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JP2018150359A - シトレートに富むカルシウム・マグネシウム補助剤およびその使用 - Google Patents

シトレートに富むカルシウム・マグネシウム補助剤およびその使用 Download PDF

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Kashayar Sakhaee
カシャヤール サカエー
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W Moe Orson
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Abstract

【課題】イオン化カルシウム濃度の増加を減弱して心臓発作の予防を助ける血清シトレートを、適切に増加する組成物の提供。【解決手段】約２５０ mg〜約６００ mgのカルシウム、約７０ mg〜約１７５ mgのマグネシウム、少なくとも１０ meqの過剰シトレート、および少なくとも２０ meqの総可溶性シトレートを含む混合物を含む、組成物であって、Ca/シトレートモル比が０．４〜０．７である、組成物。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2012年9月4日に出願された米国特許仮出願第61/696,662号の優先権の恩典を主張する。
I. 発明の分野
定義した比率でクエン酸を追加したカルシウムおよびマグネシウムの発泡性調製物から構成される、可溶性カルシウム・マグネシウム調製物のための組成物を開示する。シトレートに富む組成物は、製造物を急速に溶解させる上に、イオン化カルシウム濃度の増加を減弱して心臓発作を予防するのを助けるために血清シトレートの適切な増加を確実にする。組成物はまた、可溶性のカルシウムおよびマグネシウムを提供し、プロトンポンプ阻害物質(PPI)の使用に由来する骨粗鬆症関連骨折および血中マグネシウム低下を予防する。
II. 関連技術の説明
推奨栄養所要量を満たすように食事を補うために、およびより特定の抗骨粗鬆症薬物との併用療法として、カルシウム補助剤は広く用いられる。カルシウム補助剤は骨粗鬆症を有効に予防するためには可溶性かつ生体利用可能であるべきであると従来から考えられている。
しかしながら、近年、カルシウム補助剤が、血清カルシウムのわずかな増加(高カルシウム血症)を生じさせることにより、心疾患および心臓発作のリスクを増大させることがあるという懸念が提起されている。よって、カルシウム補助剤の生体利用率が高くなると、この合併症を生じさせうる可能性が高くなる。複数の疫学的研究によって、カルシウム補助剤を服用した対象の間での心臓発作のリスクの増大が明らかになった(Bolland, 2011; Reid, 2011; Li, 2012)。
同様に、マグネシウムも、マグネシウム欠乏症の回避、下肢痙攣の軽減、および便秘の調節などの様々な用途をうたわれている重要な食事成分である。マグネシウムはまた、筋または心臓に対して有用な作用を有しているともいわれている(Kircelli, 2012)。しかしながら、カルシウムおよびマグネシウムの両方を含有する入手可能な調製物は、水溶性が不適切または不十分な錠剤またはエマルジョンである。
一般的なカルシウム塩およびマグネシウム塩は、完全に溶解するためには胃酸を必要とする(Pak, 1989)。胃酸分泌がプロトンポンプ阻害物質(PPI)により遮断される場合に、その結果生じるカルシウム塩およびマグネシウム塩の溶解性および吸収性の低下によって、骨粗鬆症関連骨折(Roux, 2009)のリスク、ならびに筋力低下、嗜眠、心拍異常、悪心、および嘔吐を引き起こす可能性がある低マグネシウム血症(Kuipers, 2009)のリスクが増大する場合がある。
従来のカルシウム補助剤では、骨量減少を防ぐために提供されるカルシウムの量および形態は、心臓発作の一因となりうる血清カルシウムを不適切に増加させるおそれがある。さらに、カルシウムおよびマグネシウムの多くの従来の補助剤は、PPI使用の胃酸分泌低下時には難溶性であり、これらの物質の非効率な吸収につながる。よって、有害作用(カルシウム補助剤に由来する心臓発作)なしに、利点(カルシウム補充時の骨量減少の予防；PPI使用中の骨粗鬆症関連骨折および低マグネシウム血症の回避)を達成するのに効果的な量および形態の適切なカルシウムおよびマグネシウムを提供する補助剤の必要性が残っている。
カルシウム補充の現行の問題は、2つの相対する影響を適応させることである。骨量減少を防ぐためには、カルシウム生体利用率は、副甲状腺機能を抑制するのに最適でなければならない。しかしながら、最適なカルシウム吸収は、心臓発作につながりうる血清カルシウムを増加させるおそれがある。本発明のいくつかの局面において、この問題は、効率的な溶解性と最適なカルシウム生体利用率を確実にするだけでなく、血清シトレートおよびマグネシウムを増加させ、心血管リスクを減少させる、新たな組成物により克服される。その上、この組成物は、PPI由来の骨粗鬆症関連骨折および低マグネシウム血症の予防にとって理想的である、可溶性カルシウムおよびマグネシウムを提供する。
いくつかの局面において、本発明は、カルシウム、マグネシウム、および過剰シトレートを含む混合物を含む、総シトレート量の高い組成物を提供する。いくつかの態様において、カルシウムは、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、クエン酸カルシウム、または酸化カルシウムである。いくつかの態様において、カルシウムは炭酸カルシウムである。いくつかの態様において、マグネシウムはクエン酸マグネシウムまたは水酸化マグネシウムである。いくつかの態様において、マグネシウムはクエン酸マグネシウムである。いくつかの態様において、シトレートはクエン酸である。
いくつかの態様において、本発明は、約250 mgから約600 mgのカルシウム、約70 mgから約175 mgのマグネシウム、少なくとも10 meq(ミリ当量)の過剰シトレート、および少なくとも20 meqの総可溶性シトレートを含む混合物を含む組成物であって、Ca/シトレートモル比が0.4〜0.7である、組成物を提供する。いくつかの態様において、組成物は、400 mgのカルシウム、122 mgのマグネシウム、20 meqの過剰シトレート、および50 meq(16.7ミリモルまたはmmol)の総可溶性シトレートを含み、Ca/シトレートモル比は約0.6である。いくつかの態様において、組成物は、400 mg(20 meq)のカルシウム、122 mgのマグネシウム(10 meq)、20 meqの過剰シトレート、および50 meqの総可溶性シトレートから本質的になり、Ca/シトレートモル比は0.6である(400 mgカルシウム＝10 mmol；50 meqシトレート＝16.7 mmol；Ca/シトレートモル比＝10/16.6＝0.6)。
組成物は任意の適切な形態をとりうる。いくつかの態様において、混合物は錠剤の形態をとる。いくつかの態様において、混合物は粉末の形態をとる。
別の局面において、本発明は、そのような処置を必要とする動物において骨粗鬆症、骨軟化症、または血中カルシウム低下を予防または治療する方法であって、任意の開示された組成物の一用量を得る段階、および、該動物に該用量を投与する段階を含み、該動物において該骨粗鬆症、該骨軟化症、くる病、または該血中カルシウム低下を治療する、方法を提供する。いくつかの態様において、動物はヒトである。
別の局面において、本発明は、そのような処置を必要とする動物において脆弱性骨折およびマグネシウム欠乏症を予防する方法であって、任意の開示された組成物の一用量を得る段階、および、該動物に該用量を投与する段階を含み、該動物において骨粗鬆症関連骨折および低マグネシウム血症を治療する、方法を提供する。いくつかの態様において、動物は胃酸分泌の阻害物質を服用する。いくつかの態様において、動物はヒトである。
別の局面において、本発明は、それを必要とする動物においてカルシウム補充に由来する心血管リスクを減少させる方法であって、任意の開示される組成物の一用量を得る段階、および、該動物に該用量を投与する段階を含み、該動物において該心血管リスクを減少させる、方法を提供する。いくつかの態様において、動物はヒトである。胸痛、息切れ、心拍異常、および下肢の腫脹などの、心臓発作または心不全であることを示す症状の減少により、心血管リスクの減少は実証されうる。いくつかの態様において、心血管リスクの減少は、心臓発作または心不全を患う可能性の低下により実証される。いくつかの態様において、組成物は、シトレートおよびマグネシウムの負荷を提供し、血清シトレートおよびマグネシウムを増加させ、血管石灰化を惹起することができるカルシプロテイン(calciprotein)粒子(CPP)の形成を遅らせることにより、心血管リスクを減少させることができる。いくつかの態様において、組成物の速溶解性は、シトレートおよびマグネシウムの可溶性負荷をもたらす。
組成物は任意の適切なやり方で投与されうる。例えば、それは、静脈内に、動脈内に、病巣内に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所に、腫瘍内に、全身に、血管内に、粘膜に、経口で、局部に、吸入（例えば、エアロゾル吸入）を介して、注射を介して、注入を介して、持続注入を介して、標的細胞を直接洗う局所灌流を介して、カテーテルを介して、洗浄液を介して、クリーム剤で、液体組成物(例えば、リポソーム)で、または当業者に公知である他の方法もしくは前記の任意の組み合わせにより、投与されうる(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990を参照)。いくつかの態様において、投与は経口投与を含む。
いくつかの態様において、組成物は水溶液としてさらに定義される。いくつかの態様において、方法は、混合物を含む用量を水に溶解させることにより水溶液を調製する段階をさらに含んでもよい。いくつかの態様において、溶液は、溶解されると二酸化炭素を産生する。
組成物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20回、もしくはそれ以上の回数、またはその中で導き出せる任意の範囲で患者に投与されえて(または患者により服用されえて)、それらは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24時間毎、または1、2、3、4、5、6、7日毎、または1、2、3、4、5週間毎、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12ヶ月毎、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10年毎、またはそれより長い期間毎、またはその中で導き出せる任意の範囲毎に投与されうる。組成物は、一日1回、一日2回、一日3回、一日4回、一日5回、もしくは一日6回(またはその中で導き出せる任意の範囲)、および/または必要に応じて患者に投与されうることが、特に企図される。あるいは、組成物は、2、4、6、8、12、または24時間(またはその中で導き出せる任意の範囲)毎に患者にまたは患者により投与されうる。組成物は複数年間にわたって毎日投与されうることが特に企図される。
「薬学的に許容される」は、概して安全であり、毒性がなく、かつ生物学的にも他でも望ましくないものではない薬学的組成物を調製する際に、それが有用であることを意味し、かつ、それが獣医学での使用ならびにヒト薬学での使用で許容されることを含む。
「有効量」または「治療的有効量」または「薬学的有効量」は、疾患を治療するために対象または患者に投与された場合に、その量がそのような疾患の治療をもたらすのに十分であることを意味する。いくつかの態様において、対象は、少なくとも約5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、もしくは 200 mg/kgまたはそれ以上、あるいは少なくとも約5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、もしくは 200 mg/kg/用量またはそれ以上、あるいはその中で導き出せる任意の範囲を投与される。
特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、選択肢のみを指すことまたは選択肢が相互排他的であることが明示されていない限り、選択肢のみを指すという定義および「および／または」を開示が裏付けていても、「および／または」を意味するように用いられる。
本出願全体にわたって、「約」という用語は、値を決定するために使用されるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を値が含むことを示すように用いられる。
長年の特許法にしたがって、「1つの(a)」および「1つの（an）」という語句は、特許請求の範囲または明細書において「含む」という語句と同時に用いられる場合、特に記載されていない限り、1つまたは複数を表す。
本明細書および本特許請求の範囲で用いられる「含む(comprising)」（および「含む(comprise)」および「含む(comprises)」など含む（comprising）の任意の形）、「有する(having)」（および「有する(have)」および「有する（has）」など有する（having）の任意の形）、「含む（including）」（および「含む（includes）」および「含む（include）」など含む（including）の任意の形）、または「含有する（containing）」（および「含有する（contains）」および「含有する（contain）」など含有する（containing）の任意の形）という語句は、包括的またはオープンエンドであり、追加の記載されていない要素または方法の段階を排除しない。さらに、「本質的にからなる」という語句は、特定の材料または段階、および特許請求の範囲に記載の発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しない追加の構成要素を包含する。
周知の加工技術、構成要素、または機器の説明は、本方法およびデバイスを不必要にわかりにくくすることがないように不必要な詳細は省略される。本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、本発明の精神および範囲内にある様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、詳細な説明および特定の例は、本発明の特定の態様を示しているが、例示のみを目的として与えられていることが理解されるべきである。
添付の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある特定の局面をさらに実証するために含まれる。本発明は、本明細書に示す特定の態様の詳細な説明と組み合わせて1つまたは複数のこれら図面を参照することにより、よりよく理解されうる。
12人の健常な女性における発泡性クエン酸カルシウムマグネシウム(EffCaMgCit)（○）、ミルク（▼）またはプラセボ（●）の単回経口負荷後6時間にわたる血清シトレート濃度を図示する。EffCaMgCit負荷は、400 mg(20 meq)のカルシウム、122 mg(10 meq)のマグネシウム、および50 meqのシトレートを含有した。ミルク(約400 mlの2％有機ミルク)は、400 mgのカルシウム、40 mg(3.3 meq)のマグネシウム、および8.4 meqのシトレートを含有した。図は、経口試験負荷後6時間にわたってベースラインからの血清シトレートの変化(0時間、Δ血清シトレート)を示す。 10人の健常な女性におけるEffCaMgCit(○)、ミルク(▼)、またはプラセボ(●)の単回経口負荷後の、リン酸カルシウムナノ粒子(CP-NP)と以前は呼ばれていたカルシプロテイン粒子(CPP)の血清濃度を示す(図1と同じ試験から入手できる)。試験負荷後6時間にわたるベースラインからの血清CPPの変化(Δ血清CPP)を示す。CPPをμgヒドロキシアパタイト当量/mlとして表す。 12人の健常な女性におけるEffCaMgCit(○)、ミルク(▼)、またはプラセボ(●)の単回経口負荷後6時間にわたる、ベースラインからの血清副甲状腺ホルモン(PTH)濃度の変化率(Δ血清PTH)を示す(図1と同じ試験)。負の値は副甲状腺抑制を示す。 11人の成人の男性または女性におけるオメプラゾール(OMP)またはプラセボによる処置の7日目におけるEffCaMgCitまたは炭酸カルシウム(CaC03)の単回経口負荷に由来する腸管カルシウム吸収を示す。EffCaMgCit負荷は、400 mgのカルシウム、122 mgのマグネシウム、および50 meqのシトレートを含有した。炭酸Ca負荷は、400 mgのカルシウムを含有したが、マグネシウムまたはシトレートを含有しなかった。対象は、プラセボ(マイナスまたは−OMPと表す)後のEffCaMgCit、OMP(＋OMPと表す)後のEffCaMgCit、プラセボ(−OMP)後の炭酸カルシウム、およびOMP(＋OMP)後の炭酸カルシウムから構成される、クロスオーバー無作為化デザインにおける4フェーズの試験を受けた。OMPフェーズの間、低胃酸分泌の状態が、一般的に使用されるPPIであるオメプラゾールによる処置により作り出される。フェーズとフェーズの間に少なくとも2週間の「回復期」が存在する。腸管カルシウム吸収は、十分に確立された技術(Heller, 2000)によって、試験負荷後6時間にわたるベースラインからの血清カルシウムの累積増加(Δ曲線下面積、または血清カルシウムのΔAUC)から測定された。 図4と同じ試験の11人の成人の男性または女性におけるOMP(＋OMP)またはプラセボ(−OMP)による処置の7日目おけるEffCaMgCitまたは炭酸カルシウムの単回負荷に由来する腸管マグネシウム吸収を示す。試験負荷後6時間にわたるベースラインからの血清マグネシウムの累積増加(血清マグネシウムのΔAUC)から、腸管マグネシウム吸収を測定した。 図4と同じ試験のOMP(＋OMP)またはプラセボ(−OMP)による処置の7日目におけるEffCaMgCitまたは炭酸カルシウムの単回負荷の副甲状腺抑制を示す。血清PTHの曲線上面積の変化(ΔAOC)を、EffCaMgCitまたは炭酸カルシウムの負荷後6時間のベースラインから実験値への血清PTHの減少率として定義した(Heller, 2000)。ΔAOCの負の値は、血清PTHの低下、または副甲状腺抑制を示す。
発明の詳細な説明
3つの目的にかなうように設計された、定義した比率でクエン酸を追加したカルシウムおよびマグネシウムの発泡性調製物から構成される、可溶性カルシウム・マグネシウム調製物の新規組成物を、本明細書において開示する。第一に、独特の組成物は、カルシウム、マグネシウム、およびシトレートの速溶解性ならびに腸からの吸収性を確実なものにする。第二に、シトレートおよびマグネシウムの最適な吸収をもたらすことにより、組成物は、血清シトレートおよびマグネシウムを増加させて、カルシウム補充に付随する心臓発作を予防するのを助ける。第三に、組成物は、胃酸分泌不良状態であっても吸収可能なカルシウムおよびマグネシウムを提供して、一般的に用いられる市販薬であるプロトンポンプ阻害物質(PPI)の使用中の骨粗鬆症関連骨折および血中マグネシウム低下(低マグネシウム血症)を予防するのを助ける。
A. 発泡性クエン酸カルシウムマグネシウム
1つの局面において、本発明は、炭酸カルシウム、クエン酸マグネシウム、およびクエン酸の明確に定義された比率の粉末混合物である、発泡性クエン酸カルシウムマグネシウム(EffCaMgCit)に関する。いくつかの態様において、組成物は、経口摂取前に水に溶解されることが意図される。通常の臨床上有効な一用量のカルシウム(単位用量あたり250 mgから600 mg)およびマグネシウム(単位用量あたり70 mgから175 mg)を得るためには、EffCaMgCitは、単位用量あたり少なくとも10 meqの過剰シトレートおよび少なくとも20 meqの総可溶性シトレートを含有し、0.7であるまたはそれ未満のCa/シトレートモル比を生じさせる。この量のシトレートは、血清シトレートの望ましい増加を確実にし、カルシウム補充に由来する心臓発作のリスクを減少させる。追加のシトレートに加えてこのモル比は、水への組成物の迅速かつ完全な溶解性を確実なものにし、可溶性のシトレートおよびマグネシウム(心臓発作の予防に有用)、ならびにカルシウムおよびマグネシウム(PPIに由来する骨粗鬆症関連骨折および低マグネシウム血症の予防に有用)をもたらす。特定の態様において、EffCaMgCitは、単位用量あたり400 mgのカルシウム、単位用量あたり122 mgのマグネシウム、単位用量あたり20 meqの過剰シトレートおよび50 meqの総シトレート、ならびにCa/シトレートモル比 0.6を含有する。
EffCaMgCitを作製するために、クエン酸マグネシウムおよびクエン酸と共に、難溶性炭酸カルシウムの固体粉末調製物を水に加える。この混合物は、急速に溶解されるにつれて二酸化炭素ガスを産生し、その結果、難溶性の炭酸カルシウムが容易に溶解可能となる。急速かつ完全に溶解される、カルシウム、マグネシウム、およびシトレートの粉末混合物の使用は、液体としての摂取を可能にし、有益である。例えば、一部の患者は、錠剤を嚥下するより液体調製物を飲む方を好む。粉末製剤が溶解する早さは、錠剤製剤の難溶性の問題をある程度克服する。
EffCaMgCitは、追加のクエン酸を含有し、カルシウム/シトレートモル比 0.6を生じさせる。市場のカルシウム補助剤は、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムについては無限大値およびクエン酸カルシウムについては1.5という、より高いCa/シトレートモル比を有する。これを表1に図示する。EffCaMgCitはまた、通常の調製物より多い過剰シトレート(単位用量あたり20 meq)も有する。これらの特性は、組成物の迅速かつ完全な溶解をもたらす。
（表１）Ca-Mg調製物のCa/Citモル比(EffCaMgCitと同様に用量/1人分あたり400 mg Caに補正)
Figure 2018150359
Figure 2018150359
mmol=ミリモル；meq＝ミリ当量。
さらに、EffCaMgCitは、単位用量あたり20 meqシトレートの過剰シトレートまたは遊離シトレート(総シトレートからカルシウム＋マグネシウムの合計を引く；50−20−10＝20)を有する。単回用量のEffCaMgCitの総可溶性シトレートは50 meqである(＝クエン酸カルシウムから20 meq、クエン酸マグネシウムから10 meq、およびクエン酸から20 meq)。EffCaMgCitは、摂取前に水に完全に可溶化されるため、シトレートのその含有量の全てが、総可溶性シトレートに寄与する。それは、不完全な可溶性を有するクエン酸カルシウムの錠剤製剤には当てはまらない。さらに、EffCaMgCitは、単位用量あたり50 meqの総可溶性シトレート、および20 meqの遊離シトレートを含有するため、40 meqクエン酸のものに匹敵するかまたはそれよりも優れた血清シトレートの増加を引き起こすことができる。
EffCaMgCitの組成物は、低いCa/シトレート比を有するだけでなく、十分な遊離シトレートおよび総遊離シトレートも含有する。低いCa/シトレートモル比単独では、適切な過剰クエン酸を伴わない限り、効率的な溶解性または満足なシトレート反応(citratemic response)(血清シトレートの増加)を確実なものにはしない(表1のエマルジョンを参照)。よって、6種類の通信販売のカルシウムマグネシウムクエン酸調製物(過剰シトレートが少ない)は、0.5〜1 ozの推奨用量単位が水で240 mlに希釈された場合でさえ、エマルジョンとして残っていた。EffCaMgCitに含有される遊離および総可溶性シトレートの量は、カルシウム400 mgの単位用量から予測される血清イオン化カルシウムの増加を減弱するように設計される。高単位用量のカルシウムが用いられる場合、遊離シトレートと総可溶性シトレートの量は、Ca/シトレートモル比を低く維持するように調整しなければならない。
平均的な健常な個体の必要性に基づくと、EffCaMgCitの単位用量あたりの最適量は、(a)高カルシウム血症を誘発せずに最適なカルシウム生体利用率をもたらす、カルシウム400 mg、(b)下痢を誘発せずに生体利用可能なマグネシウムを提供する、マグネシウム122 mg、(c)Ca/シトレートモル比 0.6、(d)20 meqの過剰シトレート、および(e)単位用量あたり50 meqの総可溶性シトレート、であると考えられる。しかしながら、他の投薬量も有効でありうる。例えば、腸管カルシウム吸収不良を伴う人では、より高いカルシウム量が望まれうる。これは、遊離シトレートおよび総可溶性シトレートの適切な変更を必要とする。あるいは、高い腸管カルシウム吸収のため腎臓結石を患っている吸収性高カルシウム尿症を伴う患者では、より低い単位用量のカルシウムが好まれうるが、同じ過剰シトレートおよび総可溶性シトレートが維持される。当業者は、環境、個体の必要性および状態に応じて、組成物の種々の構成成分の量を変更しうる。
B. EffCaMgCitによる心保護
カルシウム補充時に患者は、正常上限値に近い血清カルシウム濃度の増加を持続することはほとんどない(Heller, 2000)。しかしながら、一過性の軽度の高カルシウム血症が、数ヶ月または数年の補充にわたって頻繁に断続的に起こり、冠動脈に損傷を与える可能性がありうる(Reid, 2011)。高カルシウム血症は、血清におけるリン酸カルシウムの飽和度を増加させ、無機リン酸カルシウムの形成を引き起こしうる。次に、無機リン酸カルシウムは、フェチュインにより凝集し、以前はリン酸カルシウムナノ粒子(CP-NP)と呼ばれていたカルシプロテイン粒子(CPP)を形成する(Heiss, 2010)。リン酸カルシウムの飽和度を増大させる高血清リン酸塩が通常見られる慢性腎臓病では、CPPが血清中で検出されていて、冠動脈石灰化と関連することが判明している(Hamano, 2010)。CPPは、血管内皮細胞に損傷を与え、アポトーシス(細胞死)、骨形成形質転換(骨形成細胞への転換)、および(冠動脈と同様の)血管平滑筋細胞の石灰化(骨形成に類似)を引き起こしうる(Pasch, 2012; Sage, 2011; Ewence, 2008)。
EffCaMgCitは、心保護的である可溶性のシトレートおよびマグネシウムをもたらすことにより、心臓発作に対する保護を付与する。第一にシトレートの役割に目を向けると、EffCaMgCitは、マグネシウムの提供は別として心臓を保護するように設計された以下の独特の特徴を有する：Ca/シトレートモル比 0.6、20 meqの追加のクエン酸(シトレートからカルシウムとマグネシウムを引く)(「過剰シトレート」または「遊離シトレート」とも呼ばれる)、および単位用量あたり50 meqの総可溶性シトレート。よって、カルシウムがこの調製物から最適に吸収されても、開示の製剤は、血清シトレートを増加させてカルシウムと複合体を形成するのに十分な量の遊離シトレートおよび総シトレートを独自に提供する。この作用は、心臓に損傷を与えうる血清イオン化カルシウムの増加を鈍らせる(Reid, 2011)。1つの方法として、血清イオン化カルシウムの増加の鈍化は、血清がリン酸カルシウムに関して過度の過飽和になるのを防止するのに役立ち、血管石灰化を惹起しうるCPPの形成を防ぐ(Reynolds, 2009; Hamano, 2010; Sage, 2011)。可溶性シトレートの経口送達が血中のCPPの出現を遅らせうる他の方法も存在しうる。第二に、石灰化および凝塊形成の「阻害物質」としてのその物理化学的作用により(Kok, 1986)、シトレートはCPPの形成を直接阻害しうる。第三に、血清シトレートの増加は、シトレートの抗酸化作用により心保護的でありうる(Byer, 2005)。
ここでマグネシウムの心保護的役割については、EffCaMgCitが、単位用量あたり10 meq(122 mg)のマグネシウムを送達する。血管平滑筋細胞では、マグネシウムは、カルシウム付着を阻害して細胞死を防ぐこと(Kircelli, 2012)、および石灰化を阻害する因子の発現を増大させること(Montezuno, 2010)が示されている。ヒトでは、血清マグネシウム低下が、血圧上昇および血管機能異常に関連することが報告されている(Cunha, 2013)。
マグネシウムはまた、リン酸カルシウムの沈殿／結晶化の阻害物質とも考えられている。インビトロでのCPPの形成は、マグネシウムにより阻害されることが示されている(Pasch, 2012)。腸では、マグネシウムはホスフェートの吸収を低下させ、それによって、CPP形成を促進し心臓に有害なものとなるおそれがある血清リン酸塩の増加を減弱させうる。よって、EffCaMgCitによりもたらされるマグネシウムは、心血管の保護を付与する。
以下に示す実施例は、EffCaMgCitが、血清シトレート(図1)および可溶性カルシウムクエン酸複合体(表5)を増やし、血清マグネシウムを増加させ(図5)、かつ血清中のCPPの出現を阻害すること(図2)を実証する。
C. プロトンポンプ阻害物質療法中の骨折および低マグネシウム血症の予防
プロトンポンプ阻害物質(PPI)は、骨折(Roux, 2009)および重篤な低マグネシウム血症(Kuipers, 2009)の原因として疑われている。PPIは、低酸症(低下)または無酸症(胃酸分泌の欠如)を生じる。通常のカルシウム塩およびマグネシウム塩は、完全な溶解のためには胃酸を必要とする(Pak, 1989)。よって、上記のPPI合併症の妥当な説明は、カルシウム塩(O'Connell, 2005)およびマグネシウム塩(Kuipers, 2009)の溶解性を低下させそれゆえにそれらの生体利用率を低下させる、低酸症または無酸症の誘発である。カルシウム吸収不全は、副甲状腺刺激および骨量減少を引き起こす。マグネシウム吸収不良は、低マグネシウム血症を生じさせる。
所与の補助剤からのカルシウム（およびマグネシウム）の生体利用率に対するPPIの作用は、その補助剤の初期の溶解度の状態に依存すると考えられている。よって、難溶性カルシウム塩（炭酸カルシウムなど）の場合、PPIによる胃酸分泌の阻害は、適切な溶解性およびカルシウム吸収性を妨げうる。これに対して、既に可溶化されたカルシウム調製物（EffCaMgCitなど）のカルシウム生体利用率は、PPIによる胃酸分泌不全により同じような影響を受けないはずである(Pak, 1987)。同じことは、マグネシウムの生体利用率にも当てはまる。EffCaMgCitは可溶性マグネシウムを送達するので、EffCaMgCitは有利である。EffCaMgCitの特別な利点は、1つの調製物において可溶性カルシウムおよび可溶性マグネシウムの両方を提供することにあり、それ故にそのカルシウムおよびマグネシウムの生体利用率は胃酸分泌にあまり依存しない。
以下の実施例は、EffCaMgCitが、通常用いられるPPIであるオメプラゾールによる胃酸分泌の阻害後ですら、カルシウム（図4）およびマグネシウム（図5）の最適な生体利用率を与え、適切な副甲状腺抑制（図6）をもたらすことを実証する。
D. 実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を明らかにするために含まれる。以下の実施例で開示される技術は、本発明の実施において十分に機能するために発明者により発見された技術であり、よって、その実施の好ましい形態を構成すると考えられることが、当業者に理解されるはずである。しかしながら、当業者は本開示に照らし合わせて、多くの変更が、開示された特定の態様において行われ、発明の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果をさらに得ることができることを理解するはずである。具体的には、実施例1および2は、EffCaMgCitの独特の組成および溶解性を示す実験室的研究である。実施例3、4、および5は、EffCaMgCitにより与えられるカルシウム補助剤による心保護に関し、実施例6、7、および8は、PPI処置中のEffCaMgCitの値に関する。
実施例1
水酸化マグネシウムの代わりのクエン酸マグネシウムの使用による、およびクエン酸の追加によるEffCaMgCitの溶解性の増強
単位用量を2分以内に8オンス（oz）分量の水に完全に溶解した。3種類の発泡性クエン酸カルシウムマグネシウムの調製物を、400 mgのカルシウムを送達する単位用量で試験した。調製物は全て、400 mg(20 meq)のカルシウムを含有する炭酸カルシウムを含有した。調製物Aは122 mg(10 meq)のマグネシウムを送達する水酸化マグネシウムを使用した。それは、40 meqのクエン酸を含有し、10 meqのわずかな過剰シトレート（＝40 meqシトレートから20 meq Ca＋10 meq Mgを引く）および40 meqの総可溶性シトレートを送達する（表2）。
（表２）調製物A：単位用量の内容
Figure 2018150359
溶解性および味覚試験は主な発明者および彼の4人の同僚により盲検的に行われた。調製物Aは、8 ozの水に添加されると発泡を伴う懸濁物になった。20分で、発泡はほとんど残っていないものの、調製物は依然として濁っていた。清澄になるのに30分かかった。味は、後味はないが風味がなかった。
調製物Bもまた、水酸化マグネシウムを含有したが、より多量のクエン酸を含み、単位用量あたり20 meqの過剰クエン酸（＝50 meqシトレートから20 meqカルシウム＋10 meqマグネシウムを引く）、および50 meqの総可溶性シトレートを生じさせた（表3）。8 ozの水に加えると、この調製物は調製物Aよりも優れた発泡性を有した。それは10分で依然として濁っていた。それは約25分で清澄になった。それはわずかに酸っぱかった。5人のうち3人が調製物Aよりこの調製物の味を好んだ。よって、より多量のクエン酸（より多くの過剰シトレート）が、溶解時間を短縮させ、味を改善した。
（表３）調製物B：単位用量の内容
Figure 2018150359
調製物C（EffCaMgCitの一態様）では、水酸化マグネシウムをクエン酸マグネシウムと取り替えた（表4）。調製物Bと同様に、単位用量あたり20 meqのより高い過剰クエン酸（50 meqの同じ総可溶性シトレートを有する）を用いた。この調製物は活発な発泡を伴う溶液になった。1分で、それはわずかに濁っているだけであった。2分で、それは完全に清澄になった。その味は、調製物Bのものと類似していた。
（表４）調製物C：単位用量の内容
Figure 2018150359
結論として、クエン酸カルシウムマグネシウムの溶解性は、水酸化マグネシウムよりもむしろクエン酸マグネシウムを用いることにより、および中程度の過剰クエン酸により増強された。
EffCaMgCit(調製物C)の独特の組成上の特徴は、Ca/シトレートモル比 0.6、20 meqの過剰シトレートまたは遊離シトレート、および50 meqの総可溶性シトレートである。この混加物はまた、単位用量あたり有効かつ安全な量のカルシウム(400 mg)およびマグネシウム(122 mg)も送達する。水酸化マグネシウムの代わりにクエン酸マグネシウムの使用と組み合わせた、十分な過剰シトレートおよび総可溶性シトレートは、満足の行く味と共に組成物の速溶解性を可能にする。
実施例2
EffCaMgCitと他の代表的なカルシウム調製物との、Ca/シトレートモル比および過剰シトレートの比較
他の代表的なカルシウム調製物の分析によって、それらのCa/シトレートモル比はEffCaMgCit(調製物C)より高く、かつ過剰シトレートはそれより低いことが明らかになった。表1(上記)は、EffCaMgCitの組成および特性をカルシウム強化オレンジジュースおよび発泡性クエン酸カルシウム(CaCit、フランスで販売)のものと比較する。400 mgのカルシウムを含有する単位用量はまた、EffCaMgCitからは適度な量のマグネシウム(122 mg)、およびCa強化オレンジジュースからは(亜臨床的に有効な)少量(34 mg)のマグネシウムも送達し、CaCitからはマグネシウムは全く送達されない。よって、EffCaMgCitのみが、真のCa-Mg調製物としての資格を有する。Ca強化オレンジジュースは予め可溶化され、一方、他の2つは発泡性調製物である。水中に置かれると、EffCaMgCitは急速に(2分以内に)溶解されるが、CaCitはよりゆっくりと溶解される。EffCaMgCitは、0.6という最も低いCa/シトレートモル比および単位用量あたり20 meqという最も高い過剰シトレートを有する。Ca強化オレンジジュースは、0.85というわずかに高いCa/シトレートモル比を有しているが、1 meqというはるかに低い過剰シトレートを有する。CaCitは、1.25というはるかに高いCa/シトレートモル比および4 meqというはるかに低い過剰シトレートを有する。Ca強化オレンジジュースは、1回の負荷あたり15 meqという中程度に高いカリウム含有量を有し、そのためにカルシウム補助剤は処方薬としてFDAからの認可を必要とする。
「液体」クエン酸カルシウムマグネシウムとして挙げた6種類の製剤を通販により購入し、それらの組成を分析した(表1)。組成は400 mgのカルシウムを送達する単位用量に補正された。マグネシウム含有量は、140〜334 mgと様々であった。1種類の調製物(総合治療剤)は、シトレートを含有しておらず、Ca/シトレートモル比 無限大値および過剰シトレート ゼロを生じさせる。残りの5種類の製剤は、中程度のシトレート含有量を有し、EffCaMgCitのものよりわずかに高いCa/シトレートモル比を与える(0.6に対して0.70〜0.79)。しかしながら、過剰シトレートは、これらの製剤ではEffCaMgCitよりはるかに低い(20 meqに対して5〜9 meq)。6種類の製剤は全て、不溶性または難溶性で発泡性を有さないエマルジョンであった。
5種類の市販のカルシウム補助剤(錠剤)の組成を表1において400 mgのカルシウムを送達する単位用量で比較した。Citracal＋Mgを除いて、いずれもマグネシウムを含有していなかった。2種類のCitracal調製物はシトレートを含有し、Ca/シトレートモル比 1.5を生じさせたが、過剰シトレートはゼロであった。炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、および酢酸カルシウムの錠剤は、シトレートを全く含有しておらず、無限大値のCa/シトレート比を与えた。いずれも発泡性製剤ではなかった。クエン酸カルシウムおよび酢酸カルシウムは、中程度の溶解性を有しているが、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムは水には難溶性であった(Pak, 1989)。
結論として、EffCaMgCit(調製物C)は、(0.6という)より低いCa/シトレートモル比および(20 meqという)より多くの過剰クエン酸の両方を有するために、代表的なカルシウム調製物の中でも独特である。これらの特性は、通常の調製物と比べてEffCaMgCitの優れた溶解性を確実なものにする。EffCaMgCitは、ただ1つの調製物において最適量の可溶性のカルシウム、マグネシウム、およびシトレートを提供するという点で独特である。
実施例3
EffCaMgCitの単回経口負荷後の血清シトレート濃度の増加
この心保護プロトコールでは、血清シトレート濃度に対するEffCaMgCitの作用をミルクおよびプラセボのものと比較し、EffCaMgCitがミルクまたはプラセボよりも優れたクエン酸反応を付与するという仮説を試験した。12人の健常な成人女性は、EffCaMgCit、ミルク、またはプラセボの単回経口投与前におよび該投与後6時間に血清シトレートを測定する、クロスオーバー単回投与生体利用率試験を完了した。EffCaMgCitは、400 mg(20 meq)のカルシウム、122(10 meq)mgのマグネシウム、および50 meqのシトレートを含有した。ミルクは、400 mgのカルシウム、40 mg(3.3 meq)のマグネシウム、および8.4 meqのシトレートを含有した。プラセボは、カルシウム、マグネシウム、またはシトレートを欠いた。試験負荷と試験負荷との間に少なくとも1週間の「休薬期間」があった。
各生体利用率試験において、試験負荷は、一晩絶食後に午前8時に標準的な朝食と共に与えられた。試験負荷前に、および経口試験投与後1時間おきに6時間にわたって静脈血試料を得た。血清試料をシトレートについて測定した。ベースラインからの血清シトレートの上昇は、腸管シトレート吸収の評価基準を与えた。
図1は、経口試験負荷後の血清シトレートの変化を図示する。血清シトレートは、EffCaMgCit負荷後最初の1時間に急速に上昇しピークに到達し、それは残りの5時間にわたってベースラインを上回ったままである。血清シトレートは、ミルクの摂取後最初の3時間にわたってミルクの摂取後緩やかに上昇した(EffCaMgCit後の上昇の約2分の1)。血清シトレートは、プラセボ後最初の1時間にのみ増加した。シトレート吸収の定量的評価基準である、血清シトレートのベースラインからの曲線下面積の変化(ΔAUC)は、ANOVAによる3フェーズ間で有意に異なっていた(p＝0.05)。EffCaMgCitのΔAUCは、ミルク(p＝0.05)またはプラセボ(p＝0.02)より有意に高かった。よって、EffCaMgCitは、標準的なカルシウムに富む食物であるミルクよりも優れたシトレート生体利用率およびクエン酸反応を付与する。
シトレートは、血清中のカルシウムと共に可溶性複合体を形成し、著名なものはCaCit-およびCaCitPO4 4-(カルシウムホスホクエン酸)である。図1に記載したEffCaMgCitの単回経口負荷後の血清シトレートから、JESSプログラムは、公知の結合定数を用いることによりクエン酸カルシウム複合体をコンピュータで計算した。表5は、EffCaMgCitの単回経口投与前のおよび該投与後1時間おきに6時間にわたる、血清中の全てのクエン酸カルシウム複合体(CaCit複合体)の合計を示す。ベースラインからの変化(ΔCaCit複合体)も示す。
（表５）クエン酸Ca複合体
Figure 2018150359
表5および図1に示すように、血清シトレートは、EffCaMgCitの単回経口投与後最初の1時間に顕著に上昇し、残りの5時間にわたってベースラインより高いままであった。この上昇に応じて、総可溶性カルシウムシトレート複合体も同時に増加した。
血清限外濾過性カルシウム(serum ultrafiltrable calcium)は、複合型カルシウムおよびイオン化カルシウムの合計である。したがって、EffCaMgCit負荷に対するクエン酸反応由来の総クエン酸カルシウム複合体の前記増加により、イオン化カルシウム画分が減少する。よって、EffCaMgCitに由来する血清シトレートの上昇は、カルシウム負荷に由来するイオン化カルシウム画分の増加を鈍らせる。心毒性の原因であると推定されるのは、総カルシウムよりむしろイオン化血清カルシウムであることから、血清シトレートの上昇は心保護的である可能性が高い。
EffCaMgCitはまた、血清マグネシウム濃度も増大させる。PPIプロトコールによる実施例7および図5に記載のように、EffCaMgCitは、生体利用可能なマグネシウムもたらし、それは、単回経口負荷後のベースラインからの血清マグネシウム濃度の累積増加から測定された。
実施例4
EffCaMgCitによる血清中のCPP形成の低下
実施例3と同じ心保護プロトコールにおいて、血清試料をカルシプロテイン粒子について分析した(M. Kuro-oの研究室において)。これまでに分析した10人の対象由来の試料では、血清CPP濃度は、ミルクの経口負荷後6時間にわたってベースラインから中程度に上昇した(図2)。しかしながら、EffCaMgCit負荷後、血清CPPは、2および3時間でベースラインよりわずかに高かったが、4〜6時間ではそうではなかった。ミルクのベースラインからの血清CPPの増加(Δ曲線下面積またはΔAUC)はプラセボのものの約5倍であったが、EffCaMgCitのΔAUCはプラセボのもののたった1.5倍であった。少ない集合数(n＝10)にも関わらず、ΔCPPの差異は、ミルクとプラセボの間(p＝0.12)およびEffCaMgCitとミルクの間(p＝0.17)でわずかに有意差が認められた。ミルクを摂取した10人の対象のうち7人は、少なくとも1回20 μg/mlを超える血清CPP値を有し、一方、EffCaMgCitを服用した2人の対象のみがそうであった。よって、血管石灰化を惹起しうる因子であるCPPは、ミルク後よりEffCaMgCit後の血清で形成される可能性が低い。
実施例5
EffCaMgCitによる副甲状腺抑制
実施例3と同じ心保護プロトコールにおいて、血清試料を経口試験負荷前におよび該負荷後6時間にわたってPTHを測定した。ベースラインからの血清PTHの減少は副甲状腺抑制の評価基準を与えた。図3は、ベースラインからの血清PTHの変化率(Δ血清PTH)を示し、ここで、負の値は副甲状腺抑制を示した。EffCaMgCit負荷後、血清PTHは1時間で低下し、5時間抑制されたままだった。ミルク負荷後、血清PTHは負荷後1時間でEffCaMgCit負荷によるものと同程度に低下し；ミルクによるこの低下は、その後5時間 はEffCaMgCitによるものほど著しくはなかった。プラセボ後のΔ血清PTHには実質的な変化はなかった。曲線上面積(ΔAOC)の変化率は、試験負荷後6時間にわたるベースライン値から実験値への累積減少率として定義され(Heller, 2000)、ここで、ΔAOCの負の値は全体的な副甲状腺抑制を表す。血清PTHのΔAOCは、EffCaMgCitで−118％、ミルクで−82％、プラセボで＋7％であった。ΔAOCは、EffCaMgCitとプラセボの間(p＝0.001)およびミルクとプラセボの間(p＝0.02)で有意に異なっていた。ΔAOCの差異は、ANOVAによりフェーズ間で有意に異なっていた(p＝0.0001)。よって、EffCaMgCitは、ミルクより相対的に優れた副甲状腺抑制を生じた。
実施例6
プロトンポンプ阻害物質療法の前および後の、炭酸カルシウムよりも優れたEffCaMgCitのカルシウム生体利用率
このPPIプロトコールでは、カルシウムおよびマグネシウムの生体利用率をEffCaMgCitと炭酸カルシウムの間で比較し、胃酸分泌がオメプラゾール(一般的なPPI薬物)療法により阻害されている場合であっても、EffCaMgCitは適切なカルシウムおよびマグネシウム生体利用率を付与し、一方で炭酸カルシウムではそうではないという仮説を試験した。この仮説は、炭酸カルシウムの溶解性が胃液のpHに依存する(Pak, 1989)一方で、EffCaMgCitが摂取前に予め可溶化されるという知見、およびEffCaMgCitがマグネシウムを含有するが炭酸カルシウムはそうではないという知見に基づいている。
11人の成人の男性または女性は、クロスオーバー無作為化デザインの4フェーズの試験を完了した。オメプラゾール(20 mg)またはプラセボを1日2回1週間服用した後、各対象は、EffCaMgCitまたは炭酸カルシウムによる単回投与生体利用率試験を受けた。4フェーズは、オメプラゾール時のEffCaMgCit、オメプラゾール時の炭酸カルシウム、プラセボ時のEffCaMgCit、およびプラセボ時の炭酸カルシウムであった。EffCaMgCit負荷は、400 mg(20 meq)のカルシウム、122 mg(10 meq)のマグネシウム、および50 meqのシトレートを送達した。炭酸カルシウム負荷は、400 mgのカルシウムを与えたが、マグネシウムまたはシトレートは与えなかった。試験負荷前に、および該負荷後1時間毎に6時間にわたって、静脈血試料をカルシウム、マグネシウム、およびPTH用に得た。限られた数の対象は、決定的な統計的差異の表示を妨げる。しかしながら、図4〜6に示されるように識別可能な傾向が開示された。
試験負荷後6時間にわたるベースラインからの血清カルシウムの変化から、曲線上面積の変化(ΔAUC)を腸管カルシウム吸収の評価基準として算出した(Heller, 2000)。(オメプラゾールの代わりに)プラセボを1週間服用した後、EffCaMgCit負荷後の血清カルシウムのΔAUCは炭酸カルシウム由来のものよりわずかに高かった(図4)。オメプラゾール療法の際は、EffCaMgCit負荷後の血清カルシウムのΔAUCは、プラセボ負荷(オメプラゾール無し)後に得られる値から16％非有意に減少した。しかしながら、炭酸カルシウム負荷由来の血清カルシウムのΔAUCは、プラセボと比較してオメプラゾールによって64％実質的に減少した。
このように、EffCaMgCitからのカルシウム生体利用率は、おそらく可溶性カルシウムの送達のため、胃酸分泌の阻害による影響を受けなかった。これに対して、炭酸カルシウムからのカルシウム生体利用率は、PPI処置により低下し、胃酸分泌による炭酸カルシウムの溶解度に依存することが証明された。
実施例7
PPI療法中のEffCaMgCitによる生体利用可能なマグネシウムの提供
実施例6と同じPPIプロトコールにより、生体利用可能なマグネシウムの評価基準である血清マグネシウムのΔAUCを、EffCaMgCitまたは炭酸カルシウムの単回経口負荷後6時間にわたるベースラインからの血清マグネシウム濃度の変化により算出した。プラセボ(オメプラゾール無し)時に、EffCaMgCit後の血清マグネシウムのΔAUCは大幅なものであり、0.38 mg/dLの累積増加および0.13 mg/dLのピーク増加であった(図5)。オメプラゾール時に、EffCaMgCit後の血清マグネシウムのΔAUCは、プラセボより大きく変化しなかった。しかしながら、炭酸カルシウム後の血清マグネシウムのΔAUCは、プラセボとオメプラゾールの両方で無視できるほどわずかであった。オメプラゾール処置時の2つの塩の間のΔAUCの差異は有意差が認められた(p＝0.03)。
このように、EffCaMgCitは、可溶性マグネシウムの送達のため、胃酸分泌が阻害されている場合でさえも生体利用可能なマグネシウムを提供する。これに対して、炭酸カルシウムは、マグネシウムを含有していないことから、生体利用可能なマグネシウムを提供しない。
実施例8
PPI療法中のEffCaMgCitによる副甲状腺抑制
実施例6と同じPPIプロトコールにおいて、プラセボ(オメプラゾール無し)またはオメプラゾール療法中のEffCaMgCitと炭酸カルシウムの間で副甲状腺抑制を比較した。曲線上面積の変化(ΔAOC)を、EffCaMgCitまたは炭酸カルシウムの単回経口投与後6時間にわたるベースラインから実験値への血清PTHの累積減少率から得た(Heller, 2000)。負の値のΔAOCは、ベースラインからの血清PTHの累積低下、または副甲状腺抑制を示した。
EffCaMgCit負荷後、血清PTHのΔAOCは、プラセボ(−105％)およびオメプラゾール(−146％)後いずれも負の値であり；その差に有意差は認められなかった(図6)。炭酸カルシウム負荷後、血清PTHのΔAOCもプラセボおよびオメプラゾール処置中のいずれも負の値であった。プラセボとオメプラゾールの両方とも、ΔAOCは炭酸カルシウム後よりEffCaMgCit後の方がより負の値が大きく；オメプラゾール処理時の2つの塩の間でのΔAOCの差異は有意差が認められた(p＝0.003)。フェーズ間のΔAOCの差異はANOVAにより有意差が認められた(p＝0.02)。血清PTHの変化は概して、血清カルシウムのものと反対向きであった。
このように、EffCaMgCitは、胃酸分泌の阻害後ですら副甲状腺機能を抑制し；EffCaMgCitのこの作用は炭酸カルシウムのものよりも優れていた。
本明細書において開示および特許請求される全ての組成物および／または方法は、本開示に照らし合わせて過度な実験なく作製および実行できる。本発明の組成物および方法が一部の態様に関して記載されているが、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、本組成物および本方法に、ならびに本発明に記載の方法の段階においてまたは該段階の順序において、変形を加えることができることは当業者には明らかである。より具体的には、化学的かつ生理学的に関連するある特定の作用物質は、本明細書に記載の作用物質と置き換えられてもよく、同様のまたは類似の結果が達成されうることはあきらかである。当業者に明らかなそのような類似する代替物および変更形態は全て、添付の特許請求の範囲により定義される発明の精神、範囲および概念の範囲内にあるものと見なされる。
参照文献
以下の参照文献は、本明細書に記載の事項への例示的な手順の補足またはその他の詳細な補足を提供する範囲において、参照により本明細書に特に組み入れられる。
Figure 2018150359
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
［１］
約250 mgのカルシウム〜約600 mgのカルシウム、
約70 mgのマグネシウム〜約175 mgのマグネシウム、
少なくとも10 meqの過剰シトレート、および
少なくとも20 meqの総可溶性シトレート
を含む混合物を含む、組成物であって、
Ca/シトレートモル比が0.4〜0.7である、組成物。
［２］
前記カルシウムが、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、水酸化カルシウム、または酸化カルシウムである、［1］に記載の組成物。
［３］
前記カルシウムが炭酸カルシウムである、［2］に記載の組成物。
［４］
前記マグネシウムがクエン酸マグネシウムまたは水酸化マグネシウムである、［1］〜［3］のいずれか一項に記載の組成物。
［５］
前記マグネシウムがクエン酸マグネシウムである、［4］に記載の組成物。
［６］
前記シトレートがクエン酸である、［1］〜［5］のいずれか一項に記載の組成物。
［７］
400 mgのカルシウム、122 mgのマグネシウム、20 meqの過剰シトレート、および50 meqの総可溶性シトレートを含み、前記Ca/シトレートモル比が約0.6である、［1］〜［6］のいずれか一項に記載の組成物。
［８］
400 mgのカルシウム、122 mgのマグネシウム、20 meqの過剰シトレート、および50 meqの総可溶性シトレートから本質的になり、前記Ca/シトレートモル比が0.6である、［7］に記載の組成物。
［９］
400 mgのカルシウム、122 mgのマグネシウム、20 meqの過剰シトレート、および50 meqの総可溶性シトレートからなり、前記Ca/シトレートモル比が0.6である、［8］に記載の組成物。
［１０］
前記混合物が、錠剤の形態である、［1］〜［9］のいずれか一項に記載の組成物。
［１１］
前記混合物が、粉末の形態である、［1］〜［9］のいずれか一項に記載の組成物。
［１２］
そのような処置を必要とする動物において骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、または血中カルシウム低下を予防または治療する方法であって、
［1］〜［11］のいずれか一項に記載の組成物の一用量を得る段階、および
該動物に該用量を投与する段階
を含み、該動物において該骨粗鬆症、該骨軟化症、該くる病、または該血中カルシウム低下を治療する、方法。
［１３］
前記動物がヒトである、［12］に記載の方法。
［１４］
前記投与が経口投与を含む、［12］または［13］に記載の方法。
［１５］
前記組成物が水溶液としてさらに定義される、［12］〜［14］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
前記混合物を含む前記用量を水に溶解することにより前記水溶液を調製する段階をさらに含む、［15］に記載の方法。
［１７］
前記溶液が溶解されると二酸化炭素を産生する、［16］に記載の方法。
［１８］
そのような処置を必要とする動物において脆弱性骨折およびマグネシウム欠乏症を予防する方法であって、
［1］〜［11］のいずれか一項に記載の組成物の一用量を得る段階、および
該動物に該用量を投与する段階
を含み、該動物において骨粗鬆症関連骨折および低マグネシウム血症を治療する、方法。
［１９］
前記動物がヒトである、［18］に記載の方法。
［２０］
前記ヒトが胃酸分泌の阻害物質を服用する、［19］に記載の方法。
［２１］
前記投与が経口投与を含む、［18］〜［20］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］
それを必要とする動物においてカルシウム補充に由来する心血管リスクを減少させる方法であって、
［1］〜［11］のいずれか一項に記載の組成物の一用量を得る段階、および
該用量を該動物に投与する段階
を含み、該動物において該心血管リスクを減少させる、方法。
［２３］
前記動物がヒトである、［22］に記載の方法。
［２４］
前記心血管リスクが、胸痛、息切れ、心拍異常、および下肢の腫脹を含む症状により示される心臓発作および／または心不全の傾向である、［22］に記載の方法。
周知の加工技術、構成要素、または機器の説明は、本方法およびデバイスを不必要にわかりにくくすることがないように不必要な詳細は省略される。本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、本発明の精神および範囲内にある様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、詳細な説明および特定の例は、本発明の特定の態様を示しているが、例示のみを目的として与えられていることが理解されるべきである。

Claims (24)

  1. 約250 mgのカルシウム〜約600 mgのカルシウム、
    約70 mgのマグネシウム〜約175 mgのマグネシウム、
    少なくとも10 meqの過剰シトレート、および
    少なくとも20 meqの総可溶性シトレート
    を含む混合物を含む、組成物であって、
    Ca/シトレートモル比が0.4〜0.7である、組成物。
  2. 前記カルシウムが、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、水酸化カルシウム、または酸化カルシウムである、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記カルシウムが炭酸カルシウムである、請求項2に記載の組成物。
  4. 前記マグネシウムがクエン酸マグネシウムまたは水酸化マグネシウムである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記マグネシウムがクエン酸マグネシウムである、請求項4に記載の組成物。
  6. 前記シトレートがクエン酸である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 400 mgのカルシウム、122 mgのマグネシウム、20 meqの過剰シトレート、および50 meqの総可溶性シトレートを含み、前記Ca/シトレートモル比が約0.6である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 400 mgのカルシウム、122 mgのマグネシウム、20 meqの過剰シトレート、および50 meqの総可溶性シトレートから本質的になり、前記Ca/シトレートモル比が0.6である、請求項7に記載の組成物。
  9. 400 mgのカルシウム、122 mgのマグネシウム、20 meqの過剰シトレート、および50 meqの総可溶性シトレートからなり、前記Ca/シトレートモル比が0.6である、請求項8に記載の組成物。
  10. 前記混合物が、錠剤の形態である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記混合物が、粉末の形態である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
  12. そのような処置を必要とする動物において骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、または血中カルシウム低下を予防または治療する方法であって、
    請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物の一用量を得る段階、および
    該動物に該用量を投与する段階
    を含み、該動物において該骨粗鬆症、該骨軟化症、該くる病、または該血中カルシウム低下を治療する、方法。
  13. 前記動物がヒトである、請求項12に記載の方法。
  14. 前記投与が経口投与を含む、請求項12または13に記載の方法。
  15. 前記組成物が水溶液としてさらに定義される、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記混合物を含む前記用量を水に溶解することにより前記水溶液を調製する段階をさらに含む、請求項15に記載の方法。
  17. 前記溶液が溶解されると二酸化炭素を産生する、請求項16に記載の方法。
  18. そのような処置を必要とする動物において脆弱性骨折およびマグネシウム欠乏症を予防する方法であって、
    請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物の一用量を得る段階、および
    該動物に該用量を投与する段階
    を含み、該動物において骨粗鬆症関連骨折および低マグネシウム血症を治療する、方法。
  19. 前記動物がヒトである、請求項18に記載の方法。
  20. 前記ヒトが胃酸分泌の阻害物質を服用する、請求項19に記載の方法。
  21. 前記投与が経口投与を含む、請求項18〜20のいずれか一項に記載の方法。
  22. それを必要とする動物においてカルシウム補充に由来する心血管リスクを減少させる方法であって、
    請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物の一用量を得る段階、および
    該用量を該動物に投与する段階
    を含み、該動物において該心血管リスクを減少させる、方法。
  23. 前記動物がヒトである、請求項22に記載の方法。
  24. 前記心血管リスクが、胸痛、息切れ、心拍異常、および下肢の腫脹を含む症状により示される心臓発作および／または心不全の傾向である、請求項22に記載の方法。
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