することなく、その標的ポリペプチドに共有結合する不可逆的キナーゼ阻害剤が必要である。
本発明は、一連の新規なピリミジンおよびピリジンキナーゼ阻害剤を提供する。ある態様において、このキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤である。好適な態様において、この不可逆的キナーゼ阻害剤はＢＴＫを阻害する。本発明に記載される化合物が特定の作用機序に限定されることを意図するものではないが、ある態様において、この不可逆的キナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ中のＣｙｓ４８１と共有結合を形成することにより、生理学的作用を示す。重要なことは、ＢＴＫ中のＣｙｓ４８１は、他のキナーゼ中にホモログがあることである。本発明の態様はまた、この不可逆的阻害剤の合成方法、疾患（特に限定されないが、癌、自己免疫疾患／炎症性疾患、および神経変性疾患を含む）の治療におけるこの不可逆的阻害剤の使用方法を記載する。さらに、キナーゼ阻害剤であり上記疾患の治療に有用な、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む不可逆的キナーゼ阻害剤を含む医薬製剤が記載される。
本発明のピリミジンおよびピリジンキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）：
Figure 2018115165
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ1は、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、またはＨを示し、
Ｒ2は、Ｈａｌ、Ａｒ1、またはＨｅｔ1を示し、
Ｒ3は、ＮＲ5［Ｃ（Ｒ5）2］nＨｅｔ2、ＮＲ5［Ｃ（Ｒ5）2］nＣｙｃ、Ｈｅｔ2、Ｏ［Ｃ（Ｒ5）2］nＡｒ2、ＮＲ5［Ｃ（Ｒ5）2］nＡｒ2、Ｏ［Ｃ（Ｒ5）2］nＨｅｔ2、ＮＲ5（ＣＨ2）pＮＲ5Ｒ6、Ｏ（ＣＨ2）pＮＲ5Ｒ6、またはＮＲ5（ＣＨ2）pＣＲ7Ｒ8ＮＲ5Ｒ6を示し、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ3、またはＮＨ2を示し、
Ｒ5は、Ｈ、または１、２、３、もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｒ6は、Ｎ（Ｒ5）2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ｈｅｔ3ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、ＣＨ2＝ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）n、Ｈｅｔ4（ＣＨ2）nＣＯＨｅｔ3−ジイル−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、ＨＣ≡ＣＣＯ、ＣＨ3Ｃ≡ＣＣＯ、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ、ＣＨ2＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＯＮＨ、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）n、Ｎ≡ＣＣＲ7Ｒ8ＣＯＮＨ（ＣＨ2）n、Ｈｅｔ4ＮＨ（ＣＨ2）pＣＯＨｅｔ3−ジイル−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ｈｅｔ4（ＣＨ2）pＣＯＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｐ（ＣＨ2）pＣＯＨｅｔ3−ジイル−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、ＣＨ2＝ＣＨＳＯ2、ＡＣＨ＝ＣＨＣＯ、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨＣＯ、Ｈｅｔ4（ＣＨ2）pＣＯＮＨ（ＣＨ2）pＨｅｔ3−ジイル−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ａｒ3ＣＨ＝ＣＨＳＯ2、ＣＨ2＝ＣＨＳＯ2ＮＨ、またはＮ（Ｒ5）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯを示し、
Ｒ7とＲ8は、一緒に、２、３、４、または５個のＣ原子を有するアルキレンを示し、
Ａｒ1は、フェニルまたはナフチルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＲ6、Ｈａｌ、（ＣＨ2）nＮＨ2、ＣＯＮＨＡｒ3、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ3、ＯＣｙｃ、Ａ、ＣＯＨｅｔ3、ＯＡ、および／またはＯＨｅｔ3（ＣＨ2）により、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、またはピリジルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＲ6、Ｈａｌ、ＯＡｒ3、（ＣＨ2）nＮＨ2、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＡ、および／またはＨｅｔ3により、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ａｒ3は、フェニルを示し、これは置換されていないか、またはＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、および／またはＡにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ｈｅｔ1は、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する単環式または２環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、これは、置換されていないか、またはＲ6、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ3、および／または（ＣＨ2）nＡｒ3により、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換されてもよく、
Ｈｅｔ2は、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する単環式または２環式の飽和複素環を示し、これは置換されていないか、またはＲ6、Ｈｅｔ3、ＣｙｃＳＯ2、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＯＡ、ＣＯＡ、ＣＯＨｅｔ3、ＣｙｃＣＯ、ＳＯ2、および／または＝Ｏにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換されてもよく、
Ｈｅｔ3は、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する単環式の不飽和、飽和、または芳香族複素環を示し、これは置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、および／または＝Ｏにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換されてもよく、
Ｈｅｔ4は、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する、２環式または３環式の、不飽和、飽和または芳香族複素環を示し、これは、置換されていないか、またはＡ、ＮＯ2、Ｈａｌ、および／または＝Ｏにより、モノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されてもよく、
Ｃｙｃは、３、４、５、または６個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、これは、置換されていないか、またはＲ6および／またはＯＨにより、モノ置換またはジ置換され、および、これは二重結合を含んでよく、
Ａは、分岐していないかまたは分岐した、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌで置換されてもよく、および／または、ここで、１個または２個の隣接していないＣＨ2および／またはＣＨ基は、Ｏ、ＮＨ、および／またはＮにより置換されてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３、または４を示し、
ｐは、１、２、３、４、５、または６を示す］、
および、その医薬的に許容し得る塩、互変異性体、および立体異性体（すべての比率のこれらの混合物を含む）により定義される。
一般に、複数回発生する残基は、同じかまたは異なってもよく、すなわち、互いに独立である。他の実施態様において、残基およびパラメータは、特に別に明示的に示さない場合は、式（Ｉ）について記載された意味を有する。式（Ｉ）の下位式（Subformulae）１〜７の化合物がさらに好ましく、ここで、詳細に説明されていない残基は、上記化合物、およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグの好適な基について記載された意味を有する。
ここで、下位式１において、Ｈｅｔ1は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１、３−ジオキソリル、インダゾリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ベンゾ−２、１、３−チアジアゾリル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、またはジヒドロベンゾジオキシニルを示し、その各々は、置換されていないか、または、Ｒ6、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ3、および／または（ＣＨ2）nＡｒ3により、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換される。
下位式２において、Ｈｅｔ1は、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロピリジル、またはジヒドロベンゾジオキシニルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＲ6、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ3、および／または（ＣＨ2）nＡｒ3により、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換される。
下位式３において、Ｈｅｔ2は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２、７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２、８−ジアザスピロ［４．５］デシル、２、７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、２−アザスピロ［３．３］ヘブチル、６−アザスピロ［３．４］オクチル、７−アザスピロ［３．５］ノニル、５−アザスピロ［３．５］ノニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピリジルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＲ6、Ｈｅｔ3、ＣｙｃＳＯ2、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＡ、ＣＯＨｅｔ3、ＣｙｃＣＯ、ＳＯ2、および／または＝Ｏにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換される。
下位式４において、Ｈｅｔ3は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピリジル、またはジヒドロピリジルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、および／または＝Ｏにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換されてもよい。
下位式５において、Ｈｅｔ3は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、またはジヒドロピリジルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、および／または＝Ｏにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換されてもよい。
下位式６において、Ｈｅｔ4は、ヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、または５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−４−イウム−ウイジルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＡ、ＮＯ2、Ｈａｌ、および／または＝Ｏにより、モノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されてもよい。
下位式７において、式Ｉの選択された置換基は、さらに以下のように定義される：
Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ1は、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、またはＨを示し、
Ｒ2は、Ｈａｌ、Ａｒ1、またはＨｅｔ1を示し、
Ｒ3は、ＮＲ5［Ｃ（Ｒ5）2］nＨｅｔ2、ＮＲ5［Ｃ（Ｒ5）2］nＣｙｃ、Ｈｅｔ2、Ｏ［Ｃ（Ｒ5）2］nＡｒ2、ＮＲ5［Ｃ（Ｒ5）2］nＡｒ2、Ｏ［Ｃ（Ｒ5）2］nＨｅｔ2、ＮＲ5（ＣＨ2）pＮＲ5Ｒ6、Ｏ（ＣＨ2）pＮＲ5Ｒ6、またはＮＲ5（ＣＨ2）pＣＲ7Ｒ8ＮＲ5Ｒ6を示し、
Ｒ4は、Ｈを示し、
Ｒ5は、Ｈ、または１、２、３、または４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｒ6は、Ｎ（Ｒ5）2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ｈｅｔ3ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、ＣＨ2＝ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）n、Ｈｅｔ4（ＣＨ2）nＣＯＨｅｔ3−ジイル−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、ＨＣ≡ＣＣＯ、ＣＨ3Ｃ≡ＣＣＯ、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ、ＣＨ2＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＯＮＨ、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）n、Ｎ≡ＣＣＲ7Ｒ8ＣＯＮＨ（ＣＨ2）n、Ｈｅｔ4ＮＨ（ＣＨ2）pＣＯＨｅｔ3−ジイル−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ｈｅｔ4（ＣＨ2）pＣＯＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｐ（ＣＨ2）pＣＯＨｅｔ3−ジイル−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、ＣＨ2＝ＣＨＳＯ2、ＡＣＨ＝ＣＨＣＯ、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨＣＯ、Ｈｅｔ4（ＣＨ2）pＣＯＮＨ（ＣＨ2）pＨｅｔ3−ジイル−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ａｒ3ＣＨ＝ＣＨＳＯ2、ＣＨ2＝ＣＨＳＯ2ＮＨ、またはＮ（Ｒ5）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯを示し，
Ｒ7、Ｒ8は一緒に、２、３、４、または５個のＣ原子を有するアルキレンを示し，
Ａｒ1は、フェニルまたはナフチルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＲ6、Ｈａｌ、（ＣＨ2）nＮＨ2、ＣＯＮＨＡｒ3、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ3、ＯＣｙｃ、Ａ、ＣＯＨｅｔ3、ＯＡ、および／またはＯＨｅｔ3（ＣＨ2）により、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ａｒ2は、フェニルまたはナフチルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＲ6、Ｈａｌ、ＯＡｒ3、（ＣＨ2）nＮＨ2、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＡ、および／またはＨｅｔ3により、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ａｒ3は、フェニルを示し、これは置換されていないか、またはＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、および／またはＡにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ｈｅｔ1は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、インダゾリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ベンゾ−２，１，３−チアジアゾリル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジルまたはジヒドロベンゾジオキシニルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＲ6、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ3、および／または（ＣＨ2）nＡｒ3により、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ｈｅｔ2は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デシル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、２−アザスピロ［３．３］ヘブチル、６−アザスピロ［３．４］オクチル、７−アザスピロ［３．５］ノニル、５−アザスピロ［３．５］ノニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピリジルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＲ6、Ｈｅｔ3、ＣｙｃＳＯ2、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＡ、ＣＯＨｅｔ3、ＣｙｃＣＯ、ＳＯ2、および／または＝Ｏにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ｈｅｔ3は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピリジル、またはジヒドロピリジルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＨａｌ、Ａおよび／または＝Ｏにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ｈｅｔ4は、ヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、または５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−４−イウム−ウイジルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＡ、ＮＯ2、Ｈａｌ、および／または＝Ｏにより、モノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換され、
Ｃｙｃは、３、４、５、または６個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、これは、置換されていないか、またはＲ6によりモノ置換され、およびこれは二重結合を含んでよく、
Ａは、分岐していないかまたは分岐した、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し，ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置換されてもよく、ここで、１個または２個の隣接していないＣＨ2および／またはＣＨ基は、Ｏ、ＮＨ、および／またはＮにより置換されてよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３、または４を示し、
ｐは、１、２、３、４、５、または６を示す。
本発明のある態様において、本発明のピリミジンおよびピリジンキナーゼ阻害剤はまた、式（ＩＩ）：
Figure 2018115165
［式中：
Ｘは、ＨまたはＣＨ3またはＮＨ2であり、
Ｙは、Ｈ，Ｈａｌであるか、または存在せず、
Ｂは、ＮまたはＣＨであり、
Ｅは、ＮＨ2またはＨであり、
Ｗは、ＮＲ、Ｏ、または環状アミンであり、
Ｚは、独立にＣＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ−ＣＨ2、Ｈ、ＮＨであるか、または存在せず、
「リンカー」は（ＣＨ2）nであり（ここで、ｎは、１、２、または３であるか、またはフェニル環、アリール環、ヘテロアリール環、分岐しているかまたは分岐していないアルキル基、窒素もしくは酸素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素もしくは酸素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素環、または窒素もしくは酸素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の２環式の飽和または部分的に不飽和の複素環、またはヘテロ飽和環に結合した１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の２環式の飽和または部分的に不飽和の複素環、から置換される任意に置換された基である）、リンカーはまた、ヘテロ原子（窒素または酸素から独立に選択される）により任意に置換されたシクロアルカン、−ＮＨまたはＯＨで任意に置換されたシクロアルカン、任意にヘテロ原子を含む縮合環もしくは架橋環または任意に置換されたスピロ環でもよく、
Ａは、０、１、２、３、または４個のＮおよび／またはＯ原子、および５、６、７、８、９、または１０個の骨格Ｃ原子を有する単環式または２環式芳香族のホモ環または複素環であり、これは、置換されていないか、または互いに独立に、Ｈａｌ、ＯＨ、またはＯＲにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換されてよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｒは、独立に水素または酸素であるか、あるいは、
Ｃ1〜Ｃ6の線状もしくは環状脂肪族；ベンジル；フェニル；１、２、もしくは３個のＯ原子で任意に置換されたフェニル基；窒素、酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環；または、窒素もしくは酸素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；または、０、１、２、３、または４個のＮ、Ｏ原子を有し、そして５、６、７、または８個のＣ骨格原子を有する、単環式もしくは２環式芳香族ホモもしくはヘテロ環、ここで前記芳香族ホモもしくはヘテロ環は、無置換でもよく、または、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ2、ニトリル，および／またはＣＨ（Ｈａｌ）3により、互いに独立に、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換されてもよい；から選択される、任意に置換された基であるか、あるいは、
分岐していないかまたは分岐した、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する線状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ2基は、Ｏ原子により、および／または−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されてもよく、ここで１〜３個のＨ原子は、Ｈａｌにより置換されてもよく、
Ｒqは、−−Ｒ、−−Ａ、ハロゲン、−−ＯＲ、−−Ｏ（ＣＨ2）rＯＲ、−−Ｒ（ＮＨ）、−−ＮＯ2、−−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−−ＣＯ2Ｒ、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ2、−−ＮＲＳＯ2Ｒ，または−Ｎ（Ｒ）2から選択され、
ｒは１〜４であり、
ｎは０〜４であり、および
Ｑは、求電子基、例えば表１に列記された求電子基であり、ここで、この求電子基は、ウォーヘッドをさらに含んでよい］
およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグにより定義される。
本明細書において用語「ウォーヘッド（warhead）」は、本発明で特許請求される化合物の一部、官能基、または置換基をいい、ここで、この一部、官能基、または置換基は、例えば、あるリガンド内の結合領域中に存在するアミノ酸（例えば、共有結合を形成することができる、本来のまたは改変された、システイン、リジン、または任意の他のアミノ酸）に共有結合し、ここで、このウォーヘッドはこのリガンドと結合し、このウォーヘッドと標的タンパク質の結合領域間の共有結合は、このタンパク質の生理学的機能が不可逆的に阻害される条件下で起きる。
本発明は、上記式（ＩＩ）に記載したように、置換基Ｑの特定の基に限定される意図はないが、ある実施態様において、置換基Ｑは、表１に記載された基から選択される。表１において、四角内に現れる必ずしもすべての化合物が、上記で定義した「ウォーヘッド」ではない。
Figure 2018115165
Figure 2018115165
ここで、
Figure 2018115165
は、式（ＩＩ）中のＱのＺへの結合点を示す。
他の実施態様において、本発明のピリミジンおよびピリジンキナーゼ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2018115165
［式中、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり，
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、Ｈ，ＮＨ2、またはＣＯＮＨ2であり，
Ｑは、ＨまたはＮＨ2であり，
ＦＴは、Ｌ1−Ｒ4−Ｌ2−Ｒ5であり，
Ｒ2は、Ｍ1−Ｓ4−Ｍ2−Ｓ5であり、
Ｌ1は、１重結合、メチレン、または環状Ａ（これは、ＮまたはＮＨ2でモノ置換またはジ置換されてもよい）であり、
Ｒ4は、Ａｒ、Ａ、または環状Ａ（これは、Ｎ、−Ｏ−、またはＨａｌでモノ置換またはジ置換されてもよい）であり、
Ｒ5は、Ａｒ、Ａ、または環状Ａであり、これは、Ｎ、−Ｏ−、またはＨａｌでモノ置換またはジ置換されてもよいか、または存在しない。好適な態様において、Ｒ5は、２−フルオロピリジン、１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、および２−クロロピリジンからなる群から選択され、
Ｌ2は、Ｈ、−Ｏ−、置換されたまたは置換されていないＣ1〜Ｃ4アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアミノアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（アリール）、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）、またはＣ1〜Ｃ4アルキル（Ｃ2〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル）である。ある態様において、Ｌ2は、−−ＣＨ2−−Ｏ−−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−−ＣＨ2−−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）２、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（フェニル），またはＣ1〜Ｃ4アルキル（５または６員のヘテロアリール）である。ある態様において、Ｌ2は、−Ａ−である。ある態様において、Ｌ2は存在しない。本発明の好適な態様において、Ｌ2は、ブト−３−エン−２−オン、プロパン−２−オン、（Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）ペント−３−エン−２−オン、（Ｅ）−ペント−３−エン−２−オン、ペント−３−イン−２−オン、１−クロロプロパン−２−オン、（メチルスルホニル）エタン、（Ｅ）−５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ペント−３−エン−２−オンまたは（Ｚ）−ペント−３−エン−２−オンからなる群から選択され、
Ｍ1は一重結合であり、
Ｓ4は、Ａｒ、Ａ、または環状Ａであり、これは、Ｎ、−Ｏ−、またはＨａｌでモノ置換またはジ置換されてもよい。本発明の好適な態様において、Ｓ4は、５〜６員の複素式芳香環であり、
Ｍ2は、Ｏ、ＮＨ、もしくはＣＨ2であるか、または存在せず、
Ｓ5は、Ｈ、Ａｒ、Ａ、または環状Ａであり、これは、Ｎ、−Ｏ−、またはＨａｌでモノ置換またはジ置換されてもよい。本発明のある態様において、Ｓ5は、ブト−３−エン−２−オン、ベンゼン、（Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）ペント−３−エン−２−オン、エチルベンゼン、１−エチル−２−メトキシベンゼン、アニリン、および（Ｅ）−５−モルホリノペント−３−エン−２−オンからなる群から選択される。本発明のある態様において、Ｓ5は存在しない。
Ａｒは、０、１、２、３、または４個のＮ、および／またはＯ原子、および５、６、７、８、９、または１０個の骨格原子を有する、単環式または２環式の芳香族ホモ環もしくはヘテロ環であり、これは、互いに独立に、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨＯ、および／またはＣＯＡにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、および、ここで、環のＮ原子は、Ｏ原子により置換されてＮ−オキシドを形成し、およびここで、２環式芳香環の場合、２つの環の１つは部分的に飽和されていてもよく、
Ａは、分岐していないかまたは分岐した、１、２、３、４、５、６、７、または８個のＣ原子を有する線状または環状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ2基は、Ｏ原子、および／または−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｎ（ＬＡ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されてもよく、
ＬＡは、分岐していないかまたは分岐した、１、２、３、または４個のＣ原子を有する線状アルキルであり、ここで、１、２、または３個のＨ原子は、Ｈａｌにより置換されてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである］
およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグにより定義される。
ある態様において、本発明のピリミジンおよびピリジンキナーゼ阻害剤はまた、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2018115165
および、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグにより定義され、
ここで：
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり、および
Ｒ3は、以下の構造からなる群から選択され：
Figure 2018115165
ここで「Ｒ」は、式ＩＶ中のＺへの結合点を示す。
ある態様において、本発明のピリミジンおよびピリジンキナーゼ阻害剤はまた、式（Ｖ）：
Figure 2018115165
および、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグにより定義され、
ここで：
Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ1は、ＮＲ5［Ｃ（Ｒ5）2］nＨｅｔ2を示し、
Ｒ2は、Ｈａｌ、Ａｒ1、またはＨｅｔ1を示し、
Ｒ3は、ＮＨ2を示し、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ3、またはＮＨ2を示し、
Ｒ5は、Ｈ、または１、２、３、もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｒ6は、Ｎ（Ｒ5）2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ｈｅｔ3ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、ＣＨ2＝ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）n、Ｈｅｔ4（ＣＨ2）nＣＯＨｅｔ3−ジイル−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、ＨＣ≡ＣＣＯ、ＣＨ3Ｃ≡ＣＣＯ、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ、ＣＨ2＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＯＮＨ、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）n、Ｎ≡ＣＣＲ7Ｒ8ＣＯＮＨ（ＣＨ2）n、Ｈｅｔ4ＮＨ（ＣＨ2）pＣＯＨｅｔ3−ジイル−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ｈｅｔ4（ＣＨ2）pＣＯＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｐ（ＣＨ2）pＣＯＨｅｔ3−ジイル−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、ＣＨ2＝ＣＨＳＯ2、ＡＣＨ＝ＣＨＣＯ、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨＣＯ、Ｈｅｔ4（ＣＨ2）pＣＯＮＨ（ＣＨ2）pＨｅｔ3−ジイル−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、Ａｒ3ＣＨ＝ＣＨＳＯ2、ＣＨ2＝ＣＨＳＯ2ＮＨ、またはＮ（Ｒ5）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＯを示し、
Ｒ7、Ｒ8は、一緒に２、３、４、または５個のＣ原子を有するアルキレンを示し、
Ａｒ1は、フェニルまたはナフチルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＲ6、Ｈａｌ、（ＣＨ2）nＮＨ2、ＣＯＮＨＡｒ3、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ3、ＯＣｙｃ、Ａ、ＣＯＨｅｔ3、ＯＡ、および／またはＯＨｅｔ3（ＣＨ2）により、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、またはピリジルを示し、その各々は、置換されていないか、またはＲ6、Ｈａｌ、ＯＡｒ3、（ＣＨ2）nＮＨ2、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＡ、および／またはＨｅｔ3により、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ａｒ3は、フェニルを示し、これは、置換されていないか、またはＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、および／またはＡにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ｈｅｔ1は、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する単環式または２環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、これは、置換されていないか、またはＲ6、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ3および／または（ＣＨ2）nＡｒ3により、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ｈｅｔ2は、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する単環式または２環式の飽和複素環を示し、これは、置換されていないか、またはＲ6、Ｈｅｔ3、ＣｙｃＳＯ2、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＯＡ、ＣＯＡ、ＣＯＨｅｔ3、ＣｙｃＣＯ、ＳＯ2、および／または＝Ｏにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ｈｅｔ3は、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する単環式の不飽和、飽和または芳香族複素環を示し、これは、置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、および／または＝Ｏにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換され、
Ｈｅｔ4は、１〜４個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する２環式または３環式の不飽和、飽和または芳香族複素環を示し、これは、置換されていないか、またはＡ、ＮＯ2、Ｈａｌ、および／または＝Ｏにより、モノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換され、
Ｃｙｃは、３、４、５、または６個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、これは、置換されていないか、またはＲ6および／またはＯＨにより、モノ置換またはジ置換され、および、これは二重結合を含んでよく、
Ａは、分岐していないかまたは分岐した、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置換されてよく、および／または、ここで、１個または２個の隣接していないＣＨ2および／またはＣＨ基は、Ｏ、ＮＨ、および／またはＮにより置換されてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３、または４を示し、
ｐは、１、２、３、４、５、または６を示す、式（Ｖ）、および、医薬的に許容し得る塩、互変異性体、および立体異性体、並びに、すべての比率のそれらの混合物によって定義される。
一般に、複数回発生するすべての残基は、同じかまたは異なってもよく、すなわち、互いに独立である。上記および下記において、残基およびパラメータは、特に別に明示的に示さない場合は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）について記載された意味を有する。従って、本発明は特に、上記残基の少なくとも１種が、以下に示す好適な意味の１つを有する、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）の化合物に関する。
用語「置換された」は好ましくは、特に別に明示的に示さない場合は、複数の異なる程度の置換が可能な場合、上記置換基による置換に関する。
すべての生理学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、塩の溶媒和物、およびこれらの化合物の立体異性体（すべての比率のこれらの混合物を含む）もまた、本発明に一致する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を有してもよい。すなわちこれらは、種々のエナンチオマー型、およびラセミ体型または光学活性型で存在してもよい。すなわち本発明はまた、これらの化合物の光学活性型（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオ異性体、および水和物や溶媒和物に関する。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬理活性は異なることがあるため、エナンチオマーを使用することが好ましい場合がある。これらの場合に、最終生成物または中間体でも、当業者に公知の化学的もしくは物理的手段により、またはそのために合成で使用される手段により、エナンチオマー化合物に分離することができる。
ラセミ体アミンの場合、ジアステレオ異性体は、これらの混合物から光学活性のある分離剤との反応により生成される。適切な分離剤の例は、光学活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または種々の光学活性のカンファースルホン酸のＲおよびＳ型である。また有利なのは、光学活性分離剤（ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート、または、炭水化物の他の誘導体、またはシリカゲル上に固定化されたキラル誘導体化メタクリレートポリマー）を用いる、クロマトグラフィーによるエナンチオマー分離である。この目的のための適切な溶離液は、水性もしくはアルコール性溶媒混合物、例えば、８２：１５：３のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。エステル基（例えば、アセチルエステル）を含むラセミ体の分離のための洗練された方法は、酵素、特にエステラーゼの使用である。
また、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）の化合物は、これらの同位体標識型を含むことが、意図される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）の化合物の同位体標識型は、化合物の１種または２種以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する１種またはそれ以上の原子により置換されているという事実以外は、この化合物と同一である。市販品が容易に入手できて、公知の方法により式Ｉの化合物に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、13Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌを含む。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそのいずれかの医薬的に許容し得る塩は、本発明の態様である。式Ｉの同位体標識化合物は、多くの有益な方法で使用することができる。例えば、3Ｈまたは14Ｃなどの放射性同位体が取り込まれている式Ｉの同位体標識化合物は、医薬やおよび／または基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（3Ｈ）と炭素１４（14Ｃ）は、これらの調製の容易さと優れた検出性のために特に好適である。例えば、重水素（2Ｈ）のようなより重い同位体は、この同位体標識化合物の代謝安定性のために、治療的利点を有することがある。より高い代謝安定性は、インビボ半減期の延長またはより少ない投与量に直接つながり、これは、ある条件下では、本発明の好適な実施態様であろう。式Ｉの同位体標識化合物は、合成スキームと関連する説明で、および実施例部分と本文の調製部分で開示された方法に適合するように改変することができ、非同位体標識反応物を、容易に入手できる同位体標識物反応物により置換する。
他の態様において、重水素（2Ｈ）が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）の化合物中に取り込まれてよいことが意図される。このような重水素化化合物は、一次速度論的同位体効果（primary kinetic isotope effect）により、この重水素化化合物の酸化的代謝を改変することができる。一次速度論的同位体効果は、同位体核の交換から生じる化学反応速度の変化であり、これは、この同位体交換後の共有結合に必要な、基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。従って、より重い同位体の交換は、通常化学結合の基底状態エネルギーの低下を引き起こし、従って、律速性の結合破壊の速度を低下させる。結合の破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域でまたはその近傍で起きるなら、生成物の分布比を大きく改変することができる。説明すると、もし重水素が、交換不可能な位置で炭素原子に結合しているなら、ｋM／ｋDの速度差＝２〜７が典型的である。この速度の差が、酸化を受けやすい式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）の任意の化合物で観察されるなら、この化合物のプロフィールは、インビボで劇的に改変することができ、改良された薬物動態的性質を与える。
治療薬を発見し開発する時、当業者は、所望のインビトロ性質を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することを試みる。優れてはいない薬物動態プロフィールを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと、推定することは妥当である。当該分野で公知のインビトロの肝ミクロソームアッセイは、この種の酸化的代謝の経過について貴重な情報を提供し、これは、この酸化的代謝に対する抵抗性を介して、改良された安定性を有する式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）の重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。従って、式Ｉの化合物の薬物動態プロフィールにおいて大きな改良が得られ、これは、インビボの半減期（ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃmax）、用量応答曲線下の面積（ＡＵＣ）、およびＦの上昇、そしてクリアランス、投与量、および材料コストの低下により、定量的に表現される。
本発明が特定の重水素化モチーフに限定されることを意図しないが、以下は例である。酸化的代謝のための複数の可能な攻撃部位（例えば、ベンジル性水素原子および窒素原子に結合した水素原子）を有する、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）の化合物は、水素原子の種々の組合せが重水素原子により置換されている一連の類似体として調製され、従って、これらの水素原子の一部、ほとんど、またはすべてが、重水素原子で置換されている。半減期の測定は、酸化的代謝に対する抵抗性が改良される程度の好適かつ正確な測定を可能にする。こうして、この種の重水素−水素交換の結果として、親化合物の半減期が最大１００％まで延長されることを測定することができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）の化合物において重水素−水素交換はまた、望ましくない毒性代謝物を低減または排除するために、出発化合物の代謝物スペクトルの好適な改変を達成するために使用することができる。例えば、酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断を介して毒性代謝物が発生する場合、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速工程ではなくても、望ましくない代謝物の産生を大幅に低減または排除すると推定することは妥当であろう。重水素−水素交換に関する最新技術のさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, and Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993 に記載されている。
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態でもよい。「プロドラッグ化合物」は、生体内の生理学的条件下で、例えば、酸化、還元、加水分解など（これらの各々は、酵素的に、または酵素の介入無しで行われる）により、生物活性のある化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアミノ基が、アシル化、アルキル化、またはリン酸化されている（例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ）か、またはヒドロキシル基が、アシル化、アルキル化、リン酸化されているか、またはホウ酸塩に変換されている（例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ）か、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化されているか、またはスルフヒドリル基が、担体分子（例えば、薬剤を標的および／または細胞のサイトゾルに選択的に送達するペプチド）とジスルフィド結合を形成する、化合物である。これらの化合物は、本発明の化合物から、公知の方法に従って製造することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物のカルボキシレートが、例えばアルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている化合物である。
本発明の化合物の代謝物もまた、本発明の範囲内である。
本発明の化合物またはそのプロドラッグの互変異性（例えば、ケト−エノール互変異性）が存在する場合、個々の型（例えば、ケト型またはエノール型）は、別々にまたは任意の比率の混合物として一緒に、特許請求される。これは、立体異性体（例えば、エナンチオマー、シス／トランス異性体、コンフォーマーなど）にも適用される。所望であれば、異性体は、例えば液体クロマトグラフィーのような当該分野で公知の方法により分離することができる。これは、例えばキラル固定相を使用することにより、エナンチオマーにも適用される。さらに、エナンチオマーは、これらをジアステレオ異性体に変換することにより、すなわち、エナンチオマー的に純粋な補助化合物と結合させ、次に、生じたジアステレオ異性体を分離し、補助残基を切断することにより、単離される。あるいは、本発明の化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質を使用する立体選択的合成から得ることができる。
本発明の化合物は、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の形態でもよい。用語「医薬的に許容し得る塩」は、医薬的に許容し得る非毒性の塩基または酸（無機塩基または酸、および有機塩基または酸を含む）から調製される塩をいう。本発明の化合物が、１種またはそれ以上の酸性または塩基性基を含む場合、本発明はまた、これらの対応する医薬的にまたは毒性学的に許容し得る塩、特にその医薬的に利用可能な塩を含む。すなわち、酸性基を含む本発明の化合物は塩の形態で存在することができ、本発明に従って、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニア塩として使用することができる。このような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニア、または有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、またはアミノ酸）との塩、を含む。１つ以上の塩基性基（すなわちプロトン化できる基）を含有する本発明の化合物は、塩の形で存在することができ、無機酸または有機酸との付加塩の形態で、本発明に従って使用することができる。好適な酸の例は、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸を含む。本発明の化合物が、酸性基および塩基性基を分子内に同時に含有する場合には、本発明はまた、上記の塩形態意外に内塩またはベタイン（両性イオン）を含む。それぞれの塩は、当業者に公知の通常の方法により、例えば、これらに、溶媒または分散剤中の有機または無機の酸または塩基を接触させることにより、または他の塩との陰イオン交換もしくは陽イオン交換によって、得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のために、医薬における使用に直接適してはいないが、例えば、化学反応の中間体としてまたは医薬的に許容し得る塩の調製のために使用することができる、本発明の化合物のすべての塩を含む。
さらに本発明は、活性成分として、本発明の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、医薬的に許容し得る塩、もしくは溶媒和物を、医薬的に許容し得る担体とともに含む、医薬組成物に関する。
「医薬組成物」は、１種またはそれ以上の活性成分、および担体を構成する１種またはそれ以上の不活性成分、ならびに、任意の２種またはそれ以上の成分の組合せ、複合体形成、または凝集から、または１種またはそれ以上の成分の解離から、または１種またはそれ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、得られる任意の生成物を意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容し得る担体とを混合することにより作成される任意の組成物を包含する。
本発明の医薬組成物は、活性成分として１種またはそれ以上の他の化合物、例えば１種またはそれ以上の追加の本発明の化合物、またはプロドラッグ化合物、もしくは他のＢＴＫ阻害剤を、さらに含んでよい。医薬組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼（眼科）、肺（鼻または頬吸入）、または鼻投与、に適した組成物を含むが、いずれの場合も最も適切な経路は、治療される症状の本質および重症度に、および活性成分の性質に依存するであろう。それらは、単位剤形（unit dosage form）で提示されることが都合よく、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
ある態様において、前記化合物および医薬組成物は、脳癌、肺癌、結腸癌、表皮癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、メラノーマ、悪性血液疾患（例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、神経膠腫）、カポジ肉腫、または任意の他のタイプの固形腫瘍または液体腫瘍の治療用である。好ましくは、治療すべき癌は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌または膵臓癌または神経膠芽腫から選択される。
本発明はまた、ＢＴＫの過活動性に関連する過剰増殖性疾患、ならびに哺乳動物におけるＢＴＫカスケードにより調節される疾患、または、癌、または炎症症状におけるＢ細胞、肥満細胞、好中球、および単球の過活動性などの異常増殖により仲介される障害の、治療のための薬剤の調製用の本発明の化合物の使用に関する。
図１Ａは、インターフェロン−アルファ加速全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）マウスモデルにおける、本発明に記載された化合物［１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、図において「ＣＰＤ．Ｂ」と表示］を評価するデータを提示する。 図１Ｂは、インターフェロン−アルファ加速全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）マウスモデルにおける、本発明に記載された化合物［１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、図において「ＣＰＤ．Ｂ」と表示］を評価するデータを提示する。 図２は、インターフェロン−アルファ加速全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）マウスモデルにおける、本発明に記載された化合物［１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、図において「ＣＰＤ．Ｂ」と表示］を評価する追加のデータを提示する。 図３は、ラットコラーゲン誘導性関節炎モデルにおける、本発明に記載された化合物［１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、図において「ＣＰＤ．Ａ」と表示］を評価するデータを提示する。 図４は、インターフェロン−アルファ加速全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）マウスモデルにおける、本発明に記載された化合物［１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、図において「ＣＰＤ．Ａ」と表示］を評価するデータを提示する。 図５は、受動皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）のマウスモデルにおける、本発明に記載された化合物［１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、図において「ＣＰＤ．Ｂ」と表示］を評価するデータを提示する。 図６は、マウス全血中のエクスビボ抗ＩｇＤ誘導性ＣＤ６９上方制御に関する、本発明に記載された化合物［１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、図において「ＣＰＤ．Ｂ」と表示］を評価するデータを提示する。
本発明はまた、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、または水和物の治療的有効量および医薬的に許容し得る担体を含む、哺乳動物の脈管形成または血管形成に関連する疾患を治療するための化合物または医薬組成物に関する。
ある態様において、前記化合物または医薬組成物は、腫瘍の血管新生、慢性の炎症性疾患、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、アテローム性動脈硬化症、皮膚およびアレルギー疾患、例えば乾癬性関節炎、乾癬、湿疹、および強皮症、喘息および疾患アトピー性皮膚炎、または糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、および加齢性黄斑変性症からなる群から選択される疾患の治療用である。
ある態様において、コラーゲン抗体誘導性関節炎とコラーゲン誘導性関節炎の治療におけるＢＴＫ阻害剤の効果を確認している実験的証明があるため、ＢＴＫ阻害剤によるリウマチ様関節炎の治療は好ましい。Pan, Z. et al., Discovery of Selective Irreversible Inhibitors of Brunton’s Tyrosine Kinase. ChemMedChem 2, 58-61 (2007)。さらに詳しくは、ＢＴＫ阻害剤による治療は、コラーゲン誘導性関節炎およびＫ／ＢｘＮ血清誘導性関節炎の頻度と重症度とを低下させることが証明されている。
本発明はまた、ある量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを、ある量の別の抗癌性治療薬と組合せて含む、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための化合物または医薬組成物であって、この化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグと化学療法剤の量は組合せると、異常な細胞増殖を阻害するのに有用であることを特徴とする、化合物または医薬組成物に関する。現在、当該分野において多くの抗癌性治療薬が知られている。ある態様において抗癌性治療薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群から選択される化学療法剤である。別の態様において、抗癌治療薬は、ベバシズマブ、ＣＤ４０特異的抗体、リツズマブ、エドレコオマブ、ＷＸＧ２５０、リツキシマブ、チシリムマブ、トラスツズマブ、およびセツキシマブからなる群から選択される抗体である。さらに別の態様において、抗癌治療薬は、他のプロテインキナーゼの阻害剤［例えば、Ａｋｔ、Ａｘｌ、Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ１、Ｖｅｇｆｒ２、Ｖｅｇｆｒ３（Ｆｌｔ−４としても知られている）、ＫＤＲ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ−３、ＰＤＫ１、およびＥｒｋ］である。
本発明はさらに、ある量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを、放射線療法と組合せて哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための、または過剰増殖性疾患を治療するための方法であって、この化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグは、放射線療法と組合せると、哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害するのに、または過剰増殖性疾患を治療するのに有効であることを特徴とする方法に関する。放射線療法を施すための技術は当該分野で公知であり、これらの技術は、本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のように決定することができる。本発明の化合物は、異常な細胞を死滅させるためにおよび／またはその増殖を阻害するために、そのような細胞を放射線による治療に対してより感受性にすることができると考えられる。
従って本発明はさらに、放射線による治療に対して哺乳動物の異常細胞を感作するのに有効な量の、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを、哺乳動物に投与することを含む、放射線による治療に対して哺乳動物の異常な細胞を感作する方法に関する。この方法における化合物、塩、または溶媒和物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って、決定することができる。本発明はまた、ある量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、プロドラッグ、またはその同位体標識された誘導体と、ならびに抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される１種またはそれ以上の物質のある量とを含む、哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害するための方法に関する。
実際の使用において、本発明の化合物は活性成分として、従来の薬剤配合法に従って医薬担体との均質混合物として組合せることができる。担体は、投与、例えば経口または非経口（静脈内を含む）投与、に望ましい製剤の形態に応じて、多種多様の形態をとることができる。例えば、経口剤形の組成物を調製する時は、任意の通常の医薬媒体、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを使用することができる。経口液体製剤の場合には、任意の通常の医薬媒体、例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤、または、例えば、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することができる。経口固体製剤の場合には、組成物は、粉末、硬カプセルと軟カプセル、および錠剤の形態を取ることができ、経口固体製剤が液体製剤よりも好ましい。
投与が簡単なために、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口単位剤型であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。所望であれば錠剤は、標準的な水性または非水性技術により被覆してもよい。このような組成物や製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合はもちろん変化してもよく、単位の重量の約２％〜約６０％が便利であろう。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効な用量が得られるようなものである。活性化合物はまた、例えば液滴またはスプレーとして鼻内に投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばショ糖、乳糖、またはサッカリンを含んでよい。投与単位形態がカプセルである場合には、上記タイプの材料以外に、脂肪油などの液性担体を含有してもよい。
様々な他の材料が、コーティングとして、または投与単位の物理的形状を変更するために存在してもよい。例えば錠剤は、シェラック、糖またはその両方で被覆してもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含んでよい。
本発明の化合物はまた、非経口的に投与することができる。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、水で、適切にはヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と混合して、調製することができる。分散物もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールで、および油中のこれらの混合物で調製することができる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。
注射用途に適した剤型は、無菌水溶液または分散液、および無菌注射溶液または分散液の即時調製のための無菌の粉末を含む。全ての場合に、剤型は無菌でなければならず、容易に注射できる程度に流動性でなければならない。これは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌や真菌などの微生物の汚染作用に対して保存できなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、および植物油、を含有する溶媒または分散媒質でもよい。
哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効用量を提供するために、任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを用いてもよい。剤形は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などを含む。好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
使用される活性成分の有効用量は、使用される具体的な化合物、投与方法、治療される症状、および治療される症状の重症度に依存して変化し得る。このような用量は、当業者が容易に確認することができる。
本発明の化合物が適用される癌、炎症性疾患、または他の増殖性疾患を治療または予防する時、本発明の化合物の１日用量が、動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇで、好ましくは１日１回の投与として投与されると、一般的に満足できる結果が得られる。ほとんどの大きな哺乳動物については、総１日用量は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．２ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇのヒトの場合は、総１日用量は、一般的に約０．２ｍｇ〜約２００ｍｇである。最適な治療応答を得るために、この投与処方は調整してもよい。
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と、
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量との、
別々のパックからなるセット（キット）に関する。
このセットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。このセットは、例えば、別々のアンプルを含んでよく、各アンプルは、本発明の化合物、および／またはその医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、および立体異性体（全ての比率でのこれらの混合物を含む）の有効量と、溶解された形態または凍結乾燥形態のさらなる医薬活性成分の有効量を含む。
実験の部
本出願で現れるいくつかの略語は以下の通りである：
Figure 2018115165
Figure 2018115165
Figure 2018115165
本発明の化合物は、以下のスキームと実施例の方法に従って、適切な材料を使用して、調製することができ、以下の具体例によりさらに例示される。さらに、当該分野の通常のスキルを組合せて、本明細書に記載の方法を使用することにより、本明細書で請求される本発明の追加の化合物を、容易に調製することができる。しかし、実施例で例示される化合物は、発明として見なされる種類のみを形成すると考えるべきではない。これらの例はさらに、本発明の化合物の調製の詳細を例示する。これらの化合物を調製するために、以下の調製法の条件および工程の、公知の変法を使用できることを、当業者は容易に理解するであろう。
本化合物は一般に、上記したようなその医薬的に許容し得る塩の形態で単離される。単離された塩に対応するアミン不含塩基は、適切な塩基、例えば水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムを用いて中和し、放出されたアミン不含塩基を有機溶媒中に抽出し、次に溶媒を留去することにより生成することができる。こうして単離されたアミン不含塩基は、有機溶媒中に溶解させ、次に適切な酸を添加し、次に溶媒留去、沈殿、または結晶化により、別の医薬的に許容し得る塩に変換することができる。
本発明は、特に限定されないが、以下のスキームと実施例に記載された具体例を参照して例示されるであろう。スキーム中で特に別に明示的に示さない場合は、変数は上記と同じ意味を有する。特に明記しない場合は、すべての出発物質は販売業者から得られ、さらに精製することなく使用される。特に明記しない場合は、すべての温度は℃で示され、すべての反応は室温で行われる。化合物は、シリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製された。
本発明はまた、上記したように、以下に記載されるスキームと実施例に従って、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）の化合物を製造するための方法に関する。
合成手順
Figure 2018115165
スキーム１とスキーム２の反応工程に関連する方法
方法Ａ：酸素求核物質を使用する求核性芳香族置換
Figure 2018115165
６−（３−アミノフェノキシ）−５−クロロピリミジン−４−アミン
２０ｍｌのマイクロ波バイアルに、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（５００．００ｍｇ；３．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４９ｇ；４．５７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２．００ｍｌ）に懸濁した３−アミノフェノール（４９９．０８ｍｇ；４．５７ｍｍｏｌ）を入れた。 反応混合物を、マイクロ波で１６０℃で２時間処理した。反応混合物を室温まで冷却させた。次に混合物をシリカゲルのプラグでろ過した。減圧下で溶液を濃縮し、次に一晩凍結乾燥して、６−（３−アミノフェノキシ）−５−クロロピリミジン−４−アミンを黒い固体の粗生成物として得た.
方法Ｂ：窒素求核物質を使用する求核性芳香族置換
Figure 2018115165
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
１０ｍｌのバイアルに、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（２５０．００ｍｇ；１．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５３．４０ｍｇ；３．０５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（２．５０ｍｌ）に懸濁したＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｍｌ；６．１０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を、マイクロ波で１５０℃で２時間処理した。反応混合物を室温まで冷却させた。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーを使用して、５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンから溶出して精製した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを、黄色の粘性油として得た。
方法Ｃ：鈴木カップリング
Figure 2018115165
６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミン
２０ｍｌのマイクロ波バイアルに、６−（３−アミノフェノキシ）−５−クロロピリミジン−４−アミン（４００．００ｍｇ；１．６９ｍｍｏｌ）、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（５４２．６２ｍｇ；２．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８．９７ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（６９．３９ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８．００ｍｌ）に懸濁した炭酸カリウム（７００．７７ｍｇ；５．０７ｍｍｏｌ）、および水（０．８０ｍｌ）を入れた。反応混合物を、マイクロ波で１４０℃で２０分間処理した。反応混合物を室温まで冷却させた。混合物にＮａ2ＳＯ4を加え、次にこれをシリカゲルのプラグでろ過し、減圧下で溶液を濃縮した。粗混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーを使用して、８０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンから溶出し、次に０〜１００％のメタノール／酢酸エチルで溶出して精製した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、減圧下で濃縮した。残渣を一晩凍結乾燥して、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンを黄色の固体として得た（１７７．００ｍｇ；７４％収率）。
方法Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）−保護アミンの脱保護
Figure 2018115165
５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
２０ｍｌのバイアルに、メタノール（４．００ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５３４．６０ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）を入れた。塩化水素（２．０Ｍのジエチルエーテル溶液）（５．６２ｍｌ）を混合物に加えた。反応物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に一晩凍結乾燥して、５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４，６−ジアミンを黄色の粗固体として得た。
方法Ｅ：カルボン酸からのアミド形成
Figure 2018115165
Ｎ−（３−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル］オキシ］フェニル）アクリルアミド
２０ｍｌの反応バイアルに、アクリル酸（０．０１ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）、およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（４２．０４ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３．００ｍｌ）に懸濁したＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（４０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーを使用して、５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンから溶出し、次に０〜４０％のメタノール／酢酸エチルで溶出して精製した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、減圧下で濃縮した。次に残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して、Ｈ2Ｏ中０．１％のＴＦＡ中の３５〜４５％のＣＨ3ＣＮから溶出して、精製した。所望の生成物を含む画分を一緒にして、一晩凍結乾燥して、Ｎ−（３−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル］オキシ］フェニル）アクリルアミドを白色の固体として得た（２９．００ｍｇ；２５％収率）。ＨＰＬＣ純度：97%, RT= 4.264分. MS：m/z = 425 [M+H]+, RT=2.14分. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 5H), 7.22 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.03-7.01 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (broad s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H).
方法Ｆ：無機塩基の存在下での酸塩化物からのアミド形成
Figure 2018115165
Ｎ−［（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル］−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン
２０ｍｌの反応バイアルに、５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４，６−ジアミン（７０．００ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．００ｍｌ）に懸濁した重炭酸ナトリウム（２３．４９ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）、および水（０．３０ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。塩化アクリロイル（０．０２ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を融解させた。次に反応混合物を、室温で一晩攪拌した。粗混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーを使用して、０〜５０％のメタノール／酢酸エチルから溶出して精製した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、減圧下で濃縮した。残渣を一晩凍結乾燥して、Ｎ−［（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル］−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンを白色の固体として得た（３０．００ｍｇ；３７％収率）。ＨＰＬＣ純度：97 %, RT= 3.665分. MS：m/z = 430 [M+H]+, RT=1.53分. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.21-7.08 (m, 8H), 6.76 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.95 (t, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.92 (m, 2H).
方法Ｇ：有機塩基の存在下での酸塩化物からのアミド形成
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）アクリルアミド
２０ｍｌのバイアルに、３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）アニリン（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、１−メチルピロリジン−２−オン（０．３５ｍｌ）に懸濁したＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０２ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２．００ｍｌ）を入れた。次に、生じた混合物を０℃に冷却した。塩化アクリロイル（０．０２ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を融解させ、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーを使用して、酢酸エチル中０〜４０％のメタノールから溶出して精製した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、濃縮した。分取ＨＰＬＣを使用して、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ中の２５〜５５％ＣＨ3ＣＮから溶出して精製した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、一晩凍結乾燥して、Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）アクリルアミドを白色の固体として得た（１２．００ｍｇ；３５％収率）。ＨＰＬＣ純度：100 %, RT = 4.235分. MS：m/z = 409 [M+H]+, RT = 3.38分. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.75 (d, 1H).
方法Ｈ：芳香族アミンを使用する求核性芳香族置換
Figure 2018115165
Ｎ４−（３−アミノフェニル）−５−クロロピリミジン−４，６−ジアミン
２０ｍｌのバイアルに、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ；３．０５ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，３−ジアミン（３２９．７２ｍｇ；３．０５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（６ｍｌ）に溶解したＴＦＡ：ＴＥＡのあらかじめ作成した混合物（１：１ｍｏｌ）（３４７．６４ｍｇ：３０８．５２ｍｇ）を入れた。混合物を一晩、９０℃に加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、粗混合物を、カラムクロマトグラフィーを使用して、酢酸エチル中０〜４０％のメタノールで溶出して精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、一晩凍結乾燥して、所望の生成物Ｎ４−（３−アミノフェニル）−５−クロロピリミジン−４，６−ジアミン（８２％収率）を褐色のシロップとして得た。
方法Ｉ：窒素求核物質を使用する求核性芳香族置換
Figure 2018115165
４−（（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−２−オン
２０ｍｌのバイアルに、６−ジクロロピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）、４−（（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−２−オン（１１７．２４ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解したＤＢＵ（０．１８ｍｌ；１．２２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。次に反応混合物を室温まで冷却した。粗混合液をカラムクロマトグラフィーを使用して、酢酸エチル中０〜１００％のメタノールで溶出して精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、一晩凍結乾燥して、所望の生成物４−（（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−２−オン（９０％収率）を黄色の固体として得た。
Figure 2018115165
スキーム３中の反応工程に関連する方法
方法Ｓ１：求核性芳香族置換
Figure 2018115165
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
ＮＭＰ（１．００ｍｌ）中に５，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミン（３００．００ｍｇ；１．８３ｍｍｏｌ，１．００当量）と６−アミノ−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６６．０２ｍｇ；２．２０ｍｍｏｌ，１．２０当量）を含有する丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（０．９１ｍｌ，５．４９ｍｍｏｌ，３．００当量）を加えた。反応混合物を１５５℃で４時間攪拌した後、濃縮した。
方法Ｓ２：鈴木カップリング
Figure 2018115165
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
ジオキサン（４．００ｍｌ，４６．９４ｍｍｏｌ，１９．２７当量）中の６−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２８．００ｍｇ；２．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）と水（０．４０ｍｌ，２２．２０ｍｍｏｌ，９．１１当量）とを含有するマイクロ波バイアルに、炭酸セシウム（１１９０．８６ｍｇ；３．６５ｍｍｏｌ，１．５０当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７．３５ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ，０．０５当量）、４−フェノキシフェニルボロン酸（６５１．８７ｍｇ；３．０５ｍｍｏｌ，１．２５当量）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１００．０３ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ，０．１０当量）を加えた。反応混合物を１４０℃で１６時間攪拌し、次に、これを濃縮し、５０ｇのシリカゲルカラムで、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１００％）勾配を用いて分離した。画分を濃縮し、次の工程に移した。
方法Ｓ３：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−保護アミンの脱保護
Figure 2018115165
５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
メタノール（５．００ｍｌ）中の６−［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７．２３ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）を含有する丸底フラスコに、塩酸（１．８０ｍｌ，３．５３ｍｍｏｌ，１０．００当量）を加えた。反応物を１６時間攪拌後、これを濃縮し、次の工程に移した。
方法Ｓ３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−保護アミンの脱保護
Figure 2018115165
５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ4−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
メタノール（５．００ｍｌ）中の６−［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７．２３ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）を含有する丸底フラスコに、塩酸（１．８０ｍｌ，３．５３ｍｍｏｌ，１０．００当量）を加えた。反応物を１６時間攪拌後、これを濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含む画分を凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た（５０．３ｍｇ，３４％）．ＨＰＬＣ純度：95%. MS: m/z = 374[M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.10-7.44 (m, 8H), 4.60 (m, 1H), 4.20(s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.32 (m, 2H).
方法Ｓ４Ａ：Ｔ３Ｐを使用するアミド形成
Figure 2018115165
１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン
ＤＣＭ（１．００ｍｌ）中のＮ−（２−アザ−スピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン塩酸塩（８０．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）を含有するマイクロ波バイアルに、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ；０．９８ｍｍｏｌ；５．００当量）とプロピオル酸（２４．２０μｌ；０．３９ｍｍｏｌ，２．００当量）を加え、次に２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（０．１２ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌後、これを濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ−Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ）により精製した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、一晩凍結乾燥して、１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オンを白色の固体として得た（２７．８ｍｇ，２６．１％）。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 426 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.18-7.49 (m, 9H), 4.32 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.89 (d, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.29 (m, 2H).
方法Ｓ４Ｂ：ピリジン中の酸塩化物を使用するアミド形成
Figure 2018115165
１−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン
ピリジン（１．００ｍｌ，１２．３６ｍｍｏｌ，１９．５２当量）中のＮ−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）メチル］−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン塩酸塩（２５９．６８ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ，１．００当量）を含有する丸底フラスコに、ＤＣＭ（３．００ｍｌ，４６．８０ｍｍｏｌ，７３．８８当量）中の塩化アクリロイル（０．０５ｍｌ，０．６３ｍｍｏｌ，１．００当量）を、０℃で１時間かけて加えた。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。これを濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣに付した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、一晩凍結乾燥して、１−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（２．１ｍｇ，０．６％）。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 428[M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.21-7.46 (m, 9H), 6.53 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 0.93 (m, 2H).
方法Ｓ４Ｃ：ＴＨＦ中の酸塩化物を使用するアミド形成
Figure 2018115165
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
ＴＨＦ（３０．００ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−３−オール塩酸塩（５９１．９５ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）とＤＩＰＥＡ（０．６９ｍｌ，４．１５ｍｍｏｌ，５．００当量）とを含有する丸底フラスコに、塩化アクリロイル（０．１１ｍｌ，１．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）を１時間かけてゆっくり加えた。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、一晩凍結乾燥して、１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（２１．５ｍｇ，２．７％）。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 446 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.10-7.45 (m, 9H), 6.73 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.19 (m, 1H).
方法Ｓ４Ｄ：ＢＯＰ−Ｃｌを使用するアミド形成
Figure 2018115165
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オン
２０ｍｌの反応バイアルに、プロピオル酸（０．０２ｍｌ，０．３７ｍｍｏｌ，１．１０当量），ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１７１．３３ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ，２．００当量）およびエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍｌ，１．６８ｍｍｏｌ，５．００当量）、および１．０ｍｌのＤＭＦを加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。次に、１．０ｍｌのＤＭＦ中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−３−オール塩酸塩（１４４．００ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）を、この反応混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣに付した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、一晩凍結乾燥して、１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オンを白色の固体として得た（３５．２ｍｇ，１８．６％）。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 444 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.10-7.46 (m, 9H), 4.36 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.30 (m, 1H).
Figure 2018115165
スキーム４中の反応工程に関連する方法
方法ＡＡ：求核性芳香族置換
Figure 2018115165
（４−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−酢酸エチルエステル
攪拌棒を有するバイアルに、ｎ−ブタノール（１００ｍｌ）中に溶解した５，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミン（１．４ｇ，８．５３７ｍｍｏｌ，１．０当量）、（４−アミノ−フェニル）−酢酸エチルエステル（４．３ｇ，２３．９９３ｍｍｏｌ，２．８当量），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍｌ，２５．６１１ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。反応懸濁液に窒素をフラッシュし、１１５℃で８日間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水（２×）と食塩水（１×）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーを使用して、３０〜７０％の酢酸エチル／ヘキサンから溶出して精製した。所望の生成物を含む画分を一緒にし、減圧下で濃縮して、（４−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−酢酸エチルエステル（１．７１ｇ，４９％収率）白色の結晶として得た。MS：m/z = 307 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.76 (bs, 2H), 4.11 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).
方法ＢＢ：鈴木カップリング
Figure 2018115165
（４−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−酢酸エチルエステル
マイクロ波バイアルに、ジオキサン（１５．０ｍｌ）に懸濁した［４−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（１．４ｇ；３．４２３ｍｍｏｌ，１．０当量）、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（１５９８．９ｍｇ；７．４７０ｍｍｏｌ，２．１８当量）、酢酸パラジウム（３８．４ｍｇ；０．１７１ｍｍｏｌ，０．１当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（１４０．５ｍｇ；０．３４２ｍｍｏｌ，０．１当量）、炭酸カリウム（１４１９．２ｍｇ；１０．２６９ｍｍｏｌ，３．０当量）、および水（１．５ｍｌ）を入れた。バイアルに窒素をフラッシュした。反応バイアルをマイクロ波で、１５０℃で３時間処理した。混合物をろ過し、水でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗化合物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（５０／５０％ヘキサン／酢酸エチルから１００％酢酸エチルへ）を使用して精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、（４−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−酢酸エチルエステル（１．４３ｇ，９０％収率）を黄色の泡状物として得た。MS：m/z = 441 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.45 ( t, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (dd, 8H), 5.77 (bs, 2H), 4.10 (q, 2H ), 3.56 (s, 2H), 1.20 (t, 3H).
方法ＣＣ：エステル加水分解
Figure 2018115165
（４−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−酢酸
攪拌棒を有するバイアルに、ジオキサン（１５．０ｍｌ，１７６．０４０ｍｍｏｌ，５７．１当量）に溶解した｛４−［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−酢酸エチルエステル（１４３０．０ｍｇ；３．０８４ｍｍｏｌ，１．０当量）と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，９．３ｍｌ，１８．５０４ｍｍｏｌ，６．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで１回洗浄した。水相を１Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿物をろ過し、真空下で乾燥して、（４−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−酢酸（１．１１ｇ，８５％収率）を、白色の固体として得た。
ろ液を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、（４−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−酢酸（２６５ｍｇ；１９％収率）を白色の固体として得た。MS：m/z= 413 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.41−７−39 (m, 4H), 7.34-7.32 (d, 2H), 7.16-7.11 (m, 8H).
方法ＤＤ：ワインレブアミド (Weinreb amide) 合成
Figure 2018115165
（４−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
攪拌棒を有する丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０．０ｍｌ）に溶解した｛４−［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−酢酸（１３７５ｍｇ；３．２ｍｍｏｌ，１当量）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３４４．２ｍｇ；３．５２９ｍｍｏｌ，１．１当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９２２．５ｍｇ；０．００５ｍｏｌ；１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）水和物（２２５．４ｍｇ；１．６６８ｍｍｏｌ，０．５当量），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍｌ，４．８１２ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。
反応物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）と食塩水（１×）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗化合物をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（３０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製した。所望の生成物を含有する集めた画分を濃縮した。固体をＤＣＭに溶解し、水（３×）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、（４−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（７５１ｍｇ；５１％収率）を白色の結晶として得た。MS：m/z = 456 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.14 (t, 5H), 6.11 (t, 1H), 5.50 (bs, 2H), 4.52 (d, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.23 (s, 3H).
方法ＥＥ：１−プロペニルマグネシウムブロミドを使用するワインレブアミド（Weinreb amide）合成
Figure 2018115165
１−（４−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−ペント−３−エン−２−オン
攪拌棒を有する丸底フラスコに、ＴＨＦ（２．５ｍｌ，１２．３４３ｍｍｏｌ，２０．４当量）に懸濁した２−｛４−［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（２７５．０ｍｇ；０．６０４ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。懸濁物を０℃に冷却した。この温度で、１−プロペニルマグネシウムブロミド（１２．１ｍｌ，６．０３７ｍｍｏｌ，１０．０当量）を１滴ずつ一定温度で加えた。添加が完了後、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応懸濁液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗化合物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（４−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−ペント−３−エン−２−オン（７８ｍｇ；１９％）を得た。MS：m/z = 437 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) 8.50 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.21 (m, 6H), 7.09 (bs, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.20 (ss, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.89 (d, 3H).
方法ＦＦ：１−プロピニルマグネシウムブロミドを使用するワインレブケトン（Weinreb ketone）合成
Figure 2018115165
１−（４−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−ペント−３−イン−２−オン
攪拌棒を有する丸底フラスコに、ＴＨＦ（２．５ｍｌ，３０．８５７ｍｍｏｌ，５１．１当量）に懸濁した２−｛４−［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（２７５．０ｍｇ；０．６０４ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。懸濁物を０℃に冷却した。この温度で、１−プロピニルマグネシウムブロミド（１２．１ｍｌ，６．０３７ｍｍｏｌ，１０．０当量）を１滴ずつ一定温度で加えて、赤い溶液を得た。添加が完了後、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応懸濁液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗化合物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（４−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−ペント−３−イン−２−オン（６８ｍｇ；１７％収率）を淡黄色の固体として得た。MS：m/z = 435 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.43 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.42 (d, 2h), 7.37 (d, 2H), 7.31-7.13 (m, 7H), 6.99 (bs, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.04 (s, 3H).
方法ＧＧ：ビニルマグネシウムブロミドを使用するワインレブケトン（Weinreb ketone）合成
Figure 2018115165
１−（３−（（アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−フェニル）−プロペノン
攪拌棒を有する丸底フラスコに、ＴＨＦ（２．０ｍｌ、２４．６８６ｍｍｏｌ、８０．３当量）に溶解した３−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１４０．０ｍｇ；０．３０７ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。この懸濁物を０℃に冷却した。この温度で、ＴＨＦ（３．１ｍｌ，３．０７３ｍｍｏｌ，１０．０当量）中のビニルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ溶液を１滴ずつ一定温度で加えた。添加の完了後、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応懸濁液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗化合物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（３−（（アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−フェニル）−プロペノン（２０ｍｇ；１０％収率）を白色の非晶質固体として得た。MS：m/z = 484 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.86 (t, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (dd, 3H), 7.14 (d, 2H), 7.02 (bs, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.96 (t, 2H).
分析方法
以下の３種類の方法を使用して、分析ＬＣ／ＭＳを行なった：
方法１：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８、５μｍ、３×３０ｍｍカラムを、流速４００μｌ／分で使用した。サンプルループ：５μｌ、移動相（Ａ）：０．１％ギ酸を有する水、移動相（Ｂ）：０．１５ギ酸を有するメタノール；保持時間は分で与えられる。方法の詳細：（Ｉ）ＵＶ／ＶＩＳダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ（Agilent）およびＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｕｏ ＭＳ検出器を有するＱｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｐｕｍｐ Ｇ１３１１Ａ（Agilent）で、２５４および２８０ｎｍでのＵＶ検出を用いるＥＳＩ＋モードで、３．２分の線形勾配で１５〜９５％（Ｂ）の勾配、（ＩＩ）９５％（Ｂ）で１．４分保持、（ＩＩＩ）０．１分の線形勾配で９５〜１５％（Ｂ）への低下、（ＩＶ）１５％（Ｂ）で２．３分保持。
方法２：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８，３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラムを、流速１ｍｌ／分で使用した。サンプルループ：１０μｌ，移動相（Ａ）は、０．０５％のＴＦＡを有する水、移動相（Ｂ）は、０．０５％のＴＦＡを有するＡＣＮ；保持時間は分で与えられる。方法の詳細：（Ｉ）ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ）およびＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ｂ（ＳＬ）ＭＳ検出器を有するＢｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ Ｇ１３１２Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ）で、２５４および２８０ｎｍでのＵＶ検出を用いるＥＳＩ＋モードで、１０分の線形勾配で２０〜８５％（Ｂ）、（ＩＩ）８５％（Ｂ）で１分保持、（ＩＩＩ）０．２分の線形勾配で２０〜８５％（Ｂ）への低下、（ＩＶ）２０％（Ｂ）で３．８分保持。
方法３：勾配：４．２分／流速：２ｍｌ／分 ９９：０１〜０：１００ 水＋０．１％（Ｖｏｌ．）ＴＦＡ；アセトニトリル＋０．１％（Ｖｏｌ．）ＴＦＡ；０．０〜０．２分：９９：０１；０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００；３．８〜４．２分：０：１００；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ１８ｅ；長さ１００ｍｍ，直径３ｍｍ；波長：２２０ｎｍ．
純度測定のためのＨＰＬＣ法
純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで２５４ｎｍでのＵＶ検出を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ８カラム（５μｍ，４．６×５０ｍｍ）を用いて測定した。移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ。この方法は、８分かけて、流速２ｍｌ／分で９８％移動相Ａ／２％移動相Ｂ〜１００％移動相Ｂへの勾配を含んだ。
分取ＨＰＬＣのための一般的方法
分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣシステムで、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（５または１０μｍ）を使用して行なった。移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水。移動相Ｂ：アセトニトリル。粗化合物を、最小量のメタノールまたはＤＭＳＯを使用して、カラムに充填した。分離のために使用された典型的な勾配は、任意の洗浄工程（１００％移動相Ｂ）を用いる、２０〜２５分かけて０〜５０％移動相Ｂであった。
実施例
以下に示す実施例は、本発明の具体例を例示することを意図するものであり、決して本発明の範囲または特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。この実験欄では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の多くの実施例化合物について、実験の詳細が提供される。
Figure 2018115165
（Ｒ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１）
（Ｒ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン は、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル3−アミノピロリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 402 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｒ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２）
（Ｒ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 417 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ａ３）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ベンゼン−１，３−ジアミン、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｈ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 424 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6), δ 10.11 (s, 1H), 8.47 (broad s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-6.97 (m, 14H), 6.37 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.69 (d, 1H).
Figure 2018115165
（Ｒ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ４）
（Ｒ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 416 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（（１−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）アクリルアミド（Ａ５）
Ｎ−（（１−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：97 %. MS：m/z = 416 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ６）
１−（４−（（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−ブロモ−４−クロロピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：92 %. MS：m/z = 416 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（（１−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アクリルアミド（Ａ７）
Ｎ−（（１−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ，およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 430 [M+H]+.
Figure 2018115165
４−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ａ８）
４−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 511 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.14-6.90 (m, 8H), 6.19 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 1.28 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.90 (t, 1H), 2.61 (t, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.48 (d, 1H), 1.04-0.92 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブチ−２−イン−１−オン（Ａ９）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブチ−２−イン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびブト−２−イノイン酸から、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 443 [M+H]+.
Figure 2018115165
５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ａ１０）
５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−４，６−ジアミンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および２−クロロエタンスルホニルクロリドから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：89 %. MS：m/z = 466 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）(メチル）アミノ）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ１１）
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）(メチル）アミノ）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−４−（（２−メトキシエチル）(メチル）アミノ）ブテ−２−エン酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99 %. MS：m/z = 531 [M+H]+.
Figure 2018115165
（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（２−フルオロピリジン−３−イル）メタノン（Ａ１２）
（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）(2−フルオロピリジン−３−イル）メタノンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および2−フルオロニコチン酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 499 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.20-6.90 (m, 10H), 4.39 (d, 1H), 3.28 (d, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.94 (t, 1H), 2.70 (t, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.63 (d, 1H), 1.49 (d, 1H), 1.05-0.92 (m, 2H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ１３）
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−ブテ−２−エン酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 444 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.21-6.88 (m, 10H), 6.60-6.52 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.16 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 1.75 (d, 4H), 1.53 (m, 2H), 0.88 (m, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ４−（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ａ１４）
Ｎ４−（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびシクロプロパンスルホニルクロリドから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：96 %. MS：m/z = 480 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｚ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ１５）
（Ｚ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびブチ−２−ノイン酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅを使用して、およびリンドラー触媒を用いる水素化を使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：81 %. MS：m/z = 444 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.28-6.95 (m, 10H), 6.06 (d, 1H), 5.94-5.86 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.94 (t, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.61 (d, 2H), 0.96 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１６）
１−（４−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：98 %. MS：m/z = 444 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１７）
１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 431 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）アクリルアミド（Ａ１８）
Ｎ−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 376 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｒ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１９）
（Ｒ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 403 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（１−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロペンチル）アクリルアミド（Ａ２０）
Ｎ−（１−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロペンチル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（アミノメチル）シクロペンチル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99 %. MS：m/z = 430 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２１）
１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 417 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（５−フルオロ−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２２）
１−（４−（（（５−フルオロ−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99 %. MS：m/z = 432 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.12-7.09 (m, 4H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.82 (broad s, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.18 (d, 2H), 2.99 (t, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.00 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（Ａ２３）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および酢酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 418 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.29-7.01 (m, 10H), 4.32 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.94 (t, 1H), 2.46 (t, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.79 (s, 1H), 1.58 (t, 2H), 1.07-0.87 (m, 2H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−７−（３−（４−（４−（（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−４−オキソブテ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５，５−ジフルオロ−１，３−ジメチル−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−４−イウム−５−ウイド（Ａ２４）
（Ｅ）−７−（３−（４−（４−（（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−４−オキソブテ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−５，５−ジフルオロ−１，３−ジメチル−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−４−イウム−５−ウイドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、（Ｅ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ブテ−２−エン酸、および７−（２−カルボキシエチル）−５，５−ジフルオロ−１，３−ジメチル−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−４−イウム−５−ウイドから、方法Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｄ，およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 797 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（２−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２５）
１−（４−（（（２−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−ブロモ−４−クロロピリミジン−２−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 430 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｓ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２６）
（Ｓ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 417 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）エチル）アクリルアミド（Ａ２７）
Ｎ−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）エチル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート、４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 377 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.14 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.71 (broad s, 1.5H), 6.16 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.42 (q, 2H).
Figure 2018115165
（Ｓ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２８）
（Ｓ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：98 %. MS：m/z = 416 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロプ−２−エン−１−オン（Ａ２９）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびメタクリル酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 444 [M+H]+.
Figure 2018115165
（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（シクロヘキセ−１−エン−１−イル）メタノン（Ａ３０）
（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（シクロヘキセ−１−エン−１−イル）メタノンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびシクロヘキス−１−エンカルボン酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 484 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブテ−２−エン−１−オン（Ａ３１）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および３−メチルブテ−２−エノイルクロリドから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 458 [M+H]+.
Figure 2018115165
（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンテ−１−エン−１−イル）メタノン（Ａ３２）
（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンテ−１−エン−１−イル）メタノンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびシクロペンテ−１−エンカルボン酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99 %. MS：m/z = 470 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ３３）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 418 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ３４）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 448 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｅ）−７−（３−（（２−（４−（４−（（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−４−オキソブテ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−５，５−ジフルオロ−１，３−ジメチル−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−４−イウム−５−ウイド（Ａ３５）
（Ｅ）−７−（３−（（２−（４−（４−（（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−４−オキソブテ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−５，５−ジフルオロ−１，３−ジメチル−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−４−イウム−５−ウイドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）ボロン酸、（Ｅ）−４−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）ブテ−２−エン酸，および７−（２−カルボキシエチル）−５，５−ジフルオロ−１，３−ジメチル−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−４−イウム−５−ウイドから、方法Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 840 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−２−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ３６）
１−（４−（（（６−アミノ−２−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 444 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ３７）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 446 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｒ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ３８）
（Ｒ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：96 %. MS：m/z = 417 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ３９）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、Ｎ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：98 %. MS：m/z = 429 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（Ａ４０）
１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロフランから、方法Ａ、Ｃを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：93 %. MS：m/z = 437 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−ベンジルフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ４１）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−ベンジルフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−（４−ベンジルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 428 [M+H]+.
Figure 2018115165
（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（シクロブテ−１−エン−１−イル）メタノン（Ａ４２）
（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（シクロブテ−１−エン−１−イル）メタノンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびシクロブテ−１−エンカルボン酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99 %. MS：m/z = 456 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｚ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ４３）
（Ｚ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびブチ−２−ノイン酸から、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびリンドラー触媒を用いる水素化を使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 445 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−２−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ４４）
１−（４−（（（６−アミノ−２−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）(メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（(メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 458 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−クロロエタノン（Ａ４５）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−クロロエタノンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および２−クロロアセチルクロリドから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 452 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オン（Ａ４６）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびプロピオル酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：98 %. MS：m/z = 428 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ４７）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）(メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（(メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 444 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.12 (t, 4H), 6.95 (broad s, 1.5H), 6.77 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.99 (t, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (t, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.50 (d, 2H), 0.97 (t, 2H).
Figure 2018115165
１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ４８）
１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 456 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミド（Ａ４９）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−３−アミノシクロペンチル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 416 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.28-7.15 (m, 7H), 6.92 (broad s, 1.5H), 6.81 (d, 1H), 6.20 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.21 (q, 1H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.55-1.34 (m, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル）アクリルアミド（Ａ５０）
Ｎ−（４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブチル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 404 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（シス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（Ａ５１）
Ｎ−（シス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 431 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼパン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ５２）
１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼパン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 430 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（トランス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（Ａ５３）
Ｎ−(トランス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 430 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｅ）−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（（１−（スチリルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ａ５４）
（Ｅ）−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（（１−（スチリルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−４，６−ジアミンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−２−フェニルエタンスルホニルクロリドから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｇを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：98 %. MS：m/z = 542 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ａ５５）
Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびメタンスルホニルクロリドから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99 %. MS：m/z = 454 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパン−１−オン（Ａ５６）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、および四酸化オスミウムを用いるジヒドロキシル化を使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：96 %. MS：m/z = 464 [M+H]+.
Figure 2018115165
４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−２−オン（Ａ５７）
４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−２−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−（アミノメチル）ピペリジン−２−オン、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸から、方法ＩおよびＣを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 390 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）エタンスルホンアミド（Ａ５８）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）エタンスルホンアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および２−クロロエタンスルホニルクロリドから、方法Ａ、Ｃ、およびＧを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：77 %. MS：m/z = 461 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）アクリルアミド（Ａ５９）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル)アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル)カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 390 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（５−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（Ａ６０）
Ｎ−（５−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）アクリルアミドは、６−ジクロロピリミジン−４−アミン、５−アミノピリジン−３−オール、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：97 %. MS：m/z = 426 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 7.17 (t, 1H), 7.12-7.09 (m, 4H), 6.64 (broad s, 1.2H), 6.43 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.83 (d, 1H).
Figure 2018115165
（Ｒ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オン（Ａ６１）
（Ｒ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オンは、６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびプロピオル酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99 %. MS：m/z = 414 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ６２）
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オンは、６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 473 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（シス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミド（Ａ６３）
（Ｅ）−Ｎ−（シス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミドは、６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99 %. MS：m/z = 487 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（シス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロピオルアミド（Ａ６４）
Ｎ−（シス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロピオルアミドは、６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびプロピオル酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 428 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｓ）−１−（２−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ６５）
（Ｓ）−１−（２−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロプ−２−エン−１−オンは、６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99 %. MS：m/z = 433 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｒ）−１−（２−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ６６）
（Ｒ）−１−（２−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロプ−２−エン−１−オンは、６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 433 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ６７）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、１−（３−フルオロベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 431 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42.7.30 (m, 3H), 7.15-7.09 (m, 3H), 7.03-6.61 (m, 2.5H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.40 (s, 2H).
Figure 2018115165
１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロプ−２−イン−１−オン（Ａ６８）
１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロプ−２−イン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびプロピオル酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：96 %. MS：m/z = 454 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ６９）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：97 %. MS：m/z = 438 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.89-6.67 (m, 2.5H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.49 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ａ７０）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ベンゼン−１，３−ジアミン、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ｈ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99 %. MS：m/z = 412 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.03 (m, 10H), 6.45 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.39 (s, 2H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ７１）
（Ｅ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 513 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ７２）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、１−（４−メトキシベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99 %. MS：m/z = 443 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.83-6.58 (m, 2.5H), 6.40 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
Figure 2018115165
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ７３）
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99 %. MS：m/z = 459 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ７４）
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 473 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（トランス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ７５）
１−（トランス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 418 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（２−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ７６）
１−（４−（（（２−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、３，４−ジクロロピリジン−２−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：100 %. MS：m/z = 429 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ７７）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フルオロフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 356 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.61 (d, 2H), 0.98 (d, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ７８）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ，およびＧを使用して調製された。 MS：m/z = 422 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.62 (d, 2H), 0.97 (s, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ７９）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ，およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 498 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.10 (bs, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.09 - 2.90 (m, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 0.99 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（４−（フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ８０）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（４−（フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 448 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 7.22 -- 7.11 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.92 (bs, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.23 (t, 2H), 3.00 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.62 (d, 2H), 0.97 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ８１）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 406 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 1.83 (m, H), 1.62 (d, 2H), 1.09 - 0.86 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ８２）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 398 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.90 (dd, Hz, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 5.73 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.38 (bs, 2H), 3.10 (t, 1H), 2.71 (t, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.75 (bs, 2H), 1.29 (s, 1H), 1.13 (bs, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ８３）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（３，４，５−トリメトキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 428 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.34 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.79 (dd, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (bs, 2H), 2.99 (t, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.85 (bs, 1H), 1.65 (d, 2H), 1.09 - 0.90 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ８４）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 396 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.01 (d, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.98 (t, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.61 (d, 2H), 1.10 - 0.83 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ８５）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−メトキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 368 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.17 (dd, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.82 (bs, 1H), 1.60 (d, 2H), 1.07 - 0.86 (m, 2H).
Figure 2018115165
４−（４−（４−（（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（Ａ８６）
４−（４−（４−（（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリルは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−シアノフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 455 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.48 - 7.20 (m, 5H), 6.76 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 5.73 (dd, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.40 (d, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 1.96 (bs, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.51 (d, 2H), 1.25 - 1.04 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（２，５−ジフルオロ−４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ８７）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（２，５−ジフルオロ−４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（２，５−ジフルオロ−４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 466 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.44 (dt, 4H), 7.36 - 7.12 (m, 5H), 6.79 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.31 (bs, 1H), 3.21 (bs, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.84 (bs, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.00 (bs, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ８８）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（２，３−ジフルオロ−４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 466 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (bs, 1H), 7.27 - 7.05 (m, 5H), 6.79 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.05 - 2.92 (t, 1H), 2.60 (t, 1H), 1.84 (bs, 1H), 1.61 (bs, 2H), 1.00 (bs, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ８９）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（(１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−（(１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 451 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.19 (m, 5H), 6.93 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.19 (d, 5H), 2.98 (t, 1H), 2.85 (d, 4H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.29 (d, 1H), 2.06 (d, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 1H), 1.06 - 0.82 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ９０）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 498 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.00 (bs, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.97 (t, 1H), 2.65 - 2.54 (t, 1H), 1.78 (bs, 1H), 1.58 (bs, 2H), 0.97 (bs, 2H).
Figure 2018115165
１−（２−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ９１）
１−（２−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 442 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.11 (d, 4H), 7.04 (bs, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 3.10 - 3.90 (m, 8H), 1.59 (s, 4H).
Figure 2018115165
１−（８−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ９２）
１−（８−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 456 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.10 (d, 3H), 6.91 (bs, 2H), 6.53 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.72 - 5.60 (m, 1H), 3.70 - 3.10 (m, 11H), 1.85 (t, 1H), 1.76 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（７−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ９３）
１−（７−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 442 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 6.97 (bs, 2H), 6.54 (ddd, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.71 - 5.60 (m, 1H), 3.70-3.10 (m, 6H), 1.77 (t, 1H), 1.68 (t, 1H), 1.39 (bs, 4H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ９４）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 446 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.06 (dd, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.72 (bs, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.66 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.01 (d, J 1H), 3.21 (d, 2H), 2.97 (t, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 1.81 (bs, 1H), 1.58 (d, 2H), 0.96 (bs, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ９５）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 498 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.29 (dd, 4H), 7.08 (bs, 1H), 6.93 (bs, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.60 (t, 1H), 1.83 (bs, 1H), 1.62 (d, 2H), 0.98 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ９６）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 431 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.78 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.59 (t, 1H), 1.84 (bs, 2H), 1.64 (d, 2H), 0.99 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ９７）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 431 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.55 - 7.36 (m, 4H), 7.03 (s, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.85 (t, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.84 (bs, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.00 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ９８）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、Ｇを使用して調製された。MS：m/z = 444 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 7.07 (bs, 1H), 7.04 (t, 2H), 6.93 (bs, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.23 (t, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.83 (bs, 1H), 1.62 (d, 2H), 0.98 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ９９）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（シクロヘキシルオキシ)フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−（シクロヘキシルオキシ)フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム２に従って４工程で、方法Ｉ、Ｃ、Ｄ、およびＧを使用して調製された。MS：m/z = 436 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.13 (dd, 4H), 7.00 (t, 1H), 6.95 - 6.83 (bs, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.38 (bs, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.22 (t, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.97 (bs, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.21 (m, 8H), 1.07 - 0.86 (m, 2H).
スキーム３と方法Ｓ１〜Ｓ４Ｄを使用して合成された式（Ｉ）の化合物の例
Figure 2018115165
Ｎ４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン塩酸塩（Ａ１００）
Ｎ４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン塩酸塩は、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、エキソ−３−Ｂｏｃ−６−アミノメチル−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン，および（４−フェノキシフェニル）ボロン酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、およびＳ３を使用して調製された。
Figure 2018115165
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（Ａ１０１）
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−３−オール塩酸塩は、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート，および（４−フェノキシフェニル）ボロン酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２，およびＳ３を使用して調製された。
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（６−（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ１０２）
（Ｅ）−１−（６−（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートおよび（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、一般的スキーム３に従って３工程で、方法Ｓ１、Ｓ３，およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 352 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.47 (t, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.91 (m, 6H), 2.81 (m, 2H), 2.42 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（３−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）アゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１０３）
１−（３−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）アゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびアクリル酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 416 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.12-7.45 (m, 9H), 6.25 (m, 2H), 5.73 (d, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.12 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.49 (t, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.88 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（３−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）アゼチジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オン（Ａ１０４）
１−（３−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）アゼチジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびプロピオル酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z=414[M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.14-7.45 (m, 9H), 4.33 (t, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H), 3.49 (t, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.87 (m, 2H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ１０５）
（Ｅ）−１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 486 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.18-7.45 (m, 9H), 6.63 (m, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.92 (t, 2H), 3.81 (m, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.23 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（６−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１０６）
１−（６−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸、およびアクリル酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：95%. MS：m/z = 417 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.29 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.34 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（６−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１０７）
１−（６−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸、およびアクリル酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：98%. MS：m/z = 416 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 6.29 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.27 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ブチ−２−イン−１−オン（Ａ１０８）
１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ブチ−２−イン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびブチ−２−ノイン酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 440 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.16-7.45 (m, 9H), 4.57 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.05 (d, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.00 (m, 3H).
Figure 2018115165
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１０９）
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸、およびアクリル酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 434 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 6.76 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 1.01 (m, 1H).
Figure 2018115165
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オン（Ａ１１０）
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、およびプロピオル酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 432 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 4.43 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.76 (m, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.21 (m, 1H).
Figure 2018115165
１−（６−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン（Ａ１１１）
１−（６−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、およびプロピオル酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：95%. MS：m/z = 414 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 5.42 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.88 (d, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.30 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（６−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン（Ａ１１２）
１−（６−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、およびプロピオル酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：95%. MS：m/z = 415 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 5.42 (s, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.88 (d, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.39 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１１３）
１−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびアクリル酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 442 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.16-7.47 (m, 9H), 6.50 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 3H), 1.97 (m, 1H).
Figure 2018115165
１−（６−（（６−アミノ−５−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１１４）
１−（６−（（６−アミノ−５−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ボロン酸、およびアクリル酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 430 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.75 (m, 2H), 8.31 (m, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.44 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 4.01 (d, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロプ−２−イン−１−オン（Ａ１１５）
１−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロプ−２−イン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびプロピオル酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 440 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.12-7.48 (m, 9H), 4.52 (t, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.50 (dd, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.47 (s, 2H).
Figure 2018115165
１−（６−（（６−アミノ−５−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１１６）
１−（６−（（６−アミノ−５−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸、およびアクリル酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 416 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.77 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.26 (m, 2H), 5.75 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.11 (d, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.26 (m, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（１，３−トランス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）アクリルアミド（Ａ１１７）
Ｎ−（１，３−トランス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−アミノシクロブチルカルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびアクリル酸から、スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 402 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.10-7.46 (m, 9H), 6.26 (m, 2H), 5.63 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.27 (m, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（（１，３−シス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）アクリルアミド（Ａ１１８）
Ｎ−（（１，３−シス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−アミノシクロブチルカルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、およびアクリル酸から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ａを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/ = 402 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.10-7.46 (m, 9H), 6.26 (m, 2H), 5.60 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ４−（２−（（２−クロロエチル）スルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ａ１１９）
Ｎ４−（２−（（２−クロロエチル）スルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（１０．５ｍｇ；１１．２％）は、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、６−アミノ−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および２−クロロ−エタンスルホニルクロリドから、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ｃを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：95%. MS：m/z = 501 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.10-7.47 (m, 9H), 6.70 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.81 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１２０）
１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、６−ヒドロキシル−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３，およびＳ４Ｃを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 429 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.09-7.45 (m, 9H), 6.25 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.32 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１２１）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−アミノメチル−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム３に従って、方法１、Ｓ２、Ｓ３、およびＳ４Ｃを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 460 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.13-7.43 (m, 9H), 6.77 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.75(d, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アクリルアミド（Ａ１２２）
Ｎ−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、およびＳ４Ｃを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：95%. MS：m/z = 442 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.10-7.46 (m, 9H), 6.23 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.08-2.34 (m, 6H).
Figure 2018115165
１−（１−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１２３）
１−（１−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、およびＳ４Ｃを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.11-7.50 (m, 9H), 6.73 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.37 (m, 1H).
Figure 2018115165
１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１２４）
１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、およびＳ４Ｃを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 428 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.13-7.50 (m, 9H), 6.25 (m, 2H), 5.71 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.11 (d, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.29 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（８−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１２５）
１−（８−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル８−アミノ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、およびＳ４Ｃを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：95%. MS：m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.15-7.43 (m, 9H), 6.61 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.30 (m, 1H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ１２６）
（Ｅ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、およびＳ４Ｄを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 503 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.10-7.45 (m, 9H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.76 (m,2H), 1.23 (m, 1H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ１２７）
（Ｅ）−１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、一般的スキーム３に従って、方法Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、およびＳ４Ｄを使用して調製された。ＨＰＬＣ純度：99%. MS：m/z = 485 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.13-7.50 (m, 9H), 6.75 (m, 1H), 6.46 (dd, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 2.82 (d, 6H), 2.61 (m, 2H), 2.29 (m, 2H).
スキーム４と方法ＡＡ〜ＧＧを使用して合成された、式（Ｉ）の実施例化合物
Figure 2018115165
３−（（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−安息香酸メチルエステル（Ａ１２８）
３−（（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−安息香酸メチルエステルは、３−アミノメチル−安息香酸メチルエステルから、方法ＡＡを使用して調製された（５９％収率）。MS：m/z = 293 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.52 (bs, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.85 (s, 3H).
Figure 2018115165
トランス−３−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ａ１２９）
トランス−３−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルは、トランス−メチル−３−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩から、方法ＡＡを使用して調製された（５３％収率）。MS：m/z = 285 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 6.46 (bs, 2H), 5.98 (d, 1H), 4.07-3.98 (s, 3H), 2.00-1.43 (bm, 9H).
Figure 2018115165
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ａ１３０）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルは、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩から、方法ＡＡを使用して調製された（４２％収率）。MS：m/z = 285 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 6.45 (bs, 2H), 6.24 (d, 1H), 4.05-3.92 (bm, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.47-2.41 (bm, 1H), 2.01-2.00 (bm, 1H), 1.83-1.77 (bm, 3H), 1.45-1.17 (bm, 4H).
Figure 2018115165
３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−安息香酸メチルエステル（Ａ１３１）
３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−安息香酸メチルエステルは、３−（（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−安息香酸メチルエステルから、方法ＢＢを使用して調製された（６３％収率）。MS：m/z = 427 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.19-7.11 (m, 5H), 6.17 (t, 1H), 5.52 (bs, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.84 (s, 3H).
Figure 2018115165
トランス−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ａ１３２）
トランス−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルは、トランス−３−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、方法ＢＢを使用して調製された（６３％収率）。MS：m/z = 419 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.26 (m, 5H), 5.54 (bs, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.11 (bd, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.77-1.39 (bm, 9H).
Figure 2018115165
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ａ１３３）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルは、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、方法ＢＢを使用して調製された（８５％収率）。MS：m/z = 419 [M+H]+.
Figure 2018115165
３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−安息香酸（１３４）
３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−安息香酸は、３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−安息香酸メチルエステルから、方法ＣＣを使用して調製された（１０４％収率）。MS：m/z = 413 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ12.35 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (dd, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.18 (m, 5H), 6.15 (t, 3H), 5.51 (bs, 2H), 4.53 (d, 2H).
Figure 2018115165
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（Ａ１３５）
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸は、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、方法ＣＣを使用して調製された（８３％収率）。MS：m/z = 405 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ12.06 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.19 (m, 5H), 5.54 (bs, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.12 (bs, 1H), 2.40 (bs, 1H), 1.77-1.30 (bm, 8H).
Figure 2018115165
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（Ａ１３６）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、方法ＣＣを使用して調製された（７１％収率）。MS：m/z = 405 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.99 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.26-7.13 (bm, 6H), 6.48 (bs, 2H), 6.10 (bs, 1H), 4.07-4.01 (bm, 1H), 2.32-2.26 (bm, 1H), 1.84-1.71 (bm, 3H), 1.40-1.10 (bm, 5H).
Figure 2018115165
（４−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ａ１３７）
（４−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドは、（４−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−酢酸から、方法ＤＤを使用して調製された（（５１％収率）。MS：m/z = 456 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.45 (t, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, 5H), 7.09 (d, 2H), 5.76 (bs, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
Figure 2018115165
３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ａ１３８）
３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドは、３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−安息香酸から、方法ＤＤを使用して調製された（５０％収率）。MS：m/z = 456 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.96 (s, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.14 (m, 5H), 6.11 (t, 1H), 5.50 (bs, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.23 (s, 3H).
Figure 2018115165
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（Ａ１３９）
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドは、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸方法ＤＤを使用して調製された（４３％収率）。MS：m/z = 448 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.20 (t, 3H), 7.11 (d, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.61 (bs, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.74-1.19 (bm, 10H).
Figure 2018115165
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（Ａ１４０）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドは、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸方法ＤＤを使用して調製された（８４％収率）。MS：m/z = 448 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (s, 4H), 7.45 (t, 2H), 7.22-7.09 (m, 5H), 5.46 (bs, 2H), 3.99 (bs, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.80-1.64 (bm, 3H), 1.61 (bd, 1H), 1.38-1.09 (bm, 4H).
Figure 2018115165
１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−フェニル）−ブチ−２−イン−１−オン（Ａ１４１）
１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−フェニル）−ブチ−２−イン−１−オンは、３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドから、方法ＦＦを使用して調製された（１３％収率）。MS：m/z = 435 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.97 (t, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (t, 3H), 7.14 (d, 2H), 7.00 (bs, 2H), 4.46 (d, 2H), 2.20 (s, 3H).
Figure 2018115165
１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−フェニル）−ブテ−２−エン−１−オン（Ａ１４２）
１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−フェニル）−ブテ−２−エン−１−オンは、３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドから、方法ＥＥを使用して調製された（２０％収率）。MS：m/z = 437 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.86 (bt, 2H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.34 (d, 2H), 7.22-7.08 (m, 6H), 7.01 (m, 3H), 4.65 (d, 2H), 1.98 (d, 3H).
Figure 2018115165
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル）−プロペノン（Ａ１４３）
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル）−プロペノンは、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドから、方法ＧＧを使用して調製された（２４％収率）。MS：m/z = 415 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.21-7.13 (m, 5H), 6.91 (bs, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.28 (bs, 1H), 3.00 (t, 1H), 1.85-1.38 (bm, 9H).
Figure 2018115165
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル）−ブテ−２−エン−１−オン（Ａ１４４）
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル）−ブテ−２−エン−１−オンは、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドから、方法ＥＥを使用して調製された（３５％収率）。MS：m/z = 429 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.23-7.13 (m, 5H), 6.94 (bs, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.28/6.32 (s, 1H), 6.24 (bs, 1H), 4.29 (bs, 1H), 2.90 (t, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.49-1.35 (m, 8H).
Figure 2018115165
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル）−ブチ−２−イン−１−オン（Ａ１４５）
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル）−ブチ−２−イン−１−オンは、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−Ａ＝アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドから、方法ＦＦを使用して調製された（４４％収率）。MS：m/z = 427 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.23-7.13 (bm, 5H), 6.91 (bs, 2H), 6.36 (bs, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.75 (t, 1H), 2.08-1.25 (bm, 12H).
Figure 2018115165
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル）−ブテ−２−エン−１−オン（Ａ１４６）
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル）−ブテ−２−エン−１−オンは、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドから、方法ＥＥを使用して調製された（２３％収率）。MS：m/z = 429 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.47-7.13 (m, 6H), 6.90-6.85 (bm, 3H), 6,68 (bd, 1H), 6.22 (ss, 1H), 4.11 (bs, 1H), 2.79 (bm, 1H), 1.88 (d, 3H), 1.74 (bs, 4H), 1.46-1.00 (bm, 5H).
Figure 2018115165
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル）−ブチ−２−イン−１−オン（Ａ１４７）
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル）−ブチ−２−イン−１−オンは、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドから、方法ＦＦを使用して調製された（３１％収率）。MS：m/z = 427 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.22 (t, 3H), 7.17 (m, 4H), 6.92 (bs, 2H), 6.67 (d, 1H), 4.09 (bs, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (bm, 2H), 1.79-1.70 (bm, 2H), 1.44-1.25 (bm, 3H), 1.08-1.14 (bm, 1H).
Figure 2018115165
（Ｓ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１４８）
（Ｓ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、ＤおよびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 402 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１４９）
Ｎ−（３−（（２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、４−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミン、３−アミノフェノール、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 438 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.36 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47-7.32 (m, 11H), 7.16 (d, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.13 (s, 2H).
Figure 2018115165
１−（３−（（２−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１５０）
１−（３−（（２−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−ブロモ−４−クロロピリミジン−２−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、ＤおよびＦを使用して調製された。HPLC: 97 %. MS：m/z = 416 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（２−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミド（Ａ１５１）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（２−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミドは、４−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミン、３−アミノフェノール、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、方法Ａ、Ｃ，およびＥを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 481 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.51 (s, 1H), 9.88 (broad s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 8H), 7.17 (t, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.93 (d, 2H), 2.79 (s, 6H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミド（Ａ１５２）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミドは、４−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミン、３−アミノフェノール、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、方法Ａ、Ｃ、およびＥを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 495 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.51 (s, 1H), 9.90 (broad s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47-7.27 (m, 11H), 7.16 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.93 (d, 2H), 2.79 (s, 6H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ１５３）
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 487 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−シス−４−（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（Ａ１５４）
Ｎ−シス−４−（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル−（シス−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ，およびＦを使用して調製された。HPLC: 99 %. MS：m/z = 444 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.33 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.25 (s, 4H), 6.81 (broad s, 2H), 6.27 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.79 (broad s, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 1.56 (s, 8H).
Figure 2018115165
４−（４−（（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ａ１５５）
４−（４−（（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、Ｎ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 443 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１５６）
１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 97 %. MS：m/z = 430 [M+H]+.
Figure 2018115165
４−（４−（（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ａ１５７）
４−（４−（（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、Ｎ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、ＤおよびＦを使用して調製された。HPLC: 99 %. MS：m/z = 457 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（２−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド（Ａ１５８）
Ｎ−（３−（（２−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミドは、４−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミン、５−アミノ−２−フルオロフェノール、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 442 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.35 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.45-7.38 (m, 6H), 7.21-7.10 (m, 6H), 6.41-6.36 (m, 2H), 6.26 (d, 1H), 5.79 (d, 1H).
Figure 2018115165
４−（４−（（シス−４−アクリルアミドシクロヘキシル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ａ１５９）
４−（４−（（シス−４−アクリルアミドシクロヘキシル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル−（シス−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート、Ｎ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ，およびＥを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 457 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ１６０）
（Ｅ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 473 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド（Ａ１６１）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、５−アミノ−２−フルオロフェノール、２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 444 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.21-6.91 (m, 5H), 6.70 (broad s, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１６２）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリジン、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 426 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.22 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.58 (broad s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（３−スルファモイルフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１６３）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（３−スルファモイルフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 98 %. MS：m/z = 412 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.23 (t, 1H), 6.77-6.52 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１６４）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 417 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 6.95-6.55 (m, 3H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.75 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１６５）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、２−（２−フルオロフェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 99 %. MS：m/z = 444 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32-7.15 (m, 7H), 6.86-6.60 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１６６）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 99 %. MS：m/z = 444 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.17 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25-7.15 (m, 6H), 7.07 (d, 1H), 6.92-6.58 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（６−（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミドＭＳＣ２３７５０２２（Ａ１６７）
Ｎ−（６−（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミドは、５−ブロモ−４−クロロピリミジン、ピリジン−２，６−ジアミン、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｈ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 97 %. MS：m/z = 410 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (broad s, 1H), 7.85-7.73 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.70 (d, 1H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１６８）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 431 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１６９）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 99%. MS：m/z = 514 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 7.88 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 2H), 7.14 (t, 2H), 6.71 (dd, 10.5 Hz, 1H), 5.99 (dd, 1H), 5.63 - 5.52 (m, 3H), 5.15 (t, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 2.96 (t, 1H), 1.40 - 1.20 (m, 5H), 0.79 (t, 1H).
Figure 2018115165
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１７０）
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、（４−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100%. MS：m/z = 514 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.39 (bs, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.93 (t, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 1H), 2.86 (dt, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.34 (t, 1H), 1.60 (bs, 2H), 1.13 - 0.96 (m, 1H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−２’−フェノキシ−［５，５’−ビピリミジン］−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１７１）
１−（４−（（（６−アミノ−２’−フェノキシ−［５，５’−ビピリミジン］−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。MS：m/z = 432 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H), 6.10 - 5.97 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.62 (dd, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.10 (t, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.02 - 0.83 (m, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１７２）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 413 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.29-7.20 (m, 6H), 6.99-6.64 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.30 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（Ａ１７３）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆおよびキラル分離を使用して調製された。HPLC: 95 %. MS：m/z = 430 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（Ａ１７４）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆおよびキラル分離を使用して調製された。HPLC: 98 %. MS：m/z = 430 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（Ａ１７５）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆおよびキラル分離を使用して調製された。HPLC: 98 %. MS：m/z = 430 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（Ａ１７６）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−アミノシクロヘキシル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆおよびキラル分離を使用して調製された。HPLC: 97 %. MS：m/z = 430 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）アクリルアミド（Ａ１７７）
Ｎ−（４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ベンジル（４−アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）カルバメート塩酸塩、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、水素化、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 428 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.27-7.12 (m, 8H), 6.85 (broad s, 2H), 6.18 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 1.99-1.94 (m, 4H), 1.85-1.81 (m, 4H).
Figure 2018115165
（Ｒ）−Ｎ４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ａ１７８）
（Ｒ）−Ｎ４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびさらに最終工程でピリジンを使用して調製された。HPLC: 99 %. MS：m/z = 578 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｒ）−Ｎ４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ａ１７９）
（Ｒ）−Ｎ４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびさらに最終工程でピリジンを使用して調製された。HPLC: 96 %. MS：m/z = 592 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｒ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１８０）
（Ｒ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 404 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（シス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミド（Ａ１８１）
Ｎ−（シス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−アミノシクロペンチル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 98 %. MS：m/z = 416 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.28-7.12 (m, 7H), 7.07-6.82 (m, 3H), 6.15 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 4.43 (broad s, 1H), 3.96 (sextet, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.68-1.43 (m, 3H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロブチル）アクリルアミド（Ａ１８２）
Ｎ−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロブチル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（アミノメチル）シクロブチル）カルバメート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 416 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１８３）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 449 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.14-6.78 (m, 5H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.42 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１８４）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、１−（２−フルオロベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 431 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.17 (m, 6H), 6.82-6.65 (m, 3H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.43 (s, 2H).
Figure 2018115165
１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１８５）
１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 388 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.30-7.13 (m, 8H), 6.83 (broad s, 1.5H), 6.28 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.44 (t, 1H), 1.12 (q, 2H), 3.87 (m, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（５−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（Ａ１８６）
Ｎ−（５−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ピリジン−３，５−ジアミン、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｊ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 425 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１８７）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、１−（４−フルオロベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 99 %. MS：m/z = 431 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.17 (t, 2H), 6.95-6.68 (m, 2.5H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.36 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−ヒドロキシシクロヘキシル）アクリルアミド（ラセミ体）（Ａ１８８）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−ヒドロキシシクロヘキシル）アクリルアミド（ラセミ体）は、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（１Ｒ，３Ｓ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド（ラセミ体）、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、ＴＢＡＦによる脱保護、およびＦを使用して調製された。HPLC: 97 %. MS：m/z = 446 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（５−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（Ａ１８９）
Ｎ−（５−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、５−アミノピリジン−３−オールジヒドロクロリド、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 77 %. MS：m/z = 414 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１９０）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、１−（３−メチルベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 427 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.82-6.63 (m, 2.7H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１９１）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、１−（３−クロロベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 99 %. MS：m/z = 447 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21(s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 6H), 6.96-6.65 (m, 2.6H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.39 (s, 2H).
Figure 2018115165
（Ｒ）−１−（２−（（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１９２）
（Ｒ）−１−（２−（（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 99 %. MS：m/z = 421 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｓ）−１−（２−（（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１９３）
（Ｓ）−１−（２−（（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 421 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１９４）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 96 %. MS：m/z = 438 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.54-7.29 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 6.66 (broad s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.59 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１９５）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 98 %. MS：m/z = 481 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75-7.29 (m, 8H), 6.93-6.58 (m, 3H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.49 (s, 2H).
Figure 2018115165
（Ｒ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ１９６）
（Ｒ）−１−（３−（（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−ブロモ−６−クロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 99 %. MS：m/z = 405 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（５−（（６−アミノ−５−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（Ａ１９７）
Ｎ−（５−（（６−アミノ−５−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、５−アミノピリジン−３−オールジヒドロクロリド、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 98 %. MS：m/z = 452 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.97 (t, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.23 (t, 4H), 6.43 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.83 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ１９８）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、１−（３−メトキシベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 99 %. MS：m/z = 443 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 4H), 6.63 (broad s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
Figure 2018115165
４−（４−（４−（（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（Ａ１９９）
４−（４−（４−（（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（ラセミ体）は、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート （ラセミ体）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 471 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｒ）−４−（４−（４−（（４−アクリロイルモルホリン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（Ａ２００）
（Ｒ）−４−（４−（４−（（４−アクリロイルモルホリン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリルは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 99 %. MS：m/z = 458 [M+H]+.
Figure 2018115165
（Ｒ）−４−（４−（４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（Ａ２０１）
（Ｒ）−４−（４−（４−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリルは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 99 %. MS：m/z = 442 [M+H]+.
Figure 2018115165
４−（４−（４−（（２−アクリロイル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（Ａ２０２）
４−（４−（４−（（２−アクリロイル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリルは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 454 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２０３）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 438 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.69 (broad s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.44 (s, 2H).
Figure 2018115165
１−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２０４）
１−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−アミン、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、水素化、およびＦを使用して調製された。HPLC: 97 %. MS：m/z = 434 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２０５）
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（３Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−アミン、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、水素化、およびＦを使用して調製された。HPLC: 99 %. MS：m/z = 434 [M+H]+.
Figure 2018115165
メチル３−（（４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−６−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾエート（Ａ２０６）
メチル３−（（４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−６−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾエートは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、メチル３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾエート、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 94 %. MS：m/z = 471 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.65 (broad s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
Figure 2018115165
４−（４−（４−（（２−アクリロイル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（Ａ２０７）
４−（４−（４−（（２−アクリロイル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリルは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを使用して調製された。HPLC: 98 %. MS：m/z = 453 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.29-7.23 (m, 6H), 6.31-6.22 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.67-5.46 (m, 4H), 4.40 (q, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H).
Figure 2018115165
４−（４−（４−（（（８−アクリロイル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（Ａ２０８）
４−（４−（４−（（（８−アクリロイル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリルは、５−ブロモ−６−クロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 98 %. MS：m/z = 481 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（３−（（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２０９）
１−（３−（（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−ブロモ−６−クロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 99 %. MS：m/z = 444 [M+H]+.
Figure 2018115165
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（ラセミ体）（Ａ２１０）
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（ラセミ体）は、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミ体）、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、水素化、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 432 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２１１）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 83 %. MS：m/z = 456 [M+H]+.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２１２）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（１−（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、ｆｒｏｍ ５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アニリン、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 456 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.64-6.56 (m, 5H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.83 (s, 6H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（３−シアノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２１３）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（３−シアノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、３−アミノフェノール、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、および塩化アクリロイルから、方法Ａ、Ｃ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 98 %. MS：m/z = 450 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.07 (s, 0.5H), 7.61-7.57 (m, 3.5H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.57 (broad s, 1.5H), 6.41 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H).
Figure 2018115165
３−（４−（４−（（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（Ａ２１４）
３−（４−（４−（（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−イル）フェノキシ）ベンゾニトリルは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、および塩化アクリロイルから、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦを使用して調製された。HPLC: 100 %. MS：m/z = 455 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 5.58-5.42 (m, 3H), 4.36 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.15 (t, 2H), 2.96 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.04-0.87 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブチ−２−イン−１−オン（Ａ２１５）
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブチ−２−イン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸，（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびブチ−２−ノイン酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率41.3%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 4.28-4.48(m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.0 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.20 (m, 1H). HPLC純度: 99%, MS：m/z=458[M+H]+
Figure 2018115165
１−アクリロイル−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ａ２１６）
１−アクリロイル−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸は、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸，４−（アミノメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸カルボキシレートおよびアクリル酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率35.9%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 6.73 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.02 (t, 1H), 2.08 (t, 2H), 1.45 (m, 2H). HPLC純度: 94%, MS：m/z=474[M+H]+
Figure 2018115165
（Ｅ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ａ２１７）
（Ｅ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エノイル）ピペリジン−４−カルボン酸は、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸，４−（アミノメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸カルボキシレートおよび（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率15.6%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 6.94 (d, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.97 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.08 (t, 2H), 1.49 (m, 2H). HPLC純度: 94%, MS：m/z=531[M+H]+
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ２１８）
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸，ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｅ）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブテ−２−エン酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率6.0%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.19-7.47 (m, 9H), 6.57 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.50 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.76 (t, 2H), 1.15 (m, 2H). HPLC純度: 99%, MS：m/z=517[M+H]+
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ２１９）
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸，ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｅ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ブテ−２−エン酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率19.3%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.19-7.47 (m, 9H), 6.78 (d, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.41 (t, 3H), 4.09 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.72 (t, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.76 (t, 2H), 1.28 (m, 2H). HPLC純度: 99%, MS：m/z=535[M+H]+
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ２２０）
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブテ−２−エン酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率9.1%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.31 (m, 2H), 7.19-7.47 (m, 9H), 6.92 (d, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.75 (t, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.75 (t, 2H), 1.11 (t, 2H). HPLC純度: 91%, MS：m/z=513[M+H]+
Figure 2018115165
１−（６−（（６−アミノ−５−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２２１）
１−（６−（（６−アミノ−５−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）ボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートおよびアクリル酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率21.2%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.31 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.25 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.03 (d, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.25 (m, 2H). HPLC純度: 99%, MS：m/z=430[M+H]+
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ２２２）
（Ｅ）−１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートおよび（Ｅ）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブテ−２−エン酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率1.7%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.10-7.47 (m, 9H), 6.62 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.04 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.27 (m, 2H). HPLC純度: 99%, MS：m/z=516[M+H]+
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ２２３）
（Ｅ）−１−（６−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートおよび（Ｅ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ブテ−２−エン酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率2.7%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.10-7.47 (m, 9H), 6.60 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.54 (qt, 4H), 4.27 (d, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.00 (m, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.27 (m, 2H). HPLC純度: 95%, MS：m/z=534[M+H]+
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（１，３−シス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミド（Ａ２２４）
（Ｅ）−Ｎ−（１，３−シス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−シス−３−アミノシクロブチル）カルバメートおよび（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率19.4%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.10-7.47 (m, 9H), 6.60 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.54 (qt, 4H), 4.27 (d, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.00 (m, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.27 (m, 2H) HPLC. PURITY：99%, MS：m/z=459[M+H]+
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２２５）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートおよびアクリル酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率16.1%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 6.73 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.74 (d, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.02 (t, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). HPLC純度: 94%, MS：m/z=448[M+H]+
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ２２６）
（Ｅ）−１−（２−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートおよび（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率5.4%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.10-7.47 (m, 9H), 6.75 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.92 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.0 (t, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). HPLC純度: 98%, MS：m/z=499[M+H]+
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オン（Ａ２２７）
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率15.9%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 6.93 (d, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.75 (d, 2H), 3.41 (t, 1H), 3.03 (t, 1H), 2.97 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). HPLC純度: 99%, MS：m/z=505[M+H]+
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（１，３−トランス−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミド（Ａ２２８）
（Ｅ）−Ｎ−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−トランス−３−アミノシクロブチル）カルバメートおよび（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率23.6%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.10-7.47 (m, 9H), 6.73 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 2H). HPLC純度: 99%, MS：m/z=459[M+H]+
Figure 2018115165
Ｎ−（１，３−シス−３−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）アクリルアミド（Ａ２２９）
Ｎ−（１，３−シス−３−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−シス−３−アミノシクロブチル） カルバメートおよびアクリル酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率8.2%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.24 (m, 2H), 5.61 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.02 (m, 2H). HPLC純度: 95%, MS：m/z=390[M+H]+
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（１，３−シス−３−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミド（Ａ２３０）
（Ｅ）−Ｎ−（１，３−シス−３−（（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−シス−３−アミノシクロブチル）カルバメートおよび（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率31.2%. 1H NMR (CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.74 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.09 (d, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.27 (m, 2H). HPLC純度: 91%, MS：m/z=447[M+H]+
Figure 2018115165
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−フェニルプロプ−２−エン−１−オン（Ａ２３１）
（Ｅ）−１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−フェニルプロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸，ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび桂皮酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率45.4%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.19-7.47 (m, 14H), 4.55 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.14 (t, 1H), 2.75 (t, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.76 (t, 2H), 1.15 (m, 2H). HPLC純度: 98%, MS：m/z=506[M+H]+
Figure 2018115165
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（Ａ２３２）
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび３−（ジメチルアミノ）プロパン酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率17.3%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 4.48(dd, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.61 (m, 4H), 2.44 (t, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.20 (m, 1H). HPLC純度: 92%, MS：m/z=491[M+H]+
Figure 2018115165
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（Ａ２３３）
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび３−（ピペリジン−１−イル）プロパン酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率24.2%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 4.48(dd, 1H), 3.89 (t, 1H), 3.67 (t, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.31-2.61 (m, 8H), 1.75 (m, 5H), 1.49 (s, 2H), 1.20 (m, 1H). HPLC純度: 99%, MS：m/z=530[M+H]+
Figure 2018115165
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−モルホリノプロパン−１−オン（Ａ２３４）
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−モルホリノプロパン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび３−モルホリノプロパン酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率30.5%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 4.48(dd, 1H), 3.88 (t, 1H), 3.66 (m, 5H), 3.28 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.33-2.61 (m, 9H), 1.49 (s, 2H), 1.20 (m, 1H). HPLC純度: 99%, MS：m/z=533[M+H]+
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（Ａ２３５）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、４−フェノキシフェニルボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートおよび３−（ピペリジン−１−イル）プロパン酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率23.4%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 4.29 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.62 (dd, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.60-2.77 (m, 7H), 1.78 (m, 2H), 1.69 (m, 5H), 1.52 (m, 2H). HPLC純度: 99%, MS：m/z=533[M+H]+
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（１，３−シス−３−（（６−アミノ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミド（Ａ２３６）
（Ｅ）−Ｎ−（１，３−シス−３−（（６−アミノ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−シス−３−アミノシクロブチル）カルバメートおよび（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率17.1%. 1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.18-7.53 (m, 8H), 6.74 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.69 (m, 6H), 1.74 (m, 2H). HPLC純度: 99%, MS：m/z=527[M+H]+
Figure 2018115165
Ｎ−（１，３−トランス−３−（（６−アミノ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）アクリルアミド（Ａ２３７）
Ｎ−（１，３−トランス−３−（（６−アミノ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−トランス−３−アミノシクロブチル）カルバメートおよびアクリル酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率22.8%. 1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.18-7.53 (m, 8H), 6.74 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.28 (m, 2H). HPLC純度: 99%, MS：m/z=470[M+H]+
Figure 2018115165
Ｎ−（１，３−シス−３−（（６−アミノ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）アクリルアミド（Ａ２３８）
Ｎ−（１，３−シス−３−（（６−アミノ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）アクリルアミドは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−シス−３−アミノシクロブチル）カルバメートおよびアクリル酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率22.1%. 1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.18-7.53 (m, 8H), 6.25 (d, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.66 (d, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.02 (m, 2H). HPLC純度: 98%, MS：m/z=470[M+H]+
Figure 2018115165
１−アクリロイル−４−（（（６−アミノ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ａ２３９）
１−アクリロイル−４−（（（６−アミノ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸は、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ボロン酸、４−（アミノメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸、およびアクリル酸から、方法１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４Ａを用いて調製された。収率11.2%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.25-7.75 (m, 8H), 7.03 (br., 2H), 6.77 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.28 (m, 2H). HPLC純度: 98%, MS：m/z=542[M+H]+
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）アクリルアミド（Ａ２４０）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（８２％収率）。HPLC: 99 %, RT = 4.434分. MS：m/z = 433 [M+H]+, RT = 2.36分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ10.02 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.15 (q, 2H), 7.15 (q, 2H), 7.09 (d, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.69 (broad s, 1.5H), 6.57 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.77 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（Ａ２４１）
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミドは、５−（３−アミノフェニル）−Ｎ４−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｅを使用して調製された（２１％収率）。HPLC: 98 %, RT = 3.975分. MS：m/z = 424 [M+H]+, RT = 2.51分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ10.26 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 )s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92-6.88 (m, 5H), 6.40 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.71 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２４２）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｅを使用して調製された（２０％収率）。HPLC: 97 %, RT = 4.264分. MS：m/z = 425 [M+H]+, RT = 4.22分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ10.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 5H), 7.22 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.03-7.01 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (broad s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）アクリルアミド（Ａ２４３）
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）アクリルアミドは、３−（３−アミノフェニル）−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−２−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（５６％収率）。HPLC: 99 %, RT = 4.196分. MS：m/z = 424 [M+H]+, RT = 2.09分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.15-7.08 (m, 6H), 7.02 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.71 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（２−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２４４）
Ｎ−（３−（（２−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、４−（３−アミノフェノキシ）−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（５２％収率）。HPLC: 99 %, RT = 4.182分. MS：m/z = 424 [M+H]+, RT = 2.08分. 1H-NMR (DMSO- d6) 10.35 (δs,1H), 7.93 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 6H), 7.28 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.77 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（Ａ２４５）
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミドは、５−（３−アミノフェニル）−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｅを使用して調製された（２４％収率）。HPLC: 94 %, RT = 4.298分. MS：m/z = 425 [M+H]+, RT = 2.16分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.13-6.97 (m, 8H), 6.53 (broad s, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.75 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド（Ａ２４６）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミドは、６−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（６％収率）。HPLC: 99 %, RT = 4.470分. MS：m/z = 443 [M+H]+, RT = 2.38分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36-7.32 (m, 5H), 7.20 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.05-7.03 (m, 4H), 6.51 (broad s, 2H), 6.32 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70 (d, 1H).
Figure 2018115165
（Ｒ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２４７）
（Ｒ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、（Ｒ）−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｆを使用して調製された（４２％収率）。HPLC: 97 %, RT = 3.713分. MS：m/z = 416 [M+H]+, RT = 1.76分.
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミド（Ａ２４８）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミドは、５−（３−アミノフェニル）−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−アミンおよび（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、方法Ｅを使用して調製された（２６％収率）。HPLC: 97 %, RT = 3.608分. MS：m/z = 482 [M+H]+, RT = 3.57分. 1H-NMR (DMSO- d6), δ 10.33 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.11-6.92 (m, 8H), 6.68 (m, 1H), 6.41 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 2.73 (s, 6H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２４９）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｅを使用して調製された（１６％収率）。HPLC: 100 %, RT = 4.251分. MS：m/z = 439 [M+H]+, RT = 2.12分. 1H-NMR (DMSO- d6), δ 10.18 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.47-7.25 (m, 10H), 7.10 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.49 (broad s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.11 (s, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２５０）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸、および塩化アクリロイルから、（方法Ｂ／Ｉ、方法Ｃ、方法Ｄ、および方法Ｆを使用して、）スキーム２に従って４工程で調製された。ＨＰＬＣ純度：97 %, RT = 3.665 min; MS：m/z = 430 [M+H]+, RT = 1.53分. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.21-7.08 (m, 8H), 6.76 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.95 (t, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.92 (m, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（５−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド（Ａ２５１）
Ｎ−（５−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミドは、６−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（１０％収率）。HPLC: 99 %, RT = 4.569分. MS：m/z = 461 [M+H]+, RT = 2.42分. 1H-NMR (DMSO- d6), δ 10.02 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.15 (t, 1H), 7.10-7.07 (m, 4H), 6.56 (dd, 1H), 6.55 (broad s, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.77 (d, 1H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミド（Ａ２５２）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンおよび（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸塩酸塩から、方法Ｅを使用して調製された（２２％収率）。HPLC: 98 %, RT = 3.556分. MS：m/z = 482 [M+H]+, RT = 3.53分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.34 (s,1H), 9.73 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 5H), 7.29 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.09-7.06 (m, 4H), 6.78 (d, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.50 (broad s, 2H), 6.41 (d, 1H), 3.93-3.92 (m, 2H), 2.78 (s, 6H).
Figure 2018115165
１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２５３）
１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｆを使用して調製された（２７％収率）。HPLC: 99 %, RT = 3.737分. MS：m/z = 416 [M+H]+, RT = 1.88分.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（（２−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２５４）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（（２−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−（（２−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（５８％収率）。HPLC: 99 %, RT = 4.290分. MS：m/z = 469 [M+H]+, RT = 2.32分. 1H-NMR (DMSO- d6) 1H), 8.14 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 6H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.79 (m, 3H), 6.42 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２５５）
Ｎ−（３−（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、３−（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）アニリンから、方法Ｆを使用して調製された（８６％収率）。HPLC: 97 %, RT = 5.029分. MS：m/z = 410 [M+H]+, RT = 2.57分. 1H-NMR (DMSO- d6) 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.18 (t, 1H), 7.13-7.08 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.76 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２５６）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（５３％収率）。HPLC: 100 %, RT = 4.133分. MS：m/z = 469 [M+H]+, RT = 2.19分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.41-7.20 (m, 8H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.50 (broad s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２５７）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（３７％収率）。HPLC: 100 %, RT = 4.611分. MS：m/z = 475 [M+H]+, RT = 2.39分. 1H-NMR (DMSO- d6 1H), δ 10.14 (s, 1 H), 8.02 (s, 1H), 7.43-7.28 (m, 7H), 7.22 (t, 1H), 7.12 (quintet, 2H), 6.68 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.18 (s, 2H).
Figure 2018115165
４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−６−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ａ２５８）
４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−６−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドは、４−（４−アミノ−６−（３−アミノフェノキシ）ピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドから、方法Ｆを使用して調製された（２９％収率）。HPLC: 98 %, RT = 3.775分. MS：m/z = 452 [M+H]+, RT = 1.96分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.22 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.63 (broad s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２５９）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（３８％収率）。HPLC: 99 %, RT = 4.138分. MS：m/z = 440 [M+H]+, RT = 2.20分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.46-7.26 (m, 8H), 6.97 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.69 (broad s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.36 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２６０）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｅを使用して調製された（１３％収率）。HPLC: 99 %, RT = 4.334分. MS：m/z = 457 [M+H]+, RT = 2.17分. 1H-NMR (DMSO- d6), δ 10.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 6H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.50 (broad s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.14 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−２’−（ベンジルオキシ）−［５，５’−ビピリミジン］−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２６１）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−２’−（ベンジルオキシ）−［５，５’−ビピリミジン］−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−２’−（ベンジルオキシ）−［５，５’−ビピリミジン］−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（４６％収率）。HPLC: 99 %, RT = 3.953分. MS：m/z = 441 [M+H]+, RT = 2.04分. 1H-NMR (DMSO- d6) 1H), 8.64 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.48-7.26 (m, 8H), 6.88 (broad s, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.42 (s, 2H).
Figure 2018115165
１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２６２）
１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｆを使用して調製された（２６％収率）。HPLC: 97 %, RT = 3.570分. MS：m/z = 416 [M+H]+, RT = 1.77分.
Figure 2018115165
１−（４−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２６３）
１−（４−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、６−（４−フェノキシフェノキシ）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（４１％収率）。HPLC: 91 %, RT = 3.997分. MS：m/z = 415 [M+H]+, RT = 2.00分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.08-6.93 (m, 7H), 6.82-6.68 (m, 3H), 6.07 (dd, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.71 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２６４）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（３５％収率）。HPLC: 98 %, RT = 4.188分. MS：m/z = 469 [M+H]+, RT = 2.25分. 1H-NMR (DMSO- d6), δ 10.21(s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 6H), 7.12 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.50 (broad s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.77 (s,, 3H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−モルホリノブテ−２−エンアミド（Ａ２６５）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−モルホリノブテ−２−エンアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンおよび（Ｅ）−４−モルホリノブテ−２−エン酸から、方法Ｅを使用して調製された（１９％収率）。HPLC: 100 %, RT = 3.605分. MS：m/z = 524 [M+H]+, RT = 3.59分.
Figure 2018115165
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（Ａ２６６）
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドは、Ｎ４−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｆを使用して調製された（２０％収率）。HPLC: 100 %, RT = 3.712分. MS：m/z = 430 [M+H]+, RT = 1.80分.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（４−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）アクリルアミド（Ａ２６７）
Ｎ−（３−（４−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）アクリルアミドは、３−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−アミンから、方法Ｅを使用して調製された（１３％収率）。HPLC: 97 %, RT = 4.075分. MS：m/z = 408 [M+H]+, RT = 2.04分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.32 (s,1H), 9.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.05 (dd, 4H), 6.98 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.77 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２６８）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（７０％収率）。HPLC: 97 %, RT = 3.880分. MS：m/z = 426 [M+H]+, RT = 2.03分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.85 (broad s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.75 (d, 1H).
Figure 2018115165
１−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２６９）
１−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｆを使用して調製された（２６％収率）。HPLC: 100 %, RT = 3.701分. MS：m/z = 430 [M+H]+, RT = 1.63分.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２７０）
Ｎ−（３−（（３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、３−（（３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）アニリンから、方法Ｅを使用して調製された（３６％収率）。HPLC: 96 %, RT = 4.161分. MS：m/z = 409 [M+H]+, RT = 4.15分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 4H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (dd, 4H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.77(d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（２−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２７１）
Ｎ−（３−（（２−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、４−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２−アミンから、方法Ｅを使用して調製された（１１％収率）。HPLC: 99 %, RT = 4.256分. MS：m/z = 425 [M+H]+, RT = 2.16分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.20 (broad s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (t, 4H), 6.96 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H).
Figure 2018115165
３−（３−アクリルアミドフェニル）−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピコリンアミド（Ａ２７２）
３−（３−アクリルアミドフェニル）−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピコリンアミドは、３−（３−アミノフェニル）−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピコリンアミドから、方法Ｅを使用して調製された（２９％収率）。HPLC: 98 %, RT = 4.218分. MS：m/z = 452 [M+H]+, RT = 2.15分.
Figure 2018115165
１−（３−（４−アミノ−６−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２７３）
１−（３−（４−アミノ−６−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、Ｎ４−（４−フェノキシフェニル）−５−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｅを使用して調製された（２０％収率）。HPLC: 97 %, RT = 3.813分. MS：m/z = 414 [M+H]+, RT = 1.94分.
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−モルホリノブテ−２−エンアミド（Ａ２７４）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−モルホリノブテ−２−エンアミドは、５−（３−アミノフェニル）−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−アミンおよび（Ｅ）−４−モルホリノブテ−２−エン酸から、方法Ｅを使用して調製された（１５％収率）。HPLC: 100 %, RT = 3.662分. MS：m/z = 524 [M+H]+, RT = 3.66分.
Figure 2018115165
（Ｓ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２７５）
（Ｓ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、（Ｓ）−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｆを使用して調製された（４２％収率）。HPLC: 99 %, RT = 3.701分. MS：m/z = 416 [M+H]+, RT = 1.75分.
Figure 2018115165
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（Ａ２７６）
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドは、Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｆを使用して調製された（１３％収率）。HPLC: 100 %, RT = 3.690分. MS：m/z = 430 [M+H]+, RT = 1.58分.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２７７）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｅを使用して調製された（１３％収率）。HPLC: 97 %, RT = 3.519分. MS：m/z = 381 [M+H]+, RT = 1.77分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.19 (s,1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.61 (broad s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 3.83 (s, 3H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２７８）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、２−（４−（４−アミノ−６−（３−アミノフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパン−２−オールから、方法Ｅを使用して調製された（２２％収率）。HPLC: 97 %, RT = 3.038分. MS：m/z = 391 [M+H]+, RT = 1.53分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.27 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.50 (broad s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 1.44 (s, 6H).
Figure 2018115165
１−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２７９）
１−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、６−（４−フェノキシフェノキシ）−５−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｅを使用して調製された（１７％収率）。HPLC: 100 %, RT = 4.065分. MS：m/z = 415 [M+H]+, RT = 2.07分. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.00 (s, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.14-7.08 (m, 3H), 7.00 (d, 4H), 6.88-6.70 (m, 3H), 6.09 (dd, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.68 (d, 0.5H), 5.58 (d, 0.5H), 8.16 (d, 2H), 3.73 (dt, 2H), 2.25 (d, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２８０）
Ｎ−（４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（４−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｅを使用して調製された（２３％収率）。HPLC: 97 %, RT = 4.191分. MS：m/z = 425 [M+H]+, RT = 4.12分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.14 (s,1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (t, 4H), 7.02 (d, 2H), 6.54 (broad s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.74 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）アクリルアミド（Ａ２８１）
Ｎ−（４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）アクリルアミドは、４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）アニリンから、方法Ｇを使用して調製された（１７％収率）。HPLC: 100 %, RT = 4.216分. MS：m/z = 409 [M+H]+, RT = 3.29分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.89 (s,1H), 9.01 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 7.84 (t, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.17 (d, 1H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）ブテ−２−エンアミド（Ａ２８２）
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）ブテ−２−エンアミドは、３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）アニリンおよび（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸から、方法Ｅを使用して調製された（３５％収率）。HPLC: 99 %, RT = 3.399分. MS：m/z = 466 [M+H]+, RT = 3.37分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.29-7.26 (d, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 3H), 6.74 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.94 (d, 2H), 2.79 (s, 6H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（４−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（Ａ２８３）
Ｎ−（３−（４−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミドは、５−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｅを使用して調製された（１９％収率）。HPLC: 98 %, RT = 3.938分. MS：m/z = 409 [M+H]+, RT = 1.93分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.31 (s,1H), 9.45 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.38 (t, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.01-6.99 (m, 4H), 6.45 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.77 (d, 1H).
Figure 2018115165
１−（３−（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２８４）
１−（３−（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（１９％収率）。HPLC: 98 %, RT = 3.632分. MS：m/z = 401 [M+H]+, RT = 1.52分.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２８５）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、（４−（４−アミノ−６−（３−アミノフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンから、方法Ｆを使用して調製された（８６％収率）。HPLC: 99 %, RT = 3.121分. MS：m/z = 430 [M+H]+, RT = 1.62分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (broad s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 3.42-3.37 (m, 4H), 1.77 (doublet of quintet, 4H).
Figure 2018115165
１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２８６）
１−（３−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｆを使用して調製された（４０％収率）。HPLC: 99 %, RT = 3.733分. MS：m/z = 430 [M+H]+, RT = 1.72分.
Figure 2018115165
Ｎ−（４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）アクリルアミド（Ａ２８７）
Ｎ−（４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）アクリルアミドは、（４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの代わりにトリエチルアミン、メチルピロリジン−２−オンの代わりにＴＨＦ、およびジクロロメタンから、方法Ｇを使用して調製された（２３％収率）。HPLC: 93 %, RT = 4.014分. MS：m/z = 423 [M+H]+, RT = 3.16分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.89-7.83 (m, 4H), 7.65-7.48 (m, 7H), 7.25 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.98 (d, 2H).
Figure 2018115165
１−（４’−（４−フェノキシフェノキシ）−５，６−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２８８）
１−（４’−（４−フェノキシフェノキシ）−５，６−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、４’−（４−フェノキシフェノキシ）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３，３’−ビピリジンから、方法Ｅを使用して調製された（２４％収率）。HPLC: 98 %, RT = 3.872分. MS：m/z = 399 [M+H]+, RT = 1.97分.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−イソプポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２８９）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−イソプポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−イソプポキシフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（７９％収率）。HPLC: 100 %, RT = 3.826分. MS：m/z = 391 [M+H]+, RT = 2.03分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.22 (s,1H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 6.76 (m,, 3H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.63 (septet, 1H), 1.28 (d, 6H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミド（Ａ２９０）
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エンアミドは、６−（４−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンおよび（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテ−２−エン酸から、方法Ｅを使用して調製された（２９％収率）。HPLC: 99 %, RT = 3.448分. MS：m/z = 482 [M+H]+, RT = 3.40分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.15 (tt, 1H), 7.10-7.01 (m, 6H), 6.73 (m, 1H), 6.49 (broad s, 2H), 6.44 (d, 1H), 3.93 (m, 2H), 2.80 (s, 6H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２９１）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｅを使用して調製された（１３％収率）。HPLC: 99 %, RT = 2.429分. MS：m/z = 364 [M+H]+, RT = 1.17分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.15 (s,1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.74 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 3.83 (s, 3H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２９２）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｆを使用して調製された（３６％収率）。HPLC: 100 %, RT = 3.678分. MS：m/z = 444 [M+H]+, RT = 1.65分.
Figure 2018115165
（Ｅ）−４−モルホリノ−Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）ブテ−２−エンアミド（Ａ２９３）
（Ｅ）−４−モルホリノ−Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）ブテ−２−エンアミドは、３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）アニリンおよび（Ｅ）−４−モルホリノブテ−２−エン酸から、方法Ｅを使用して調製された（３４％収率）。HPLC: 100 %, RT = 3.493分. MS：m/z = 508 [M+H]+, RT = 2.27分.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２９４）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（１４％収率）。HPLC: 99 %, RT = 4.662分. MS：m/z = 475 [M+H]+, RT = 2.40分. 1H-NMR (DMSO-D6) δ10.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.47-7.33 (m, 7H), 7.28 (t, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.81 (broad s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.14 (s, 2H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（４−（５−（（４Ｓ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）ブテ−２−エンアミド（Ａ２９５）
（（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（４−（５−（（４Ｓ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）ブテ−２−エンアミドは、（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ブテ−２−エンアミドおよびペルフルオロフェニル５−（（４Ｓ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタノエートから、方法Ｆを使用して調製された（４５％収率）。HPLC: 100 %, RT = 3.635分. MS：m/z = 750 [M+H]+, RT = 1.84分.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）ブチ−２−インアミド（Ａ２９６）
Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）ブチ−２−インアミドは、３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）アニリンおよびブチ−２−ノイン酸から、方法Ｅを使用して調製された（６３％収率）。HPLC: 100 %, RT = 4.097分. MS：m/z = 421 [M+H]+, RT = 4.22分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.75 (s,1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.05-7.02 (m, 3H), 2.04 (s, 3H).
Figure 2018115165
Ｎ−（４−（（３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ２９７）
Ｎ−（４−（（３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、４−（（３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）アニリンから、方法Ｅを使用して調製された（４１％収率）。HPLC: 87 %, RT = 4.063分. MS：m/z = 409 [M+H]+, RT = 4.05分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.12-7.08 (m, 3H), 7.03-7.00 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.70 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（１−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アクリルアミド（Ａ２９８）
Ｎ−（１−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アクリルアミドは、６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（１４％収率）。HPLC: 99 %, RT = 3.670分. MS：m/z = 416 [M+H]+, RT = 1.55分.
Figure 2018115165
１−（４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ２９９）
１−（４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｆを使用して調製された（５２％収率）。HPLC: 98 %, RT = 3.574分. MS：m/z = 416 [M+H]+, RT = 1.74分.
Figure 2018115165
３−（３−アミノフェニル）−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−２−アミン（Ａ３００）
３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）アニリンは、３−ヨード−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−２−アミンから、方法Ｃを使用して調製された（３７％収率）。HPLC: 98 %, RT = 3.369分. MS：m/z = 370 [M+H]+, RT = 3.37分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 7.88 (d, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.13-7.08 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.67-6.65 (m, 2H), 6.29 (d, 1H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）ブテ−２−エンアミド（Ａ３０１）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）ブテ−２−エンアミドは、５−（３−アミノフェニル）−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−アミンおよび（Ｅ）−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）ブテ−２−エン酸から、方法Ｅを使用して調製された（４８％収率）。HPLC: 97 %, RT = 3.809分. MS：m/z = 558 [M+H]+, RT = 1.92分.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）アクリルアミド（Ａ３０２）
Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）アクリルアミドは、（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンアミン、トリエチルアミンおよびテトラヒドロフランから、方法Ｇを使用して調製された（６％収率）。HPLC: 96 %, RT = 4.127分. MS：m/z = 423 [M+H]+, RT = 3.22分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.14 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.87-7.84 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.51-7.50 (m, 3H), 6.77 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.02 (d, 2H).
Figure 2018115165
６−（４−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（Ａ３０３）
６−（４−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンは、６−（４−アミノフェノキシ）−５−ブロモピリミジン−４−アミンから、方法Ｃを使用して調製された（７８％収率）。HPLC: 98 %, RT = 3.259分. MS：m/z = 371 [M+H]+, RT = 3.24分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 7.17-7.06 (m, 8H), 6.64 (broad s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）ブチ−２−インアミド（Ａ３０４）
Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）ブチ−２−インアミドは、（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンアミンおよびブチ−２−ノイン酸から、方法Ｅを使用して調製された（６４％収率）。HPLC: 98 %, RT = 4.069分. MS：m/z = 435 [M+H]+, RT = 4.07分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.01 (t, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.13 (tt, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 1.93 (s, 3H).
Figure 2018115165
６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（Ａ３０５）
６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−ブロモピリミジン−４−アミンから、方法Ｃを使用して調製された（７４％収率）。HPLC: 99 %, RT = 3.417分. MS：m/z = 371 [M+H]+, RT = 3.42分. 1H-NMR (DMSO- d6 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.09-7.06 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 6.64-6.63 (m, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（Ａ３０６）
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミドは、５−（３−アミノフェニル）−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−２−アミンから、方法Ｅを使用して調製された（２７％収率）。HPLC: 96 %, RT = 4.208分. MS：m/z = 425 [M+H]+, RT = 2.13分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.42-7.02 (m, 13H), 6.44 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.75 (d, 1H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）ブテ−２−エンアミド（Ａ３０７）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）ブテ−２−エンアミドは、３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）アニリンおよび（Ｅ）−ブテ−２−エン酸から、方法Ｅを使用して調製された（５６％収率）。HPLC: 98 %, RT = 4.292分. MS：m/z = 423 [M+H]+, RT = 4.28分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.83-6.76 (m, 2H), 6.14 (d, 1H), 1.86 (d, 3H).
Figure 2018115165
Ｎ−（４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロピオンアミド（Ａ３０８）
Ｎ−（４−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（４−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンおよびプロピオン酸から、方法Ｅを使用して調製された（５１％収率）。HPLC: 96 %, RT = 4.165分. MS：m/z = 427 [M+H]+, RT = 4.11分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.78 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.36-7.32 (m, 4H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (t, 4H), 6.91 (d, 2H), 6.39 (broad s, 2H), 2.24 (q, 2H), 1.01 (t, 3H).
Figure 2018115165
Ｎ−（（１−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）アクリルアミド（Ａ３０９）
Ｎ−（（１−（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）アクリルアミドは、６−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（４３％収率）。HPLC: 100 %, RT = 3.716分. MS：m/z = 430 [M+H]+, RT = 1.53分.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピオンアミド（Ａ３１０）
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピオンアミドは、３−ｉｏｄｏ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−２−アミンおよびＮ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピオンアミドから、方法Ｃを使用して調製された（４９％収率）。HPLC: 98 %, RT = 4.186分. MS：m/z = 426 [M+H]+, RT = 4.18分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.01 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.16-7.01 (m, 8H), 6.35 (d, 1H), 2.32 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).
Figure 2018115165
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（Ａ３１１）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミドは、（Ｒ）−５−（３−アミノフェニル）−Ｎ４−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｆを使用して調製された（１６％収率）。HPLC: 100 %, RT = 3.515分. MS：m/z = 360 [M+H]+, RT = 1.73分. 1H-NMR (DMSO- d6), δ 10.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.29-6.85 (m, 9H), 6.47 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.40 (s, 1H), 1.39 (d, 3H).
Figure 2018115165
３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）アニリン（Ａ３１２）
３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）アニリンは、３−ブロモ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジンから、方法Ｃを使用して調製された（５５％収率）。HPLC: 100 %, RT = 3.396分. MS：m/z = 355 [M+H]+, RT = 2.88分.
Figure 2018115165
４−（３−アミノフェノキシ）−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−アミン（Ａ３１３）
４−（３−アミノフェノキシ）−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−アミンは、４−（３−アミノフェノキシ）−３−ヨードピリジン−２−アミンから、方法Ｃを使用して調製された（８４％収率）。HPLC: 98 %, RT = 3.490分. MS：m/z = 370 [M+H]+, RT = 3.44分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 8.00 (d, 1H), 7.45-7.41 (m, 6H), 7.18 (t, 1H), 7.13-7.07 (m, 5H), 6.51 (d, 1H), 6.32-6.26 (m, 3H).
Figure 2018115165
４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）アニリン（Ａ３１４）
４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）アニリンは、３−ブロモ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジンから、方法Ｃを使用して調製された（７４％収率）。HPLC: 100 %, RT = 3.456分. MS：m/z = 355 [M+H]+, RT = 2.75分.
Figure 2018115165
（４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンアミン（Ａ３１５）
（４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンアミンは、３−ブロモ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジンから、方法Ｃを使用して調製された（６２％収率）。HPLC: 95 %, RT = 3.286分. MS：m/z = 369 [M+H]+, RT = 2.19分.
Figure 2018115165
（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンアミン（Ａ３１６）
（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンアミンは、３−ブロモ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジンから、方法Ｃを使用して調製された（７１％収率）。HPLC: 95 %, RT = 3.376分. MS：m/z = 369 [M+H]+, RT = 2.29分.
Figure 2018115165
５−（３−アミノフェニル）−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−アミン（Ａ３１７）
５−（３−アミノフェニル）−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−アミンは、５−ブロモ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｃを使用して調製された（７６％収率）。HPLC: 97 %, RT = 3.433分. MS：m/z = 371 [M+H]+, RT = 3.48分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 8.01 (s,1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.06 (t, 1H), 7.01-6.87 (m, 9H), 6.41 (broad s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロピオンアミド（Ａ３１８）
Ｎ−（３−（（３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロピオンアミドは、３−（（３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）アニリンから、方法Ｅを使用して調製された（１００％収率）。HPLC: 96 %, RT = 4.161分. MS：m/z = 409 [M+H]+, RT = 4.15分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.18 (t, 1H), 7.13-7.07 (m, 4H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.77 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピオンアミド（Ａ３１９）
Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピオンアミドは、３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）アニリン、およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの代わりにピリジン、１−メチルピロリジン−２−オン、ジクロロメタンから、方法Ｇを使用して調製された（６５％収率）。HPLC: 92 %, RT = 4.234分. MS：m/z = 411 [M+H]+, RT = 3.35分.
Figure 2018115165
Ｎ−（４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピオンアミド（Ａ３２０）
Ｎ−（４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）プロピオンアミドは、４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）アニリン、およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの代わりにピリジン、１−メチルピロリジン−２−オン、ジクロロメタンから、方法Ｇを使用して調製された（７７％収率）。HPLC: 98 %, RT = 4.157分. MS：m/z = 411 [M+H]+, RT = 3.39分.
Figure 2018115165
Ｎ−（４−（（３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロピオンアミド（Ａ３２１）
Ｎ−（４−（（３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロピオンアミドは、４−（（３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）アニリンから、方法Ｅを使用して調製された（９８％収率）。HPLC: 96 %, RT = 4.061分. MS：m/z = 411 [M+H]+, RT = 4.01分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.67-7.65 (m, 4H), 7.41 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.12-7.06 (m, 6H), 6.69 (d, 1H), 2.31 (q, 2H), 1.08 (t, 3H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタクリルアミド（Ａ３２２）
Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタクリルアミドは、３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）アニリンおよびメタクリル酸から、方法Ｅを使用して調製された（５６％収率）。HPLC: 98 %, RT = 4.345分. MS：m/z = 423 [M+H]+, RT = 4.33分. 1H-NMR (DMSO- d6), 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 1.94 (s, 3H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）プロピオンアミド（Ａ３２３）
Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）プロピオンアミドは、（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンアミン、およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの代わりにピリジン、１−メチルピロリジン−２−オン、ジクロロメタンから、方法Ｇを使用して調製された（５８％収率）。HPLC: 97 %, RT = 4.034分. MS：m/z = 425 [M+H]+, RT = 3.34分.
Figure 2018115165
Ｎ−（４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）プロピオンアミド（Ａ３２４）
Ｎ−（４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）プロピオンアミドは、（４−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンアミン、およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの代わりにピリジン、１−メチルピロリジン−２−オン、ジクロロメタンから、方法Ｇを使用して調製された（４３％収率）。HPLC: 99 %, RT = 4.032分. MS：m/z = 425 [M+H]+, RT = 3.22分.
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）プロピオンアミド（Ａ３２５）
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）プロピオンアミドは、５−ブロモ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−アミンおよびＮ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピオンアミドから、方法Ｃを使用して調製された（８２％収率）。HPLC: 99 %, RT = 4.286分. MS：m/z = 427 [M+H]+, RT = 4.25分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64-7.63 (m, 2H), 7.38 (t, 3H), 7.12 (t, 1H), 7.08-7.05 (m, 3H), 6.99 (d, 4H), 6.60 (broad s, 2H), 2.32 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロピオンアミド（Ａ３２６）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロピオンアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｅを使用して調製された（６１％収率）。HPLC: 94 %, RT = 4.262分. MS：m/z = 427 [M+H]+, RT = 4.22分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 5H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (t, 4H), 6.70 (d, 1H), 6.49 (broad s, 2H), 2.28 (q, 2H), 1.04 (t, 3H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）ブテ−２−エンアミド（Ａ３２７）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンジル）ブテ−２−エンアミドは、（３−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンアミンおよび（Ｅ）−ブテ−２−エン酸から、方法Ｅを使用して調製された（７２％収率）。HPLC: 95 %, RT = 4.079分. MS：m/z = 437 [M+H]+, RT = 4.07分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.42-8.39 (m, 2H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.63 (qd, 1H), 5.94 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 1.76 (d, 3H).
Figure 2018115165
３−（４−フェノキシフェニル）−４−（３−プロピオンアミドフェノキシ）ピコリンアミド（Ａ３２８）
３−（４−フェノキシフェニル）−４−（３−プロピオンアミドフェノキシ）ピコリンアミドは、４−（３−アミノフェノキシ）−３−（４−フェノキシフェニル）ピコリンアミドから、方法Ｆを使用して調製された（２４％収率）。HPLC: 100 %, RT = 4.113分. MS：m/z = 452 [M+H]+, RT = 2.05分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 7H), 7.09 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70 (d, 1H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド（Ａ３２９）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−アミンおよび１−シアノシクロプロパンカルボン酸から、方法Ｅを使用して調製された（４２％収率）。HPLC: 96 %, RT = 4.467分. MS：m/z = 464 [M+H]+, RT = 2.24分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.22-8.08 (m, 7H), 7.96 (t, 1H), 7.90-7.87 (m, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (broad s, 2H), 3.30 (s, 4H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド（Ａ３３０）
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミドは、５−（３−アミノフェニル）−６−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−アミンおよび１−シアノシクロプロパンカルボン酸から、方法Ｅを使用して調製された（６６％収率）。HPLC: 100 %, RT = 4.485分. MS：m/z = 465 [M+H]+, RT = 2.26分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.00-6.97 (m, 4H), 6.58 (broad s, 2H), 1.65 (s, 4H).
Figure 2018115165
（Ｅ）−３−（７−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（Ａ３３１）
（Ｅ）−３−（７−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドは、（Ｅ）−３−（７−（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドから、方法Ｃを使用して調製された（１６％収率）。HPLC: 93 %, RT = 4.680分. MS：m/z = 503 [M+H]+, RT = 2.54分. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 8.09 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.12-7.10 (m, 5H), 6.70 (broad s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
Figure 2018115165
１−（４−（１−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ３３２）
１−（４−（１−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｆを使用して調製された（３０％収率）。HPLC: 100 %, RT = 4.388分. MS：m/z = 444 [M+H]+, RT = 1.66分. 1H-NMR (DMSO- d6) (s, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.19-7.06 (m, 7H), 6.85 (broad s, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.96 (t, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.95-0.84 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（Ａ３３３）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンは、５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｅを使用して調製された（４３％収率）。HPLC: 99 %, RT：4.412分. MS：m/z = 432 [M+H]+, RT = 1.49分. 1H-NMR (DMSO- d6) (s, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.15-6.94 (m, 8H), 4.27 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.83 (t, 1H), 2.39 (t, 1H), 2.21 (q, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.51 (t, 2H), 0.96-0.79 (m, 5H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ３３４）
１−（４−（（（５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（６％収率）。HPLC: 99 %, RT = 4.533分. MS：m/z = 415 [M+H]+, RT = 1.67分.
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ３３５）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）−５−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｆを使用して調製された（２８％収率）。HPLC: 100 %, RT：4.401分. MS：m/z = 431 [M+H]+, RT = 1.32分. 1H-NMR (DMSO- d6) (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.23 (s, 4H), 7.14 (t, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.82 (broad s, 2H), 6.71 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.91 (t, 1H), 2.51 (t, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブチ−２−イン−１−オン（Ａ３３６）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブチ−２−イン−１−オンは、５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｅを使用して調製された（４８％収率）。HPLC: 99 %, RT：4.553分. MS：m/z = 442 [M+H]+, RT = 1.62分. 1H-NMR (DMSO- d6) (s, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.10-7.05 (dd, 4H), 7.00 (m, 1H), 6.85 (broad s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.16 (m, 2H)m 2.97 (t, 1H), 2.53 (t, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.60-1.51 (dd, 2H), 0.98-0.80 (m, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ４−（（１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（Ａ３３７）
Ｎ４−（（１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミンは、５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４，６−ジアミンおよび２，６−ジクロロピリジンから、方法Ｂを使用して調製された（２５％収率）。HPLC: 99 %, RT：5.214分. MS：m/z = 487 [M+H]+, RT = 2.11分. 1H-NMR (DMSO- d6) (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.15-6.95 (m, 8H), 6.69 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.56 (d, 2H), 0.98 (m, 2H).
Figure 2018115165
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ａ３３８）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、５−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（１０％収率）。HPLC: 100 %, RT：4.366分. MS：m/z = 431 [M+H]+, RT = 2.04分. 1H-NMR (DMSO- d6) (s, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.02-6.97 (dd, 4H), 6.69 (dd, 1H), 6.40 (broad s, 2H), 6.98 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.93 (d, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.51 (t, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 0.97 (m, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ａ３３９）
Ｎ−（３−（（６−アミノ−５−（４−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドは、６−（３−アミノフェノキシ）−５−（４−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンから、方法Ｆを使用して調製された（６９％収率）。HPLC: 89 %, RT：5.442分. MS：m/z = 475 [M+H]+, RT = 2.38分. 1H-NMR (DMSO- d6) (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42-7.20 (m, 11H), 6.67 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.15 (d, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−（（２−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ブチ−２−インアミド（Ａ３４０）
Ｎ−（３−（（２−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ブチ−２−インアミドは、４−（３−アミノフェノキシ）−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−アミンから、方法Ｅを使用して調製された（１３％収率）。HPLC: 98 %, RT：4.676分. MS：m/z = 436 [M+H]+, RT = 1.95分. 1H-NMR (DMSO- d6) (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 6H), 7.28 (broad s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.09 (t, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 2.03 (s, 3H).
Figure 2018115165
（Ｒ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ブチ−２−イン−１−オン（Ａ３４１）
（Ｒ）−１−（３−（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ブチ−２−イン−１−オンは、（Ｒ）−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ４−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンから、方法Ｅを使用して調製された（３２％収率）。HPLC: 99 %, RT：4.106分. MS：m/z = 414 [M+H]+, RT = 1.56分.
Figure 2018115165
Ｎ−｛３−［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−クロロアセトアミド（Ａ３４２）
Ｎ−｛３−［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−クロロアセトアミドは、方法Ｅを使用して調製された（４１．５％収率）。HPLC: 97 %, RT：4.26分. MS：m/z = 447 [M+H]+, RT = 4.24分.1H-NMR：400 MHz, DMSO- d6：δ 10.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 5H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 4H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.50 (brs, 2H), 4.23 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル）−アクリルアミド（Ａ３４３）
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル）−アクリルアミドは、方法Ｅを使用して調製された（５６．５％収率）。HPLC: 94 %, RT：4.22分. MS：m/z = 457 [M+H]+, RT = 4.22分.1H-NMR：400 MHz, DMSO- d6：δ 8.19 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 6H), 7.21-7.10 (m, 6H), 6.84 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 18.00, 12.00 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル）−アクリルアミド（Ａ３４４）
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル）−アクリルアミドは、方法Ｅに従って調製された（５．１％収率）。HPLC: 92 %, RT：4.22分. MS：m/z = 457 [M+H]+, RT = 4.22分. 1H-NMR：400 MHz, DMSO- d6：δ 10.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.37-7.20 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.60 (brs, 2H), 6.39 (dd, J = 18.00, 12.00 Hz, 1H), 6.25-6.21 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル）−２−クロロ−アセトアミド（Ａ３４５）
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル）−２−クロロ−アセトアミドは、方法Ｅに従って調製された（１４．３％収率）。HPLC: 98 %, RT：4.35分. MS：m/z = 479 [M+H]+, RT = 4.41分. 1H-NMR：400 MHz, DMSO- d6：δ 10.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 7H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.43 (brs, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.23 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−｛３−［６−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオンアミド（Ａ３４６）
Ｎ−｛３−［６−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオンアミドは、方法Ｅに従って調製された（６．８％収率）。HPLC: 91 %, RT：4.18分. MS：m/z = 441 [M+H]+, RT = 4.23分. 1H-NMR：400 MHz, DMSO- d6：δ 9.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.41-7.27 (m, 7H), 7.22 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.45 (brs, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.28 (q, J = 8.00 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 4.00 Hz, 3H).
Figure 2018115165
Ｎ−｛３−［６−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−クロロ−アセトアミド（Ａ３４７）
Ｎ−｛３−［６−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−クロロ−アセトアミドは、方法Ｅに従って調製された（２７．６％収率）。HPLC: 95 %, RT：4.31分. MS：m/z = 461 [M+H]+, RT = 4.29分. 1H-NMR：400 MHz, DMSO-d6：δ 10.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 4.00 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.48 (brs, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.22 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−｛３−［６−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アクリルアミド（Ａ３４８）
Ｎ−｛３−［６−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アクリルアミドは、方法Ｅに従って調製された（２３．２％収率）。HPLC: 98 %, RT：4.30分. MS：m/z = 457 [M+H]+, RT = 4.35分. 1H-NMR：400 MHz, DMSO- d6：δ 10.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.56 (brs, 2H), 6.40 (dd, J = 16.00, 12.00 Hz, 1H), 6.26-6.21 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−｛３−［６−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アクリルアミド（Ａ３４９）
Ｎ−｛３−［６−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アクリルアミドは、方法Ｅに従って調製された（１１．８％収率）。HPLC: 97 %, RT：4.35分. MS：m/z = 457 [M+H]+, RT = 4.39分. 1H-NMR：400 MHz, DMSO- d6：δ 10.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 9H), 7.02 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.60 (brs, 2H), 6.38-6.36 (m, 1H), 6.26-6.21 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−｛３−（６−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル）−２−クロロ−アセトアミド（Ａ３５０）
Ｎ−｛３−（６−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル）−２−クロロ−アセトアミドは、方法Ｅに従って調製された。HPLC: 95 %, RT：4.52分. MS：m/z = 479 [M+H]+, RT = 4.41分. 1H-NMR：400 MHz, DMSO- d6：δ 10.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48-7.27 (m, 9H), 7.03 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.59 (brs, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.23 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−｛３−［６−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−クロロ−アセトアミド（Ａ３５１）
Ｎ−｛３−［６−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−クロロ−アセトアミドは、方法に従って調製された（２７．６％収率）。HPLC: 98 %, RT：4.39分. MS：m/z = 479 [M+H]+, RT = 4.37分. 1H-NMR：400 MHz, DMSO- d6：δ 10.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.36-7.25 (m, 6H), 7.15 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.51 (brs, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.23 (s, 2H).
Figure 2018115165
Ｎ−｛４−［４−（３−アクリロイルアミノ−フェノキシ）−６−アミノ−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−ベンズアミド（Ａ３５２）
Ｎ−｛４−［４−（３−アクリロイルアミノ−フェノキシ）−６−アミノ−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−ベンズアミドは、方法Ｅに従って調製された（８．８％収率）。HPLC: 92 %, RT：3.48分. MS：m/z = 452 [M+H]+, RT = 3.53分. 1H-NMR：400 MHz, DMSO- d6：δ 10.36 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.50 (brs, 2H), 6.40 (dd, J = 16.00, 12.00 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.00 Hz, 1H).
生物活性
インビトロアッセイの説明
ＢＴＫ ＩＣ５０酵素アッセイ
以下は、ＢＴＫ酵素に対する化合物の固有の力価を測定するために使用される微小流体オフチップ移動度シフトキナーゼアッセイを説明する。本発明の態様により記載される化合物は、このプロトコールを使用して測定され、こうして得られたデータは、表２中に「時間依存的ＢＴＫ酵素アッセイＩＣ50」と記載された欄に記録されている。これらのＩＣ50値は、範囲で記録され、ここで、Ａ＜１００ｎＭ、Ｂ＜１μＭ、およびＣ＞１μＭである。
CarnaBio USA, Inc., Natick, MAからの、完全長ヒトＢＴＫ（０８−０８０）の２．５×ストック、１．６×ＡＴＰ、および適切なｋｉｎＫＤＲペプチド基質（ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２）は、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５（３０％）、１００ｍＭ ヘペス（Ｈｅｐｅｓ）、ｐＨ７．５、および１０ｍＭ ＤＴＴからなるキナーゼ反応緩衝液で調製された。
５μｌの酵素緩衝液と７．５μｌのＡＴＰ／ｋｉｎＫＤＲペプチド基質ミックスを、１００％のＤＭＳＯ中で調製した連続希釈化合物１２５μｌを有するＭａｔｒｉｘ（＃１１５３０４）の３８４ウェルの無菌ポリプロピレンプレート（Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH）に加え、２７℃で９０分間インキュベートした。インキュベーション期間後、１００ｍＭヘペス、ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５（３０％）、０．２７７％コーティング試薬＃３ （Caliper Life Sciences, Mountain View, CA）、５％ＤＭＳＯからなる停止緩衝液６０μｌを加えることにより、反応を停止させた。停止した反応を、−２ＰＳＩ、−３０００Ｖ／−７００Ｖで、ＬａｂＣｈｉｐ３０００プレートリーダー（Caliper Life Sciences, PerkinElmer Company (Hopkinton, MA)の１つ）で追跡し、基質とペプチドリン酸化から生じる生成物との電荷／質量差を測定するオフチップ移動度シフトアッセイにより測定した。ｌｏｇ［阻害剤］対％活性をＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（Basel, Switzerland）でプロットすることにより、ＩＣ５０と効力を測定した。本発明の態様により記載した化合物をこのプロトコールを使用して測定し、こうして得られたデータを、表２中に「時間依存的ＢＴＫ酵素アッセイＩＣ５０」と記載された欄に記録する。これらのＩＣ50値は、範囲で記録され、ここで、Ａ＜１００ｎＭ、Ｂ＜１μＭ、およびＣ＞１μＭである。Ｉ＜１μＭおよびＩＩ＞μＭ。
時間依存的ヒト全血ＩＣ５０アッセイ
本発明の態様により記載される化合物を、全血アッセイを使用して測定した。こうして得られたデータを、表２中に「時間依存的ヒト全血ＢＴＫ酵素アッセイＩＣ５０」と記載された欄に記録する。これらのＩＣ50値は、範囲で記録され、ここで、Ｉ＜１μＭおよびＩＩ＞μＭである。
時間依存的ＰＭＢＣ ＩＣ５０アッセイ
本発明の態様により記載される化合物を、時間依存的ＰＭＢＣ ＩＣ５０アッセイを使用して測定した。こうして得られたデータを、表２中に「時間依存的ＰＭＢＣアッセイＩＣ５０」と記載された欄に記録する。これらのＩＣ50値は、範囲で記録され、ここで、Ｉ＜１μＭ、およびＩＩ＞μＭである。
表２は、本発明の態様により記載される選択された化合物について、上記したインビトロアッセイから記載されたＩＣ50値を示す。
Figure 2018115165
Figure 2018115165
Figure 2018115165
Figure 2018115165
Figure 2018115165
Figure 2018115165
Figure 2018115165
Figure 2018115165
Figure 2018115165
Figure 2018115165
Figure 2018115165
Figure 2018115165
インビボデータの説明
全身性エリテマトーデスマウスモデル（ＳＬＥ）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（「ＣＰＤ．Ｂ」と呼ぶ）を、インターフェロン−アルファ加速ＳＬＥマウスモデルで評価した。ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１マウスに、０日目と１日目に、１０8感染単位のアデノウイルス（ＡＤＶ−ＩＦＮ−ａ）を静脈内注射して、インターフェロンアルファを一過性過剰発現させた。異なる処理群の経口投与は、１４日目に開始され、２４時間間隔で試験の最後まで続いた。処理群は、クエン酸ナトリウム緩衝液（ビヒクル）中の２０％のクレプトース（Kleptose）ＨＰＢ、または０．１、０．３、もしくは３ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ．Ｂからなった。パネル１Ａは、個々の動物の疾患の活性を示し、以下の式により計算された：疾患の活性＝（０．５＊（個々の動物のタンパク尿を有する日数／ビヒクル群のタンパク尿を有する平均日数）＋０．５＊（個々の動物のＡＵＣ／ビヒクル群の平均ＡＵＣ））＊１００。パネル１Ｂに示すように、化合物Ｂは、疾患の活性を用量依存的に低下させ、各実験条件についてその疾患の活性の低下パーセントが記録される。図２は、マウスの他のインターフェロン−アルファ加速ＳＬＥ実験のデータを示す。ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１マウスに、０日目と１日目に、１０8感染単位のアデノウイルス（ＡＤＶ−ＩＦＮ−ａ）を静脈内注射して 、インターフェロンアルファを一過性過剰発現させた。異なる処理群（ｎ＝１０）の経口投与は、１４日目に開始され、２４時間間隔で試験の最後まで続いた。処理群は、クエン酸ナトリウム緩衝液（ビヒクル）中の２０％のクレプトース（Kleptose）ＨＰＢ、または０．１、０．３、もしくは３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂからなった。図２は、腎臓障害のマーカーとしての、記載の時点での、尿中の平均タンパク質クレアチニン比±ＳＥＭを示す。統計解析は、二元配置分散分析を使用して、ボンフェローニ検定（Bonferroni post test）を用いて、すべての群をビヒクル処理群と比較して行った（＊＝ｐ＜０．０５，＊＊＝ｐ＜０．０１，＊＊＊＝ｐ＜０．００１）。
ラットコラーゲン誘導性関節炎モデル
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（「ＣＰＤ．Ａ」と呼ぶ）を、ラットのコラーゲン誘導性関節炎モデルで評価した。０日目と６日目に、麻酔したメスのルイスラット(Lewis rat)に、尾の基部と背中の２カ所に、４ｍｇ／ｍｌのウシＩＩ型コラーゲンを含有するフロインド不完全アジュバント（Freund's Incomplete Adjuvant）の３００μｌを皮下／皮内注射した。図３は、経口投与を６日目に開始し、２４時間間隔で１１日目から１６日目まで続けた異なる処理群からのデータを示す。処理群は、Ｈ２Ｏ（ビヒクル）中の２０％のヒドロキシ−プロピル−ベータシクロデキストリン、または０．１、１、３、もしくは１０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ．Ａ、または０．１ｍｇ／ｋｇのメソトレキセート（ＭＴＸ）からなった。足首のキャリパー測定値を、９日目（または関節炎の０日目）から始めて毎日取った。１７日目に動物を屠殺した。
マウスコラーゲン誘導性関節炎モデル
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（「ＣＰＤ．Ａ」と呼ぶ）を、マウスのコラーゲン誘導性関節炎モデルで評価した。０日目と２１日目に、オスのＤＢＡ／１ＯｌａＨｓｄマウスに、尾の基部に、ウシＩＩ型コラーゲンを含有するフロインド完全アジュバントの１５０μｌを皮内注射した。図４は、この実験のデータを示す。１８日目に、マウスを体重によりランダム化して処理群とした。１８日目に登録後、経口投与を開始し、２４時間間隔で３３日目まで続けた。マウスは、Ｈ２Ｏ（ビヒクル）中の２０％のヒドロキシ−プロピル−ベータシクロデキストリン、または１、３、１０、もしくは３０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ．Ａ、または０．５ｍｇ／ｋｇのメソトレキセート（ＭＴＸ）からなった。試験日２２〜２４日目に、関節炎の発生があった。３４日目にマウスを屠殺した。関節炎１８〜３４日目に、足（右前、左前、右後、左後）のそれぞれについて、臨床スコアを示した。
マウス受動的皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（「ＣＰＤ．Ｂ」と呼ぶ）を、マウスのＰＣＡモデルで評価した。ＦｃｅＲＩ受容体に仲介されるインビボアナフィラキシーは、アレルゲンへの局所的または全身性曝露に対する肥満細胞依存性アレルギー応答であり、これは、肥満細胞表面上のＦｃｅＲＩに結合した抗原特異的ＩｇＥを架橋および活性化し、肥満細胞の活性化と脱顆粒を引き起こす。マウスのＰＣＡモデルは、インビボでこれらの事象を模倣し、ＢＴＫのようなＦｃｅＲＩの下流にあるチロシンキナーゼを標的とする新たに開発された化合物の効力を試験するために使用することができる。図５は、０週齢のメスのＢＡＬＢ／ｃマウスに、ハプテン２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）に対する免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）を皮内注射した。感作の２４時間後、マウスに、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に結合したＤＮＰを、エバンスブルー（Evan's blue）色素とともに、全身投与により、抗原刺激した。抗原刺激の１時間前に、３用量のＣｐｄ．Ｂをマウスに経口投与した。エバンスブルーの管外遊出を、抗原刺激の３０分後に、背中で測定した。
１−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（「ＣＰＤ．Ｂ」と呼ぶ）を、マウス全血で抗ＩｇＤ誘導性ＣＤ６９上方制御を評価し、これらのデータを図６に示す。ＢＣＲ活性化は、表面分化抗原群６９（ＣＤ６９）の発現を誘導し、ＣＤ６９は、リンパ球活性化中に獲得される最も初期の誘導性細胞表面糖タンパク質消化、現在、インビトロとインビボでのＢ細胞活性化のマーカーとして使用されている。メスのＣ５７Ｂｌ／６マウスに、血液採取の１時間前に、シクロデキストリン、または１．１９、３．９６、もしくは１１．９ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ．Ａを経口投与した。ヘパリンの腹腔内注射の３０分後、ヘパリン化試験管に血液を採取し、１０μｌのＰＢＳまたはポリクローナルヤギ抗マウスＩｇＤ抗血清で４時間刺激した。個々の細胞中のＣＤ６９上方制御を、免疫染色用のラット抗マウスＢ２２０−ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５とハムスター抗マウスＣＤ６９−ＰＥｍＡｂを使用して、フローサイトメトリー解析により測定した。

Claims (21)

  1. 式（ＩＩ）：
    Figure 2018115165
     ［式中：
    Ｘは、ＨまたはＣＨ3またはＮＨ2であり、
    Ｙは、存在せず、
    Ｂは、Ｎであり、
    Ｅは、ＮＨ2またはＨであり、
    Ｗは、ＮＲ、Ｏ、または環状アミンであり、
    Ｚは、独立にＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ−ＣＨ2、ＮＨであるか、または存在せず、
    「リンカー」は、ｎが１、２、または３である（ＣＨ2）nであるか、または、
    フェニル環、アリール環、ヘテロアリール環、分岐しているかまたは分岐していないアルキル基、窒素もしくは酸素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素もしくは酸素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素環、または窒素もしくは酸素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の２環式の飽和または部分的に不飽和の複素環、またはヘテロ飽和環に結合した１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の２環式の飽和または部分的に不飽和の複素環、から選択される、任意に置換された基であり、
    Ａは、０、１、２、３、または４個のＮおよび／またはＯ原子、および５、６、７、８、９、または１０個の骨格Ｃ原子を有する単環式または２環式芳香族のホモ環または複素環であり、これは、置換されていないか、または互いに独立に、Ｈａｌ、ＯＨ、またはＯＲにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換されてよく、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
    Ｒは、独立に水素または酸素であるか、あるいは、
    Ｃ1〜Ｃ6の線状もしくは環状脂肪族；ベンジル；フェニル；１、２、もしくは３個のＯ原子で任意に置換されたフェニル基；窒素、酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環；または、窒素もしくは酸素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；または、０、１、２、３、または４個のＮ、Ｏ原子を有し、５、６、７、または８個のＣ骨格原子を有する、単環式もしくは２環式芳香族ホモもしくはヘテロ環、ここで前記芳香族ホモもしくはヘテロ環は、無置換でもよく、または、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ2、および／またはニトリルにより、互いに独立に、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換されてもよい；から選択される、任意に置換された基であるか、あるいは、
    分岐していないかまたは分岐した、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する線状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ2基は、Ｏ原子により、および／または−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されてもよく、ここで１〜３個のＨ原子は、Ｈａｌにより置換されてもよく、
    Ｒqは、−Ｒ、−Ａ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）rＯＲ、−Ｒ（ＮＨ）、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）2から選択され、
    ｒは１〜４であり、
    ｎは０〜４であり、そして
    Ｑは、以下の基：
    Figure 2018115165
     （式中、
    Figure 2018115165
     は、式（ＩＩ）中のＱのＺへの結合点を示す）
    から選択される］
    の化合物、およびその医薬的に許容し得る塩、互変異性体、および立体異性体、並びに、すべての比率のそれらの混合物。
  2. ＸはＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａは、単環式芳香族環であり、これは、置換されていないか、または互いに独立に、Ｈａｌ、ＯＨ、またはＯＲにより、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換されてよい、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記リンカーは、フェニル環、アリール環、ヘテロアリール環、分岐しているかまたは分岐していないアルキル基、窒素もしくは酸素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素もしくは酸素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素環、または窒素もしくは酸素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の２環式の飽和または部分的に不飽和の複素環、またはヘテロ飽和環に結合した１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の２環式の飽和または部分的に不飽和の複素環、から選択される、任意に置換された基である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｑは、以下の基：
    Figure 2018115165
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 式（ＩＶ）：
    Figure 2018115165
     ［式中、
    Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
    Ｘは、ＯまたはＮＨであり、そして
    Ｒ3は、以下の構造からなる群から選択され：
    Figure 2018115165
     ここで「Ｒ」は、式（ＩＶ）中のＺへの結合点を示す］
    で表される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物。
  7. 以下の群：
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
    Figure 2018115165
     から選択される化合物、およびその医薬的に許容し得る塩、互変異性体、および立体異性体、並びに、すべての比率のそれらの混合物。
  8. １−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンである、請求項１に記載の化合物。
  9. １−（４−（（（６−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンである、請求項１に記載の化合物。
  10. 少なくとも１つの、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、および／または、その医薬的に許容し得る塩、互変異性体、および立体異性体、並びに、すべての比率のそれらの混合物と、任意に、賦形剤および／または補助剤とを含む、医薬。
  11. キナーゼシグナル伝達の阻害、制御、および／または調節が関与する医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、およびその医薬的に許容し得る塩、互変異性体、および立体異性体、並びに、すべての比率のそれらの混合物の使用。
  12. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響を受ける疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、およびその医薬的に許容し得る塩、互変異性体、および立体異性体、並びに、すべての比率のそれらの混合物の、請求項１１に記載の使用。
  13. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物によるＢＴＫキナーゼの阻害により影響を受ける疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項１１に記載の使用。
  14. 治療すべき疾患は固形腫瘍である、請求項１２または１３に記載の使用。
  15. 前記固形腫瘍は、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、腎臓癌、頭部と頸部癌、食道癌、子宮頸癌、甲状腺癌、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿道、リンパ系、胃、喉頭、および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項１４に記載の使用。
  16. 前記固形腫瘍は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、および乳癌の群に由来する、請求項１４に記載の使用。
  17. 前記固形腫瘍は、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌、および乳癌の群に由来する、請求項１４に記載の使用。
  18. 治療すべき疾患は、血液および免疫系の腫瘍である、請求項１２または１３に記載の使用。
  19. 前記固形腫瘍は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、および/または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項１８に記載の使用。
  20. 少なくとも１つの、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、および／または、その医薬的に許容し得る塩、互変異性体、および立体異性体、並びに、すべての比率のそれらの混合物と、少なくとも１つの追加の医薬活性成分とを、含む医薬。
  21. （ａ）請求項１〜９に記載のいずれか１項に記載の化合物、および／またはその医薬的に許容し得る塩、互変異性体、および立体異性体、並びに、すべての比率のそれらの混合物の有効量と、
    （ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量との、
    別々のパックからなるセット（キット）。
JP2018028968A 2011-06-10 2018-02-21 Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法 Active JP6853204B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161495773P 2011-06-10 2011-06-10
US61/495,773 2011-06-10

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016083663A Division JP6298096B2 (ja) 2011-06-10 2016-04-19 Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020019388A Division JP6849834B2 (ja) 2011-06-10 2020-02-07 Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018115165A true JP2018115165A (ja) 2018-07-26
JP6853204B2 JP6853204B2 (ja) 2021-03-31

Family

ID=46317541

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014514916A Pending JP2014517016A (ja) 2011-06-10 2012-06-10 Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法
JP2016083663A Active JP6298096B2 (ja) 2011-06-10 2016-04-19 Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法
JP2018028968A Active JP6853204B2 (ja) 2011-06-10 2018-02-21 Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法
JP2020019388A Active JP6849834B2 (ja) 2011-06-10 2020-02-07 Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014514916A Pending JP2014517016A (ja) 2011-06-10 2012-06-10 Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法
JP2016083663A Active JP6298096B2 (ja) 2011-06-10 2016-04-19 Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020019388A Active JP6849834B2 (ja) 2011-06-10 2020-02-07 Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法

Country Status (24)

Country Link
US (4) US9073947B2 (ja)
EP (2) EP4056562A1 (ja)
JP (4) JP2014517016A (ja)
KR (5) KR20140007954A (ja)
CN (2) CN106831732B (ja)
AU (2) AU2012267491B2 (ja)
BR (1) BR112013030442B1 (ja)
CA (1) CA2833771C (ja)
CY (1) CY1125494T1 (ja)
DK (1) DK2718270T3 (ja)
EA (2) EA031153B1 (ja)
ES (1) ES2923760T3 (ja)
HR (1) HRP20220886T1 (ja)
HU (1) HUE059230T2 (ja)
IL (1) IL229863A (ja)
LT (1) LT2718270T (ja)
MX (2) MX354412B (ja)
PL (1) PL2718270T3 (ja)
PT (1) PT2718270T (ja)
RS (1) RS63418B1 (ja)
SG (3) SG10201604682VA (ja)
SI (1) SI2718270T1 (ja)
WO (1) WO2012170976A2 (ja)
ZA (1) ZA201307632B (ja)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201604682VA (en) 2011-06-10 2016-07-28 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
CN104822663B (zh) * 2012-10-04 2017-03-08 犹他大学研究基金会 作为酪氨酸受体激酶btk抑制剂的取代的n‑(3‑(嘧啶‑4‑基)苯基)丙烯酰胺类似物
WO2014093230A2 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
KR20150113195A (ko) * 2013-03-05 2015-10-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 브루톤 티로신 키나아제의 억제제
SG10201900954SA (en) * 2013-03-11 2019-02-27 Merck Patent Gmbh Heterocycles as Modulators of Kinase Activity
BR112015025260B1 (pt) 2013-04-25 2021-11-03 Beigene, Ltd Compostos heterocíclicos fundidos como inibidores da proteína quinase, sua composição, combinação e uso
CN104140395B (zh) * 2013-05-08 2018-07-24 中国医学科学院药物研究所 丁炔酰胺衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN104447727B (zh) * 2013-09-02 2018-04-27 广东东阳光药业有限公司 取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途
RS63571B9 (sr) 2013-09-13 2023-02-28 Beigene Switzerland Gmbh Anti-pd1 antitela i njihova primena kao terapeutska i dijagnostička sredstva
CA2920059A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
SG11201602070TA (en) 2013-09-30 2016-04-28 Beijing Synercare Pharma Tech Co Ltd Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
HUE044683T2 (hu) * 2013-10-21 2019-11-28 Merck Patent Gmbh Heteroaril vegyületek mint BTK inhibitorok és alkalmazásuk
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
AU2014361800B2 (en) 2013-12-13 2020-05-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
AU2014361798B2 (en) 2013-12-13 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
WO2015136398A1 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Novartis Ag Combination comprising a btk inhibitor and an akt inhibitor
WO2015164294A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-29 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of solid tumors by inhibiting mrk/zak
US10544225B2 (en) 2014-07-03 2020-01-28 Beigene, Ltd. Anti-PD-L1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
WO2016025650A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a cdk4/6 inhibitor and related methods
EP3179858B1 (en) 2014-08-13 2019-05-15 Celgene Car Llc Forms and compositions of an erk inhibitor
WO2016025651A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a tor inhibitor and related methods
WO2016025567A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Oral formulations and uses thereof
TW201618785A (zh) * 2014-08-13 2016-06-01 西建阿維拉米斯研究公司 使用ｅｒｋ抑制劑的治療方法
EP3209648B1 (en) 2014-10-22 2020-03-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
EP3230737A1 (en) * 2014-12-11 2017-10-18 Merck Patent GmbH Assays for btk inhibitors
CN105837576B (zh) * 2015-01-14 2019-03-26 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 Btk抑制剂
CN105924433B (zh) * 2015-02-28 2020-12-22 广东东阳光药业有限公司 取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途
CN104844573A (zh) * 2015-04-17 2015-08-19 中国药科大学 嘧啶类btk抑制剂、其制备方法及医药用途
HUE046328T2 (hu) 2015-05-26 2020-03-30 Morphosys Ag CD19 elleni ellenanyag és Bruton-féle tirozin-kináz gátlójának kombinációja és a kombináció alkalmazásai
WO2017047602A1 (ja) 2015-09-18 2017-03-23 科研製薬株式会社 ビアリール誘導体及びそれを含有する医薬
ES2912059T3 (es) * 2015-11-04 2022-05-24 Merck Patent Gmbh Inhibidor de BTK para su uso en el tratamiento del cáncer
PL3377484T3 (pl) * 2015-11-17 2024-04-08 Merck Patent Gmbh Metody dla terapii stwardnienia rozsianego z użyciem związków pirymidynowych i pirydynowych z aktywnością inhibitorową dla btk
KR20180094923A (ko) * 2015-12-24 2018-08-24 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 α, β 불포화 아미드 화합물
CN105732638B (zh) * 2016-01-22 2018-01-30 成都倍特药业有限公司 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
PT3468966T (pt) * 2016-06-10 2020-11-10 Vitae Pharmaceuticals Llc Inibidores da interação menina-mll
WO2018007885A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Beigene, Ltd. COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER
JP7402685B2 (ja) 2016-08-16 2023-12-21 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー （ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラ－ヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの結晶形、その調製、及びその使用
AU2017313085B2 (en) 2016-08-19 2024-06-20 Beone Medicines I Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
BR112019005337A2 (pt) 2016-09-19 2019-08-27 Mei Pharma Inc terapia combinada
CN110461847B (zh) 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
US10464923B2 (en) * 2017-02-27 2019-11-05 Merck Patent Gmbh Crystalline forms of 1-(4-{[6-amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone
CA3062294A1 (en) * 2017-05-03 2018-11-08 Vivace Therapeutics, Inc. Non-fused tricyclic compounds
TWI804498B (zh) * 2017-06-23 2023-06-11 日商協和麒麟股份有限公司 α、β不飽和醯胺化合物
WO2019001417A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA
US11377449B2 (en) 2017-08-12 2022-07-05 Beigene, Ltd. BTK inhibitors with improved dual selectivity
TWI694995B (zh) * 2017-11-06 2020-06-01 美商美國禮來大藥廠 Btk抑制劑化合物
CN109824603B (zh) * 2017-11-23 2021-03-12 浙江省化工研究院有限公司 一种嘧啶胺类化合物、其制备方法及应用
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
US11325896B2 (en) 2017-12-20 2022-05-10 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
EP3789040A4 (en) 2018-04-27 2022-03-09 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR AUTOIMMUNE DISEASES WITH A COMPOUND WITH BTK INHIBITING ACTIVITY AS AN INGREDIENT
CN112313214A (zh) * 2018-06-19 2021-02-02 默克专利有限公司 1-(4-{[6-氨基-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-4-氟代-哌啶-1-基)-丙烯酮及其盐形式的新晶体形式以及获得方法
CN112437665A (zh) * 2018-07-20 2021-03-02 默克专利有限公司 用于治疗及预防多发性硬化症的方法中的经取代氨基-嘧啶化合物
BR112021000964A2 (pt) 2018-07-25 2021-04-20 Novartis Ag inibidores do inflamassoma de nlrp3
WO2020043321A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Stichting Katholieke Universiteit Synergistic combinations of amino acid depletion agent sensitizers (aadas) and amino acid depletion agents (aada), and therapeutic methods of use thereof
KR102190019B1 (ko) 2018-10-23 2020-12-15 삼진제약주식회사 쇼그렌 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN111499613B (zh) * 2019-01-31 2023-05-12 浙江海正药业股份有限公司 N-甲酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
KR20210142154A (ko) 2019-03-21 2021-11-24 옹쎄오 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
WO2020249001A1 (zh) 2019-06-10 2020-12-17 百济神州瑞士有限责任公司 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021211782A1 (en) * 2020-04-15 2021-10-21 Telios Pharma, Inc. Methods of treating acute lung injury and acute respiratory distress syndrome
AU2021325431B2 (en) 2020-08-14 2024-01-18 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
CN112250666B (zh) * 2020-10-09 2022-01-14 广东东阳光药业有限公司 取代的嘧啶类化合物及其用途
JP2023551679A (ja) * 2020-12-02 2023-12-12 テリオス ファーマ， インコーポレイテッド 眼科疾患を治療するための方法及び組成物
MX2023006854A (es) 2020-12-10 2023-07-20 Genzyme Corp Forma cristalina de tolebrutinib, metodo de preparacion y uso de la misma.
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2022212893A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
CA3216260A1 (en) * 2021-04-27 2022-11-03 Nathanael S. Gray Transcriptional enhanced associated domain (tead) transcription factor inhibitors and uses thereof
JP2024517945A (ja) 2021-05-14 2024-04-23 シンダックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド メニン－ｍｌｌ相互作用の阻害剤
WO2023280272A1 (zh) * 2021-07-07 2023-01-12 杭州领业医药科技有限公司 伊沃替尼和其盐的晶型及其制备方法和用途
EP4370513A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 Sandoz Ag Mandelate form of 1-(4-(((6-amino-5-(4-phenoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)methyl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one
CN115703770B (zh) * 2021-08-10 2025-07-18 深圳范恩柯尔精准医疗有限公司 嘧啶胺类化合物及其组合物和用途
CN116199668B (zh) * 2021-09-13 2025-06-13 都创(上海)医药开发有限公司 Evobrutinib化合物盐型及其制备方法
TWI878871B (zh) * 2022-05-09 2025-04-01 大陸商浙江同源康醫藥股份有限公司 多環類化合物及其用途
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
CA3259743A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Principia Biopharma Inc. METHODS FOR MANUFACTURING MODIFIED BTK INHIBITORS
JP2025520698A (ja) 2022-06-24 2025-07-03 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫疾患および炎症性疾患のための処置レジメン
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
WO2024091511A1 (en) * 2022-10-25 2024-05-02 Light Horse Therapeutics, Inc. Heterocyclic tead inhibitors
WO2024099241A1 (zh) * 2022-11-07 2024-05-16 天津征程医药科技有限公司 氘代的嘧啶衍生物以及包含该化合物的药物组合物
WO2025244678A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Telios Pharma Inc. Methods of treating indolent systemic mastocytosis

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09502205A (ja) * 1994-06-21 1997-03-04 ヴィタ−インヴェスト・ソシエダッド・アノニマ 偏頭痛の治療に有用なインドール誘導体、およびそれらの組成物と使用
JP2003527331A (ja) * 1999-10-12 2003-09-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 複素環式ナトリウム／プロトン交換阻害薬および方法
JP2007518823A (ja) * 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
WO2008153947A2 (en) * 2007-06-07 2008-12-18 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as raf kinase modulators
JP2009525978A (ja) * 2006-02-06 2009-07-16 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
WO2009122180A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
WO2009158571A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2010057126A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Amgen Inc. Pyridine and pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2011029046A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2011029043A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
US20110059118A1 (en) * 2009-09-10 2011-03-10 De Vicente Fidalgo Javier Inhibitors of jak
JP6298096B2 (ja) * 2011-06-10 2018-03-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB712595A (en) * 1952-01-30 1954-07-28 Rhone Poulenc Sa New pyrimidines and processes for their production
US5002949A (en) * 1990-05-01 1991-03-26 American Home Products Corporation 5-substituted-6-aminopyrimidine derivatives
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5055476A (en) 1990-08-13 1991-10-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
JPH0583246A (ja) * 1991-07-29 1993-04-02 Fujitsu Ltd 網状回線の通信方式
JPH08283246A (ja) 1994-06-01 1996-10-29 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製造方法及び有害生物防除剤
US5525606A (en) * 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
DE19604190A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Ag Nagelwachstumsfördernde Zubereitungen
US6440965B1 (en) * 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
HU230302B1 (hu) * 2000-10-20 2015-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP1348706B1 (en) * 2000-12-08 2009-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof
GB0115602D0 (en) * 2001-06-26 2001-08-15 Syngenta Participations Ag Organic compounds
US20050171131A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Christi Kosogof Diaminopyrimidine derivatives as growth hormone secrectgogue receptor (GHS-R) antagonists
KR20070090172A (ko) * 2004-11-04 2007-09-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한피라졸로[1,5-ａ]피리미딘
EP1917017B1 (en) 2005-03-04 2010-02-03 Alsgen, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis with pyrimethamine and analogues
GB0512844D0 (en) * 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2007056151A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Irm Llc Protein kinase inhbitors
DE102005060449A1 (de) * 2005-12-17 2007-06-21 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
JP5236499B2 (ja) 2006-01-27 2013-07-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性化剤
US8063225B2 (en) * 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
AR063946A1 (es) 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
AR063278A1 (es) * 2006-10-12 2009-01-14 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de espiro-oxindol, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso para el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por los canales de sodio.
US20080255155A1 (en) * 2006-10-18 2008-10-16 Stephane Raeppel Kinase inhibitors and uses thereof
WO2008058229A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinone compounds
EA017865B1 (ru) * 2007-03-28 2013-03-29 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
GB0719644D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
CA2702674C (en) * 2007-10-19 2016-05-03 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
UY32582A (es) * 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
ES2444777T3 (es) 2009-06-12 2014-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas
KR101301533B1 (ko) * 2010-02-09 2013-09-04 한미사이언스 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체
UY33304A (es) * 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
CA2800998A1 (en) * 2010-04-29 2011-11-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US8497265B2 (en) * 2010-05-13 2013-07-30 Amgen Inc. Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as PDE10 inhibitors
AU2011253057B2 (en) * 2010-05-13 2014-11-20 Amgen Inc. Nitrogen heterocyclic compounds useful as PDE10 inhibitors
US8673922B2 (en) * 2010-07-15 2014-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazole compounds
CN106946796B (zh) * 2011-09-12 2020-05-08 默克专利有限公司 用作激酶活性调节剂的氨基嘧啶衍生物
TWI566701B (zh) 2012-02-01 2017-01-21 日本農藥股份有限公司 芳烷氧基嘧啶衍生物及包含該衍生物作為有效成分的農園藝用殺蟲劑及其使用方法
TW201414734A (zh) * 2012-07-10 2014-04-16 Takeda Pharmaceutical 氮雜吲哚衍生物

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09502205A (ja) * 1994-06-21 1997-03-04 ヴィタ−インヴェスト・ソシエダッド・アノニマ 偏頭痛の治療に有用なインドール誘導体、およびそれらの組成物と使用
JP2003527331A (ja) * 1999-10-12 2003-09-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 複素環式ナトリウム／プロトン交換阻害薬および方法
JP2007518823A (ja) * 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
JP2009525978A (ja) * 2006-02-06 2009-07-16 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
WO2008153947A2 (en) * 2007-06-07 2008-12-18 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as raf kinase modulators
WO2009122180A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
WO2009158571A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2010057126A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Amgen Inc. Pyridine and pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2011029046A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2011029043A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
US20110059118A1 (en) * 2009-09-10 2011-03-10 De Vicente Fidalgo Javier Inhibitors of jak
JP6298096B2 (ja) * 2011-06-10 2018-03-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 52(10), JPN6016000895, 2009, pages 3212 - 3224, ISSN: 0003980793 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170021367A (ko) 2017-02-27
JP2016185953A (ja) 2016-10-27
WO2012170976A2 (en) 2012-12-13
AU2012267491B2 (en) 2017-07-06
AU2017235978B2 (en) 2019-04-04
JP2014517016A (ja) 2014-07-17
CN103814016B (zh) 2017-03-08
AU2017235978A1 (en) 2017-10-19
SG10201604682VA (en) 2016-07-28
IL229863A0 (en) 2014-03-06
ZA201307632B (en) 2017-06-28
SG194219A1 (en) 2013-11-29
HRP20220886T1 (hr) 2022-10-28
HK1197234A1 (en) 2015-01-09
SG10201801668WA (en) 2018-03-28
US10016448B2 (en) 2018-07-10
US9580449B2 (en) 2017-02-28
EA031153B1 (ru) 2018-11-30
ES2923760T3 (es) 2022-09-30
KR20190011343A (ko) 2019-02-01
BR112013030442A2 (pt) 2016-09-27
KR20140007954A (ko) 2014-01-20
KR20150144817A (ko) 2015-12-28
CA2833771A1 (en) 2012-12-13
EP2718270A2 (en) 2014-04-16
US20140162983A1 (en) 2014-06-12
US20150259363A1 (en) 2015-09-17
PL2718270T3 (pl) 2022-08-08
EA027584B1 (ru) 2017-08-31
US20170136048A1 (en) 2017-05-18
IL229863A (en) 2017-06-29
KR20180084153A (ko) 2018-07-24
AU2012267491A1 (en) 2013-10-31
KR101880966B1 (ko) 2018-07-23
MX354412B (es) 2018-03-05
US10413562B2 (en) 2019-09-17
JP6853204B2 (ja) 2021-03-31
LT2718270T (lt) 2022-08-10
US20180243324A1 (en) 2018-08-30
CN103814016A (zh) 2014-05-21
PT2718270T (pt) 2022-07-29
CN106831732A (zh) 2017-06-13
JP6298096B2 (ja) 2018-03-20
EA201301353A1 (ru) 2014-05-30
DK2718270T3 (da) 2022-08-01
CY1125494T1 (el) 2025-05-09
US9073947B2 (en) 2015-07-07
BR112013030442B1 (pt) 2021-11-09
JP2020073593A (ja) 2020-05-14
WO2012170976A3 (en) 2013-04-11
CN106831732B (zh) 2019-12-24
CA2833771C (en) 2021-08-03
MX373151B (es) 2020-04-21
SI2718270T1 (sl) 2022-11-30
RS63418B1 (sr) 2022-08-31
MX2013012983A (es) 2013-12-06
JP6849834B2 (ja) 2021-03-31
EA201790228A1 (ru) 2017-08-31
HUE059230T2 (hu) 2022-10-28
EP2718270B1 (en) 2022-04-27
EP4056562A1 (en) 2022-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6849834B2 (ja) Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法
EP4014977A1 (en) Pyrimidine compounds with btk inhibitory activity for use in treating cancer
HK1237779B (zh) 生产具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物的组合物和方法
HK1237779A1 (en) Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
HK1197234B (en) Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180319

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180319

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20190226

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190527

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20191008

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20200207

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20201110

C23 Notice of termination of proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23

Effective date: 20210105

C03 Trial/appeal decision taken

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03

Effective date: 20210209

C30A Notification sent

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012

Effective date: 20210209

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210311

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6853204

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250