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JP2018076365A - 中枢神経系疾患の治療に有用なトリアゾロ−ピラジン誘導体 - Google Patents

中枢神経系疾患の治療に有用なトリアゾロ−ピラジン誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】中枢神経系の疾患又は疾病及び代謝性疾患などの種々の疾患又は疾病を治療するのに有用なヘテロアリール化合物の提供。【解決手段】式(I)で表される構造を有するヘテルアリール化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体。(nは1又は2；R1はアルキル又はアルコキシ；R2は非存在、水素、アルキル又はアルコキシであり；R3はＨ、アルキル又はシクロアルキル；X1及びX2は各々独立してCH、CH2、NR3又はO)【選択図】なし

Description

（I. 分野）
中枢神経系の疾患又は疾病及び代謝性疾患などの種々の疾患又は疾病を治療するのに有
用なヘテロアリール化合物が本明細書に提供される。該化合物を含有する組成物及びその
使用方法も本明細書に提供される。
（II. 背景）
中枢神経系(CNS)疾患は、様々の重症度で広範な集団に影響を及ぼす。例えば、統合失
調症は、原因不明の精神病理学的疾患であり、通常、成人早期に初めて現れ、かつ精神病
症状、段階的な進行及び発達、並びに社会的行動及び職業能力の低下などの特徴によって
示される。特徴的な精神病症状には、思考内容の障害(例えば、多重な、断片的な、支離
滅裂な、信じ難い、若しくは単に妄想的な内容、又は被害妄想)、及び精神構造の障害(例
えば、連想の喪失、想像の飛躍、支離滅裂、又は不可解性)、並びに知覚の障害(例えば、
幻覚)、感情の障害(例えば、表面的な又は不適切な感情)、自己認識の障害、意思の障害
、衝動の障害、及び対人関係の障害、並びに精神運動障害(例えば、緊張病)がある。他の
症状もまた、この疾患と関連している。例えば、「精神障害の診断と統計の手引き(Diagn
ostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」(第4版、アメリカ精神医学会(19
97))(DSM-IV(商標)）を参照されたい。
統合失調症は種々の亜型に分類することができる。例えば、妄想型は、妄想及び幻覚が
あり、思考障害、解体した行動、及び感情鈍麻がないことを特徴とする。「破瓜型統合失
調症」とも呼ばれる解体型は、思考障害と感情鈍麻の共存により特徴付けられる。緊張型
は、緊張病性昏迷及び蝋屈症の症状を含む顕著な精神運動の混乱により特徴付けられる。
鑑別不能型において、精神病症状は存在するが、妄想型、解体型、又は緊張型の規準は満
たされていない。
統合失調症の症状は通常、3つの広範なカテゴリー、すなわち、陽性症状、陰性症状、
及び認知症状として現われる。陽性症状は、幻覚、解体した会話、及び妄想などの、過剰
な通常体験を示す症状である。陰性症状は、患者が、無快感症、やる気の欠如、喜びを経
験することの不能、及び社会的相互作用の欠如などの、通常体験の欠如を患う症状である
。認知症状は、持続的注意力の欠如、記憶の低下、及び意思決定の欠陥などの、統合失調
症における認知障害に関連する。現在の抗精神病薬は、陽性症状を治療するには幾分有効
であるが、陰性症状又は認知症状の治療においては有効性が低い。例えば、現行の定型又
は非定型の抗精神病薬は、統合失調症の認知症状又は陰性症状に対処せず、患者のおよそ
40％において陽性症状を治療するのみである。
認知障害は、認知機能又は認知領域、例えば、作業記憶、注意及び警戒、言語の学習及
び記憶、視覚的な学習及び記憶、推理及び問題解決、例えば、実行機能、処理速度及び／
又は社会的認知の低下を含む。特に、認知障害は、注意の欠陥、解体した思考、緩慢な思
考、理解の困難、集中力不足、問題解決の障害、記憶力貧困、思考表現の困難、思考と感
情と行動の統合の困難、又は無関係な思考の消去の困難を示すことがある。
激越は、敵意、過度の興奮、衝動制御障害、緊張、及び協調性欠如を含む、様々な症状
を伴う十分に認識された行動障害である。激越は、高齢者において一般的であり、かつ、
アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病により起こされる認知症、並び
に卒中又は脳内での多発性卒中により引き起こされる多発梗塞性認知症などの、血管に影
響を及ぼす疾患によって引き起こされる認知症と関連することが多い。65歳以上の高齢者
のおよそ5％及び80歳以上の高齢者の最大20％が認知症に罹患していると推定される。こ
れらの罹患者のうち、ほぼ半数は、激越、徘徊、及び暴力的爆発などの行動障害を示す。
激越した行動は、認知的に障害のない高齢者において、また、認知症以外の精神障害を有
する高齢者によって示される場合もある。
認知症は、顕著な記憶障害を含む、数種の認知機能障害によって特徴付けられ、かつ孤
発性であるか、又はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び多発性硬
化症を含むがこれらに限定されない、様々な疾病の原因となる特徴的な性質であることが
ある。
そのため、種々のCNS疾患の有効な治療が大いに必要とされている。
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)は、21の遺伝子によりコードされた酵素
のスーパーファミリーであり、構造及び機能を基に11種の公知のファミリーに細分される
。PDEは、タンパク質のC末端部に触媒ドメインを、N末端部に調節エレメントを有するモ
ジュール酵素である。PDEは、環状ヌクレオチド、例えば、サイクリックアデノシン一リ
ン酸(cAMP)及びサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)のホスホジエステル結合を加水分
解し、それらを対応する一リン酸に変える。cAMP及びcGMPは、広範囲の細胞内プロセスを
制御する細胞内セカンドメッセンジャーとして機能する。例えば、ニューロン内で、cAMP
及びcGMPは、環状ヌクレオチド依存性キナーゼを活性化し、シナプス伝達の急性制御並び
にニューロンの分化及び生存に関与するタンパク質のその後のリン酸化を活性化する。し
たがって、PDEは、多種多様な生理学的プロセスの重要な制御因子である。PDEは、生物体
全体で差次的に発現し、環状ヌクレオチドシグナル伝達は、個々の細胞内で高度に区画化
されている。そのため、異なるPDEアイソザイムは、異なる生理学的機能を果たすことが
できる。別個のPDEファミリー又はアイソザイムを選択的に阻害できる化合物は、追加的
な治療上の利益、より少ない副作用、又はその両方を与え得る。
PDE-10は、1999年に最初に報告された(Soderlingらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci.,
1999, 96, 7071-76；Loughneyらの文献、Gene, 1999, 234, 109-17；Fujishigeらの文献
、J. Biol. Chem., 1999, 274, 18438-45)。相同性スクリーニングは、マウスのPDE-10A
を、PDE-10酵素ファミリーの最初のメンバーとして明らかにした。ヒトのPDE-10配列は、
ラット及びマウスのPDE-10酵素の両方に高度に相同である。PDE-10酵素ファミリーは、先
に同定されたPDEファミリーに比べて、配列相同性の程度が低い。PDE-10は、cAMP(Km=0.2
6μM）及びcGMP(Km=7.2μM）の両方を加水分解でき、cGMPに対してcAMPより5倍高いVmax
を有する。
PDE-10Aは、主に脳内で発現され、精巣内にも存在する。PDE-10A mRNA及びタンパク質
は脳組織中に豊富にあり、主に線条体の中型有棘神経細胞(MSN)に高レベルで検出され、
哺乳類種にわたって保存されている分布である。線条体MSNは、大脳基底核回路への入力
を与え、行動の選択及び実行に影響を与え、感覚刺激への望ましくない反応を抑制する。
PDE-10Aは、新しい抗精神病薬の開発にとって出現しつつある標的になった。PDE-10Aの阻
害剤は、線条体組織中のcAMP及びcGMPのレベルを上昇させることが示され、統合失調症の
動物モデルにおいて陽性症状だけでなく陰性症状及び認知症状に対しても効能を示した。
PDE-10Aは、糖尿病、肥満症、及びメタボリック症候群などの代謝性疾患の治療にも有用
である。
本出願のこのセクションにおける参考文献の引用は、そのような参考文献が本出願の先
行技術であることを認めるとは解釈しないものとする。
（III. 概要）
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提
供される：
Figure 2018076365
 （式中、n、R1、R2、X1、及びX2は、本明細書中の別所に定義される）。該化合物は、CNS
疾患及び代謝性疾患などの種々の疾病又は疾患を治療するのに有用である。
本明細書に提供される化合物及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤(複数可）を含
有する組成物及び剤形も本明細書に提供される。本明細書に提供される組成物及び剤形は
、1種以上の追加の有効成分をさらに含有し得る。
本明細書に提供される化合物及び組成物を使用する、CNS疾患又は代謝性疾患などの種
々の疾患の治療、予防、及び／又は管理、例えば、疾患の1つ以上の症状の治療、予防、
及び／又は寛解のための方法も本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に
提供される疾患には、統合失調症、精神病、認知障害、気分障害、注意欠陥障害、及び神
経変性疾患があるが、これらに限定されない。一実施態様において、該疾患には、神経疾
患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症
、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、パラフレ
ニー、パラノイア様人格障害、統合失調質人格障害、統合失調性人格障害、妄想性障害、
精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー
病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例
えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、全身の医学的状態に起因する精神病性
障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器
質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経
変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、認知症
、気分障害、双極性障害、不安症、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性う
つ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意
欠陥多動性障害(ADHD)、眩暈、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼
痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハ
イマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、下肢静止不能
症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用若しくは依存症(例えば、ニコチン、
コカイン)、中毒、摂食障害、自閉症、肥満症、望ましくない体重の保持若しくは体重の
増加、メタボリック症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及び高血
糖症があるが、これらに限定されない。
一実施態様において、統合失調症若しくは関連疾患、例えば限定はされないが、統合失
調性情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、パラノイア様人格障害、統合失調質人
格障害、及び統合失調性人格障害；精神病の要素を有する疾病、例えば限定はされないが
、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、及び物質誘
発性精神病性障害；認知機能障害、例えば限定はされないが、統合失調症に関連する認知
機能障害、アルツハイマー病における認知障害、及びパーキンソン病における認知障害；
気分障害、例えば限定はされないが、双極性障害；注意欠陥障害、例えば限定はされない
が、注意欠陥多動性障害；神経変性疾患、例えば限定はされないが、ハンチントン病；又
はうつ病、例えば限定はされないが、大うつ病性障害、単極性うつ、及び治療抵抗性うつ
病を治療、予防、及び／又は管理する方法が本明細書に提供される。一実施態様において
、とりわけ、哺乳類、例えば、ヒト、齧歯類（例えば、マウス及びラット）、ネコ、イヌ
、及びヒト以外の霊長類などの対象の、本明細書中の別所に提供される疾患（例えば、CN
S疾患又は代謝性疾患）を治療、予防、及び／又は管理する方法が本明細書に提供される
。一実施態様において、とりわけ、哺乳類、例えば、ヒト、齧歯類（例えば、マウス及び
ラット）、ネコ、イヌ、及びヒト以外の霊長類などの対象の、本明細書中の別所に提供さ
れる疾患（例えば、CNS疾患又は代謝性疾患）に関連する1つ以上の症状を、治療、予防、
及び／又は寛解させる方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該方法は、本
明細書に提供される化合物をPDE酵素と接触させることを含む。一実施態様において、該
方法は、本明細書に提供される化合物を、中枢神経系に発現されるPDE酵素と接触させる
ことを含む。一実施態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物をPDE-10Aと
接触させることを含む。一実施態様において、該方法は、細胞を、本明細書に提供される
化合物と接触させることを含む。例示的な実施態様において、該細胞は、例えば、MSN細
胞、神経細胞、又はグリア細胞などの脳細胞である。
（IV. 詳細な説明）
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に
よって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及されている全ての刊行
物及び特許は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（A. 定義）
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、不定冠詞「a」及び「an」、並
びに定冠詞「the」は、文脈から明らかにそうでないことが示されない限り、単数形に加
え複数形の指示対象を含む。
本明細書では、特記されない限り、「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和
一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキルは、1個以上の置換基で任意に置換されてい
てもよい。特定の実施態様において、アルキルは、1〜20個(C1-20)、1〜15個(C1-15)、1
〜12個(C1-12)、1〜10個(C1-10)、若しくは1〜6個(C1-6)の炭素原子を有する直鎖飽和一
価炭化水素基、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)
、若しくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基である。本明細書で使用
される直鎖C1-6アルキル基及び分岐鎖C3-6アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる
。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル(全異性形態、例えば、n-プロピル、
イソプロピルを含む)、ブチル(全異性形態、例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチルを
含む)、ペンチル(全異性形態を含む)、及びヘキシル(全異性形態を含む)があるが、これ
らに限定されない。例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素
基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様におい
て、アルキルは、本明細書中の別所に記載されているように任意に置換されている。一部
の実施態様において、アルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
本明細書では、特記されない限り、「アルケニル」という用語は、1個以上の、一実施
態様においては1〜5個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意
味する。アルケニルは、1個以上の置換基により任意に置換されていてよい。「アルケニ
ル」という用語は、当業者に理解されるとおり、「シス」及び「トランス」配置、又は代
わりに「E」及び「Z」配置を有する基も包含する。本明細書では、「アルケニル」という
用語は、特記されない限り、直鎖と分岐鎖のアルケニルの両方を包含する。例えば、C2-6
アルケニルは、2〜6個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分
岐鎖不飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルケニルは、2〜20
個(C2-20)、2〜15個(C2-15)、2〜12個(C2-12)、2〜10個(C2-10)、若しくは2〜6個(C2-6)
の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-1
2)、3〜10個(C3-10)、若しくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。
アルケニル基の例には、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニ
ル、及び4-メチルブテニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、
アルケニルは、本明細書中の別所に記載されているように任意に置換されている。一部の
実施態様において、アルケニルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
本明細書では、特記されない限り、「アルキニル」という用語は、1個以上の、一実施
態様において1〜5個の炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味
する。アルキニルは、1個以上の置換基により任意に置換されていてよい。「アルキニル
」という用語は、特記されない限り、直鎖と分岐鎖のアルキニルの両方も包含する。特定
の実施態様において、アルキニルは、2〜20個(C2-20)、2〜15個(C2-15)、2〜12個(C2-12)
、2〜10個(C2-10)、若しくは2〜6個(C2-6)炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20個(
C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、若しくは3〜6個(C3-6)の炭
素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の例には、エチニル(-C≡CH)及びプ
ロパルギル(-CH2C≡CH)があるが、これらに限定されない。例えば、C2-6アルキニルは、2
〜6個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価
炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルキニルは、本明細書中の別所に記
載されているように任意に置換されている。一部の実施態様において、アルキニルは、1
個以上のハロにより任意に置換されている。
本明細書では、特記されない限り、「シクロアルキル」という用語は、環式の完全又は
部分飽和の橋架け及び／又は非橋架け炭化水素基又は環系を意味し、1個以上の置換基で
任意に置換されていてもよい。特定の実施態様において、シクロアルキルは、3〜20個(C3
-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、若しくは3〜7個(C3-7)の炭素
原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルがあるが、これ
らに限定されない。特定の実施態様において、シクロアルキルは、本明細書中の別所に記
載されているように任意に置換されている。一部の実施態様において、シクロアルキルは
、1個以上のハロにより任意に置換されている。
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、記述された数の
炭素原子並びにO、N、Si、及びSからなる群から選択される1個以上の、一実施態様におい
て、1〜3個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖又は分岐鎖であって、窒素及び硫黄原子は
任意に酸化されており、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよいものを意味
する。一実施態様において、ヘテロ原子(複数可)O及びNは、ヘテロアルキル基の任意の内
部位置に配置されていてよい。一実施態様において、ヘテロ原子(複数可)S及びSiは、ア
ルキル基が分子の残りの部分に結合している位置を含め、ヘテロアルキル基の任意の位置
（例えば、内部又は末端位置）に配置されていてもよい。例には、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2
-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(
O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、及び-CH=CH-N(CH3)-CH3があるが
、これらに限定されない。例えば、-CH2-NH-O-CH3及び-CH2-O-Si(CH3)3など、2個までの
ヘテロ原子が連続していてもよい。特定の実施態様において、ヘテロアルキルは、本明細
書中の別所に記載されているように任意に置換されている。一部の実施態様において、ヘ
テロアルキルは、1個以上のハロにより任意に置換されている。
本明細書では、特記されない限り、「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は
、記述された数の炭素原子、及び1個以上の、一実施態様において、1〜3個のO原子からな
る、安定な直鎖若しくは分岐鎖、若しくは環式の炭化水素基、又はその組合せであって、
少なくとも1個のO原子が、アルコキシル又はアルコキシ基が分子の残りの部分に結合して
いる位置にあるものを意味する。アルコキシルの例には、-O-CH3、-O-CF3、-O-CH2-CH3、
-O-CH2-CH2-CH3、-O-CH-(CH3)2、及び-O-CH2-CH2-O-CH3があるが、これらに限定されない
。一実施態様において、アルコキシルは、本明細書中の別所に記載されているように任意
に置換されている。一部の実施態様において、アルコキシルは、1個以上のハロにより任
意に置換されている。
本明細書では、特記されない限り、「アミノアルキル」又は「アルキルアミノ」という
用語は、記述された数の炭素原子、及び1個以上の、一実施態様において1〜3個のN原子か
らなる、安定な直鎖若しくは分岐鎖、若しくは環式の炭化水素基、又はその組合せであっ
て、少なくとも1個のN原子が、アミノアルキル又はアルキルアミノ基が分子の残りの部分
に結合している位置にあるものを意味する。アミノアルキルの例には、-NH-CH3、-N(CH3)
2、-NH-CH2-CH3、-N(CH3)-CH2-CH3、-NH-CH-(CH3)2、及び-NH-CH2-CH2-N(CH3)2があるが
これらに限定されない。一実施態様において、アミノアルキルは、本明細書中の別所に記
載されているように任意に置換されている。一部の実施態様において、アミノアルキルは
、1個以上のハロにより任意に置換されている。
本明細書では、特記されない限り、「アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香
族炭化水素環を含む任意に置換された単環式又は多環式の基又は環系を意味する。特定の
実施態様において、アリールは、6〜20個、6〜15個、又は6〜10個の環原子を有する。ア
リール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェ
ナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルがあるが、これらに限定されない
。特定の実施態様において、アリールは、二環式、三環式、又は四環式炭素環であって、
該環の1個が芳香族であり、該環のその他のもの(複数可)が、飽和、部分不飽和、又は芳
香族であるものも意味し、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、若しく
はテトラヒドロナフチル(テトラリニル)である。特定の実施態様において、アリールは、
二環式、三環式、又は四環式環系であってもよく、その場合、該環の少なくとも1個は芳
香族であり、該環(複数可)の1個以上は、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘ
テロ原子を含む、飽和又は部分不飽和である。特定の実施態様において、アリールは、本
明細書中の別所に記載されているように1個以上の置換基により任意に置換されている。
本明細書では、特記されない限り、「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用
語は、アリールにより置換されている一価のアルキル基を意味する。アラルキルの例には
ベンジルがあるが、これに限定されない。特定の実施態様において、アルキルとアリール
は両方とも、本明細書中の別所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置換さ
れていてもよい。
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキ
ル」という用語は、ヘテロアリールにより置換されている一価のアルキル基を意味する。
特定の実施態様において、アルキルとヘテロアリールは両方とも、本明細書中の別所に記
載されているように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、O、S、及びNか
ら独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する少なくとも1個の芳香環を含む、任意に
置換された単環式又は多環式の基又は環系を意味する。一実施態様において、ヘテロアリ
ール基のそれぞれの環は、1個若しくは2個のO原子、1個若しくは2個のS原子、及び／又は
1〜4個のN原子を含むことができ、但し、それぞれの環中のヘテロ原子の総数が4以下であ
り、それぞれの環が少なくとも1個の炭素原子を含むことを条件とする。特定の実施態様
において、ヘテロアリールは、5〜20個、5〜15個、又は5〜10個の環原子を有する。特定
の実施態様において、ヘテロアリールは、二環式、三環式、又は四環式環であって、該環
の1個が、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する芳香族であり
、該環のその他のもの(複数可)が、飽和、部分不飽和、又は芳香族であってもよく、かつ
炭素環式であるか、又はO、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を含んで
いてもよい環も意味する。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、
イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピ
ラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾ
リル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルがあるが、これらに限
定されない。二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、
ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピ
リジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベン
ゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、
ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリ
ドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾ
ロピリミジル、及びチエノピリジルがあるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリ
ール基の例には、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、
ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジ
ニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルがあるが、これらに限定
されない。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書中の別所に記載されて
いるように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」
という用語は、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する少なくと
も1個の非芳香族の環を含む、任意に置換された単環式又は多環式の基又は環系を意味す
る。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル基は、3〜20個
、3〜15個、3〜10個、3〜8個、4〜7個、又は5〜6個の環原子を有する。特定の実施態様に
おいて、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、縮合又は橋架け環系を含み得る単
環式、二環式、三環式、又は四環式環系であって、窒素又は硫黄原子が任意に酸化されて
いてもよく、窒素原子が任意に四級化されていてもよく、環炭素原子がオキソにより任意
に置換されていてもよく、かついくつかの環が部分若しくは完全飽和、又は芳香族であっ
てもよい。ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリルは、安定な化合物の生成をもたらす
ヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合していてもよい。例には、アゼピニル、
ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベン
ゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピ
ラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニ
ル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロ
ベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル
、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニ
ル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニ
ル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテト
ラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリ
ジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロ
イソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル
、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロ
リニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒド
ロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施態
様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル環が1個以上のOを含む場合、ヘテ
ロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、「シクロアルコキシル」と呼ぶこともできる。
特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、本明細書中の別
所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置換される。
本明細書では、特記されない限り、「ハロゲン」、「ハライド」、又は「ハロ」という
用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
本明細書では、特記されない限り、「水素」という用語は、プロトン(1H)、重水素(2H)
、三重水素(3H)、及び／又はそれらの混合物を包含する。本明細書に記載される化合物に
おいて、水素によって占められる1つ以上の位置は、重水素及び／又は三重水素により濃
縮されていてもよい。同位体が濃縮されたそのような類似体は、市販源から得られる好適
な同位体標識された出発物質から調製できるか、又は公知の文献手順を用いても調製でき
る。
本明細書では、特記されない限り、「任意に置換されている」という用語は、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノア
ルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリ
ルなどの基が、例えば、(a)それぞれ1個以上の、一実施態様において1、2、3、又は4個の
置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、
C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシ
クリル；並びに、(b)ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、オキソ(=O)、-C(O)Ra、-C(O)OR
a、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NR
bRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O
)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-
NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc（式中、Ra、R
b、Rc、及びRdのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)それぞれ1個以上の、一実施態様に
おいて1、2、3、又は4個の置換基Q1により任意に置換されているC1-6アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテ
ロアリール、又はヘテロシクリルであるか；あるいは、(iii)RbとRcとは、それらが結合
しているN原子と共に、1個以上の、一実施態様において1、2、3、又は4個の置換基Q1によ
り任意に置換されているヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する）から独立に選択
される1個以上の置換基により置換され得ることを意味するものとする。本明細書では、
特記されない限り、置換することのできる基は全て「任意に置換される」。
一実施態様において、各Q1は、(a)シアノ、ハロ、オキソ、及びニトロ；並びに、(b)C1
-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C
7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe
、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRf
Rg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)
ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-N
ReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg（式中、Re、Rf
、Rg、及びRhのそれぞれは、独立に、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-
6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール
、又はヘテロシクリルであるか；あるいは、(iii)RfとRgとは、それらが結合しているN原
子と共に、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する）からなる群からから独立に選
択される。
本明細書では、特記されない限り、「医薬として許容し得る塩」という用語は、無機酸
及び有機酸を含む、医薬として許容し得る非毒性の酸から；又は、無機塩基及び有機塩基
を含む、医薬として許容し得る非毒性の塩基から調製される塩を意味する。一実施態様に
おいて、好適な非毒性の酸には、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン
酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、
フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化
水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタン
スルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リ
ン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、p-トルエ
ンスルホン酸があるが、これらに限定されない。
本明細書では、特記されない限り、「溶媒和物」という用語は、本明細書で提供される
化合物又はその塩であって、非共有結合の分子間力により結合した化学量論又は非化学量
論的な量の溶媒をさらに含むものを意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物で
ある。
本明細書では、特記されない限り、「立体異性体」という用語は、本明細書で提供され
る鏡像異性体的／立体異性体的に純粋な化合物及び鏡像異性体的／立体異性体的に濃縮さ
れた化合物の全てを包含する。
本明細書では、特記されない限り、「立体異性体的に純粋な」という用語は、化合物の
1種の立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を
意味する。例えば、キラル中心を1個有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、そ
の化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。キラル中心を2個有する化合物の立体
異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典
型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量％を超えるその化合物の1種の立体異性
体及び約20重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約90重量％を超えるその化合物の
1種の立体異性体及び約10重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約95重量％を超え
るその化合物の1種の立体異性体及び約5重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約97
重量％を超えるその化合物の1種の立体異性体及び約3重量％未満のその化合物の他の立体
異性体、又は約99重量％を超えるその化合物の1種の立体異性体及び約1重量％未満のその
化合物の他の立体異性体を含む。
本明細書では、特に指示されない限り、「立体異性体的に濃縮された」という用語は、
約55重量％を超えるある化合物の1種の立体異性体、約60重量％を超えるある化合物の1種
の立体異性体、約70重量％を超える、又は約80重量％を超えるある化合物の1種の立体異
性体を含む組成物を意味する。
本明細書では、特に指示されない限り、「鏡像異性体的に純粋な」という用語は、キラ
ル中心を1個有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。同様に、「鏡像異
性体的に濃縮された」という用語は、キラル中心を1個有する化合物の立体異性体的に濃
縮された組成物を意味する。
特定の実施態様において、本明細書では、特定されない限り、「光学活性のある」及び
「鏡像異性体的に活性のある」とは、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上
、約91％以上、約92％以上、約93％以上、約94％以上、約95％以上、約96％以上、約97％
以上、約98％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以上の鏡像体過剰率を有す
る分子の集まりを意味する。特定の実施態様において、化合物は、検討されるラセミ化合
物の総重量に基づき、約95％以上の所望の鏡像異性体及び約5％以下のあまり好ましくな
い鏡像異性体を含む。
光学活性化合物を記載する際、接頭辞R及びSを用いて、そのキラル中心(複数可)の周り
の分子の絶対配置を示す。(+)及び(-)を用いて、化合物の旋光度、すなわち、偏光面が光
学活性化合物によって回転する方向を示す。(-)の接頭辞は、化合物が左旋性であること
、すなわち、化合物が偏光面を左すなわち反時計回りに回転させることを示す。(+)の接
頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右すなわち時計回りに
回転させることを示す。しかしながら、光学回転の印である(+)及び(-)は、分子の絶対配
置R及びSとは関連しない。
本明細書では、特に指示されない限り、「約(about)」又は「およそ(approximately)」
という用語は、当業者により決定される特定の値についての許容し得る誤差を意味し、こ
れは、部分的には、その値の測定方法又は決定方法によって決まる。特定の実施態様にお
いて、「約」又は「およそ」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。特
定の実施態様において、「約」又は「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の50％、
20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％
以内を意味する。
本明細書では、特記されない限り、「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容
し得る賦形剤」、「生理的に許容し得る担体」、又は「生理的に許容し得る賦形剤」とい
う用語は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料などの、医薬として許容
し得る材料、組成物、又はビヒクルを意味する。一実施態様において、それぞれの構成成
分は、医薬製剤のその他の成分と適合性であり、また、過度の毒性、刺激、アレルギー反
応、免疫原性、又はその他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は器
官と接触させて用いるのに好適であり、妥当な利益／危険比に見合うものであるという意
味において「医薬として許容し得る」ものである。「レミントン：製薬の科学と実践(Rem
ington：The Science and Practice of Pharmacy)」(第21版、Lippincott Williams & Wi
lkins：Philadelphia、PA、2005)；「医薬賦形剤の手引き(Handbook of Pharmaceutical
Excipients)」(第5版、Roweら編、The Pharmaceutical Press and the American Pharmac
eutical Association：2005)；並びに「医薬添加剤の手引き(Handbook of Pharmaceutica
l Additives)」(第3版、Ash及びAsh編、Gower Publishing Company：2007)；「医薬の予
備処方及び処方(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)」(第2版、Gibson編
、CRC Press LLC：Boca Raton、FL、2009)を参照されたい。
本明細書では、特記されない限り、「有効成分」及び「活性物質」という用語は、病態
、疾患、又は疾病の1つ以上の症状を治療、予防し、又は寛解させるために、単独で又は1
種以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物を意味する
。本明細書では、「有効成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載される化合物の光学
活性異性体であってよい。
本明細書では、特記されない限り、「薬物」及び「治療剤」という用語は、病態、疾患
、又は疾病の1つ以上の症状を治療、予防、管理し、又は寛解させるために対象に投与さ
れる化合物、又はその医薬組成物を意味する。
本明細書では、特に指示されない限り、「治療する(treat)」、「治療している(treati
ng)」、及び「治療(treatment)」という用語は、疾病若しくは疾患、又は該疾病若しくは
疾患に関連する1つ以上の症状の根絶又は寛解を意味する。特定の実施態様において、該
用語は、そのような疾病又は疾患を有する対象への1種以上の予防剤又は治療剤の投与に
よってもたらされる、疾病又は疾患の拡大又は悪化の最小化を意味する。一部の実施態様
において、該用語は、他の追加的な活性剤の有無にかかわらず、特定の疾患の症状の発症
後の、本明細書で提供される化合物の投与を意味する。
本明細書では、特に指示されない限り、「予防する(prevent)」、「予防している(prev
enting)」、及び「予防(prevention)」という用語は、疾病若しくは疾患、又はその1つ以
上の症状の発症、再発、若しくは拡大の予防を意味する。特定の実施態様において、該用
語は、他の追加的な活性化合物の有無にかかわらず、症状の発症前の、特に本明細書で提
供される疾病又は疾患のリスクがある患者への、本明細書で提供される化合物による治療
又は該化合物の投与を意味する。該用語は、特定の疾病の症状の阻害又は軽減を包含する
。特に疾病の家族歴のある患者は、特定の実施態様における予防レジメンの候補である。
さらに、症状再発の病歴を有する患者も、予防の潜在的候補である。この点で、「予防」
という用語は、「予防的治療」という用語と互換的に用いることができる。
本明細書では、特記されない限り、「管理する(manage)」、「管理している(managing)
」、及び「管理(management)」という用語は、疾病若しくは疾患、又はその1つ以上の症
状の進行、拡大、若しくは悪化の予防又は緩徐化を意味する。多くの場合、予防剤及び／
又は治療剤から対象が得る有益な効果は、該疾病又は疾患の治癒をもたらさない。この点
で、「管理」という用語は、該疾病の再発を予防又は最小化するための、特定の疾病に既
に罹患した患者の治療を包含する。
本明細書では、特記されない限り、特定の医薬組成物の投与による特定の疾患の症状の
「寛解」とは、該組成物の投与を原因とし得る、又は該組成物の投与に関連し得る、永続
的でも一時的でもよく、持続的でも一過性でもよい減弱を意味する。
本明細書では、特記されない限り、化合物の「治療上有効な量」は、疾病若しくは疾患
の治療若しくは管理において治療的利益を与えるのに十分な量、又は該疾病若しくは疾患
に関連する1つ以上の症状を遅延又は最小化するのに十分な量である。化合物の治療上有
効な量は、該疾病又は疾患の治療又は管理において治療的利益を与える、単独又は他の療
法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療上有効な量」という用語は、治療全体を
改善する量、疾病若しくは疾患の症状若しくは原因を軽減若しくは回避する量、又は別の
治療剤の治療効能を増強する量を包含することができる。
本明細書では、特記されない限り、化合物の「予防上有効な量」は、疾病若しくは疾患
を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効な量は
、該疾病の予防において予防的利益を与える、単独又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の
量を意味する。「予防上有効な量」という用語は、予防全体を改善する量、又は別の予防
剤の予防効能を増強する量を包含することができる。
本明細書では、特記されない限り、「対象」という用語は、霊長類(例えば、ヒト)、ウ
シ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限
定されない、哺乳類などの動物を含むように本明細書で定義される。具体的な実施態様に
おいて、対象はヒトである。
本明細書では、特記されない限り、「神経疾患」という用語は、哺乳類の中枢神経系又
は末梢神経系の任意の病態を意味する。「神経疾患」という用語は、神経変性疾患(例え
ば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症)、神経精神病(例えば
、統合失調症、及び全般性不安障害などの不安神経症)、並びに情動障害(例えば、うつ病
及び注意欠陥障害)を含むが、これらに限定されない。例示的な神経疾患には、MLS(小脳
性運動失調症)、ハンチントン病、ダウン症候群、多発梗塞性認知症、うつ病（例えば、
大うつ病性障害、気分変調症、及び双極性うつ障害）、認知症、運動障害、精神病、アル
コール依存症、心的外傷後ストレス障害などがあるが、これらに限定されない。「神経疾
患」には、該疾患に関連する任意の病態も含まれる。例えば、神経変性疾患障害を治療す
る方法は、神経変性疾患に関連する記憶喪失及び／又は認知喪失を治療する方法を含む。
例示的な方法であれば、神経変性疾患に特徴的なニューロン機能の喪失の治療又は予防も
含むだろう。
本明細書では、特記されない限り、「精神病」、「統合失調症」、「強迫性障害」、「
物質乱用」、「不安症」、「摂食障害」、「片頭痛」という用語、及び本明細書中の別所
に記載されている他のCNS疾患は、当該技術分野におけるその認知された意味と一致する
ように本明細書で用いられる。例えば、「精神障害の診断と統計の手引き(Diagnostic an
d Statistical Manual of Mental Disorders)」(第4版、アメリカ精神医学会(1997))(DSM
-IV(商標)）を参照されたい。
本明細書では、特記されない限り、「情動障害」という用語は、うつ病、注意欠陥障害
、多動性を伴う注意欠陥障害、双極性状態、及び躁状態などを含む。「注意欠陥障害」(A
DD)及び「多動性を伴う注意欠陥障害」(ADDH)、又は注意欠陥／多動性障害(AD/HD)は、「
精神障害の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorde
rs)」(第4版、アメリカ精神医学会(1997) (DSM-IV(商標))に見られる、認知された意味に
従って、本明細書で使用される。
本明細書では、特記されない限り、「うつ病」という用語は、大うつ病性障害(MDD)、
双極性障害、季節性情動障害(SAD)、気分変調症、及び治療抵抗性うつ病を含むがこれら
に限定されない、全ての形態のうつ病を含む。「大うつ病性障害」は、本明細書では、「
単極性うつ病」及び「大うつ病」と互換的に用いられる。「うつ病」には、全ての形態の
疲労(例えば、慢性疲労症候群)及び認知障害などの、うつ病に関連することが多い任意の
病態も含まれ得る。
本明細書では、特記されない限り、「疼痛」という用語は、不快な感覚体験及び感情体
験を意味する。本明細書で使用される「疼痛」という用語は、全ての範疇の疼痛を意味し
、これには、刺激又は神経応答に関して記載される疼痛、例えば、体性痛(有害刺激に対
する正常な神経応答)及び神経因性疼痛(明確な有害入力がないことが多い、損傷を受けた
又は変化を受けた感覚経路の異常な応答)；時間的に分類される疼痛、例えば、慢性疼痛
及び急性疼痛；例えば、軽度、中等度、又は重度のような、その重症度に関して分類され
る疼痛；並びに、疾患状態又は症候群の症状又は結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、
癌性疼痛、AIDSの疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心臓虚血、及び糖尿病性末梢神経
因性疼痛が含まれる(例えば、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれている、「
ハリソン内科学原理(Harrison's Principles of Internal Medicine)」、93〜98頁(Wilso
nら編、第12版、1991年)；Williamsらの文献(J.of Med.Chem. 42：1481-1485(1999))を参
照されたい)。「疼痛」は、混合病因による疼痛、二重機構疼痛、異痛症、カウザルギー
、中心性疼痛、知覚過敏、痛感過敏、感覚異常、及び痛覚過敏を含むことも意図される。
さらに、「疼痛」という用語は、神経系の機能不全から生じる疼痛、すなわち、神経因性
疼痛の臨床的特徴と、可能性のある一般的な病態生理学的機構とを併せ持つが、神経系の
任意の部分における特定可能な病変によって引き起こされるのではない器質性疼痛状態を
含む。
本明細書では、特記されない限り、「線維筋痛症」という用語は、疲労及び様々な他の
症状を伴う、びまん性又は特異的な筋肉、関節、又は骨の痛みを特徴とする慢性病態を意
味する。かつて、線維筋痛症は、線維炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチ、及び緊張
性筋肉痛などの他の名前で知られていた。
本明細書では、特記されない限り、「過体重」及び「肥満症」は、ボディマス指数(BMI
)により測定できる理想体重を超える（例えば、理想の体脂肪を超える）18才以上の成人
を意味し、ボディマス指数は、総体脂肪と、過体重又は肥満状態の結果としての疾病によ
る早期の死又は障害を患う相対リスクに一般的に相関する。BMIは、キログラムで表した
体重を、メートルで表した身長の二乗で割って(kg/m2)、あるいは、ポンドで表した体重
に703をかけ、インチで表した身長の二乗で割って(lbs×703/in2)計算される。過体重の
個体は、典型的には、BMIが約25〜約29であり、肥満症の個体は、典型的には、BMIが約30
以上である(例えば、National Heart, Lung, and Blood Institute、「成人における過体
重及び肥満症の確定、評価及び治療に関する臨床指針(Clinical Guidelines on the Iden
tification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults)」、Th
e Evidence Report, Washington, D.C., 米国保健福祉省(HHS)、NIH出版、No.98-4083、1
998年を参照されたい)。過剰な体重、過剰な体脂肪、及び肥満症を示す他の手段には、体
脂肪の直接測定及び／又はウエスト対ヒップの比の測定がある。
本明細書では、特記されない限り、「メタボリック症候群」という用語は、当該技術分
野でのその通常の意味に従って使用される。アメリカ心臓協会は、メタボリック症候群を
、下記の症状の少なくとも3つ以上を持つものとして特徴付けている：1)胴回りの増加[男
性の場合＞102cm (40インチ)；女性の場合＞88cm (35インチ)；2)トリグリセリドの増加[
≧150mg/dL (＞1.695mmol/L)又はトリグリセリド増加に対する薬物治療]；3)HDLコレステ
ロールの減少[男性の場合＜40mg/dL (1.036mmol/L)；女性の場合＜50mg/dL (1.295mmol/L
)；又はHDL-C減少に対する薬物治療]；4)高血圧[≧130/85mmHg又は高血圧に対する薬物治
療]；並びに、5)高空腹時血糖[≧110mg/dL又は高血糖に対する薬物治療]。世界保健機関(
WHO)によると、メタボリック症候群には、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、又はイ
ンスリン抵抗性に加えて、下記の症状の2つ以上がある個体が含まれる：1)高血圧[≧160/
90mmHg]；2)高脂血症[トリグリセリド濃度≧150mg/dL (1.695mmol/L)及び／又はHDLコレ
ステロール、男性の場合＜35mg/dL (0.9mmol/L)及び女性の場合＜39mg/dL (1.0mmol/L)]
；3)中心性肥満[ウエスト対ヒップ比、男性の場合＞0.90及び女性の場合＞0.85及び／又
はBMI＞30kg/m2]；並びに、4)ミクロアルブミン尿症[尿中アルブミン排泄速度≧20μg/分
又はアルブミン対クレアチニン比≧20mg/kg)。
（B. 化合物）
一実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が本明細書に提供される：
Figure 2018076365
 (式中、
nは、1又は2であり；
R1は、アルキル又はアルコキシであり；
R2は、非存在、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
R3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり；並びに
X1及びX2は、各々独立して、CH、CH2、NR3、又はOである。)。
一実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体
異性体が本明細書に提供される：
Figure 2018076365
 (式中、
nは、1又は2であり；
R1は、アルキル又はアルコキシであり；
R2は、非存在、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
R3は、水素又はアルキルであり；並びに
X1及びX2は、各々独立して、CH、CH2、NR3、又はOである。)。
特定の実施態様において、nは1である。特定の実施態様において、nは2である。
特定の実施態様において、各
Figure 2018076365
 は
Figure 2018076365
 である。特定の実施態様において、各
Figure 2018076365
 は
Figure 2018076365
 である。
特定の実施態様において、R1は、アルキルである。特定の実施態様において、R1は、ア
ルコキシである。特定の実施態様において、R1は、メチルである。特定の実施態様におい
て、R1は、エチルである。特定の実施態様において、R1は、メトキシである。特定の実施
態様において、R1は、メチル、エチル、及びメトキシから選択される。
特定の実施態様において、R2は、非存在である。特定の実施態様において、R2は、アル
キルである。特定の実施態様において、R2は、アルコキシである。特定の実施態様におい
て、R2は、メチルである。特定の実施態様において、R2は、非存在又はアルキルである。
特定の実施態様において、R2は、非存在又はメチルである。
特定の実施態様において、X1は、CHである。特定の実施態様において、X1は、CH2であ
る。特定の実施態様において、X1は、NR3である。特定の実施態様において、X1は、Oであ
る。
特定の実施態様において、X2は、CHである。特定の実施態様において、X2は、CH2であ
る。特定の実施態様において、X2は、NR3である。特定の実施態様において、X2は、Oであ
る。
特定の実施態様において、R3は、水素である。特定の実施態様において、R3は、アルキ
ルである。特定の実施態様において、R3は、シクロアルキルである。特定の実施態様にお
いて、R3は、メチルである。特定の実施態様において、R3は、水素及びメチルから選択さ
れる。
各
Figure 2018076365
 は
Figure 2018076365
 である特定の実施態様において、X1及びX2は、両方共CHである。
各
Figure 2018076365
 は
Figure 2018076365
 である特定の実施態様において、X1及びX2は、各々独立して、CH2、NR3、又はOである。
各
Figure 2018076365
 は
Figure 2018076365
 である特定の実施態様において、X1及びX2の一方は、NR3又はOであり、かつ他方は、CH2
、NR3、又はOである。各
Figure 2018076365
 は
Figure 2018076365
 であり、かつX1はNR3である特定の実施態様において、X2はCH2である。各
Figure 2018076365
 は
Figure 2018076365
 であり、かつX2はNR3である特定の実施態様において、X1は、CH2又はOである。
特定の実施態様において、式(I)の化合物は、下記から選択される：
Figure 2018076365
 。
一実施態様において、式(I-A)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しく
は立体異性体が、本明細書に提供される：
Figure 2018076365
 (式中、
R1は、アルキル又はアルコキシであり；
R2は、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
R3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり；並びに
X1及びX2は、各々独立して、CH2、NR3、又はOである。)。
特定の実施態様において、R1は、アルキルである。特定の実施態様において、R1は、ア
ルコキシである。特定の実施態様において、R1は、メチルである。特定の実施態様におい
て、R1は、エチルである。特定の実施態様において、R1は、メトキシである。特定の実施
態様において、R1は、メチル、エチル、及びメトキシから選択される。
特定の実施態様において、R2は、水素である。特定の実施態様において、R2は、アルキ
ルである。特定の実施態様において、R2は、アルコキシである。特定の実施態様において
、R2は、メチルである。特定の実施態様において、R2は、水素又はアルキルである。特定
の実施態様において、R2は、水素及びメチルから選択される。
特定の実施態様において、X1は、CH2である。特定の実施態様において、X1は、NR3であ
る。特定の実施態様において、X1は、Oである。
特定の実施態様において、X2は、CH2である。特定の実施態様において、X2は、NR3であ
る。特定の実施態様において、X2は、Oである。
特定の実施態様において、R3は、水素である。特定の実施態様において、R3は、アルキ
ルである。特定の実施態様において、R3は、メチルである。特定の実施態様において、R3
は、水素及びメチルから選択される。
特定の実施態様において、X1及びX2の一方は、NR3又はOであり、他方は、CH2、NR3、又
はOである。特定の実施態様において、X1は、NR3であり、かつX2は、CH2である。特定の
実施態様において、X2は、NR3であり、かつX1は、CH2又はOである。
特定の実施態様において、式(I-A)の化合物は、下記から選択される：
Figure 2018076365
 。
一実施態様において、式(I-B)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しく
は立体異性体が、本明細書に提供される：
Figure 2018076365
 (式中、
R1は、アルキル又はアルコキシである。)。
特定の実施態様において、R1は、アルキルである。特定の実施態様において、R1は、ア
ルコキシである。特定の実施態様において、R1は、メチルである。特定の実施態様におい
て、R1は、メトキシである。特定の実施態様において、R1は、メチル及びメトキシから選
択される。
特定の実施態様において、式(I-B)の化合物は、下記から選択される：
Figure 2018076365
 。
一実施態様において、式(I-C)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しく
は立体異性体が、本明細書に提供される：
Figure 2018076365
 (式中、
R1は、アルキル又はアルコキシであり；
R2は、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
R3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり；並びに
X1及びX2は、各々独立して、CH2、NR3、又はOである。)。
特定の実施態様において、R1は、アルキルである。特定の実施態様において、R1は、ア
ルコキシである。特定の実施態様において、R1は、メチルである。
特定の実施態様において、R2は、水素である。特定の実施態様において、R2は、アルキ
ルである。特定の実施態様において、R2は、アルコキシである。
特定の実施態様において、X1は、CH2である。特定の実施態様において、X1は、NR3であ
る。特定の実施態様において、X1は、Oである。
特定の実施態様において、X2は、CH2である。特定の実施態様において、X2は、NR3であ
る。特定の実施態様において、X2は、Oである。
特定の実施態様において、R3は、水素である。特定の実施態様において、R3は、アルキ
ルである。特定の実施態様において、R3は、メチルである。特定の実施態様において、R3
は、水素及びメチルから選択される。
特定の実施態様において、X1及びX2の一方は、NR3又はOであり、かつ他方は、CH2、NR3
、又はOである。特定の実施態様において、X2は、NR3であり、かつX1は、CH2又はOである
。
特定の実施態様において、式(I-C)の化合物は、下記である：
Figure 2018076365
 。
n、X1、X2、R1、R2、及びR3の任意の組合せは、この開示に包含され、かつ具体的には
本明細書に提供される。
描かれた構造とその構造に与えられた化学名との間に矛盾がある場合、描かれた構造が
より重視されることに留意されたい。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例
えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は、その全ての立体
異性体を包含するものと解釈されるものとする。本明細書に提供される化合物がアルケニ
ル又はアルケニレン基を含む場合、該化合物は、幾何（すなわち、シス／トランス）異性
体のうちの1つ又は幾何（すなわち、シス／トランス）異性体の混合物として存在し得る
。
構造異性体が相互変換可能である場合、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体
の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、若しくはオキシム基を含む
化合物では、プロトン互変異性の形；又は、例えば、芳香族部分を含む化合物では、いわ
ゆる、原子価互変異性の形を取り得る。したがって、単一の化合物が2種類以上の異性を
示し得るということになる。
特記されない限り、例えば式(I)、(I-A)、(I-B)、又は(I-C)の化合物などの、本明細書
において言及される「化合物」という用語は、下記の1つ以上を包含することが意図され
る：該化合物の遊離塩基若しくはその塩、立体異性体若しくは2種以上の立体異性体の混
合物、固体形態(例えば、結晶形態若しくは非晶形態）若しくは2種以上のその固体形態の
混合物、又はその溶媒和物(例えば、水和物)。特定の実施態様において、本明細書におい
て言及される「化合物」という用語は、遊離塩基、医薬として許容し得る塩、立体異性体
若しくは2種以上の立体異性体の混合物、固体形態(例えば、結晶形態若しくは非晶形態)
若しくは2種以上の固体形態の混合物、溶媒和物(例えば、水和物)、又はその共結晶を含
むがこれらに限定されない、該化合物の医薬として許容し得る形態を包含することが意図
される。一実施態様において、例えば、式(I)、(I-A)、(I-B)、又は(I-C)の化合物などの
、本明細書において言及される「化合物」という用語は、その溶媒和物(例えば、水和物)
を包含することが意図される。
本明細書に提供される化合物は、単一の鏡像異性体若しくは単一のジアステレオマーの
ように、鏡像異性体的に純粋でよく、鏡像異性体の混合物、例えば、2種の鏡像異性体の
ラセミ混合物；若しくは2種以上のジアステレオマーの混合物のような、立体異性体混合
物であってもよい。場合により、インビボでエピマー化を受ける化合物について、当業者
は、その(R)形態の化合物の投与が、その(S)形態の化合物の投与と等価であり、かつ逆も
また同じであることを認識するであろう。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来技
術には、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発物質からの不斉合成、
又は、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩形成、
若しくはジアステレオマー付加物への誘導体化とその後の分離による鏡像異性体の混合物
の分割がある。
本明細書に提供される化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合、それを医薬として許容
し得る塩として提供することもできる(Bergeらの文献(J. Pharm. Sci.1977, 66, 1-19)；
並びに「医薬の塩、特性、及び使用の手引き(Handbook of Pharmaceutical Salts, Prope
rties, and Use)」(Stahl及びWermuth編；Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002)を参照さ
れたい)。
医薬として許容し得る塩の調製に用いられる好適な酸には、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、
アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カン
ファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カ
プリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシ
ル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸
、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-
グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水
素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸,(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、
マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフ
タレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニ
コチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、
リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、
ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエン
スルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬として許容し得る塩の調製に用いられる好適な塩基には、無機塩基、例えば、水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウ
ム；並びに、有機塩基、例えば、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デア
ノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジ
イソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミ
ン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-
イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルア
ミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)
-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、二級アミン、トリエ
タノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-ア
ミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンなどの一級、二級
、三級、及び四級の脂肪族及び芳香族アミンがあるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される化合物は、例えば、式Iの化合物の機能的誘導体であり、かつイ
ンビボで親化合物へと容易に変換されるプロドラッグとして提供することもできる。場合
によっては、親化合物よりも投与しやすいので、プロドラッグは有用であることが多い。
例えば、プロドラッグが経口投与によって生体利用可能であり得るのに対し、親化合物は
そうではない。プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物中で高い溶解度を有する場合
もある。プロドラッグは、酵素的過程及び代謝的加水分解を含む、様々な機構によって親
薬物へと変換され得る。Harperの文献、Progress in Drug Research, 1962, 4, 221-294
；「プロドラッグ及びアナログによる生物薬剤学的性質の設計(Design of Biopharmaceut
ical Properties through Prodrugs and Analogs）」, Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci
. 1977中のMorozowichらの文献；「薬物設計における薬物の生物可逆性担体、理論及び応
用(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application)、Roche
編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1987；Bundgaardの文献、「プロドラッグの設計(Design of
Prodrugs)」、Elsevier ,1985；Wangらの文献、Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287
；Paulettiらの文献、Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256；Mizenらの文献、P
harm. Biotech. 1998, 11, 345-365；Gaignaultらの文献、Pract. Med. Chem. 1996, 671
-696；「医薬系の輸送プロセス(Transport Processes in Pharmaceutical Systems)」、A
midonら編、Marcell Dekker, 185-218, 2000中のAsgharnejadの文献；Balantらの文献、E
ur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53；Balimane及びSinkoの文献、Adv
. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209；Browneの文献、 Clin. Neuropharmacol. 199
7, 20, 1-12；Bundgaardの文献、 Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39；Bundgaardの文
献、Controlled Drug Delivery, 1987, 17, 179-96；Bundgaardの文献、Adv. Drug Deliv
ery Rev. 1992, 8, 1-38；Fleisherらの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-
130；Fleisherらの文献、Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381；Farquharらの文献、J.
Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325；Freemanらの文献、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 19
91, 875-877；Friis及びBundgaardの文献、Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59；Gangw
arらの文献、Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421；Nathwani及びWo
odの文献、Drugs 1993, 45, 866-94；Sinhababu及びThakkerの文献、Adv. Drug Delivery
Rev. 1996, 19, 241-273；Stellaらの文献、Drugs 1985, 29, 455-73；Tanらの文献、Ad
v. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151；Taylorの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1
996, 19, 131-148；Valentino及びBorchardtの文献、Drug Discovery Today, 1997, 2, 1
48-155；Wiebe及びKnausの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80；及び、Wal
lerらの文献、Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507を参照されたい。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、例えば、溶解度、代謝安定性、
透過性、及び／又は生物学的利用能などの、改善された特性を有する。一実施態様におい
て、本明細書に提供される化合物は、改善された溶解度を有する。一実施態様において、
本明細書に提供される化合物は、参照化合物と比べ、減少されたPGP流出を有する。一実
施態様において、本明細書に提供される化合物は、参照化合物と比べ、増大された脳対血
漿比を有する。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物はPDE酵素のモジュレーターである
。一実施態様において、本明細書に提供される化合物はPDE酵素の阻害剤である。一実施
態様において、本明細書に提供される化合物はPDE-10の阻害剤である。一実施態様におい
て、本明細書に提供される化合物はPDE-10Aの阻害剤である。一実施態様において、本明
細書に提供される化合物はPDE-10の選択的阻害剤である。一実施態様において、本明細書
に提供される化合物はPDE-10Aの選択的阻害剤である。一実施態様において、本明細書に
提供される化合物は、本明細書中で別所に提供される疾患の1つ以上の動物モデルにおい
て活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、本明細書中で別所
に提供されるCNS疾患の1つ以上の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様において、
本明細書に提供される化合物は、条件回避反応(CAR)アッセイを含むがこれに限定されな
い、精神病、統合失調症、又は抗精神病活性の1つ以上の動物モデルにおいて、及び当該
技術分野において公知である精神病、統合失調症、又は抗精神病活性の他の動物モデルに
おいて活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応
(CAR)、プレパルス抑制(PPI)、PCP誘発性自発運動亢進を含むがこれに限定されない、精
神病、統合失調症、又は抗精神病活性の1つ以上の動物モデルにおいて、及び本明細書の
別所に提供される他の動物モデルにおいて活性がある。一実施態様において、インビトロ
アッセイ(例えば、PDE-10A阻害)又は精神病、統合失調症、若しくは抗精神病活性のイン
ビボモデル(例えば、CAR)において活性のある化合物は、さらに最適化されて、インビト
ロ及びインビボのアッセイにおける効力、並びに溶解度及び親油性などの薬物様の性質が
向上する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、陽性症状、陰性症状、
及び認知症状を含む統合失調症の1つ以上の症状を治療、予防、又は寛解させるのに有用
である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、体重の増加などの、該化
合物により治療される対象に誘発される副作用が少ない。一実施態様において、本明細書
に提供される化合物は、錐体外路副作用などの、該化合物により治療される対象に誘発さ
れる副作用が少ない。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、インビボ耐
糖能試験(GTT)、食餌誘発性肥満症モデル、肥満症食物摂取モデルを含むがこれらに限定
されない、肥満症、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、メタボリック症候群、
糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、又は高血糖症の1つ以上の動物モデル
において、及び当該技術分野において公知又は本明細書中の別所に提供される他の動物モ
デルにおいて活性がある。一実施態様において、インビトロアッセイ(例えば、PDE-10A阻
害)又は肥満症、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、メタボリック症候群、糖
尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、若しくは高血糖症のインビボモデルにお
いて活性のある化合物は、さらに最適化されて、インビトロ及びインビボのアッセイにお
ける効力、並びに溶解度及び親油性などの薬物様の性質が向上する。
（C. 使用方法）
（1. PDE酵素活性の調節）
一実施態様において、本明細書に提供される化合物を、PDE-10などのPDE酵素、一実施
態様においてPDE-10Aに結合させる方法が本明細書に提供される。該方法は、PDE酵素を、
本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、PDE酵素へ
の結合は、当該技術分野において公知であるものなどのインビトロ結合アッセイを利用し
て評価される。
一実施態様において、PDE-10などのPDE酵素、一実施態様においてPDE-10Aの活性を調節
（例えば、阻害又は増大）する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、PDE-
10などのPDE酵素、一実施態様においてPDE-10Aの活性を阻害する方法が本明細書に提供さ
れる。一実施態様において、該方法は、PDE-10AなどのPDE酵素を、インビトロ又はインビ
ボで、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、PDE-
10AなどのPDE酵素は、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物、又はその
医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体を投与することにより、本明細書に提供され
る化合物に接触させられる。該対象はヒトであり得る。一実施態様において、PDE酵素はP
DE-10である。一実施態様において、PDE酵素はPDE-10Aである。
他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PDE-10AなどのPDE酵素の活性
を阻害する。PDE活性の阻害は、当該技術分野において公知であるアッセイを利用して測
定できる。一部の実施態様において、PDE酵素の活性は、PDE酵素が本明細書に提供される
化合物と接触することのない（例えば、ビヒクル条件）活性と比べて、約1％、約5％、約
10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、約
99％、又は約99％超、阻害又は低減される。一実施態様において、酵素活性の阻害は用量
依存的である。例示的なアッセイ法には、インビトロ結合アッセイ及びインビトロ機能ア
ッセイがあるが、これらに限定されない。一実施態様において、機能アッセイは、PDE-10
Aなどの所望のPDE酵素を発現する適切な細胞系を利用する。一実施態様において、機能ア
ッセイは、適切な組換え系を利用する発現に続いて精製されるPDE酵素を利用する。一実
施態様において、PDE酵素活性の阻害は、蛍光アッセイを利用して、例えば、フルオレセ
イン標識されたcAMP/cGMP基質を利用して評価することができる。一実施態様において、
機能アッセイは、適切な生物体の脳組織から単離されたシナプトソームを利用する。一実
施態様において、該アッセイはインビボで実施され、試験対象（例えば、齧歯類）を、本
明細書に提供される化合物により処理するものである。一実施態様において、試験対象は
、陽性又は陰性対照として、参照化合物又はビヒクルにより処理される。一実施態様にお
いて、アッセイの後には、脳組織の単離及び脳組織中の基質濃度(例えば、cAMP又はcGMP)
のエクスビボ分析が続く。一実施態様において、アッセイの後には、脳微小透析液の単離
及び脳微小透析液中の基質濃度(例えば、cAMP又はcGMP)のエクスビボ分析が続く。
特定の実施態様において、対象（例えば、ヒト）のPDE酵素、例えば、PDE-10Aの活性を
阻害する方法であって、該対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを
含む方法が本明細書に提供される。一部の実施態様において、PDE酵素の活性は、本明細
書の別所に記載されるアッセイを利用して測定される場合、約1％、約5％、約10％、約20
％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、約99％、又は
約99％超、阻害される。
一実施態様において、PDE酵素を阻害して、環状ヌクレオチド基質の濃度を増加させる
方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該方法は、細胞を、本明細書に提供
される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、該細胞は、中型有棘神経細
胞などの脳細胞である。一実施態様において、該酵素の阻害はインビトロで起こる。一実
施態様において、該酵素の阻害はインビボで起こる。そのため、特定の実施態様において
、環状ヌクレオチド基質(例えば、cAMP又はcGMP)のレベルを増加させる方法であって、対
象(例えば、ヒト)に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が本
明細書に提供される。
PDE酵素の阻害は、例えば、標識された適切な環状ヌクレオチド基質と共に、PDE-10Aな
どの特定のタイプのPDE酵素を発現する細胞型を利用して、種々のインビトロ機能アッセ
イを実施することにより示すことができる。一部の実施態様において、本発明に提供され
る化合物は、本明細書の記載されるものなどの機能的PDE阻害アッセイにおいて、例えば
、約0.1nM〜約10μM、約1nM〜約1μM、約1nM〜約500nM、及び約1nM〜約100nMのEC50で、
用量依存的にPDE酵素を阻害する。一実施態様において、EC50は、約0.01nM未満、約0.1nM
未満、約1nM未満、約3nM未満、約10nM未満、約30nM未満、約100nM未満、約300nM未満、約
1000nM未満、約3000nM未満、又は約10000nM未満である。一実施態様において、EC50は、
約0.01nM、約0.1nM、約1nM、約3nM、約10nM、約30nM、約100nM、約300nM、約1000nM、約3
000nM、又は約10000nMである。
（2. 疾患の治療、予防、及び／又は管理）
一実施態様において、中枢神経系の疾患を含む種々の疾患を治療、予防、及び／又は管
理する方法であって、本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む方法
が本明細書に提供される。一実施態様において、疾患（例えば、CNS疾患）の1つ以上の症
状を治療、予防、及び／又は寛解させる方法であって、本明細書に提供される化合物又は
組成物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、本明細
書に提供される疾患には、統合失調症、精神病、認知障害、気分障害、うつ病、注意欠陥
障害、及び神経変性疾患があるが、これらに限定されない。一実施態様において、該疾患
には、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急
性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障
害、パラフレニー、パラノイア様人格障害、統合失調質人格障害、統合失調性人格障害、
妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障害、短期精神病性障害、ア
ルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神
病性障害(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、全身の医学的状態に起因す
る精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、
躁障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動
障害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジ
ア、認知症、気分障害、双極性障害、不安症、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治
療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(A
DD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、眩暈、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作
、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害
、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、下
肢静止不能症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用又は依存症(例えば、ニコ
チン、コカイン)、中毒、摂食障害、自閉症、肥満症、望ましくない体重の保持若しくは
体重の増加、メタボリック症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及
び高血糖症があるが、これらに限定されない。一実施態様において、本明細書に提供され
る疾患は、中枢神経系を冒す、当該技術分野において公知の疾患（すなわち、CNS疾患）
である。
一実施態様において、当該技術分野において公知の疾患モデルに本明細書に提供される
化合物を投与する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該疾患モデルは動
物モデルである。一実施態様において、ヒトの特定の疾病の治療における効能を予測する
動物モデルに、本明細書に提供される化合物を投与する方法が本明細書に提供される。該
方法は、本明細書に提供される化合物を対象に投与することを含む。一実施態様において
、該方法は、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物又はその医薬として
許容し得る塩若しくは立体異性体を投与することを含む。一実施態様において、該方法は
、本明細書に提供される化合物による、試験対象（例えば、マウス又はラット）の治療を
含む。一実施態様において、該方法は、本明細書に提供される化合物に加え、参照化合物
による、試験対象（例えば、マウス又はラット）の治療を含む。一実施態様において、本
明細書に提供される化合物のインビボ活性は用量依存的である。一実施態様において、特
定の理論に限定はされないが、本明細書に提供される方法は、有効量の本明細書に提供さ
れる化合物を投与して、対象のPDE-10活性を阻害することを含む。一実施態様において、
特定の理論に限定はされないが、本明細書に提供される方法は、有効量の本明細書に提供
される化合物を投与して、対象のPDE-10A活性を阻害することを含む。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応(CAR)、聴覚ゲー
ティング(例えば、聴覚ゲーティングのアンフェタミン誘発性の欠損)、フェンシクリジン
(PCP)誘発性自発運動亢進、刺激薬誘発性自発運動亢進/多動性、PCP誘発性多動性、及び
アンフェタミン誘発性多動性などの統合失調症又は精神病の1つ以上の動物モデルにおい
て活性がある。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アンフェタミンな
どのドーパミン放出剤及び／又はフェンシクリジン(PCP)などのNMDA受容体拮抗剤により
起こる、探索運動活動及び／又は多動性を阻害する。一実施態様において、本明細書に提
供される化合物は条件回避反応を阻害する。一実施態様において、本明細書に提供される
化合物は、音刺激に対する驚愕反応モデルのプレパルス抑制(PPI)において活性がある。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は自発運動活動を阻害する。一実施態
様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の認知機能を改善させる。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の社会的相互作用
を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の
社会的認知を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療さ
れる対象の実行機能を改善させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は
、治療される対象のパーキンソン病様副作用を低減させる。一実施態様において、本明細
書に提供される化合物は、他の治療薬と比べて、引き起こすカタレプシーが比較的低レベ
ルである。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、治療される対象の中型
有棘神経細胞などの神経細胞に対して神経細胞保護作用を与える。一実施態様において、
本明細書に提供される化合物は、ハンチントン病の線条体キノリン酸損傷モデル(striata
l quinolinic acid lesion model)において活性がある。一実施態様において、本明細書
に提供される化合物は、精神病のジゾシルピン誘発性多動性及び定型化されたスニッフィ
ングモデル(stereotyped sniffing model)において活性がある。一実施態様において、本
明細書に提供される化合物はアポモルフィン誘発性クライミングを阻害する。一実施態様
において、本明細書に提供される化合物は、N-メチル-D-アスパルテート拮抗剤誘発性の
音刺激による驚愕反応のプレパルス抑制の欠損を阻害する。一実施態様において、本明細
書に提供される化合物は、基準の感覚ゲーティング(baseline sensory gating)を改善さ
せる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、社会的接近／社会的回避ア
ッセイにおいて社会性を増大させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物
は社会的な臭いの認識(social odor recognition)を向上させる。一実施態様において、
本明細書に提供される化合物は、新規物体認識を改善させる。一実施態様において、本明
細書に提供される化合物は、当該技術分野において公知である、本明細書中の別所に記載
されている疾患の疾患モデルにおいて活性がある。例えば、下記を参照されたい：Grauer
らの文献、「統合失調症の陽性症状、認知症状及び陰性症状の前臨床モデルにおけるホス
ホジエステラーゼ10A阻害剤活性（Phosphodiesterase 10A Inhibitor Activity in Precl
inical Models of the Positive, Cognitive, and Negative Symptoms of Schizophrenia
）」、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 331(2), 574-9
0；Threlfellらの文献、「ホスホジエステラーゼ10Aの阻害は皮質刺激に対する線条体投
射ニューロンの応答性を増加させる（Inhibition of Phosphodiesterase 10A Increases
the Responsiveness of Striatal Projection Neurons to Cortical Stimulation）」、J
ournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 328(3), 785-95；Schm
idtらの文献、「選択的ホスホジエステラーゼ10A阻害剤の前臨床キャラクタリゼーション
：統合失調症の治療への新たな治療アプローチ（Preclinical Characterization of Sele
ctive Phosphodiesterase 10A Inhibitors: A New Therapeutic Approach to the Treatm
ent of Schizophrenia）」、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
2008, 325(2), 681-90。
一実施態様において、中枢神経系の疾患を含むがこれに限定されない種々の疾患を治療
、予防、及び／又は管理する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該方法
は、対象(例えば、ヒト）に治療上又は予防上有効な量の本明細書に提供される化合物又
は組成物を投与することを含む。一実施態様において、対象はヒトである。一実施態様に
おいて、対象は動物である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、対象
において高度に脳透過性である。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物
の有効濃度は、10nM未満、100nM未満、1μM未満、10μM未満、100μM未満、又は1mM未満
である。一実施態様において、化合物の活性は、本明細書中の別所に記載されているか、
又は文献において公知である、当該技術分野において認められている種々の動物モデルに
おいて評価することができる。
一実施態様において、特定の理論には限定されないが、治療、予防、及び／又は管理は
、ヒトでの効能を予測する動物モデルにおいてインビボ効能を示した、本明細書に提供さ
れる化合物を投与することによりなされる。
一実施態様において、CNS疾患、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失
調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調性
情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、パラノイア様人格障害、統合失調質人格障
害、統合失調性人格障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障
害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神
病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、
全身の医学的状態に起因する精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精
神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的
外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病、ジスキネジア、認知症、気分障害、双極性障害、不安症、うつ病、大うつ
病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強
迫性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、眩暈、疼痛、神経因性疼痛
、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調
症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病におけ
る認知障害、運動障害、下肢静止不能症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱
用若しくは依存症(例えば、ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障害、自閉症、肥満症、望
ましくない体重の保持若しくは体重の増加、メタボリック症候群、糖尿病、非インスリン
依存性糖尿病、耐糖能異常、又は高血糖症に関連する疾患を治療、予防、及び／又は管理
する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方
法が本明細書に提供される。一実施態様において、統合失調症、統合失調症に関連する認
知障害、認知障害、精神病、うつ病、及びハンチントン病から選択される疾患を治療、予
防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投
与することを含む方法が本明細書に提供される。
一実施態様において、本明細書の別所に提供される神経疾患、例えば、統合失調症、精
神病、認知機能障害、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び注意欠陥多動性
障害(ADHD)などを治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細
書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症
、NOS統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、パラノイア
様人格障害、統合失調質人格障害、統合失調性人格障害、妄想性障害、及び精神病を含む
がこれらに限定されない統合失調症又は統合失調症-関連疾患を治療、予防、及び／又は
管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含
む方法が、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は
、統合失調症の1つ以上の陽性症状を治療、予防、及び／又は寛解させる。一実施態様に
おいて、本明細書に提供される化合物は、統合失調症の1つ以上の陰性症状を治療、予防
、及び／又は寛解させる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、統合失
調症の1つ以上の認知症状を治療、予防、及び／又は寛解させる。
一実施態様において、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、
パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイ
ン、アルコール、又はアンフェタミン)、全身の医学的状態に起因する精神病性障害、精
神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神
病、及びNOS精神病を含むがこれらに限定されない精神病の要素を有する疾病を治療、予
防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投
与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における
認知障害、パーキンソン病における認知障害を含むがこれらに限定されない認知機能障害
を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される
化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、気分障害、双極性障害、不安症、うつ病、大うつ病性障害、単極
性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、又は強迫性障害を
治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化
合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、注意欠陥障害(ADD)又は注意欠陥多動性障害(ADHD)を治療、予防
、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与
することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、ハンチントン病、アルツハイマー病、及びパーキンソン病を含む
がこれらに限定されない神経変性疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、
対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提
供される。一実施態様において、ハンチントン病を治療、予防、及び／又は管理する方法
であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本
明細書に提供される。
一実施態様において、激越、心的外傷後ストレス障害、又は行動障害を治療、予防、及
び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与する
ことを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、認知症を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に
有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供され
る。
一実施態様において、眩暈を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有
効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される
。
一実施態様において、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、片
頭痛又は線維筋痛症を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本
明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、運動障害又は下肢静止不能症候群(RLS)を治療、予防、及び／又
は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを
含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用若しくは依存症(例えば、
ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障害、又は自閉症を治療、予防、及び／又は管理する
方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が
、本明細書に提供される。
一実施態様において、認知機能障害に関連する疾患、例えば、アルツハイマー病、パー
キンソン病、統合失調症、及び注意欠陥多動性障害(ADHD)などに関連する疾患を治療、予
防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投
与することを含む方法が、本明細書に提供される。例えば、特定の理論には限定されない
が、本明細書に提供される化合物は、受動的回避行動、新規物体認識、社会認識、及び注
意セットの移行などの認識促進効果を有することがある。さらに、特定の理論には限定さ
れないが、本明細書に提供される化合物は、社会的記憶を向上させ、環境習得を増大させ
、かつスコポラミン誘発性障害を逆転させることができる。本明細書に提供される化合物
は、受動的回避記憶試験においてスコポラミン誘発性障害を逆転させることもできる。
一実施態様において、統合失調症、妄想性障害、及び薬物誘発性精神病を含むがこれら
に限定されない精神病性障害又は精神病性病態を治療、予防、及び／又は管理する方法で
あって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明
細書に提供される。
一実施態様において、パニック障害及び強迫性障害を含むがこれらに限定されない不安
障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供さ
れる化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、パーキンソン病及びハンチントン病を含むがこれらに限定されな
い運動障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に
提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を使用して治療、予
防、及び／又は管理できる本明細書に提供される精神病性疾患には、例えば、妄想型、解
体型、緊張型、鑑別不能型、及び／又は残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば
、妄想型及び／又はうつ病型の統合失調性情動障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障
害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、アヘン類
、及び／又はフェンシクリジンにより誘発された精神病；妄想型の人格障害；並びに統合
失調型の人格障害があるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を使用して治療、予
防、及び／又は管理できる、本明細書に提供される運動障害には、ハンチントン病、ドー
パミン作動剤療法に伴うジスキネジア、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、及び本態
性振戦があるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を使用して治療、予
防、及び／又は管理できる本明細書に提供される他の疾患には、強迫性障害、トゥレット
症候群、及びチック障害があるが、これらに限定されない。
一実施態様において、パニック障害、広場恐怖症、単一恐怖症、対人恐怖症、強迫性障
害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、及び全般性不安障害を含むがこれらに
限定されない不安障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の
本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、アルコール、アンフェタミン、コカイン、及び／又はアヘン剤の
中毒を含むがこれらに限定されない薬物中毒を治療、予防、及び／又は管理する方法であ
って、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細
書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される薬物中毒は薬物への異常な
欲求を表し、所望の薬物を摂取する衝動及び強烈な薬物渇望のエピソードなどの動機とな
る障害により一般的に特徴づけられる。
一実施態様において、注意及び／又は認知の欠損の症状を含む疾患を治療、予防、及び
／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与するこ
とを含む方法が、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される注
意及び／又は認知の欠損は、同じ一般集団及び／又は年齢群の中の他の対象に比べて特定
の対象における1つ以上の認知の側面、例えば、記憶、知性、学習能力、及び／又は論理
能力などにおける正常以下の機能を表し得る。一実施態様において、本明細書に提供され
る注意及び／又は認知の欠損は、例えば、年齢に関連する認知の低下など1つ以上の認知
の側面における特定の亜集団の機能の低下を表し得る。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物により治療、予防、
及び／又は管理できる本明細書に提供される注意及び／又は認知の欠損の症状を含む疾患
には、認知症、例えば、アルツハイマー病における認知症、多発梗塞性認知症、アルコー
ル性認知症、薬物関連認知症、脳内腫瘍に関連する認知症、大脳外傷に関連する認知症、
ハンチントン病に関連する認知症、パーキンソン病に関連する認知症、又はAIDS関連認知
症；せん妄；健忘症；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読字障害
、算数障害、又は書字表出障害；注意欠陥/多動性障害；及び年齢に関連する認知の低下
があるが、これらに限定されない。
一実施態様において、気分障害又は気分エピソードを治療、予防、及び／又は管理する
方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が
、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組
成物により治療、予防、及び／又は管理できる本明細書に提供される気分障害又は気分エ
ピソードには、軽症、中等症、又は重症型の大うつ病エピソード；躁病性及び混合性の気
分エピソード；軽躁病気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコ
リー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード；産後に
発症する気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；治療抵抗性うつ病；気分変
調性障害；小うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後抑うつ障害；妄
想性障害又は統合失調症などの精神病性障害に重なった大うつ病性障害；双極性障害、例
えば、双極I型障害、双極II型障害、及び気分循環性障害があるが、これらに限定されな
い。
一実施態様において、神経変性疾患又は神経変性病態を治療、予防、及び／又は管理す
る方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法
が、本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬
組成物により治療、予防、及び／又は管理できる本明細書に提供される神経変性疾患又は
神経変性病態は、中枢神経系の神経細胞の機能不全及び／又は死により起こる疾患又は病
態を表す。これらの疾患及び病態の治療は、危険な状態にある神経細胞の機能不全若しく
は死を予防し、かつ／又は傷害をうけた神経細胞若しくは健康な神経細胞の機能を向上さ
せて、危険な状態にある神経細胞の機能不全若しくは死により起こる機能の喪失を補う薬
剤の投与により促進できる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬
組成物により治療、予防、及び／又は管理できる本明細書に提供される神経変性疾患又は
神経変性病態には、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、例えば、アルツハイマー
病、多発梗塞性認知症、AIDS関連認知症、及び前頭側頭型認知症；大脳外傷に関連する神
経変性；脳卒中に関連する神経変性；脳梗塞に関連する神経変性；低血糖誘発性神経変性
；神経毒中毒に関連する神経変性；及び多系統萎縮症があるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書に提供される神経変性疾患又は神経変性病態は、対象の線
条体中型有棘神経細胞の神経変性を含む。一実施態様において、該神経変性疾患又は神経
変性病態はハンチントン病である。
一実施態様において、精神病性障害、妄想性障害、薬物誘発性精神病、不安障害、運動
障害、気分障害、神経変性疾患、又は薬物中毒を治療、予防、及び／又は管理する方法で
あって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明
細書に提供される。
一実施態様において、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認
知症、薬物関連認知症、脳内腫瘍に関連する認知症、大脳外傷に関連する認知症、ハンチ
ントン病に関連する認知症、パーキンソン病に関連する認知症、AIDS関連認知症、せん妄
、健忘症、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、読字障害、算数障害、書字表
出障害、注意欠陥多動性障害、年齢に関連する認知の低下、軽症、中等症、又は重症型の
大うつ病エピソード、躁病性又は混合性の気分エピソード、軽躁病気分エピソード、非定
型の特徴を伴ううつ病エピソード、メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード、緊張
病性特徴を伴ううつ病エピソード、産後に発症する気分エピソード、脳卒中後うつ病、大
うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、月経前不快気分障害、統合失調症の精
神病後抑うつ障害、妄想性障害又は統合失調症を含む精神病性障害に重なった大うつ病性
障害、双極性障害、双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、パーキンソン病、ハ
ンチントン病、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、AIDS関連認知症、前頭側
頭型認知症、大脳外傷に関連する神経変性、脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連す
る神経変性、低血糖誘発性神経変性、神経毒中毒に関連する神経変性、多系統萎縮症、妄
想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、又は残遺型の統合失調症、統合失調症様障害；妄想
型又はうつ病型の統合失調性情動障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、アルコー
ル、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、アヘン類、又はフェンシクリジ
ンにより誘発された精神病、妄想型の人格障害、並びに統合失調型の人格障害を含むがこ
れらに限定されない神経疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有
効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される
。
一実施態様において、精神病性障害、妄想性障害、薬物誘発性精神病、不安障害、運動
障害、気分障害、神経変性疾患、及び薬物中毒を含むがこれらに限定されない神経疾患を
治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化
合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一実施態様において、物質乱用を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象
に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む方法が、本明細書に提供さ
れる。例えば、特定の理論には限定されないが、本明細書に提供される化合物は、ラット
のメタンフェタミン自己投与を変更でき、そのため、本明細書に提供される化合物は、中
毒性薬物への渇望を寛解させることができる。
一実施態様において、本明細書に提供される化合物を精神刺激薬として使用する方法で
あって、他のクラスの精神刺激薬に通常関連する乱用傾向を欠き得る方法が本明細書に提
供される。
一実施態様において、パーキンソン病、L-ドーパ誘発性ジスキネジア、ピークドーズ・
ジスキネジア、下肢静止不能症候群(RLS)、及びハンチントン病などの運動障害を治療、
予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を
投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
一部の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、少なくとも1つのモデルに
おいて活性があり、これを利用して該化合物の活性を測定し、CNS疾患を治療する際のそ
の効能を評価できる。例えば、本明細書に提供される化合物は、条件回避反応、聴覚ゲー
ティングにおけるアンフェタミン誘発性欠損、フェンシクリジン誘発性自発運動亢進又は
多動性、及びアンフェタミン誘発性多動性モデルなどの統合失調症の少なくとも1つのモ
デルにおいて活性がある。該化合物は、それらが、ビヒクル処理動物に比べて動物（例え
ば、マウス）において統計的に有意な量だけ所望の反応を誘発する場合に活性がある。
他の実施態様において、本明細書中の別所に記載されているような治療効果をもたらす
方法が本明細書に提供される。該方法は、対象(例えば、哺乳類)に、治療上有効な量の本
明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む。特定の治療効果は、疾患の
動物モデルを含むものなどの、当該技術分野において公知であり、かつ本明細書に記載さ
れる任意のモデル系を用いて測定することができる。
一部の実施態様において、本明細書に提供される神経疾患は下記のものである：うつ病
(例えば、大うつ病性障害、双極性障害、単極性障害、治療抵抗性うつ病、気分変調症、
及び季節性情動障害)；認知障害；線維筋痛症；疼痛(例えば、神経因性疼痛)；精神医学
的病態によりもたらされる睡眠障害を含む睡眠関連障害(例えば、睡眠時無呼吸、不眠、
ナルコレプシー、カタプレキシー)；慢性疲労症候群；注意欠陥障害(ADD)；注意欠陥多動
性障害(ADHD)；下肢静止不能症候群；統合失調症；不安神経症(例えば、全般性不安障害
、社会不安障害、パニック障害)；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；季節性情動障
害(SAD)；月経前不快気分；閉経後の血管運動症状(例えば、ほてり、寝汗)；神経変性疾
患(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化症)；躁状態；気
分変調性障害；気分循環性障害；肥満症；並びに物質の乱用又は依存症(例えば、コカイ
ン中毒、ニコチン中毒)。他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、精神
病とうつ病など、合併性である2種以上の病態／疾患を治療、予防、及び／又は管理する
のに有用である。
神経障害は、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、認知、記憶喪失、健忘症／健忘
症候群、注意力低下、発話障害、自閉症、及び多動症候群を含むがこれらに限定されない
、大脳機能障害も含み得る。
神経因性疼痛には、ヘルペス後(又は帯状疱疹後)神経痛、反射性交感神経性ジストロフ
ィー／カウザルギー又は神経の外傷、幻肢痛、手根管症候群、及び末梢神経障害(例えば
、糖尿病性神経障害又は慢性的なアルコール使用から生じる神経障害)があるが、これら
に限定されない。
本明細書に提供される方法、化合物、及び／又は組成物を用いて治療、予防、及び／又
は管理し得る他の例示的な疾患及び病態には、以下のものがあるがこれらに限定されない
：肥満症、過体重、メタボリック症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異
常、及び高血糖症。
一実施態様において、神経疾患は日中の過剰な眠気である。他の実施態様において、神
経疾患は認知機能障害である。他の実施態様において、神経疾患は気分障害である。他の
実施態様において、神経疾患は運動障害である。他の実施態様において、神経疾患は統合
失調症である。他の実施態様において、神経疾患は注意障害である。他の実施態様におい
て、神経疾患は不安障害である。他の実施態様において、神経疾患は発作である。他の実
施態様において、神経疾患は精神病である。他の実施態様において、神経疾患は眩暈であ
る。他の実施態様において、神経疾患は疼痛である。他の実施態様において、神経疾患は
神経因性疼痛である。他の実施態様において、神経因性疼痛は糖尿病性神経障害である。
一実施態様において、神経疾患は神経変性疾患である。一実施態様において、神経変性
疾患はパーキンソン病である。他の実施態様において、神経変性疾患はアルツハイマー病
である。
一実施態様において、本明細書に記載される化合物は、該化合物に対する中毒を引き起
こすことなく、中枢神経疾患を治療、予防、及び／又は管理する。
患者に治療上又は予防上有効な投与量の有効成分を提供するための任意の好適な投与経
路を利用することができる。例えば、経口、粘膜(例えば、鼻腔、舌下、頬側、直腸、膣)
、非経口(例えば、静脈内、筋肉内)、経皮、及び皮下経路を利用することができる。例示
的な投与経路には、経口、経皮、及び粘膜がある。そのような経路のための好適な剤形に
は、経皮パッチ、点眼剤、スプレー剤、及びエアゾール剤があるが、これらに限定されな
い。経皮用組成物は、クリーム剤、ローション剤、及び／又は乳剤の形態を取ることもで
き、これらは、皮膚に貼布するための適当な接着剤中に含めることができ、又はこの目的
のために当該技術分野において標準的なマトリックスタイプ若しくはリザーバータイプの
経皮パッチに含めることができる。例示的な経皮剤形には、「リザーバータイプ」又は「
マトリックスタイプ」パッチがあり、これは、皮膚に貼布して特定の期間装着し、所望量
の有効成分の浸透を可能にするものである。該有効成分を患者に絶えず投与する必要があ
る場合は、該パッチを新しいパッチと交換することができる。
本明細書に記載される疾患を治療、予防、及び／又は管理するために患者に投与すべき
量は、利用される特定の化合物、又はそのエステル、塩、若しくはアミドの活性、投与経
路、投与の時間、利用される特定の化合物の排泄又は代謝速度、治療期間、利用される特
定の化合物と併用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、治療される患者の年齢、性
別、体重、病態、全身の健康、及び既往歴、並びに医療技術分野において周知の同様の因
子をはじめとする、種々の因子によって決まる。
当該技術分野の通常の技術を有する医師又は獣医は、必要とされる有効量を容易に決定
し、処方することができる。例えば、該医師又は獣医であれば、利用される化合物の用量
を、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも少ないレベルで開始し、そ
の投薬量を、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させることができるであろう。
一般に、本明細書に提供される化合物の好適な一日量は、治療的又は予防的効果を生む
のに有効な最小投与量となる化合物の量である。そのような有効投与量は、通常、先に記
載された因子によって決まる。用量は、単回又は複数回の単位投与量製剤として調剤する
ことができる。一実施態様において、化合物は、1日あたり単回投与量又は分割された投
与量で与えられる。
一部の実施態様において、本明細書に開示された化合物を、1種以上の第2の活性剤と組
み合わせて用いて、本明細書に記載された疾患を治療、予防、及び／又は管理することが
できる(例えば、その必要のある対象に投与される）。特定の実施態様において、第2の活
性剤は抗精神病薬である。特定の実施態様において、第2の活性剤は非定型抗精神病薬で
ある。特定の実施態様において、第2の活性剤は、アルツハイマー病の治療に有用な薬剤
である。特定の実施態様において、第2の活性剤はコリンエステラーゼ阻害剤である。特
定の実施態様において、第2の活性剤は抗うつ剤である。特定の実施態様において、第2の
活性剤は、SSRI、SNRI、及び三環系抗うつ剤から選択される。特定の実施態様において、
第2の活性剤は、ルラシドン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、アミス
ルピリド、アセナピン、ブロナンセリン、クロザピン、クロチアピン、イロペリドン、モ
サプラミン、パリペリドン、クエチアピン、レモキシプリド、セルチンドール、スルピリ
ド、ジプラシドン、ゾテピン、ピマバンセリン、ロキサピン、ドネペジル、リバスチグミ
ン、メマンチン、ガランタミン、タクリン、アンフェタミン、メチルフェニデート、アト
モキセチン、モダフィニル、セルトラリン、フルオキセチン、ベンラファキシン、デュロ
キセチン、又はL-ドーパである。
（3. 医薬組成物及び剤形）
医薬組成物は、個々の、単一単位剤形の調製に用いることができる。本明細書に提供さ
れる医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、又は医薬として許容し得るそ
の塩、溶媒和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを含む。医薬組成物
及び剤形は、1種以上の賦形剤をさらに含むことができる。
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、1種以上の追加の有効成分（例えば、本
明細書中で別所に記載されている第2の活性剤）も含み得る。任意の第2の有効成分又は追
加的な有効成分の例も本明細書に開示されている。
本明細書で提供される単一単位剤形は、患者への経口、粘膜(例えば、鼻腔内、舌下、
膣内、頬側、若しくは直腸)、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、若
しくは動脈内)、局所(例えば、点眼薬若しくは他の眼科用調製物)、経真皮(transdermal)
、又は経表皮(transcutaneous)投与に好適である。剤形の例には、以下があるが、これら
に限定されない：錠剤；カプレット剤；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル剤；カシ
ェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；坐剤；散剤；エアゾール剤(例えば、鼻スプレ
ー又は吸入器)；ゲル剤；懸濁剤(例えば、水性又は非水性液体懸濁剤、水中油型乳剤、又
は油中水型液体乳剤)、液剤、及びエリキシル剤をはじめとする、患者への経口又は粘膜
投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；局所投与に好適な点眼薬
又は他の眼科用調製物；及び再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供する
ことができる滅菌固体(例えば、結晶性固体又は非晶質固体)。
剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途によって異なる。例えば、疾病の急性
治療で用いられる剤形は、それが含む1種以上の有効成分を、同じ疾病の慢性治療で用い
られる剤形よりも大量に含み得る。同様に、非経口剤形は、それが含む1種以上の有効成
分を、同じ疾病の治療に用いられる経口剤形よりも少量含み得る。特定の剤形が用いられ
るこれらの方法及び他の方法は互いに異なり、当業者には容易に明らかとなるであろう。
例えば、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(第18版、Mack
Publishing, Easton PA (1990))を参照されたい。
一実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤
は、製薬分野の当業者に周知であり、かつ好適な賦形剤の非限定的な例は、本明細書に提
供されている。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組込みに好適であるかどうかは、
該剤形を患者に投与する方法を含むがこれに限定されない、当該技術分野において周知の
種々の因子によって決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に用いるのに好
適でない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の具体的な有効成
分によっても決まることもある。例えば、いくつかの有効成分の分解は、ラクトースなど
の数種の賦形剤によって、又は水に曝されたときに、促進されることがある。一級又は二
級アミンを含む有効成分は、そのような分解促進を特に受けやすい。したがって、ラクト
ース、他の単糖類又は二糖類を、たとえあるとしても、ほとんど含まない医薬組成物及び
剤形が提供される。本明細書では、「ラクトース不含」という用語は、存在するラクトー
スの量が、たとえあるとしても、有効成分の分解速度を実質的に増加させるのに不十分で
あることを意味する。
ラクトース不含組成物は、当該技術分野において周知であり、かつ例えば、米国薬局方
(USP)25-NF20(2002)に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース不
含組成物は、医薬として適合性があり、かつ医薬として許容し得る量の有効成分、結合剤
／充填剤、及び滑沢剤を含む。一実施態様において、ラクトース不含剤形は、有効成分、
微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
水は一部の化合物の分解を促進することがあるので、有効成分を含む無水の医薬組成物
及び剤形も提供される。例えば、水(例えば、5％)の添加は、貯蔵寿命又は経時的な製剤
の安定性などの特性を決定するために、長期の貯蔵をシミュレートする手段として医薬分
野で広く認められている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、「薬物の安定性：原理及
び実際(Drug Stability：Principles & Practice)」(第2版、Marcel Dekker, NY, NY, 19
95, 379-80)を参照されたい。実際に、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速させる。
このように、製剤に対する水の影響は極めて重要になり得るが、それは、製剤の製造、取
扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用中に、水分及び／又は湿気に曝されることが多いから
である。
無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を
用いて調製することができる。ラクトースと一級又は二級アミンを含む少なくとも1種の
有効成分とを含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は貯蔵の間に水分及び／
又は湿気へのかなりの接触が予想される場合、無水であることが好ましい。
無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように製造及び貯蔵すべきである。
したがって、無水の組成物は、一実施態様において、好適な製剤キットに含めることがで
きるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装されている。好適な
包装の例には、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスタ
ーパック、及びストリップパックがあるが、これらに限定されない。
有効成分が分解する速度を低下させる1種以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形も提
供される。そのような化合物は、本明細書では「安定化剤」と呼ばれ、アスコルビン酸な
どの酸化防止剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤があるが、これらに限定されない。
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の有効成分の量及び具体的な種類は、それが患者
に投与されることになっている経路などがあるがこれに限定されない因子によって異なり
得る。
他の実施態様において、剤形は第2の有効成分を含む。この第2の活性剤の具体的な量は
、使用される具体的な薬剤、治療又は管理される疾病又は疾患、並びに本明細書に提供さ
れる化合物の量、及び患者に同時に投与される任意の追加的な活性剤によって決まるであ
ろう。
（(a)経口剤形）
経口投与に好適な医薬組成物は、個別の剤形、例えば、限定するものではないが、錠剤
(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば、味付きシロッ
プ剤)などとして提供することができる。そのような剤形は所定量の有効成分を含み、当
業者に周知の調剤方法により調製することができる。全般的には、「レミントンの製薬の
科学と実践(Remington's The Science and Practice of Pharmacy)」(第21版、Lippincot
t Williams & Wilkins(2005))を参照されたい。
本明細書で提供される経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、有効成分を少なくと
も1種の賦形剤と緊密に混合して組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与
に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。例えば、経口液
体又はエアゾール剤形に用いるのに好適な賦形剤には、水、グリコール類、油類、アルコ
ール類、香味剤、防腐剤、及び着色剤があるが、これらに限定されない。固体経口剤形(
例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)に用いるのに好適な賦形剤の例に
は、デンプン類、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩
壊剤があるが、これらに限定されない。
一実施態様では、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合、固体賦形剤が利
用される。別の実施態様において、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーテ
ィングすることができる。そのような剤形は、調剤方法のいずれによっても調製すること
ができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を、液体担体、微粉砕された固体担
体、又は両方と均一かつ緊密に混合し、その後、必要に応じて、製品を所望の体裁に付形
することによって調製される。
例えば錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、好適な機械の
中で、粉末又は顆粒などの自由流動性形態にある有効成分を、任意に賦形剤と混合して圧
縮することによって調製することができる。湿製錠は、好適な機械の中で、不活性な液体
希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
本明細書に提供される経口剤形に使用できる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤
、及び滑沢剤があるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形に用いるのに好適な
結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン
、天然ゴム及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、
他のアルギネート、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例え
ば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アル
ファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、番号2208、2906、2910)
、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
好適な形態の微結晶性セルロースには、例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVIC
EL RC-581、AVICEL-PH-105として販売されている物質(ペンシルバニア州マーカスフック
のFMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Salesから入手可能)、及びこ
れらの混合物があるが、これらに限定されるものではない。具体的な結合剤は、AVICEL R
C-581として販売されている、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリ
ウムの混合物である。好適な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤には、AVICEL-PH-103(商
標)及びStarch 1500 LMがある。
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形に用いるのに好適な充填剤の例には、タルク
、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デ
キストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化
デンプン、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤
又は充填剤は、一実施態様において、該医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量パーセント
で存在する。
崩壊剤を組成物中に用いて、水性環境に曝したときに崩壊する錠剤を提供することがで
きる。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は貯蔵中に崩壊する可能性があり、一方、少なすぎる崩
壊剤を含む錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって
、有効成分の放出に悪影響を与えるほど多すぎることも少なすぎることもない十分な量の
崩壊剤を用いて、固体経口剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤
の種類に基づいて様々であり、当業者にとって容易に認識し得る。一実施態様において、
医薬組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1〜約5重量パーセントの崩
壊剤を含む。
医薬組成物及び剤形に使用することができる崩壊剤には、アガーアガー、アルギン酸、
炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン
、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン若しく
はタピオカデンプン、他のデンプン類、アルファ化デンプン、他のデンプン類、粘土、他
のアルギン類、他のセルロース類、ゴム類、及びこれらの混合物があるが、これらに限定
されない。
医薬組成物及び剤形に使用することができる滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、
ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タ
ルク、硬化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コー
ン油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、
並びにこれらの混合物があるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤には、例えば、
シロイドシリカゲル(AEROSIL 200、メリーランド州ボルチモアのW.R.Grace社製)、合成シ
リカの凝固したエアゾール(テキサス州プラノのDegussa社が販売)、CAB-O-SIL(マサチュ
ーセッツ州ボストンのCabot社が販売している発熱性二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混
合物がある。使用される場合、滑沢剤は、それが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1
重量パーセント未満の量で使用することができる。
一実施態様において、固体経口剤形は、本明細書に提供される化合物、並びに無水ラク
トース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シ
リカ、及びゼラチンなどの任意の賦形剤を含む。
（(b)制御放出剤形）
本明細書で提供される有効成分は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知の送達装
置によって投与することができる。例には、それぞれ引用により本明細書に組み込まれる
米国特許第3,845,770号；同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；及び同
第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、第5,120,548号
、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、及び同第5,733,566号に記載さ
れているものがあるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、ヒド
ロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム
、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを用い
て1種以上の有効成分の緩徐放出又は制御放出を提供し、様々な比率の所望の放出プロフ
ァイルを提供することができる。本明細書に提供される活性剤とともに使用するために、
本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤を容易に選択
することができる。一実施態様において、経口投与に好適な単一単位剤形、例えば、非限
定的に、制御放出に適合されている錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット
剤などが提供される。
一実施態様において、制御放出医薬製品は、それらの非制御の対応物によって達成され
るよりも薬物療法を向上させる。他の実施態様において、医療における制御放出調製物の
使用は、最小限の原薬を用いて最小限の時間で病態を治癒又は制御することを特徴とする
。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性延長、投薬頻度の減少、及び患者のコンプラ
イアンス向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の発現の時間又は薬物
の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有
害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
他の実施態様において、制御放出製剤は、所望の治療効果又は予防効果を迅速に生み出
す量の薬物(有効成分)を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果又は予防
効果を維持する他の薬物の量を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。一実
施態様において、体内での一定の薬物レベルを維持するために、薬物は、代謝されて体か
ら排泄される薬物の量を補う速度で剤形から放出され得る。有効成分の制御放出は、pH、
温度、酵素、水、又は他の生理的条件又は化合物を含むがこれらに限定されない、様々な
条件によって刺激することができる。
（(c)非経口剤形）
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むが、こ
れらに限定されない、様々な経路によって患者に投与することができる。一部の実施態様
において、非経口剤形の投与は、夾雑物に対する患者の自然な防御機構を迂回し、したが
って、これらの実施態様では、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者への投与の前
に滅菌可能である。非経口剤形の例には、注射可能な溶液、注射用の医薬として許容し得
るビヒクルにすぐに溶解又は懸濁可能な乾燥製品、注射可能な懸濁液、及び乳剤があるが
、これらに限定されない。
非経口剤形を提供するために使用できる好適なビヒクルは当業者に周知である。例には
、以下のものがあるが、これらに限定されない；USP注射用水；塩化ナトリウム注射液、
リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル注
射液などがあるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレン
グリコール、及びポリプロピレングリコールなどがあるがこれらに限定されない水混和性
ビヒクル；並びに、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチ
ン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどがあるがこれらに限定されない非水性ビヒ
クル。
本明細書に開示される1種以上の有効成分の溶解度を高める化合物も非経口剤形に組み
込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を用いて、本明細書で提
供される化合物の溶解度を高めることができる。例えば、引用により本明細書に組み込ま
れている、米国特許第5,134,127号を参照されたい。
（(d)局所及び粘膜剤形）
本明細書で提供される局所及び粘膜剤形には、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、乳剤
、懸濁剤、点眼薬若しくは他の眼科用調製物、又は当業者に公知の他の形態があるが、こ
れらに限定されない。例えば、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Scie
nces)」(第16版及び第18版、Mack Publishing, Easton PA (1980及び1990))；並びに、「
医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」(第4版、Lea & Febiger
, Philadelphia(1985))を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は
、洗口液として、又は口腔ゲルとして製剤することができる。
本明細書に包含される局所及び粘膜剤形を提供するために使用できる好適な賦形剤(例
えば、担体及び希釈剤)並びに他の物質は製薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組
成物又は剤形が適用される特定の組織によって決まる。一実施態様において、賦形剤には
、非毒性でかつ医薬として許容し得る液剤、乳剤、又はゲル剤を形成するための、水、ア
セトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオー
ル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物
があるが、これらに限定されない。湿潤剤又は保湿剤を医薬組成物又は剤形に添加するこ
ともできる。追加成分の例は当該技術分野において周知である。例えば、「レミントンの
薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(第16版及び第18版、Mack Publishing,
Easton PA(1980及び1990))を参照されたい。
医薬組成物若しくは剤形のpHを調整して、1種以上の有効成分の送達を向上させること
もできる。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調整して、送達を向上さ
せることができる。送達を向上させるために、ステアラートなどの化合物を医薬組成物又
は剤形に添加して、1種以上の有効成分の親水性又は親油性を変化させることもできる。
他の実施態様において、ステアラートは、製剤用の脂質ビヒクルとして、乳化剤若しくは
界面活性剤として、又は送達促進剤若しくは浸透促進剤として機能することができる。他
の実施態様において、有効成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、又は立体
異性体を用いて、得られる組成物の性質をさらに調整することができる。
（4. キット）
一実施態様において、本明細書に提供される複数の有効成分は、同時に、又は同じ投与
経路で患者に投与されない。他の実施態様において、適量の有効成分の投与を簡略化でき
るキットが提供される。
一実施態様において、キットは、本明細書に提供される化合物の剤形を含む。キットは
、本明細書に記載される1種以上の第2の有効成分、若しくは薬理活性のある変異体若しく
はその誘導体、又はこれらの組合せをさらに含むことができる。
他の実施態様において、キットは、有効成分の投与に使用される装置をさらに含むこと
ができる。そのような装置の例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が
挙げられるが、これらに限定されない。
キットは、移植用の細胞又は血液、及び1種以上の有効成分の投与に使用できる医薬と
して許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、有効成分が、非経口投与の
ために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、有効成分を溶
解させて、非経口投与に好適な無粒子滅菌溶液を形成させることができる好適なビヒクル
の密封容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例には、以下のものが
あるが、これらに限定されない；USP注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液
、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル注射液などがある
がこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及
びポリプロピレングリコールなどがあるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；並び
に、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、及び安息香酸ベンジルなどがあるがこれらに限定されない非水性ビヒクル。
（V. 実施例）
特定の実施態様を以下の非限定的な実施例によって説明する。
(化合物合成の一般的手順）
下記スキームは、本明細書に提供される化合物の調製に関する例証的合成方法を提供す
る。当業者は、本明細書に提供される化合物の調製に利用することができる類似の方法を
理解するであろう。別の言い方をすると、当業者は、望ましい実施態様を調製するために
、試薬、保護基、反応条件、及び反応順番の適切な調節を利用してよいことを認めるであ
ろう。これらの反応は、調製されるべき物質の量に適するよう、規模拡大又は縮小するこ
とができる。
一実施態様において、式(IA-C)の化合物は、当該技術分野において公知の及び／又は商
業的供給業者から入手可能な好適な出発材料を使用し、スキーム1-4に従い、調製するこ
とができる。一実施態様において、スキーム1-4の出発材料は、当該技術分野において公
知の手順及び条件を使用し、市販の化合物から調製することができる。例示的手順及び条
件は、本明細書において別所に提供される。
一実施態様において、好適な2-メチルピリジン又は2-メチルキノリンヘテロ環は、当該
技術分野において公知の手順及び条件を使用し、対応するアルデヒドへ酸化される。得ら
れるアルデヒドは、スキーム1に示されるように、好適に置換されたトリフェニルホスフ
ィンハライドとの反応により(例えば、US2012178748A1の一般手順J)、置換されたエチレ
ンとされ(スキーム1)、これはさらに還元され(例えば水素付加により)、置換されたエタ
ン化合物とされる。
スキーム1
Figure 2018076365
一実施態様において、好適な2-ハロピリジン又は2-ハロキノリンヘテロ環は、当該技術
分野において公知の手順及び条件を使用し、適切なアルキルボラン種とカップリングされ
る。次にスキーム2に示されたように、得られるジアルキルアセタール種は、適切なアル
デヒドへ変換され、活性化されたアミノピラジン塩とカップリングさせ、トリアゾロピラ
ジンが形成される。
スキーム2
Figure 2018076365
一実施態様において、好適なピリドオキサジノン又はナフチリジノンは、ZrCl4の存在
下で、MeMgBrと反応させ、四級化された炭素中心を得ることができる。次に得られる2-ハ
ロピリジン又は2-ハロキノリンヘテロ環は、当該技術分野において公知の手順及び条件を
使用し、適切なアルキルボラン種とカップリングされる。次にスキーム3に示されたよう
に、得られるジアルキルアセタール種は、適切なアルデヒドへ変換され、活性化されたア
ミノピラジン塩とカップリングさせ、トリアゾロピラジンが形成される。
スキーム3
Figure 2018076365
一実施態様において、好適な2-ハロピリジンアゼピン又は2-ハロピリジンオキサゼピン
ヘテロ環は、当該技術分野において公知の手順及び条件を使用し、適切なアルキルボラン
種とカップリングされる。次にスキーム4に示されたように、得られるジアルキルアセタ
ール種は、適切なアルデヒドへ変換され、活性化されたアミノピラジン塩とカップリング
させ、トリアゾロピラジンが形成される。
スキーム4
Figure 2018076365
下記の実施例において、特記されない限り、温度は全て摂氏温度で示され、部及びパー
センテージは全て重量によるものである。試薬は、Sigma-Aldrich(登録商標)Chemical Co
mpanyなどの商業的供給業者から購入することができ、かつ特に指示されない限り、さら
に精製することなく使用することができる。試薬は、当業者に公知の標準的な文献手順に
従って調製することもできる。溶媒は、Sure-Seal(登録商標)ボトルでAldrich社から購入
し、受け取った状態のまま使用することができる。特に指示されない限り、溶媒は全て、
当業者に公知の標準的な方法を用いて精製することができる。
以下に示す反応は、特記されない限り、通常、周囲温度で行なわれた。反応フラスコに
は、シリンジによる基質及び試薬の導入のためのゴム製セプタムを取り付けた。分析用薄
層クロマトグラフィー(TLC)は、ガラス地のシリカゲルプレコーティングプレートを用い
て行ない、適切な溶媒比(v/v)で溶離させた。反応は、TLC又は液体クロマトグラフィー質
量分析法(LCMS）でアッセイし、出発物質の消費によって判断して終了した。TLCプレート
の可視化は、UV光(254波長)を用いて、又は熱で活性化した塩基性KMnO4水溶液などの適切
なTLC可視化溶媒を用いて行なった。フラッシュカラムクロマトグラフィー(例えば、Stil
lらの文献(J. Org. Chem., 43：2923(1978))を参照されたい)は、シリカゲル60又は様々
な中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)システム(例えば、Biotage(登録商標)若しくはISCO
(登録商標)分離システム)を用いて行なった。
下記の実施例における化合物構造は、以下の方法の1種以上によって確認した：プロト
ン磁気共鳴分光法、質量分析法、元素微量分析、及び融点。プロトン核磁気共鳴(1H NMR)
スペクトルは、特定の磁界強度で運転されるNMR分光計を用いて決定した。化学シフトは
、テトラメチルシラン(TMS)などの内部標準からの低磁場側への百万分率(ppm、δ)として
報告する。あるいは、1H NMRスペクトルは、以下のような重水素化溶媒中の残留プロトン
からのシグナルを基準とした：CDCl3＝7.25ppm；DMSO-d6＝2.49ppm；C6D6＝7.16ppm；CD3
OD＝3.30ppm。ピーク多重度は、以下のように表す：s、一重線；d、二重線；dd、二重線
の二重線；t、三重線；dt、三重線の二重線；q、四重線；br、ブロード；及びm、多重線
。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)で示す。質量スペクトル(MS)データは、APCI又はESI
イオン化により質量分析計を用いて取得した。
（一般的手順A）
Figure 2018076365
（7-メチルキノリン 1-オキシド）
ジクロロメタン(100mL)中の7-メチルキノリン(3.7g, 25.9mmol)の溶液へ、3-クロロ過
安息香酸(6.68g, 38.8mmol)を添加した。この混合物を、室温で3時間かけて攪拌し、その
後亜硫酸ナトリウム(10g)を添加した。有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び水で
洗浄し、乾燥させ、かつ減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固形物として得、これをさら
に精製することなく次工程において使用した(3.0g, 73％)。MS(ESI)：m/z 160 [M+H] +。
（2-クロロ-7-メチルキノリン）
7-メチルキノリン-1-オキシド(800mg, 5.0mmol)を、トルエン(20mL)中に溶解し、次に
リン酸トリクロリド(1.53g, 10mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.29g, 10mmol)を
添加し、この混合物を、120℃で4時間加熱した。次にこの混合物を、減圧下で濃縮し、ジ
クロロメタン(50mL×2)により抽出した。一緒にした有機層を、次に飽和炭酸水素ナトリ
ウム及びブラインにより洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル
(1:5)により溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固
形物(370mg, 42％)として得た。MS (ESI)：m/z 178 [M+H]+。
（2-(3,3-ジエトキシプロピル)-7-メチルキノリン）
アクロレインジエチルアセタール(390mg, 3.0mmol)を、9-ボラビシクロ[3.3.1]-ノナン
(0.5Mの6mL, 3.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液へ添加し、この反応物を、室温で16時間
攪拌した。得られたボラン付加物の溶液を、2-クロロ-7-メチルキノリン(177mg, 1.0mmol
)、酢酸パラジウム(22mg, 0.1mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(56mg, 0.2mmol)、
炭酸カリウム(276mg, 2.0mmol)、及び水(36mg, 2.0mmol)のスラリーへ添加し、この混合
物を、窒素雰囲気下で、2時間還流加熱した。得られた溶液をつぎに、酢酸エチル(2×20m
L)により抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、かつ減圧下で濃縮し、表題化合物を得
、これをさらに精製することなく次工程で使用した。粗物質200mg、MS (ESI)：m/z 274 [
M+H]+。
（3-(7-メチルキノリン-2-イル)プロパナール）
トリフルオロ酢酸/水(2mL/2mL)中の2-(3,3-ジエトキシプロピル)-7-メチルキノリン(20
0mg, 0.73mmol)の溶液を、40℃で2時間加熱した。その後この混合物を濃縮し、飽和炭酸
水素ナトリウムによりpH8〜9に調節し、酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。一緒にし
た有機層を、乾燥させ、かつ減圧下で濃縮し、表題化合物を得、これをさらに精製するこ
となく次工程で使用した(50mg)。MS (ESI)：m/z 200 [M+H]+。
（2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-7-メチルキ
ノリン）
1-アミノ-3,6-ジメチルピリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホ
ン酸(84.5mg, 0.25mmol)及びトリエチルアミン(76mg, 0.75mmol)を、アセトニトリル(10m
L)に溶解し、この混合物を、50℃で1時間加熱した。次にアセトニトリル(5mL)中のプロパ
ナール(50mg, 0.25mmol)の溶液を、この混合物へ滴加し、次に混合物を80℃で16時間攪拌
した。室温まで冷却した後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーに
より精製し、表題化合物7.96mgを得た。
（一般的手順B）
Figure 2018076365
（N-(3-メトキシフェニル)シンナムアミド）
ジクロロメタン(300mL)及びピリジン(10mL)中の3-メトキシベンゼンアミン(10g, 81mmo
l)の溶液へ、5℃で、ジクロロメタン(200mL)中のシンナモイルクロリド(16.1g, 97.2mmol
)の溶液を滴加した。この混合物を、1時間かけて室温まで温め、その後ジクロロメタン(1
50mL)を添加した。有機物を、水、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水により
洗浄し、乾燥させ、かつ減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固形物として得、これをさら
に精製することなく次工程で使用した(18g, 88％)。MS (ESI)：m/z 254 [M+H] +。
（7-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン）
N-(3-メトキシフェニル)シンナムアミド(18g, 71mmol)に、AlCl3(28.4g, 213mmol)を添
加し、この混合物を、180℃で5分間、次に120℃で2時間加熱した。次にこの混合物を、氷
に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、ジクロロメタン：メタノール
(60:1)により溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固
形物(5g, 43％)として生じた。MS (ESI)：m/z 162 [M+H]+。
（7-メトキシキノリン-2(1H)-オン）
7-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン(5.0g, 31mmol)、ヨードメタン(4.4g, 31mmol)及び
無水炭酸カリウム(5.2g, 37.2mmol)の混合物を、エタノール(100mL)中に溶解し、一晩還
流加熱した。得られた溶液を、水(200mL)で希釈し、濾過し、固形物を収集し、これをさ
らに精製することなく次工程で使用した(3.5g)。MS (ESI)：m/z 176 [M+H]+。
（2-クロロ-7-メトキシキノリン）
7-メトキシキノリン-2(1H)-オン(3.5g, 20mmol)を、トルエン(80mL)中に溶解し、その
後リン酸トリクロリド(6.1g, 40mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(5.2g, 40mmol)を
、この混合物へ添加し、これを120℃で4時間加熱し、濃縮し、かつジクロロメタン(100mL
×2)により抽出した。一緒にした有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗
浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル(1:5)により溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を赤色固形物(2.55g, 66％)として
得た。MS (ESI)：m/z 194 [M+H]+。
（2-(3,3-ジエトキシプロピル)-7-メトキシキノリン）
アクロレインジエチルアセタール(780mg, 6.0mmol)を、9-ボラビシクロ[3.3.1]-ノナン
(テトラヒドロフラン中の0.5M溶液の12mL, 6.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液へ添加し
、この反応物を、室温で16時間攪拌した。得られたボラン付加物の溶液を、2-クロロ-7-
メトキシキノリン(386mg, 2.0mmol)、酢酸パラジウム(45mg, 0.2mmol)、トリシクロヘキ
シルホスフィン(112mg, 0.4mmol)、炭酸カリウム(552mg, 4.0mmol)及び水(72mg, 4.0mmol
)のスラリーへ添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で2時間還流加熱した。その後得
られた溶液を、酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、か
つ減圧下で濃縮し、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次工程で使用した(5
00mg)。MS (ESI)：m/z 290 [M+H]+。
（3-(7-メトキシキノリン-2-イル)プロパナール）
トリフルオロ酢酸/水(2mL/2mL)中の2-(3,3-ジエトキシプロピル)-7-メトキシキノリン(
500mg, 1.73mmol)の溶液を、40℃で2時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、飽和炭酸水
素ナトリウムによりpHを8〜9に調節し、酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。一緒にし
た有機層を、乾燥させ、かつ減圧下で濃縮し、表題化合物を得、これをさらに精製するこ
となく次工程で使用した(200mg)。MS (ESI)：m/z 216 [M+H]+。
（2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-7-メトキシ
キノリン）
1-アミノ-3,6-ジメチルピリジン-2(1H)-イミニウム-2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホ
ン酸(314mg, 0.93mmol)及びトリエチルアミン(282mg, 2.79mmol)を、アセトニトリル(10m
L)に溶解し、この混合物を50℃で1時間加熱した。アセトニトリル(5mL)中の3-(7-メトキ
シキノリン-2-イル)プロパナール(200mg, 0.93mmol)の溶液を、この混合物へ滴加し、こ
の混合物を80℃で16時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、石油エーテル
：酢酸エチル(2:1)により溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化
合物(85mg)を得た。
（一般的手順C）
Figure 2018076365
（2-メチル-1,8-ナフチリジン）
エタノール(120mL)中の2-アミノニコチンアルデヒド(11.10g, 91mmol)、アセトン(15.8
3g, 272.9mmol)、及びL-プロリン(11.40g, 100.1mmol)の溶液を、還流温度で16時間攪拌
した。その後反応溶液を、室温まで冷却し、濃縮し、かつ残渣をジクロロメタン(100mL)
中に溶解し、濾過した。濾液を、水(3×100mL)により洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル：石油エーテル(1:10)に
より溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固形物(13.
0g, 99％)として得た。MS (ESI)：m/z 145 [M+H]+。
（2,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン）
テトラヒドロフラン(60mL)中の2-メチル-1,8-ナフチリジン(5.0g, 34.7mmol)の溶液を
、-78℃で攪拌し、MeLi(テトラヒドロフラン中2M溶液, 52mL, 104mmol)を滴加した。この
混合物を室温まで温め、16時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、エーテル(3×
50mL)により抽出し、一緒にした有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮し、酢酸エチル：石油エーテル(1:10)により溶離するフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、表題化合物を白色固形物(4.55g, 82％)として生じた。MS (ESI)：m/z 161
[M+H]+。
（2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン）
エタノール(40mL)中の2,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン(4.55g, 28.4mmol
)の溶液へ、Pd/C(10％wt, 0.7g)を添加し、この混合物を、水素下で16時間攪拌した。得
られた反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を黄色固形物(4.60g)と
して生じた。MS (ESI)：m/z 163 [M+H]+。
（2,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル）
二炭酸ジ-tert-ブチル(14.4g, 66.6mmol)中の2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8
-ナフチリジン(3.6g, 22.2mmol)の溶液を、60℃で16時間攪拌した。その後反応混合物を
、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)により抽出し、一緒にした有機層を、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、かつ酢酸エチル：石油エーテル(1：20)に
より溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固形物(4.4
g, 76％)として生じた。MS (ESI)：m/z 263 [M+H]+。
（8-(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン
-1-オキシド）
ジクロロメタン(30mL)中の2,7-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カル
ボン酸tert-ブチル(4.2g, 16mmol）の溶液へ、3-クロロ過安息香酸(5.5g, 32mmol)を添加
し、この混合物を室温で2時間攪拌した。この反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水
溶液(50mL)により希釈し、16時間攪拌し、その後ジクロロメタン(3×50mL)により抽出し
、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチル：
石油エーテル(1:1)により溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化
合物を白色固形物(2.60g, 58％)として生じた。MS (ESI)：m/z 279 [M+H]+。
（7-(アセトキシメチル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸te
rt-ブチル）
無水酢酸(20mL)中のtert-ブチル-8-(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジメチル-5,6,7,8
-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-1-オキシド(2.6g, 9.4mmol）の溶液を、N2下、70℃で3
時間攪拌した。得られた反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)中に溶解し
、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、かつ酢酸エチ
ル：石油エーテル(1:10)により溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表
題化合物(2.45g, 81％)を生じた。MS (ESI)：m/z 321 [M+H]+。
（7-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸te
rt-ブチル）
メタノール(10mL)中の7-(アセトキシメチル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジ
ン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(1.52 g, 4.75mmol）の溶液へ、水酸化ナトリウム水溶
液(5M水溶液, 10mL)を添加し、この混合物を、室温で2時間攪拌した。その後反応溶液を
、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル(30mL)中に溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、メタノール：ジクロロメタン(1:40)により
溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(0.6g, 45％)を生じた
。MS (ESI)：m/z 279 [M+H]+。
（7-ホルミル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
）
ジクロロメタン(5mL)中の7-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリ
ジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(0.278g, 1.0mmol)の溶液へ、デス-マーチンペルヨー
ジナン(0.466g, 1.1mmol)を添加し、この混合物を室温で4時間攪拌した。得られた反応溶
液を濾過し、濾液を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル：石油エーテル(1:10)により溶離する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(0.22g, 80％)を生じた。MS (E
SI)：m/z 277 [M+H]+。
（7-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ビニル)-2-メチル-3,
4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル）
テトラヒドロフラン(8mL)中の7-ホルミル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1
(2H)-カルボン酸tert-ブチル(0.22 g, 0.8mmol）の溶液へ、((5,8-ジメチル-[1,2,4]トリ
アゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(0.43g, 0.88
mmol)、及びジアザ(1,3)ビシクロ[5.4.0]ウンデカン(0.182g, 1.2mmol)を添加し、この混
合物を室温で4時間攪拌した。その後反応溶液を、減圧下で濃縮し、メタノール：ジクロ
ロメタン(1:40)により溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物
(310mg, 92％)を生じた。MS (ESI)：m/z 421 [M+H]+。
（7-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2-メチル-3,
4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル）
7-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ビニル)-2-メチル-3,
4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(0.31g, 0.74mmol)の溶液へ
、エタノール(15mL)中のPd/C(10％wt, 0.1g)及び水酸化ナトリウム水溶液(1M水溶液, 3mL
)を添加し、この混合物を、水素下で1時間攪拌した。その後反応溶液を濾過し、濾液を減
圧下で濃縮し、表題化合物を生じ、これをさらに精製することなく使用した(0.3g)。MS (
ESI)：m/z 423 [M+H]+。
（7-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2-メチル-1,
2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン）
トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン(1:1, 10mL)中の7-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリ
アゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H
)-カルボン酸tert-ブチル(0.30g, 0.71mmol)の溶液を、室温で4時間攪拌した。その後反
応溶液を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル：石油エーテル(1:10)により溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(0.20g, 88％)を生じた。
（一般的手順D）
Figure 2018076365
7-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2-メチル-1,
2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(170mg)を、キラルHPLCにより分離し、(R)-7-(2-(
5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2-メチル-1,2,3,4-テ
トラヒドロ-1,8-ナフチリジン(65.2mg, 白色固形物)、及び(S)-7-(2-(5,8-ジメチル-[1,2
,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナ
フチリジン(48.8mg, 白色固形物)を生じた。
（一般的手順E）
Figure 2018076365
（6-ブロモ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン）
テトラヒドロフラン(15mL)中の6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オ
ン(500mg, 2.2mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、エーテル中の3M MeMgBr溶液2.2mL(6.6mmo
l)を、内部温度0℃以下を維持しながら滴加した。得られた混合物を、室温で2時間攪拌し
た。混合物を、氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。酢酸エチル及
び水を添加し、有機層を分離し、水層を、酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。一緒に
した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロ
メタン(10mL)に溶解した。その後酢酸(1.32mg, 0.022mmol)及びトリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム(700mg, 3.3mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で1時間攪拌した
。混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水を添加した。有機層を分離し、水層を、酢酸エチル
(2×10mL)により抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色油状物(400mg, 80％)として生じた。MS (ESI)：m/z
229 [M+H]+。
（3-(3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)プロパナール）
アクロレインジエチルアセタール(195mg, 1.5mmol)を、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
のテトラヒドロフラン溶液(テトラヒドロフラン中の0.5M溶液, 3mL, 1.5mmol)へ添加し、
この反応物を、20℃で一晩攪拌した。得られた溶液を、水(18mg, 1.0mmol)及びテトラヒ
ドロフラン(2mL)中の6-ブロモ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジ
ン(114mg, 0.5mmol)、酢酸パラジウム(II)(6mg, 0.025mmol)、トリシクロヘキシルホスフ
ィン(14mg, 0.05mmol)及び炭酸カリウム(138mg, 1.0mmol)のスラリーへ添加した。反応混
合物を、窒素雰囲気下、1時間還流加熱し、その後溶媒を減圧下で除去した。水(5mL)を添
加し、水層を、酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン(20
mL)により洗浄し、減圧下で濃縮した。この物質を、酢酸エチル(5mL)中に溶解し、50％ト
リフルオロ酢酸溶液により、室温で2時間処理した。有機層を分離し、水(3×3mL)により
抽出した。一緒にした水層を、炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性とし、酢酸エチル(4×
5mL)により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を黄色油状物として生じ、これをさらに精製することな
く次工程で使用した(27mg, 67％)。MS (ESI)：m/z 207 [M+H]+。
（6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-3-メチル-3,
4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン）
アセトニトリル(2mL)中の3-(3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジ
ン-6-イル)プロパナール(252mg, 1.2mmol)、2-イミノ-3,6-ジメチルピラジン-1(2H)-アミ
ニウム-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸(600mg, 1.8mmol)、及びトリエチルアミン(
360mg, 3.6mmol)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、分取-HPLC
により精製し、表題化合物を白色固形物(60mg, 23％)として生じた。
（6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-3-エチル-3,
4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン）
前述の化合物の3-エチル誘導体を、一般的手順Eに従い、工程aにおいてMeMgBrをEtMgBr
と置き換え、調製した。
（一般的手順F）
Figure 2018076365
6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-3-メチル-3,
4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(50mg)を、キラルHPLCにより分離し、(R)-
6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-3-メチル-3,4-
ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(8mg, 黄色固形物)、及び(S)-6-(2-(5,8-ジ
メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-
ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(12mg, 黄色固形物)を生じた。
（一般的手順G）
Figure 2018076365
（6-ブロモ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン）
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の6-ブロモ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-
b][1,4]オキサジン(46mg, 0.2mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱油中60％懸濁液, 10m
g, 0.24mmol)を添加した。この混合物を、室温で10分間攪拌し、その後ヨードメタン(28m
g, 0.2mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。得られた混合物を、水(1mL)を
添加することによりクエンチし、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(5×10mL)で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮し、生成物を黄色油状物(43mg,
90％)として生じた。MS (ESI)：m/z 243 [M+H]+。
（3-(3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)プロパナー
ル）
化合物3-(3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)プロ
パナール(28mg, 58％)は、一般的手順E、工程bを用いて合成した。MS (ESI)：m/z 221 [M
+H]+。
（6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-3,4-ジメチ
ル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン）
6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-3,4-ジメチ
ル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(白色固形物, 17mg, 39％)は、一般
的手順E、工程cを用いて合成した。
（6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-3-エチル-4-
メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン）
前述の化合物の3-エチル誘導体を、一般的手順Eに従い、工程aにおいてMeMgBrをEtMgBr
と置き換え、調製した。
（一般的手順H）
Figure 2018076365
（6-ブロモ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン）
テトラヒドロフラン(30mL)中の6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オ
ン(1g, 4.4mmol)の溶液を、-10℃まで冷却し、塩化ジルコニウム(IV)(1.0g, 4.4mmol)を
一気に添加した。この混合物を、-10℃で30分間攪拌し、引き続きエーテル中の3M MeMgBr
溶液8.8mL(26.4mmol)を、内部温度を-10℃以下に維持しながら、滴加した。得られた混合
物を、室温で4時間攪拌した。混合物を、氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液に
よりクエンチした。酢酸エチル及び水を添加し、その後有機層を分離し、水層を、酢酸エ
チル(2×10mL)により抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール(20:1)により溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、該化合物を白色固形物(420mg, 39％)として
生じた。
Figure 2018076365
（3-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)プロパナー
ル）
化合物3-(3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)プロ
パナール(28mg, 58％)は、一般的手順E、工程bを用いて合成した。MS (ESI)：m/z 221 [M
+H]+。
（6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-3,3-ジメチ
ル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン）
6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-3,3-ジメチ
ル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(淡黄色固形物, 17mg, 39％)は、一
般的手順E、工程cを用いて合成した。
（一般的手順I）
Figure 2018076365
（5-(ベンジルオキシ)-2-メチルピリジン）
テトラヒドロフラン(300mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60％, 6.82g, 170.45mmol)の
懸濁液へ、0℃で、DMF(150mL)中の6-メチルピリジン-3-オール(15.5g, 142.2mmol)の溶液
を添加し、この混合物を、30分間攪拌した。その後臭化ベンジル(26.72g, 156.24mmol)を
添加し、この混合物を、室温まで温め、16時間攪拌した。得られた溶液へ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液(300mL)を添加し、この溶液を、酢酸エチル(3×200mL)により抽出した
。一緒にした有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮し、かつ酢酸エチル/石油エーテル(1:20)により溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(20.1g, 71％)を生じた。MS (ESI)：m/z 2
00 [M+H]+。
（5-(ベンジルオキシ)-2-メチルピリジン-1-オキシド）
ジクロロメタン(250mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-メチルピリジン(20.1g, 101mmol)の
溶液へ、0℃で、mCPBA(20.82g, 121.1mmol)を添加し、得られた混合物を2.5時間攪拌した
。その後飽和Na2CO3水溶液(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×200mL)により抽出した。一
緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物
(28.9g)を生じた。MS (ESI)：m/z 216 [M+H]+。
（(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)酢酸メチル）
無水酢酸(100mL)へ、5-(ベンジルオキシ)-2-メチルピリジン1-オキシド(28.9g, 101mmo
l)を添加し、この混合物を、130℃で30分間加熱した。その後反応溶液を、減圧下で濃縮
し、残渣を、酢酸エチル(200mL)中に溶解し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(
1:20)により溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(20.20g,
78％)を生じた。MS (ESI)：m/z 258 [M+H]+。
（(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)メタノールtert-ブチル）
エタノール(100mL)及びH2O(20mL)中の水酸化ナトリウム(6.29g, 157.2mmol)の溶液へ、
(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)酢酸メチル(20.2g, 78.6mmol)を添加し、この混合
物を、16時間還流加熱した。その後反応溶液を濃縮し、残渣を、酢酸エチル(3×100mL)に
より抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物(16.2g, 96％
)を生じた。MS (ESI)：m/z 216 [M+H]+。
（5-(ベンジルオキシ)ピコリンアルデヒド）
テトラヒドロフラン/ジメチルスルホキシド(5/4, 68mL)中の(5-(ベンジルオキシ)ピリ
ジン-2-イル)メタノール(15.2g, 70.7mmol)の溶液へ、IBX(29.69g, 106mmol)を添加し、
得られた混合物を、室温で1時間攪拌した。その後反応溶液を、酢酸エチル(200mL)で希釈
し、水(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル/石油エー
テル(1:20) により溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を
白色固形物(14.67g, 97％)として生じた。MS (ESI)：m/z 214 [M+H]+。
（(E)-2-(2-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ビニル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-a]ピラジン）
THF(120mL)中の((5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)メチル)ト
リフェニルホスホニウムクロリド(10.66g, 23.23mmol)、5-(ベンジルオキシ)ピコリンア
ルデヒド(5.45g, 25.55mmol)、及びDBU(4.24g, 27.88mmol)の混合物を、室温で4時間攪拌
した。その後反応溶液を、水(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物
(18.0g)を生じた。MS (ESI)：m/z 358 [M+H]+。
（6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)ピリジン-3-
オール）
メタノール(150mL)中の(E)-2-(2-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)ビニル)-5,8-
ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン(8.3g, 11.78mmol)の溶液及び水酸化ナトリ
ウム水溶液(1M, 30mL)中のPd/C(10％wt, 0.73g)を、水素下で、2時間攪拌した。その後反
応溶液を濾過し、濾液を、減圧下で濃縮し、表題化合物(4.5g)を生じた。MS (ESI)：m/z
270 [M+H]+。
（6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2-ニトロピ
リジン-3-オール）
酢酸(15.0mL)中の6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エ
チル)ピリジン-3-オール(3.5g, 9.16mmol)を、0℃まで冷却し、HNO3(15.0mL)を滴加した
。得られた混合物を、室温まで温め、3時間攪拌し、その後飽和水酸化ナトリウム水溶液
を用いて塩基性とした。この混合物を次に濾過し、表題化合物を固形物(2.0g, 70％)とし
て得た。MS (ESI)：m/z 315 [M+H]+。
（2-アミノ-6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)ピ
リジン-3-オール）
THF(10mL)中の6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル
)-2-ニトロピリジン-3-オール(400mg, 1.27mmol)及びラネーNi(80mg)の溶液へ、N2H4-H2O
(2.0当量)を滴加し、この混合物を室温で1時間攪拌した。その後反応混合物を、減圧下で
濃縮し、残渣を、メタノール/ジクロロメタン(1:20)により溶離するフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、表題化合物(160mg, 44％)を生じた。MS (ESI)：m/z 285 [M+H]
+。
（6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2-(4-ヒドロ
キシブタン-2-イルアミノ)ピリジン-3-オール）
メタノール(3.0mL)中の2-アミノ-6-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラ
ジン-2-イル)エチル)ピリジン-3-オール(0.1g, 0.35mmol)、4-ヒドロキシブタン-2-オン(
0.05g, 0.53mmol)、及びNaBH3CN(0.04g, 0.70mmol)を、100℃で3時間、マイクロウェーブ
処理した。その後この反応物を減圧下で濃縮し、メタノール:ジクロロメタン(1:5)により
溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(100mg, 80％)を生じ
た。MS (ESI)：m/z [M+H]+。
（7-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-4-メチル-2,
3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサゼピン）
トルエン(3mL)中の7-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エ
チル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサゼピン(0.05g, 0.14mmo
l）の溶液へ、TsOH(0.072g, 0.42mmol)を添加し、この混合物を、120℃で72時間攪拌した
。その後反応溶液を、減圧下で濃縮し、HPLCにより精製し、表題化合物(0.006g, 14％)を
生じた。MS (ESI)：m/z 339 [M+H]+。
（化合物）
下記化合物を、前記手順を用いて調製した：
Figure 2018076365
Figure 2018076365
Figure 2018076365
（A. インビトロの薬理学）
一実施態様において、本明細書に提供する化合物を、ヒトのPDE-10Aを阻害する能力に
関して試験した。一実施態様において、該化合物の活性は、バキュロウイルス系において
発現された組換え型ヒトPDE-10酵素を使用するMolecular Devices社のIMAP PDE蛍光偏光
アッセイを利用して決定した。簡潔に言うと、10μLの化合物(0.2nM〜20μM)を、メーカ
ーの説明に従って、10μLのフルオレセイン標識cAMP/cGMP基質及び10μLのPDE酵素(活性0
.1U)と共に96-ウェルハーフエリアブラックプレート又は384-ウェルブラックプレートの
いずれかに加えた。37℃で40分間インキュベートした後、60μLのIMAP結合試薬を加えた
。次いで、プレートをPerkin Elmer社製Victor(480〜535nm)で読み取った。データを、Pr
ism Software(GraphPad社製、San Diego、CA)を使用して分析した。
ヒトPDE-10阻害アッセイ（酵素アッセイIC50)における、本明細書に提供される化合物
の効力を、以下の表にまとめる。
Figure 2018076365
上記の実施態様は単に例示的であるものとし、当業者は、ルーチンの実験だけを利用し
て、特定の化合物、材料、及び手順の多くの等価物を認識するか、それらを確認すること
ができるであろう。そのような等価物は全て、本開示の範囲内にあると考えられ、かつ添
付の特許請求の範囲によって包含される。
本明細書で言及された特許、特許出願、及び刊行物の全ては、それらの全体が引用によ
り本明細書に組み込まれている。本出願における任意の参考文献の引用又は特定は、その
ような参考文献が本出願に対する先行技術として利用可能であることを認めるものではな
い。本開示の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することにより、より良く理解され
る。

Claims (25)

  1. 式(I)の構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくは立体異性
    体：
    Figure 2018076365
     (式中、
    nは、1又は2であり；
    R1は、アルキル又はアルコキシであり；
    R2は、非存在、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
    R3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり；並びに
    X1及びX2は、各々独立して、CH、CH2、NR3、又はOである。)。
  2. 式(I-A)の構造を有する、請求項１記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る
    塩若しくは立体異性体：
    Figure 2018076365
     (式中、
    R1は、アルキル又はアルコキシであり；
    R2は、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
    R3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり；並びに
    X1及びX2は、各々独立して、CH2、NR3、又はOである。)。
  3. 前記R1が、メチル、エチル、及びメトキシから選択される、請求項2記載の化合物。
  4. 前記R2が、水素及びメチルから選択される、請求項2又は3記載の化合物。
  5. 前記R3が、水素及びメチルから選択される、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
  6. 前記X1及びX2の一方が、NR3又はOであり、かつ他方が、CH2、NR3、又はOである、請求
    項2〜5のいずれか一項記載の化合物。
  7. 前記X1がNR3であり、かつX2がCH2である、請求項6記載の化合物。
  8. 前記X2がNR3であり、かつX1がCH2又はOである、請求項6記載の化合物。
  9. 下記から選択される、請求項2記載の化合物：
    Figure 2018076365
     。
  10. 式(I-B)の構造を有する請求項1記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若
    しくは立体異性体：
    Figure 2018076365
     (式中、R1は、アルキル又はアルコキシである。)。
  11. 前記R1が、メチル及びメトキシから選択される、請求項10記載の化合物。
  12. 下記から選択される、請求項10記載の化合物：
    Figure 2018076365
     。
  13. 式(I-C)の構造を有する、請求項1記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩
    若しくは立体異性体：
    Figure 2018076365
     (式中、
    R1は、アルキル又はアルコキシであり；
    R2は、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
    R3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり；並びに
    X1及びX2は、各々独立して、CH2、NR3、又はOである。)。
  14. 前記R1が、アルキルである、請求項13記載の化合物。
  15. 前記R1が、メチルである、請求項14記載の化合物。
  16. 前記R2が、水素である、請求項13〜15のいずれか一項記載の化合物。
  17. 前記X2がNR3であり、並びにX1がOである、請求項13〜15のいずれか一項記載の化合物。
  18. 前記R3が、水素である、請求項17記載の化合物。
  19. 下記である、請求項13記載の化合物：
    Figure 2018076365
     。
  20. 請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若し
    くは立体異性体、及び医薬として許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体を含有する、医薬
    組成物。
  21. 1種以上の追加の活性物質をさらに含有する、請求項20記載の医薬組成物。
  22. 請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若し
    くは立体異性体の治療的又は予防的有効量を、対象へ投与することを含む、CNS又は代謝
    性疾患を治療、予防、又は管理する方法。
  23. 前記疾患が、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム
    障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調性情動障害、統合失
    調症様障害、パラフレニー、パラノイア様人格障害、統合失調質人格障害、統合失調症性
    人格障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障害、短期精神病
    性障害、アルツハイマー型精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘
    発性精神病性障害、全身の医学的状態に起因する精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃
    性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣
    、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病、ア
    ルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、認知症、気分障害、双極性障害、不安
    症、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、
    季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、眩暈、疼痛、神経因
    性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統
    合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病
    における認知障害、運動障害、下肢静止不能症候群、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱
    用若しくは依存症、中毒、摂食障害、自閉症、肥満症、望ましくない体重の保持若しくは
    体重の増加、メタボリック症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、又
    は高血糖症である、請求項22記載の方法。
  24. 前記疾患が、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、認知障害、精神病、うつ病
    、又はハンチントン病である、請求項23記載の方法。
  25. 第二の活性物質を対象へ投与することをさらに含む、請求項22〜24のいずれか一項記載
    の方法。
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