JP2018145207A - Ｒ−ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の課題は、うつ症状を示す疾患に対して即効性かつ長期持続性の治療効果を有する新たな化合物を提供すること。【解決手段】Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩からなるうつ症状の予防および／または治療用薬剤、並びにＲ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩をうつ症状の軽減に有効な量含有し、Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、精神疾患、好ましくはうつ症状を示す疾患の予防および／または治療のための医薬に関する。さらに詳しくは、本発明は、Ｒ−ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる抗うつ剤、並びにＲ−ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有し、Ｓ−ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を実質的に含まない、うつ症状を示す疾患の予防および／または治療用医薬組成物に関する。

社会生活様式の変化や社会の高齢化に伴い、精神疾患や神経疾患などの様々な疾患は、全体として増加する傾向にある。例えば、代表的な精神疾患であるうつ病や統合失調症は発症率が高く、医療経済という点からも大きな問題となっている。また、強迫性障害は、強迫観念と強迫行動からなる不安障害の一つである。うつ病、統合失調症、不安障害、および自閉症スペクトラム障害（ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などの精神疾患の治療には、薬物治療が不可欠であり、抗うつ薬（三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、およびセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬など）や抗精神病薬（フェノチアジン系化合物、ブチロフェノン系化合物、ベンズアミド系化合物、イミノジベンジル系化合物、チエピン系化合物、インドール系化合物およびセロトニン・ドーパミン受容体遮断薬など）などが投与されている。しかしながら、臨床の場で実際に使用されているこれらの薬剤は、一部の患者や一部の症状には有効であるが、これらの薬剤では効果が無い、いわゆる治療抵抗性の患者が存在することも知られており、新しい治療薬の開発が切望されている。既存の薬物では、これらの精神疾患に対する十分な治療効果が出ているとは言い難く、現実的には有効な予防法や治療法はほとんど無いのが現状である。

うつ病治療における主要な問題の一つは、抗うつ薬の効果とさらにその補強療法の効果に限界があることである。現在の抗うつ薬の薬効発現には数週間以上を要し、またこれらの抗うつ薬に奏功しない治療抵抗性患者が存在する。そのため、うつ病患者のわずか５０％しか寛解に至らないとも言われている。また、寛解を求めて抗うつ薬の用量を上げていけば、患者は多くの副作用に悩まされることになる。さらにうつ病は自殺の原因の一つである。また、 高齢者のうつ病がアルツハイマー病や脳血管性痴呆などの認知症の危険因子であることが報告されている（非特許文献１）

最近の研究では、うつ病や双極性障害などの気分障害の病態生理にグルタミン酸の伝達障害、特にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（以下、ＮＭＤＡと略称する）受容体を介したグルタミン酸神経伝達が関連しており、神経生物学においても大うつ病性障害（ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；以下、ＭＤＤと略称する）の治療においても主要な役割を果たしていることを示唆する証拠が次々と挙がってきている（非特許文献２）。

ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるケタミンが、治療抵抗性ＭＤＤ患者および治療抵抗性双極性障害のうつ症状に即効性かつ強力な抗うつ効果を示すことが報告されている（非特許文献３−５）。またケタミンは治療抵抗性の強迫性障害および治療抵抗性心的外傷後ストレス障害（Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；以下、ＰＴＳＤと略称する）にも有効であることが報告された（非特許文献６−８）。さらに、ケタミンは、うつ病患者の自殺念慮を抑制する作用があることが報告されている（非特許文献９）。加えて、ケタミンによる自閉症スペクトラム障害の治療に関する報告がある（非特許文献１０）。ケタミンは、１９６２年に麻酔薬として開発された化合物であり、１９６５年から臨床応用が開始されたが、幻覚や妄想などの精神症状および依存性が問題となり、規制薬物に指定されている。現在では、臨床現場では、麻酔薬および慢性疼痛の治療として使用されている。

ケタミンの臨床的抗うつ効果は、その単回投与後の数時間後から、１〜２日という短期間の持続であるという報告がある一方、２週間以上にわたって持続できるかもしれないといった報告がある（非特許文献３、４、１１）。また、ケタミンには精神病症状惹起作用という副作用があり、ケタミンの抗うつ効果は、その副作用が消失するまで発現しなかったことが報告されている（非特許文献３、４）。

ケタミン（またはＲＳ（±）−ケタミンとも称する）は、ラセミ体混合物であり、Ｒ（−）−ケタミンとＳ（＋）−ケタミンとを等量含む。Ｒ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンはそれぞれ、ケタミンのＲ−異性体およびＳ−異性体ともいう。Ｓ（＋）−ケタミンはＮＭＤＡ受容体に対する親和性がＲ−異性体より約４倍高い（非特許文献１２）。さらに、Ｓ（＋）−ケタミンはＲ−異性体と比較して、麻酔効果が約３−４倍強く、そして、精神病症状惹起性の副作用も強い（非特許文献１２）。このように、ケタミンの精神病症状惹起作用の強度はＮＭＤＡ受容体の遮断強度と相関する（非特許文献１２）。健常ボランティアのポジトロン断層法（ＰＥＴ）試験では、精神病症状惹起作用量のＳ（＋）−ケタミン、すなわち１５ｍｇの静脈内注入を５分間、ついで０．０１４−０．０２ｍｇ／ｋｇ／分の用量の注入を５３分間行うことにより、前頭皮質および視床でのグルコースの脳代謝速度（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒａｔｅ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ；以下、ＣＭＲｇｌｕと略称する）が顕著に上昇することが証明された（非特許文献１３）。対照的に、等分子用量のＲ（−）−ケタミンは脳領域に亘ってＣＭＲｇｌｕを減少させる傾向を示し、リラックス状態および幸福感を生じたが、精神病症状を引き起こさなかった（非特許文献１３）。

このように、ケタミンの鎮痛作用および精神病症状惹起作用はいずれも、主としてＮＭＤＡ受容体の遮断により媒介されていると一般的に理解されており、Ｓ−異性体のＮＭＤＡ受容体への親和性が高いことから、ケタミンのこれらの作用は、主にＳ−異性体により引き起こされると考えられている。

現在、ケタミンは治療抵抗性ＭＤＤ患者、治療抵抗性双極性障害のうつ症状、治療抵抗性強迫性障害、および治療抵抗性ＰＴＳＤの治療に注目されている薬剤の１つである（非特許文献５−１２）。これまでの症例報告では治療抵抗性ＭＤＤ患者におけるＳ（＋）−ケタミン（０．２５ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）の抗うつ効果はＲＳ（±）−ケタミン（０．５ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）の該効果よりも弱いことが報告されている（非特許文献１４）。さらに、非盲検試験（非特許文献１５）および症例報告（非特許文献１６）で、うつ病患者での有効経口用量のＲＳ（±）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンがそれぞれ０．５ｍｇ／ｋｇおよび１．２５ｍｇ／ｋｇであることが示されている。また、ケタミンの鼻腔内投与による治療抵抗性ＭＤＤ患者の治療効果も報告されている（特許文献１、非特許文献１７）。

国際公開第２００７／１１１８８０号パンフレット 米国特許第６０４０４７９号明細書

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ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるケタミンが、治療抵抗性うつ病患者で即効性の抗うつ効果を示すことが報告されている。うつ病にはＮＭＤＡ受容体を介したグルタミン酸神経伝達が関与すると考えられること、および、ケタミンにはＳ−異性体およびＲ−異性体の光学異性体が存在し、Ｓ−異性体のＮＭＤＡ受容体親和性はＲ−異性体より高いことから、ケタミンによるうつ病治療の研究にはＳ−異性体やラセミ体混合物が使用されてきた。しかしながら、ケタミンは、幻覚や妄想などの精神症状および依存性などの副作用が問題となり、麻薬指定されているため、臨床的実用化には困難がある。

本発明の課題は、うつ病、双極性障害、強迫性障害、ＰＴＳＤ、および自閉症スペクトラム障害などの、うつ症状を示す疾患に対して即効性かつ長期持続性の治療効果を有する新たな化合物を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行う中で、ケタミンの抗うつ効果の研究にこれまで使用されていなかったＲ（−）−ケタミンに着目した。そして、うつ様症状を示すモデルマウスを用いた研究において、幼若期の該マウスのうつ様症状に対し、Ｒ（−）−ケタミンの方がＳ（＋）−ケタミンより強い抗うつ効果を示し、さらにその効果の持続期間も長いことを発見した。加えて、社会敗北ストレスモデルマウスにおいても同様に、Ｒ（−）−ケタミンの方がＳ（＋）−ケタミンより強い抗うつ効果を示し、さらにその効果の持続期間も長いことを見出した。また、Ｓ（＋）−ケタミンの投与により認められた副作用、例えば運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、依存性形成などが、Ｒ（−）−ケタミンの投与では認められなかった。Ｒ−異性体のＮＭＤＡ受容体への親和性はＳ−異性体と比較して低いことから、副作用である精神病症状惹起作用が少なく、また、薬物依存を形成しにくいと考えている。本発明は、これら知見に基づいて達成した。

すなわち、本発明は、Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩からなるうつ症状の予防および／または治療用薬剤に関する。

また本発明は、うつ症状が、小児うつ病または成人うつ病におけるうつ症状である、前記薬剤に関する。

さらに本発明は、Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩をうつ症状の軽減に有効な量を含有し、Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物に関する。

さらにまた本発明は、うつ症状が、小児うつ病または成人うつ病におけるうつ症状である、前記用医薬組成物に関する。

また本発明は、Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を強迫性障害におけるうつ症状の軽減に有効な量含有し、Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、強迫性障害の予防および／または治療用医薬組成物に関する。

さらに本発明は、Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩をＰＴＳＤにおけるうつ症状の軽減に有効な量含有し、Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、ＰＴＳＤの予防および／または治療用医薬組成物に関する。

Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩は、即効性かつ長期持続可能な抗うつ効果を有し、かつ副作用が少ないため、うつ症状を示す精神疾患の予防および／または治療に有効である。したがって、Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩からなる薬剤、並びに、Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含み、Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない医薬組成物は、うつ症状を示す精神疾患の予防および／または治療の分野における新規医薬品として有用である。

Ｒ（−）−およびＳ（＋）−ケタミン塩酸塩（Ｋｅｔａｍｉｎｅ ＨＣＬ）を、Ｄ（−）−およびＬ（＋）−酒石酸（Ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）をそれぞれ使用して、ＲＳ（±）−ケタミンから調製したことを説明する図である。 Ｒ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を検討した試験計画を説明する図である。試験は、新生仔期にデキサメタゾンで処理したマウス（以下、ＤＥＸ処理マウスと称する）をうつ病の新規動物モデルとして使用して実施した。図中、ＤＥＸはデキサメタゾン、ＬＭＴは自発運動試験、ＴＳＴは尾懸垂試験、ＦＳＴは強制水泳試験、ＳＰＴは１％ショ糖嗜好性試験を意味する。（実施例１） ＤＥＸ処理マウスにおけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与の翌日にＬＭＴにより検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与したＤＥＸ処理マウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与したＤＥＸ処理マウス群、Ｃｏｎｔは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、自発運動量（カウント／６０分間）を表す。（実施例１） ＤＥＸ処理マウスにおけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与の翌日（２７時間後）にＴＳＴにより検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与したＤＥＸ処理マウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与したＤＥＸ処理マウス群、Ｃｏｎｔは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ＴＳＴにおける無動時間（秒）を示す。（実施例１） ＤＥＸ処理マウスにおけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与の翌日（２９時間後）にＦＳＴにより検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与したＤＥＸ処理マウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与したＤＥＸ処理マウス群、Ｃｏｎｔは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ＦＳＴにおける無動時間（秒）を示す。（実施例１） ＤＥＸ処理マウスにおけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与の２日後にＳＰＴにより検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与したＤＥＸ処理マウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与したＤＥＸ処理マウス群、Ｃｏｎｔは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ＳＰＴにおけるショ糖嗜好性（％）を示す。（実施例１） ＤＥＸ処理マウスにおけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与の７日後にＴＳＴにより検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与したＤＥＸ処理マウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与したＤＥＸ処理マウス群、Ｃｏｎｔは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ＴＳＴにおける無動時間（秒）を示す。（実施例１） ＤＥＸ処理マウスにおけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与の７日後にＦＳＴにより検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与したＤＥＸ処理マウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与したＤＥＸ処理マウス群、Ｃｏｎｔは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ＦＳＴにおける無動時間（秒）を示す。（実施例１） 社会的敗北（Ｓｏｃｉａｌ ｄｅｆｅａｔ）ストレスマウスにおいてＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を検討した試験計画を説明する図である。社会的敗北ストレスマウスは、Ｃ５７／Ｂ６雄性マウスをＩＣＲ雄性マウスと１０日間（Ｄ１〜１０）連続で接触させることにより作成した。その後、Ｒ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンのいずれかを投与し、投与後１日目、２日目、６日目、および７日目（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ６、およびＰ７）に各種試験を実施した。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群を示す。図中、ＬＭＴは自発運動試験、ＴＳＴは尾懸垂試験、ＦＳＴは強制水泳試験、ＳＰＴは１％ショ糖嗜好性試験を意味する。（実施例２） 社会的敗北ストレスマウスにおけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与１日後（Ｐ１）にＳＰＴで検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ＳＰＴにおけるショ糖嗜好性（％）を示す。（実施例２） 社会的敗北ストレスマウスにおけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与２日後（Ｐ２）にＬＭＴで検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ＬＭＴにおける自発運動（カウント／６０分間）を示す。（実施例２） 社会的敗北ストレスマウスにおけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与２日後（Ｐ２）にＴＳＴで検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ＴＳＴにおける無働時間（秒）を示す。（実施例２） 社会的敗北ストレスマウスにおけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与２日後（Ｐ２）にＦＳＴを検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ＦＳＴにおける無働時間（秒）を示す。（実施例２） 社会的敗北ストレスマウスにおけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与６日後（Ｐ６）ＳＰＴを検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ＳＰＴにおけるショ糖嗜好性（％）を示す。（実施例２） 社会的敗北ストレスマウスにおけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与７日後（Ｐ７）にＴＳＴを検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ＴＳＴにおける無働時間（秒）を示す。（実施例２） 社会的敗北ストレスマウスにおけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与７日後（Ｐ７）にＦＳＴを検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ＦＳＴにおける無働時間（秒）を示す。（実施例２） 社会的敗北ストレスマウスの前頭皮質のスパイン密度におけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの効果を、ケタミン投与８日後に検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。また、ｍＰＦＣは内側前頭前皮質（ｍｅｄｉａｌ ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｅｘ）を意味する。（実施例２） 社会的敗北ストレスマウスの海馬歯状回（Ｄｅｎｔａｔｅ Ｇｙｒｕｓ）のスパイン密度におけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの効果を、ケタミン投与８日後に検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。（実施例２） 社会的敗北ストレスマウスの海馬ＣＡ１領域のスパイン密度におけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの効果を、ケタミン投与８日後に検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。（実施例２） 社会的敗北ストレスマウスの海馬ＣＡ３領域のスパイン密度におけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの効果を、ケタミン投与８日後に検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。（実施例２） 社会的敗北ストレスマウスの側坐核（Ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ）のスパイン密度におけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの効果を、ケタミン投与８日後に検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。（実施例２） 社会的敗北ストレスマウスの線条体（Ｓｔｒｉａｔｕｍ）のスパイン密度におけるＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの効果を、ケタミン投与８日後に検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。（実施例２） Ｒ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの投与後の運動量の経時的変化を示す図である。図中、Ｒ−Ｋｅｔ、Ｓ−Ｋｅｔ、およびＳａｌｉｎｅはそれぞれＲ（−）−ケタミン、Ｓ（＋）−ケタミン、および生理食塩水を投与した群である。図の縦軸は、自発運動（カウント／１０分間）を示す。（実施例３） Ｒ（−）−ケタミンの投与後のプレパルス抑制の変化を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳａｌｉｎｅはそれぞれＲ（−）−ケタミンおよび生理食塩水を投与した群である。ＰＰ６９、ＰＰ７３、ＰＰ７７、およびＰＰ８１は、２０ミリ秒超の６９、７３、７７、及び８１ｄＢの刺激を、１１０ｄＢパルスの１００ミリ秒前に提示したことを意味する。データの解析は、多変量分散分析法であるウィルクスのラムダにより実施した。（実施例３） Ｓ（＋）−ケタミンの投与後のプレパルス抑制の変化を示す図である。図中、Ｓ−ＫｅｔおよびＳａｌｉｎｅはそれぞれＳ（＋）−ケタミンおよび生理食塩水を投与した群である。ＰＰ６９、ＰＰ７３、ＰＰ７７、およびＰＰ８１は、２０ミリ秒超の６９、７３、７７、及び８１ｄＢの刺激を、１１０ｄＢパルスの１００ミリ秒前に提示したことを意味する。データの解析は、多変量分散分析法であるウィルクスのラムダにより実施した。（実施例３） Ｒ（−）−、Ｓ（＋）−ケタミン、ＲＳ（±）−ケタミンの報酬効果を、条件付け場所嗜好性試験を用いて検討した試験計画を説明する図である。１５分間の馴化（Ｈａｂｉｔｕａｔｉｏｎ）を３日間行い、次いで４日目〜１０日目まで３０分間の条件付けを行い、１１日目に行動評価試験を行った。生理食塩水は５日目、７日目、および９日目に投与した。図中、Ｒ−Ｋｅｔ、Ｓ−Ｋｅｔ、およびＲＳ−ＫｅｔはそれぞれＲ（−）−、Ｓ（＋）−ケタミン、およびＲＳ（±）−ケタミンを投与した群意味し、いずれも４日目、６日目、および８日目の３回投与を実施した。Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した群を意味し、５日目、７日目、および９日目の３回投与を実施した。（実施例３） Ｒ（−）−ケタミンの報酬効果を、条件付け場所嗜好性試験を用いて検討した結果を示す図である。図中、Ｒ−ＫｅｔおよびＳａｌｉｎｅは、それぞれＲ（−）−ケタミンおよび生理食塩水を投与した群である。図の縦軸は、条件付け場所嗜好性試験スコア（ＣＰＰ ｓｃｏｒｅｓ）を示す。（実施例３） Ｓ（＋）−ケタミンの報酬効果を、条件付け場所嗜好性試験を用いて検討した結果を示す図である。図中、Ｓ−ＫｅｔおよびＳａｌｉｎｅは、それぞれＳ（＋）−ケタミンおよび生理食塩水を投与した群である。図の縦軸は、条件付け場所嗜好性試験スコア（実施例３） ＲＳ（±）−ケタミンの報酬効果を、条件付け場所嗜好性試験を用いて検討した結果を示す図である。図中、ＲＳ−ＫｅｔａｍｉｎｅおよびＳａｌｉｎｅは、それぞれＲＳ（±）−ケタミンおよび生理食塩水を投与した群である。図の縦軸は、条件付け場所嗜好性試験スコア（実施例３）

本発明は、Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩からなるうつ症状の予防および／または治療用薬剤に関する。また本発明は、Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩をうつ症状の軽減に有効な量を含有し、Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物に関する。用語「Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない」とは、Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を全く含まないこと、あるいは、Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩をその効果や副作用が発生しない程度の量で含んでいてもよいこと、あるいは、その製造上不可避的に混入した程度の不純物として含んでいてもよいことを意味する。

本発明において、Ｒ（−）−ケタミンが即効性かつ長期持続性の抗うつ効果を有することを、うつ病の新規動物モデルを使用して証明した。この動物モデルは、本願発明者らが、新生仔期にＤＥＸ暴露したマウスでは、その幼若期および成体期でうつ様行動が認められることを見出したことに基づいて作成したものである（非特許文献１８；実施例１参照）。本動物モデルは幼若期でもうつ様行動を示すことから、成人におけるうつ病のみならず、小児うつ病の動物モデルとして有用である。

本発明ではさらに、Ｒ（−）−ケタミンが社会的敗北ストレスモデルにおいても抗うつ効果を有することを明らかにした。社会的敗北ストレスモデルは、世界中で使用されている代表的なうつ病の動物モデルである（非特許文献１９）。

Ｒ（−）−ケタミンは、単回投与により、上記新生仔期ＤＥＸ暴露後の幼若マウスおよび社会的敗北ストレスモデルマウスにおいて、そのうつ様行動に対して即効性かつ長期持続的な抗うつ効果を示した（実施例１および実施例２参照）。一方、副作用の評価系である運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、条件付け場所嗜好性試験を用いた依存性試験において、Ｓ（＋）−ケタミンにより有意な変化が認められたが、Ｒ（−）−ケタミンではそのような副作用は認められなかった（実施例４、５、および６参照）。また、条件付け場所嗜好性試験において、ＲＳ（±）−ケタミンにより条件付け場所嗜好（ＣＰＰ）スコアが増加し、依存の形成が認められた。さらに、Ｒ（−）−ケタミンは、ＮＭＤＡ受容体親和性がＳ（＋）−ケタミンと比較して低く、精神病症状惹起作用などの副作用が少ないと考えられることから、Ｓ（＋）−ケタミンやＲＳ（±）−ケタミンと比較して有望で安全な抗うつ薬になり得る。

Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩は、抗うつ剤として、気分の抑うつ、意欲の低下、不安およびそれらに伴う不眠、食欲不振などのうつ症状、自殺念慮の治療および／または予防に用いる薬剤として使用することができる。

本発明に係る薬剤および医薬組成物は、うつ症状を示す疾患、例えばＭＤＤや小児うつ病などのうつ病や、うつ症状とその対極の症状である躁症状とを繰り返す双極性障害に好ましく適用することができ、さらに小児うつ病および成人うつ病により好ましく適用することができる。また、ケタミンは治療抵抗性強迫性障害および治療抵抗性ＰＴＳＤにも有効であることが報告されていること（非特許文献６、７、８）から、本発明に係る薬剤および医薬組成物は、強迫性障害およびＰＴＳＤに好ましく適用することができる。強迫性障害は、不安障害の一型で、その病態は、強迫観念と強迫行動に特徴づけられる疾患であるが、うつ病と関連していると考えられており、うつ病を併発して、強迫観念と強迫行動に加えてうつ症状を示す症例が極めて多い。ＰＴＳＤの患者は、うつ症状を示す症例が多く、実際、ＳＳＲＩなどの抗うつ薬が、ＰＴＳＤの治療薬として使用されているが、治療効果が弱い。本発明の範囲には、Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を強迫性障害およびＰＴＳＤの症状軽減に有効な量を含有し、Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、強迫性障害およびＰＴＳＤの予防および／または治療用医薬組成物が包含される。さらに、ケタミンによる自閉症スペクトラム障害の治療に関する報告があること（非特許文献１０）から、本発明に係る薬剤および医薬組成物は、自閉症スペクトラム障害に好ましく適用することができる。また、 高齢者のうつ病がアルツハイマー病や脳血管性痴呆などの認知症の危険因子であることが報告されていること（非特許文献１）から、認知症の予防薬・治療薬としても有用である。

本発明に係る薬剤および医薬組成物は、経口的または非経口的に投与することができる。経口投与には、錠剤、カプセル、コーティング錠、トローチ、溶液または懸濁液などの液剤といった既知の投与用剤形を用いることができる。また、非経口投与は、注射による静脈内、筋肉内、または皮下への投与、スプレーやエアロゾルなどを用いた経鼻腔や口腔などの経粘膜投与、坐剤などを用いた直腸投与、パッチやリニメントやゲルなどを用いた経皮投与などを挙げることができる。好ましくは経口投与、経鼻腔投与、または注射による静脈内投与を挙げることができる。

Ｒ（−）−ケタミンは遊離塩基、またはその薬学的に許容し得る塩の両方の形態で用いることができる。薬学的に許容し得る塩としては、薬学的に許容し得る酸の付加塩が好ましく、より好ましくは塩酸塩である。

Ｒ（−）−ケタミン塩酸塩の化学構造式を下式（Ｉ）に示す。

Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩は、その改変、例えば置換基の塩素分子の他のハロゲン分子への置換および／またはメチル基である置換基の他のアルキル基への置換を行うことで、誘導体を製造することができ、より好ましい作用を有する化合物が得られる可能性がある。

さらに、上記本発明に係る化合物に、同位元素標識を、例えば安定性同位体である１３Ｃや２Ｈ（Ｄ）により行うことで、本化合物の生体内動態や脳内のＮＭＤＡ受容体への定量的親和性測定などが実施できる。

本発明に係る医薬組成物は、Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩に加え、うつ症状に効果のある他の薬効成分であって、Ｓ（＋）−ケタミン以外の成分を含有していてもよい。また、これら薬効成分の他に、適宜、投与形態などに応じて、当業者によく知られた適切な薬学的に許容される担体を含有していてもよい。薬学的に許容される担体としては、抗酸化剤、安定剤、防腐剤、矯味剤、着色料、溶解剤、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、消泡剤、粘度調整剤、ゲル化剤、吸収促進剤、分散剤、賦形剤、およびｐＨ調整剤などを例示できる。

本発明に係る薬剤および医薬組成物を注射用製剤として調製する場合は、溶液剤または懸濁剤の製剤の形態が好ましく、経鼻腔や口腔などの経粘膜投与用の場合は、粉末、滴剤、またはエアロゾル剤の製剤の形態が好ましい。また、直腸投与用の場合は、クリ−ムまたは坐薬のような半固形剤の製剤の形態が好ましい。これらの製剤はいずれも、例えばレミントンの製薬科学（マック・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ＰＡ、１９７０年）に記載されているような製薬技術上当業者に知られているいずれかの方法によって調製することができる。注射用製剤は担体として、例えば、アルブミンなどの血漿由来タンパク、グリシンなどのアミノ酸、およびマンニトールなどの糖を加えることができ、さらに緩衝剤、溶解補助剤、および等張剤などを添加することもできる。また、水溶製剤または凍結乾燥製剤として使用する場合、凝集を防ぐためにＴｗｅｅｎ^{（登録商標）}８０、Ｔｗｅｅｎ^{（登録商標）}２０などの界面活性剤を添加するのが好ましい。さらに、注射用製剤以外の非経口投与剤形は、蒸留水または生理食塩液、ポリエチレングリコ−ルのようなポリアルキレングリコ−ル、植物起源の油、および水素化したナフタレンなどを含有してもよい。例えば、坐薬のような直腸投与用の製剤は、一般的な賦形剤として、例えば、ポリアルキレングリコ−ル、ワセリン、およびカカオ油脂などを含有する。膣用製剤では、胆汁塩、エチレンジアミン塩、およびクエン酸塩などの吸収促進剤を含有してもよい。吸入用製剤は固体でもよく、賦形剤として、例えば、ラクト−スを含有してもよく、さらに、経鼻腔滴剤は水または油溶液であってもよい。

本発明に係る薬剤および医薬組成物の正確な投与量および投与計画は、個々の治療対象毎の所要量、治療方法、疾病または必要性の程度などに依存して調整できる。投与量は、具体的には年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、および患者の病状などに応じて決めることができ、さらに、その他の要因を考慮して決定してもよい。本発明に係る医薬組成物を、うつ病、双極性障害、強迫性障害などの、うつ症状を示す疾患に投与する場合は、該医薬組成物中に含まれる有効成分は、うつ病、双極性障害、強迫性障害などの各疾患の症状、好ましくは各疾患のうつ症状の軽減に有効な量を含有することが好ましい。Ｒ（−）−ケタミン、またはその薬学的に許容しうる塩は、Ｓ（＋）−ケタミンやＲＳ（±）−ケタミンに認められる副作用が少ないため、安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、例えば、有効成分量として、非経口投与の場合は、約０．０１〜１０００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／人／日で投与され、また、経口の場合は約０．０１〜５００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／人／日で投与されることが望ましい。

以下、実施例にて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限定されない。また、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。

うつ病の新規動物モデル（非特許文献１８）を使用し、該モデル動物のうつ様行動に対する、Ｒ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を検討した。全ての試験は千葉大学動物実験委員会の許諾の下に実施した。

１．材料および方法
Ｒ（−）−およびＳ（＋）−ケタミン塩酸塩は、ＲＳ（±）−ケタミン（Ｋｅｔａｌａｒ^{（登録商標）}、ケタミン塩酸塩、第一三共株式会社、東京、日本）から、Ｄ（−）−およびＬ（＋）−酒石酸をそれぞれ使用して、既報（特許文献２）に記載の方法で調製した（図１）。これら異性体の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ^{（登録商標）} ＩＡ、カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、移動相；ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルアミン（７５／２５／０．１）、Ｓ（＋）−ケタミンの保持時間＝６．９９分、Ｒ（−）−ケタミンの保持時間＝１０．５６分、株式会社ダイセル、東京、日本）により確認した。

うつ病の新規動物モデルは、マウスの新生仔期にデキサメタゾン（以下、ＤＥＸと略称する）を暴露することにより作成した。新生仔期のＤＥＸ暴露により、幼若期および成体期のいずれのマウスでもうつ様行動が観察され、このことから、このマウスがうつ病の新規動物モデルとなり得ることが示唆された。本モデルマウスは、本願発明者およびその協力者が作成したもので、ごく最近、報告を行っている（非特許文献１８）。具体的には、新生仔期ＤＥＸ暴露幼若マウス、および、新生仔期ＤＥＸ暴露成体マウスは、正常マウスと比較して、新奇物体認識試験（Ｎｏｖｅｌ Ｏｂｊｅｃｔ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）で新奇物体を探索する時間の有意な減少を示し、このことから社会学習性の低下が示唆された。また、ソーシャル メモリー テストでは、刺激対象を追跡する時間の有意な減少を示し、このことから、社会認識能力の低下が示唆された。オープンフィールドテストでは、フィールド中央で過ごす時間が有意に減少し、このことから、自発活動性の低下が示唆された。明暗箱テストでは、白色箱で過ごす時間が有意に減少し、このことから、不安様行動が惹起されたことが示唆された。尾懸垂試験（ｔａｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｔｅｓｔ；ＴＳＴ）および強制水泳試験（ｆｏｒｃｅｄ ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｔｅｓｔ；ＦＳＴ）では、いずれでも無動時間の増加が認められたことから、抑うつ様行動が惹起されたことが示唆された。一方、自発運動試験（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ ｔｅｓｔ；ＬＭＴ）では、ＤＥＸ暴露マウスと正常マウスとの間で自発運動量に差異はなかった。さらに、新生仔期ＤＥＸ暴露後のマウス脳内ではアミノ酸レベル（例えば、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、Ｄ−セリン、Ｌ−セリン）に変化が認められた（非特許文献１８）。これらアミノ酸がＮＭＤＡ受容体を介する神経伝達に関連することが知られていることから、新生仔期ＤＥＸ暴露後のＮＭＤＡ受容体を介したグルタミン酸伝達の変化が、幼若期および成体期におけるうつ様行動に関与している可能性があると考えられる（非特許文献１８）。

上記うつ病モデル動物の作成、および薬剤の投与は、具体的には次に記載するように実施した（図２Ａ）。マウスは、雄性および雌性のＩＣＲマウス（９週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を使用した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。繁殖は、３匹または４匹のメスと１匹のオスとを１４日間同居させることにより行った。この期間の最終日にメスを隔離し、出産予定日のあたりで毎日チェックを行った。誕生の日を第０日とし、生理食塩水に溶解したＤＥＸ（和光純薬株式会社、東京、日本）を、第１日目、第２日目、および第３日目に、それぞれ０．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．３ｍｇ／ｋｇ体重、および０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で腹腔内投与した。また、正常対照には、同容量（１０ｍｌ／ｋｇ）の生理食塩水を投与した。誕生から第３６日目に、雄性幼若マウスに、１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量のＲ（−）−またはＳ（＋）−ケタミン、あるいは媒体（生理食塩水１０ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内投与した。

薬剤の抗うつ効果の検討は、ＴＳＴ、ＦＳＴ、ＬＭＴ、および１％ショ糖嗜好性試験（１％ ｓｕｃｒｏｓｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｅｓｔ；ＳＰＴ）などの行動試験により、いずれもマウスの幼若期で実施した（図２Ａ）。ＴＳＴおよびＦＳＴはいずれも、ケタミン投与の翌日（それぞれ２７時間後および２９時間後）並びに７日後の２回実施し、ＬＭＴおよびＳＰＴはそれぞれ、ケタミン投与の翌日および２日後に実施した。ＴＳＴは次のように行った。まず、マウスをケージから取り出し、そしてその尾の先端からおよそ２ｃｍの部分に接着テープの小片を貼り付けた。該小片に小さい穴を開け、マウスをそれぞれフックに吊り下げた。各マウスの無動時間を１０分間記録した。マウスが無抵抗かつ完全静止であるときのみを無動であると判断した。うつ状態では無動時間が増加する。ＦＳＴは次のように行った。まず、シリンダー（径：２３ｃｍ、高さ：３１ｃｍ）に水を１５ｃｍまで満たして２３±１℃に維持し、各シリンダーにそれぞれマウスを入れた。マウスは、自動強制水泳装置（ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｆｏｒｃｅｄ−ｓｗｉｍｍｉｎｇ ａｐｐａｒａｔｕｓ）中で、ＳＣＡＮＥＴ ＭＶ−４０（有限会社メルクエスト、富山、日本）を使用して試験した。無動時間は、合計時間から活性時間を減じた値として、該装置の解析ソフトウエアを使用して算出した。累積無動時間は、試験期間中、６分間にわたって記録を取った。ＬＭＴは次のように行った。まず、マウスを実験ケージ（長さ×横幅×高さ：５６０×５６０×３３０ｍｍ）に入れた。マウスの自発運動活性をＳＣＡＮＥＴＭＶ−４０により計数し、累積運動を６０分間記録した。ケージは試験と次の試験の間に洗浄した。うつ状態では無動時間が増加する。ＳＰＴは、通常の飲料水と１％ショ糖溶液とを用意して自由に摂取させ、ショ糖溶液の消費量の割合を測定することにより実施した。うつ状態では報酬反応であるショ糖溶液の消費が低減する。

統計分析は、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いて最小有意差検定（ＬＳＤ ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝８−１２マウス／群）で表す。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１は生理食塩水を投与したＤＥＸ処理マウス群と比較した有意差、^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１はＳ（＋）−ケタミンを投与したＤＥＸ処理マウス群と比較した有意差を示す。

２．結果
新生仔期にＤＥＸ暴露したマウスでは、正常マウスと比較して、ＴＳＴおよびＦＳＴにおける無動時間に有意な増加が認められ、また、ＳＰＴにおいてショ糖消費嗜好性の低下が認められた。一方、ＬＭＴでは、ＤＥＸ処理マウスと正常マウスの間で自発運動量に差異はなかった。

両ケタミン異性体の投与の翌日に行ったＬＭＴでは、正常マウス、生理食塩水を投与したＤＥＸ処理マウス、Ｒ（−）−またはＳ（＋）−ケタミンを投与したＤＥＸ処理マウスの間で、自発運動量に差異はなかった（図２Ｂ）。

両ケタミン異性体の投与の翌日に行ったＴＳＴおよびＦＳＴにおいて、生理食塩水を投与したＤＥＸ処理マウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。両ケタミン異性体はいずれも、それらの投与後２７時間または２９時間のＤＥＸ処理マウスにおいて増加した無動時間を著しく低下させた（図２Ｃおよび２Ｄ）。Ｒ（−）−ケタミンは、Ｓ（＋）−ケタミンと比較して、有意差は認められなかったものの、少し高い抗うつ効果を示した。

両ケタミン異性体の投与の２日後に行ったＳＰＴにおいて、生理食塩水を投与したＤＥＸ処理マウスでは正常マウスと比較してショ糖消費嗜好性の低下が認められた。ケタミンの両異性体は、それらの投与後４８時間のＤＥＸ処理マウスで、低下したショ糖消費嗜好性を有意に回復させた（図２Ｅ）。

両ケタミン異性体の投与の７日後に行ったＴＳＴおよびＦＳＴにおいて、生理食塩水を投与したＤＥＸ処理マウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。また、Ｒ（−）−ケタミンは、ＤＥＸ処理マウスにおいて増加した無動時間を有意に低下させたが、Ｓ（＋）−ケタミンは低下させなかった。Ｒ（−）−ケタミンとＳ（＋）−ケタミンとのこの相違には統計的有意差が認められた（図２Ｆおよび２Ｇ）。

上記結果から、１０ｍｇ／ｋｇ用量のＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンが、新生仔期ＤＥＸ暴露（第１−３日目）後の幼若期のマウスにおいて、抗うつ効果を示すことが明らかになった。ＴＳＴおよびＦＳＴでは、ケタミン両異性体の抗うつ効果は単回投与の２７−２９時間後に認められた。注目すべきことに、ＴＳＴおよびＦＳＴでは、Ｒ（−）−ケタミンの抗うつ効果が、単回投与７日後にも検出できたが、Ｓ（＋）−ケタミンではできなかったことである。この結果は、Ｒ（−）−ケタミンがＳ（＋）−異性体よりも、より長期持続性の抗うつ効果を有することを示すものである。ケタミンの両異性体は体内でのクリアランスが速いことが知られている。Ｒ（−）−ケタミンは、その単回投与７日後には体内に存在しないと考えられるにも関わらず、抗うつ効果が認められた。このことからケタミンの両異性体の投与７日後における効果の相違が、薬理動態の相違に起因するものではないと考える。

うつ病の社会的敗北ストレスモデル（非特許文献１９）を使用し、該モデル動物のうつ様行動に対する、Ｒ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの抗うつ効果を検討した。全ての試験は千葉大学動物実験委員会の許諾の下に実施した。

１．材料および方法
Ｒ（−）−およびＳ（＋）−ケタミン塩酸塩は、ＲＳ（±）−ケタミン（Ｋｅｔａｌａ
ｒ（登録商標）、ケタミン塩酸塩、第一三共株式会社、東京、日本）から、Ｄ（−）−およびＬ（＋）−酒石酸をそれぞれ使用して、既報（特許文献２）に記載の方法で調製した
（図１）。これら異性体の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（
登録商標） ＩＡ、カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、移動相；ｎ−ヘキサン／ジクロ
ロメタン／ジエチルアミン（７５／２５／０．１）、Ｓ（＋）−ケタミンの保持時間＝６
．９９分、Ｒ（−）−ケタミンの保持時間＝１０．５６分、株式会社ダイセル、東京、日
本）により確認した。

うつ病の社会的敗北ストレスモデルは、既報（非特許文献１９）に従い、Ｃ５７／Ｂ６雄性マウスをＩＣＲ雄性マウス（体の大きい攻撃的なマウス）と１０日間連続で接触させて「社会的敗北ストレス」と呼ばれるストレスを与えることにより作成した。社会的敗北ストレスを受けたマウスは、うつ様行動が観察された。具体的には、尾懸垂試験（ｔａｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｔｅｓｔ；ＴＳＴ）および強制水泳試験（ｆｏｒｃｅｄ ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｔｅｓｔ；ＦＳＴ）では、いずれでも無動時間の増加が認められた。また１％ショ糖嗜好性試験ではショ糖水を飲む割合が有意に低下したことから、抑うつ様行動が惹起されたことが示唆された。一方、自発運動試験（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ ｔｅｓｔ；ＬＭＴ）では、社会的敗北ストレスマウスと正常マウスとの間で自発運動量に差異はなかった。

上記うつ病モデル動物の作成、および薬剤の投与は、具体的には次に記載するように実施した（図３Ａ）。マウスは、雄性のＣ５７／Ｂ６マウス（７週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）およびＩＣＲマウス（９週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を使用した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。社会的敗北ストレス負荷は、１匹のＣ５７／Ｂ６マウスと１匹のＩＣＲマウスを１０日間同居させることにより行った。１１日目に社会的相互作用の試験を実施し、うつ症状を呈するマウスを選び、次の行動評価に用いた。コントロールマウスには媒体（生理食塩水１０ｍｌ／ｋｇ）を、うつ症状を呈したマウスに、１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量のＲ（−）−またはＳ（＋）−ケタミン、あるいは媒体（生理食塩水１０ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内投与した。

薬剤の抗うつ効果の検討は、ＴＳＴ、ＦＳＴ、ＬＭＴ、および１％ショ糖嗜好性試験（１％ ｓｕｃｒｏｓｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｅｓｔ；ＳＰＴ）などの行動試験により実施した（図３Ａ）。１％ショ糖嗜好性試験（１％ ｓｕｃｒｏｓｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｅｓｔ；ＳＰＴ）は、ケタミン投与１日後および６日後に実施した。ＴＳＴおよびＦＳＴはいずれも、ケタミン投与の２日後、並びに７日後に実施した。ＴＳＴは次のように行った。まず、マウスをケージから取り出し、そしてその尾の先端からおよそ２ｃｍの部分に接着テープの小片を貼り付けた。該小片に小さい穴を開け、マウスをそれぞれフックに吊り下げた。各マウスの無動時間を１０分間記録した。マウスが無抵抗かつ完全静止であるときのみを無動であると判断した。うつ状態では無動時間が増加する。ＦＳＴは次のように行った。まず、シリンダー（径：２３ｃｍ、高さ：３１ｃｍ）に水を１５ｃｍまで満たして２３±１℃に維持し、各シリンダーにそれぞれマウスを入れた。マウスは、自動強制水泳装置（ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｆｏｒｃｅｄ−ｓｗｉｍｍｉｎｇ ａｐｐａｒａｔｕｓ）中で、ＳＣＡＮＥＴ ＭＶ−４０（有限会社メルクエスト、富山、日本）を使用して試験した。無動時間は、合計時間から活性時間を減じた値として、該装置の解析ソフトウエアを使用して算出した。累積無動時間は、試験期間中、６分間にわたって記録を取った。ＬＭＴは次のように行った。まず、マウスを実験ケージ（長さ×横幅×高さ：５６０×５６０×３３０ｍｍ）に入れた。マウスの自発運動活性をＳＣＡＮＥＴＭＶ−４０により計数し、累積運動を６０分間記録した。ケージは試験と次の試験の間に洗浄した。うつ状態では無動時間が増加する。ＳＰＴは、通常の飲料水と１％ショ糖溶液とを用意して自由に摂取させ、ショ糖溶液の消費量の割合を測定することにより実施した。うつ状態では報酬反応であるショ糖溶液の消費が低減する。ケタミン投与５日後に、マウスを断頭、すばやく脳を取り出し、ゴルジ染色を行った。スパイン密度は、キーエンス顕微鏡（ＢＺ−９０００、大阪、日本）で観察し、定量評価した。

社会的敗北ストレスモデルの結果の統計分析は、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いて最小有意差検定（ＬＳＤ ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝８−１１マウス／群）で表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１は生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群と比較した有意差、＃ｐ＜０．０５はＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群と比較した有意差を示す。

２．結果
社会的敗北ストレスマウスでは、正常マウスと比較して、ＴＳＴおよびＦＳＴにおける無動時間に有意な増加が認められ、また、ＳＰＴにおいてショ糖消費嗜好性の有意な低下が認められた。一方、ＬＭＴでは、社会的敗北ストレスマウスと正常マウスの間で自発運動量に差異はなかった。

両ケタミン異性体の投与の１日後に行ったＳＰＴでは、社会的敗北ストレスマウスではショ糖消費嗜好性がコントロール群と比較して有意に減少し、うつ症状を呈した。Ｒ（−）−またはＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群は、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群と比べて有意に増加し、うつ症状が改善された。またＲ（−）−ケタミンの抗うつ効果は、Ｓ（＋）−ケタミンより強かった（図３Ｂ）。

両ケタミン異性体の投与の２日後に行ったＬＭＴでは、正常マウス、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス、Ｒ（−）−またはＳ（＋）−ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウスの間で、自発運動量に差異はなかった（図３Ｃ）。

両ケタミン異性体の投与の２日後に行ったＴＳＴおよびＦＳＴにおいて、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。両ケタミン異性体はいずれも、それらの投与後２日後の社会的敗北ストレスマウスにおいて増加した無動時間を著しく低下させた（図３Ｄおよび３Ｅ）。Ｒ（−）−ケタミンは、Ｓ（＋）−ケタミンと比較して、有意に高い抗うつ効果を示した（図３Ｄおよび３Ｅ）。

両ケタミン異性体の投与の６日後に行ったＳＰＴにおいて、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスでは正常マウスと比較してショ糖消費嗜好性の低下が認められた。ケタミンの両異性体は、それらの投与６日後の社会的敗北ストレスマウスで、低下したショ糖消費嗜好性を有意に回復させた。Ｒ（−）−ケタミンとＳ（＋）−ケタミンとのこの相違には統計的有意差が認められた（図３Ｆ）。

両ケタミン異性体の投与の７日後に行ったＴＳＴおよびＦＳＴにおいて、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。両ケタミン異性体はいずれも、それらの投与後７日後の社会的敗北ストレスマウスにおいて増加した無動時間を有意に低下させた（図３Ｇおよび３Ｈ）。Ｒ（−）−ケタミンは、Ｓ（＋）−ケタミンと比較して、有意に高い抗うつ効果を示した（図３Ｇおよび３Ｈ）。

両ケタミン異性体の投与の８日後に行ったゴルジ染色において、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスの前頭皮質および海馬歯状回では正常マウスと比較してスパイン密度の有意な減少が認められた。両ケタミン異性体はいずれも、それらの投与後８日後の社会的敗北ストレスマウスにおいて減少したスパイン密度を有意に増加させた（図３Ｉおよび３Ｊ）。海馬歯状回においては、Ｒ（−）−ケタミンは、Ｓ（＋）−ケタミンと比較して、より有意な改善を示した（図３Ｊ）。海馬ＣＡ１領域および線条体では、スパイン密度の変化は無かったが（図３Ｋ、図３Ｎ）。海馬ＣＡ３領域では社会的敗北ストレスによるスパイン密度が低下し、Ｒ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンは該低下を有意に改善した（図３Ｌ）。側坐核では、社会的敗北ストレスにより、有意にスパイン密度の上昇がみられ、Ｒ（−）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンは該上昇を有意に改善した（図３Ｍ）。

上記結果から、１０ｍｇ／ｋｇ用量のＲ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンが、社会的敗北ストレスマウスにおいて、抗うつ効果を示すことが明らかになった。注目すべきことに、ＳＰＴ、ＴＳＴおよびＦＳＴでは、Ｒ（−）−ケタミンの抗うつ効果が、Ｓ（＋）−ケタミンの効果と比べて有意に強かった。この結果は、実施例１に示した結果と同様に、Ｒ（−）−ケタミンがＳ（＋）−異性体よりも、より長期持続性の抗うつ効果を有することを示すものである。ケタミンの両異性体は体内でのクリアランスが速いことが知られている。Ｒ（−）−ケタミンは、その単回投与７日後には体内に存在しないと考えられるにも関わらず、抗うつ効果が認められた。このことからケタミンの両異性体の投与７日後における効果の相違が、薬理動態の相違に起因するものではないと考える。

雄性のＣ５７／Ｂ６マウス（７週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を用いて、Ｒ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの副作用の検討を行った。全ての試験は千葉大学動物実験委員会の許諾の下に実施した。

１．材料および方法
Ｒ（−）−およびＳ（＋）−ケタミン塩酸塩の調製および純度の確認は、実施例２に記載の方法で実施した。

Ｒ（−）−およびＳ（＋）−ケタミンの副作用の検討は、副作用の評価系である運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、および条件付け場所嗜好性試験を用いた依存性試験により実施した。

マウスの運動量に及ぼすケタミンの効果は、ＳＣＡＮＥＴ ＭＶ−４０（有限会社メルクエスト、富山、日本）を使用して試験した。具体的には、投与前６０分から投与後１２０分間の合計１８０分間を測定し、１０分間ごとの運動量として算出した。運動量の結果の統計分析は、繰り返しの一元配置分散分析（Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いて最小有意差検定（ＬＳＤ ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝７あるいは８マウス／群）で表す。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１は生理食塩水を投与した群と比較した有意差を示す。

プレパルス抑制試験は、驚愕反応装置（ＳＲ−ＬＡＢ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して試験した。プレパルス抑制に関する結果の解析は、多変量分散分析（Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｖａｒｉａｎｃｅ、ＭＡＮＯＶＡ）およびそれに続いて最小有意差検定（ＬＳＤ ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝１０−１２マウス／群）で表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１は生理食塩水を投与した群と比較した有意差を示す。

条件付け場所嗜好性試験は、条件付け場所嗜好性試験装置（ブレンサイエンスイデア株式会社、大阪、日本）を使用して試験した。条件付け場所嗜好性試験に関する結果の解析は、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いて最小有意差検定（ＬＳＤ ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝９あるいは１０マウス／群）で表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１は生理食塩水を投与した群と比較した有意差を示す。

２．結果
両ケタミン異性体の投与後の運動量測定において、Ｓ（＋）−ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウスは、生理食塩水を投与した正常マウスと比較して運動量の有意な増加が投与１０分および２０分後に認められた。Ｓ（＋）−ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ）の運動量亢進は、一過性で、投与３０分後には正常値まで戻った。一方、Ｒ（−）−ケタミン（５、１０、２０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、運動量には影響を与えなかった（図４）。

両ケタミン異性体の投与後のプレパルス抑制試験において、Ｓ（＋）−ケタミン（５、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ）を投与は、用量依存的にプレパルス抑制障害を生じた（図５Ｂ）。一方、Ｒ（−）−ケタミン（５、１０、２０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、プレパルス抑制障害を起こさなかった（図５Ａ）。

両ケタミン異性体、ラセミ体の投与後の条件付け場所嗜好試験において、Ｓ（＋）−ケタミン（５、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ）を投与は、用量依存的にＣＰＰスコアを増加し依存を生じることが判った（図６Ｃ）。一方、Ｒ（−）−ケタミン（５、１０、２０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、ＣＰＰスコアを増加させなかった（図６Ｂ）。また、ＲＳ（±）−ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、ＣＰＰスコアを有意に増加させ、依存を形成することが判った（図６Ｄ）。

上記のように、副作用の観点からすると、Ｓ（＋）−ケタミンの投与は、運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、依存性形成を有することが判明した。またＲＳ（±）−ケタミンの投与も、同様に依存を形成することが示唆された。一方、Ｒ（−）−ケタミンは、運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、依存などを示さないことから、現在、臨床に使用されているＲＳ（±）−ケタミンおよびＳ（＋）−ケタミンと比較して、安全性の高い薬剤である。

上記説明のとおり、本発明に係るうつ症状の予防および／または治療用の薬剤および医薬組成物は、即効性かつ長期持続可能な抗うつ効果を有し、また、精神病症状惹起作用などの副作用が少ないため、うつ症状を示す精神疾患の予防および／または治療の分野における新規医薬品として有用である。

Claims (29)

1. Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容される担体を含む、薬理学的組成物であって、該組成物がＳ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、組成物。
2. 抑うつ症状、大うつ病性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、双極性障害、又は認知症の予防若しくは治療のための、自殺念慮の抑制のための、又は気分の抑うつ、意欲の低下、不安、不眠、若しくは食欲不振における必要する対象での改善のための、請求項１に記載の組成物。
3. Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を、約０．０１〜約５００ｍｇ含有する、請求項１に記載の組成物。
4. Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を、約０．１〜約５００ｍｇ含有する、請求項１に記載の組成物。
5. Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を、約０．１〜約１００ｍｇ含有する、請求項１に記載の組成物。
6. 静脈投与、筋肉投与、皮下投与、経鼻投与、経口投与、直腸投与、若しくは経皮投与のために製剤化されてなる、請求項１に記載の組成物。
7. 静脈投与、経鼻投与、経口投与のために製剤化されてなる、請求項６に記載の組成物。
8. 液体、溶液、懸濁液、粉末、錠剤、コーテイング錠、カプセル、トローチ、クリーム、座薬、塗布薬（リニメント）、パッチ薬、噴霧剤、若しくはゲルの剤型である、請求項１に記載の組成物。
9. Ｒ（−）−ケタミンの薬理学的に許容される塩が、Ｒ（−）−ケタミン塩酸塩である、請求項１に記載の組成物。
10. Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない組成物が、Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含まない、請求項１に記載の組成物。
11. Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない組成物が、Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の副作用が生じないような量を含む、請求項１に記載の組成物。
12. 副作用が、精神錯覚的作用である、請求項１１に記載の組成物。
13. 大うつ病性障害、双極性障害、認知症、自殺念慮、気分の抑うつ、意欲の低下、不安、不眠、若しくは食欲不振の処置のためであって、その必要する対象に組成物の治療的有効量を投与することを含む、Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む薬理学的組成物であって、該組成物がＳ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、組成物。
14. その必要する対象が、子供である、請求項１３に記載の組成物。
15. その必要する対象が、大人である、請求項１３に記載の組成物。
16. その必要する対象が、高齢者である、請求項１５に記載の組成物。
17. その必要する対象が、憂鬱若しくは鬱症状と診断された対象である、請求項１３に記載の組成物。
18. 認知症が、アルツハイマー病、脳血管性痴呆若しくはそれらの組合せである、請求項１３に記載の組成物。
19. Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない組成物が、Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含まない、請求項１３に記載の組成物。
20. Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない組成物が、Ｓ（＋）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の副作用が生じないような量を含む、請求項１３に記載の組成物。
21. 副作用が、精神錯覚的作用である、請求項２０に記載の組成物。
22. 治療的有効量が、約０．０１〜約５００ｍｇである、請求項１３に記載の組成物。
23. 治療的有効量が、約０．１〜約５００ｍｇである、請求項１３に記載の組成物。
24. 治療的有効量が、約０．１〜約１００ｍｇである、請求項１３に記載の組成物。
25. Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後２４時間治療的に有効である、請求項１３に記載の組成物。
26. Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後４８時間治療的に有効である、請求項１３に記載の組成物。
27. Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後少なくとも６日間治療的に有効である、請求項１３に記載の組成物。
28. Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後少なくとも７日間治療的に有効である、請求項１３に記載の組成物。
29. Ｒ（−）−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩が、さらに、薬理学的に許容される担体を含む、薬理学的組成物として投与される、請求項１３に記載の組成物。