JP2017515849A - Ａｄｈｄを治療するためのダソトラリン用量および治療方法 - Google Patents

Abstract

注意欠陥・多動性障害(ADHD)を治療するためにダソトラリンを用いる投薬形態および治療レジメンが開示される。本明細書に記述された組成物は、乱用の可能性を示さない。

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2014年5月13日に提出された米国仮出願番号第61/992,619号の優先権を主張する。米国仮出願番号第61/992,619号の全ての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、注意欠陥・多動性障害(ADHD)を治療するための、[(1R,4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン](ダソトラリン)を用いる投薬形態および治療方法に関する。

(発明の背景)
注意欠陥・多動性障害(ADHD)とは、子供および若者に影響を与えるよく知られた症状であり、また一部の者にとっては大人になっても継続する可能性がある。ある専門家によれば、ADHDは、学童期の子供の8%〜10%が発症すると考えられているが、国立精神衛生研究所(NIMH)によれば、3%〜5%の子供がADHDに罹患していると概算されている。多くの証拠から、約50%の子供はADHDを克服できないと示唆されている。正確な数値が如何なるものであっても、ADHDは、子供および大人の双方にとって深刻なメンタルヘルスの問題である。

ADHDの治療は、精神刺激剤、例えばメチルフェニデート(例えば、RITALIN(登録商標)、CONCERTA(登録商標)、METADATE(登録商標)、METHYLIN(登録商標)、DAYTRANA(登録商標)およびQUILLIVANT(登録商標)、アンフェタミンおよびデキストロアンフェタミン(ADDERALL(登録商標)、DEXEDRINE(登録商標))ならびにそのプロドラッグ(VYVANSE(登録商標))の形態が最も一般的である。多動を、精神刺激剤により治療するということは、理に合わないように思うかも知れないが、精神刺激剤は、注意力および動作集中力をサポートする脳の循環を活性化することで、多動を低下させると考えられる。多くの子供に対して、ADHD医薬品は、多動性・衝動性を低下させて、彼らの集中力、作業能および学習能力を改善する。医薬品は、身体的協調も改善し得る。しかしながら、現在処方されているあらゆる精神刺激剤は、乱用性が高いという可能性を示している。前記した全ての薬剤は、DEAにより規制されており、「乱用の可能性が高く、重度の心理学的依存かつ身体的依存へと至り得る」薬剤を意味するスケジュールIIの区分に分類されている。

従って、ADHDを治療する際に有効であるが、乱用の可能性が無い用量の経口投薬形態で投与され得る医薬品を有することが有利であろう。

トランス 4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン(「トランスノルセルトラリン」またはTNSとして知られる)およびそのCNSの薬効薬理は、米国特許第7,105,699号に記述されている。

(発明の概要)
便宜上、本明細書において「ダソトラリン(dasotraline)」として参照されるトランス 4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミンの(1R,4S)エナンチオマーは、非常に特殊な用量および用法にて、認識可能な乱用傾向を示さずに、ADHDの治療効果を提供することが判った。

一態様において、本発明は、ADHDと診断された患者に、4 mgのダソトラリンを含有する経口投薬形態のダソトラリンを投与することを特徴とする、物質乱用のリスクを最小にしつつADHDを治療する方法に関する。

別の態様において、本発明は、ADHDと診断された患者に、経口投薬形態のダソトラリンを、1日1回投与することを特徴とする、物質乱用のリスクを最小にしつつADHDを治療する方法に関するものであって、前記経口投薬形態は、4 mgのダソトラリンを含有する。

図1は、4 mg ダソトラリン 対 プラセボについて、開始から4週までの時間関数として、ADHD RS-IV 総スコアに基づいたベースラインからの最小二乗平均値の変化量のグラフである。

図2は、4 mg ダソトラリン 対 プラセボについて、開始から4週までの時間関数として、CGI-Sスコアに基づいたベースラインからの最小二乗平均値の変化量のグラフである。

図3は、時間関数としての、ダソトラリンの血清濃度(ng/mL)のグラフである。

図4は、薬剤嗜好性 対 時間として、プラセボ、2種の用量でのメチルフェニデートおよび3種の用量でのダソトラリンの薬剤嗜好性に関する6つの対照比較を図示したものである。これらのグラフでの50%とは、中立を示す。

（発明の詳細な説明）
ダソトラリン[(1R,4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン]は、DNRI薬理効果を有する新規化合物である。ダソトラリンは、ヒトのDAトランスポーター(DAT;ドーパミンの取込みIC₅₀ 3 nM)およびNEトランスポーター(NET;ノルエピネフリンの取込みIC₅₀ 4 nM)の強力な阻害剤として作用し、かつヒトのセロトニントランスポーター(SERT;セロトニンの取込みIC₅₀ 15 nM)の弱い阻害剤としても作用する。

一連の臨床試験において、ダソトラリンが、4 mgで投与された場合に、ADHDを治療する際に双方有効であり、かつ検出可能な乱用傾向を示さないことが判った。さらに、ダソトラリンの薬物動態に関する2つの固有の特徴−即ち、非常に長い血清半減期に加えて、ドーパミントランスポーター(DAT)阻害の遅発性−の組み合せから、4 mgのダソトラリンを、1日1回投与することができ、この用量を、毎日所定の時間に服薬する必要はない(即ち、1日のうちいつでも服用)。ダソトラリンの薬物動態および薬物力学的特徴は、それが、仮説メカニズムの根底にあるこの疾患における重大な欠点を解決するであろうDAおよびNE再取り込みの徐放性阻害、即ち定常状態での阻害を提供することを示唆している。

下記に記載した試験において、ADHDの治療におけるダソトラリンの効力、およびその乱用の可能が無いということが、ヒト患者の臨床試験において示される。現行の理論に縛られることは望まないが、この臨床結果に関する論理的説明により、ダソトラリン薬理効果と、従来の精神刺激剤、特にメチルフェニデートの薬理効果とを比較することにより断定することができる。

メチルフェニデート、アンフェタミンおよびその他の精神刺激剤の作用に関して提案されているメカニズムは、CNSドーパミンの放出および増加である。この放出は、ドーパミン輸送メカニズムに対するその効果に続発して、後シナプス性ドーパミンの量を増加させる。メチルフェニデートの作用についての正確なメカニズムは、アンフェタミンおよびコカインとは異なるが、この3つ全ての基本的な効果は、シナプス性ドーパミンの増加である。(¹¹C)-標識されたメチルフェニデートおよびコカインを用いる放射線学的検査から、両方の薬剤の結合は、同じ脳領域、つまり線条体に局在していることが判った。メチルフェニデートが乱用された場合、側坐核および線条体-眼窩前頭皮質におけるD1ドーパミン受容体の刺激が、高揚感および反復使用に関連していると考えられる。

HoffmanおよびLefkowitzは、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th editionにおいて、「カテコールアミン類、交感神経様作用薬およびアドレナリン作動性受容体アンタゴニスト」の章で次のことを述べている：メチルフェニデートの薬理学的特性は、「アンフェタミン類の薬理学的特性と主に同じである」、またアンフェタミン類の薬理学的特性と類似した乱用の可能性、特に「薬物依存症またはアルコール依存症の病歴」を有する患者における乱用の可能性について警告している。

経口投与により、メチルフェニデートは、迅速かつ完全に、胃腸管から吸収される。ピーク濃度は、用量投与後の1〜2時間で起こる。メチルフェニデートの薬物動態半減期は、おおよそ2時間である。メチルフェニデートおよびコカインが静脈内投与された場合、それらの薬物動態は酷似している−脳に取り込まれる各薬剤のパーセンテージおよびその取り込み速度はパラレルであるが、コカインの脳からのクリアランスは、メチルフェニデートよりも速い。基底核および線条体におけるドーパミントランスポーターでのコカインおよびメチルフェニデートに対する受容体-結合親和性は類似している。特に、静脈内メチルフェニデートに関連する「高揚感」は、ピーク濃度が基底核内で現れる前におこる。即ち、乱用は、線条体内におけるドーパミンレベルの急上昇に相関し得るということが判る。この背景から、ダソトラリンの乱用の可能性がないということは、その薬物動態プロファイルと合致している。ダソトラリンは、約10〜12時間の最大濃度到達時間(Tmax)(メチルフェニデートの1〜2時間と比較して)および47〜77時間の血清半減期(t_1/2)を示す。ドーパミンの緩やかな増加に関する重要性は、「高揚感」が存在しないということであり、長いT_1/2の重要性は、血清濃度が定常状態まで漸増するということである。従って、経口投与されるダソトラリンの用量が、4 mg/mLであれば、それは高揚感を誘導せずに、有効な治療を提供するであろう。

以下に示した臨床結果は、4 mgのダソトラリンを含有する経口投薬形態が、2〜3週間の投与後にADHDにおいて統計学的に優位な改善を提供することを示す。4 mg用量に関する利点は、完全に治療的に有効な血清濃度をもたらすが、それと同時に、ヒト被検体における薬物嗜好性反応を示さないという点である。

以下の試験において、ダソトラリンは、その塩酸塩として投与される。遊離の塩として投与することに加えて、ダソトラリンは、塩酸塩以外の医薬的に許容される塩としても処方され得る。用語「医薬的に許容される塩」とは、その対イオンが、医薬的に許容され得る非毒性の酸および塩基から得られる塩をいう。本発明の化合物の塩として適切な医薬的に許容され得る酸は、例えば、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸(ベシレート)、安息香酸、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、カルボン酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクラチック(teoclatic)、p-トルエンスルホン酸などである。ダソトラリン塩酸塩は、好ましい塩であり、その製造および処方は、米国出願公開第2013/0116332号に記述されている。本明細書に記載された量は、遊離塩基として算出されたダソトラリンの量である。この量は、製剤に用いられるダソトラリンの塩形態に従って調整されるが、実際には、以下に記述された臨床試験においては、4 mgの遊離ダソトラリンに等しい塩酸塩が用いられた。

経口投与に適切な本発明の製剤は、別々のユニットとして、例えば、各々4 mgのダソトラリンまたは4 mgのダソトラリン遊離塩基に相当する塩(モル：moleで)を含有する、カプセル剤、カシュ剤または錠剤として提供されてもよい。本発明の製剤が、経口製剤に関して当分野においては慣習的な他の物質、例えば、着色剤、崩壊剤および香料を含んでもよいことは理解されるべきである。

本明細書において使用されるとおり、「治療」または「治療すること」または「軽減」または「緩和」は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、患者が今だADHDに罹患しているにも拘わらず、患者において改善が見られるようなADHDに関連する1以上の症状の根絶または緩和を伴う治療的利益を得るためのアプローチを指す。この組成物は、医師、医師助手、看護師またはその他のヘルスケア専門家により、ADHDと診断された患者に投与され得る。

フェーズIIの多施設共同二重盲検無作為化並行群間比較試験により、4週間の治療期間の間、プラセボに対して、1日1回、4 mgを用いるADHD罹患成人におけるダソトラリンの効力および安全性が評価された。この試験は、以下に記述されたとおり、スクリーニング期、治療期およびウォッシュアウト/経過観察期を含めた3つの期間から構成された。効力を、成人期ADHD評価スケールIV版(ADHD Rating Scale Version IV with adult prompts)(ADHD RS-IV)を用いて評価した。認知機能に対する効果を、クリニカル・データ・リポジトリ・システムを用いて評価した。安全性および耐容性を、健康診断：12-誘導心電図(ECG)、バイタルサイン、有害事象(AE)、血液学、血液化学、尿検査、不眠症重症度質問票(ISI)およびコロンビア自殺重症度評価尺度(Columbia-Suicide Severity Rating Scale(C-SSRS))に関するデータ収集により試験中モニターした。母集団薬物動態法を、測定血漿ダソトラリン濃度を用いて行なった。

全ての患者は、ベースライン(1日目)時にADHD RS-IV スコア ＞ 26 および CGI-S スコア ＞ 4 を示す。1日目に、患者を、治療群(4 mg ダソトラリン)またはプラセボいずれかへと、自動応答システムにより無作為化して、次いでその夜の就寝前に試験薬の投与を開始した。患者は、毎晩、大体同じ時間に1〜28日間、自宅で試験薬を自己投与した。1日目以降は、患者は、8、15、22および29日目に病院に戻った。1日目の開始時および治療期間中通院毎に、ADHD RS-IV、Wender-Reimherrの注意欠陥多動性障害基準(WRAADDS)および全般印象評価尺度−重症度(CGI-S)の全ての項目が記入された。クリニカル・データ・リポジトリ・システム(診療情報管理システム)は、ベースライン、15日目および29日目に行なわれた。ダソトラリン血漿濃度のための採血は、1、8、15、22および29日目に行なった。

4週間の治療期間(29日)の終了時に、患者は、2週間のウォッシュアウト期間に入り、ウォッシュアウト期間中のダソトラリン血漿濃度がモニターされ、医師用離脱症状チェックリスト(Physician Withdrawal Checklist)を用いて離脱症状の発症が評価され、試験薬中止後の治療効果の持続時間が決定された。36日目および43日目に、患者は、医院へ戻り、ADHD RS-IV、WRAADDSおよびCGI-Sに記入した。クリニカル・データ・リポジトリ・システムを、43日目に完了させた。

結果を、図1および図2に図示した。図1は、ダソトラリン(4 mg) 対 プラセボについて、開始時から4週までの時間関数として、ADHD RS-IV 総スコアに基づいたベースラインからの最小二乗平均の変化量である。図2は、4 mg ダソトラリン 対 プラセボについて、開始時から4週間までの時間関数として、CGI-Sスコアに基づいたベースラインからのLS平均変化のグラフである。その差異は、3週および4週時に統計学的に相違する(p＜0.05)。Wender-Reimherr ADD 総スコアは、統計学的有意に到達する程度に十分な改善を示さなかったが、注意力障害要因についてのサブスコアは、4週間でダソトラリン群 対 プラセボ群について統計的に有意な改善を示した。

コンピューター制御された認知機能評価バッテリーでは、ダソトラリンについての有意な主要効果は、注意力、作業記憶またはエピソード記憶の評価基準について観察された。治療-緊急有害事象(TEAE)は、プラセボ群におけるTEAEの％よりも高かった。多数の有害事象は、軽度または中程度として評点された；重症として評点された事象の発生率は、ダソトラリン群では6%およびプラセボ群では2.7%であった。ダソトラリン群において、中止(および、発症＞2人の患者)に至る最も一般的な事象は、不眠症(2.6%)および不安神経症(2.6%)であった。

ダソトラリン血清濃度(ng/mL)を、時間関数として試験した場合、血清濃度は、4週間までに15〜20 ng/mLの間でプラトーになり始めたということが判る。先行研究の期間中、4 mgのダソトラリンの単回用量が、約1.5 ng/mLの最大血清濃度(C_max)をもたらし、これは非常にゆっくりと(t_max ＞6時間)、かつ「急上昇(spike)」せずに達成されたということが観察された。図3は、時間関数としての、1回投与後のダソトラリン濃度(ng/mL)のグラフである。

他の試験において（示さない）、50% DAT 部位占有は、約 5〜6 ng/mLにて達成されたことが判った、即ち、ダソトラリンは、単回投与では50〜75% のDAT 部位を占有するのに十分な濃度を達成しない。従って、この臨床試験から、4 mg 投薬形態は、1日1回、2週間投与した後に、治療効力を達成できるということが判り、この血清濃度試験から、DAT占有率の急上昇無く、治療効果を達成できることが判った。本試験において、ダソトラリン 4 mg/日は、定常状態で6 ng/mLの平均濃度となった。ダソトラリン 4 mg/日は、ノルエピネフリントランスポーターの中枢神経阻害の指標である循環DHPGレベルも低下させた。DNRI機構は、ダソトラリンと、ノルエピネフリントランスポーターのみを阻害する非精神刺激剤であるアトモキセチンとは異なる。ダソトラリンの遅い吸収および長い排出半減期は、アンフェタミン、メチルフェニデートおよびアトモキセチンの薬物動態とは大きく異なる。当業者は、4 mg 用量から、5、6、7または8 mgの用量まで、あるいは6、7または8 mgの初期負荷投与量から、4 mgの維持用量のいずれかに用量漸増または用量漸減することができるような一連の投薬形態のメンバーとして、4 mg 投薬形態を使用することもできる。例えば、当業者は、数日間4 mg/日で投薬し、次いで数日間6 mg/日で投薬し、最終的には8 mg/日(あるいは逆も同様)で投薬することができる。当業者は、2 mgから漸増または2 mgまで漸減することもできる。

メチルフェニデートおよび類似のDAT阻害剤の乱用可能性は、DAT部位の急速な占有に関連があると考えられるため、ダソトラリンの試験は、ダソトラリンが精神刺激剤に関連した乱用傾向が無いかどうかを理解するために開始された。

患者あたり6回の通院治療による、単回投薬の、無作為化の、二重盲検の、ダブルダミーの、プラセボと実薬対照の交差試験を行なった。3つのダソトラリン用量(8 mg、16 mgおよび36 mg)に関する乱用可能性を、健康な精神刺激剤の娯楽的使用する者において、プラセボ、40 mg および 80 mg メチルフェニデート(ポジティブコントロール)のものと比較した。患者は、入院患者の検診(来院日1)、1回の4日間の入院患者の適格性認定段階(来院日2)、6回の5日間の入院患者の通院治療から構成される治療段階(来院日3〜8)および安全性経過観察の来院(来院日9)に参加した。検診の21日以内に、患者は、参加登録して、適格性認定段階に参加し、ここで彼らは、無作為二重盲検交差法にて、60 mg メチルフェニデートまたはマッチングプラセボのいずれかを服用した。投薬時間は、患者が、ポジティブコントロールの正の効果を識別かつ呈示すことを確実にするために、おおよそ24時間あけた。

コカインの経験がある中枢神経系(CNS)精神刺激剤の娯楽的使用者であり、かつメチルフェニデートの適格性認定段階を合格した者である年齢が18〜55歳の健康な女性および男性の患者(包括的)を、治療のために無作為化した。

各通院治療の1日目に行なった薬剤投与、その後の薬力学(PD)、薬物動態(PcdK)および安全性の評価は、投薬後の72時間までに行なわれた。患者は、無作為化二重盲検ダブルダミー法(通院治療あたり1回)において、以下の6つの処置を各々受けた：8 mg ダソトラリン、16 mg ダソトラリン、36 mg ダソトラリン、40 mg メチルフェニデート、80 mg メチルフェニデートまたはプラセボ。患者を、6 x 6 William square 設計に従って、6つの治療順の1つへと無作為化した。各通院治療時(来院日3〜8)に服用したカプセル剤は、同じものである。一連の薬物動態および薬物動態評価を、各通院治療時に行なった。薬物動態分析を、ダソトラリンについて実施した。安全性モニタリングには、バイタルサイン、臨床研究試験および有害事象(AE)に関する通常の評価、さらに少なくとも投薬12時間後について連続的なテレメトリモニタリングが含まれる。通院治療は、少なくとも21日間(投薬日から)のウォッシュアウト期間により分隔された。患者は、直近の通院治療の終了後の約14日以内に安全性経過観察の通院に戻る。

35名の患者は試験を完了し、この試験は、事後分析検定力(post-hoc power)の計算に基づくと、依然として90％以上の検定力を示し、プラセボとメチルフェニデートとの間の平均差異を検出した。ポジティブコントロールであるメチルフェニデートの効果は、殆どの薬力学エンドポイント(例えば、薬物嗜好視覚的類似尺度の主要項目)で見られる通り、プラセボと比較した有意な相違が、乱用の可能性を有する精神刺激剤と一致していた。これらの結果と一致して、メチルフェニデートは、強力な精神刺激剤効果と関連しており、副次的な精神刺激剤の評価基準により判断した場合、メチルフェニデートは、精神刺激剤(例えば、d-アンフェタミン、メタアンフェタミンまたはコカイン)として明確に同定されており、かつ薬物類似性の視覚的類似尺度(the Drug Similarity Visual Analog Scale)ではプラセボではないことが明確に同定された。これらの結果から、この試験は有効であり、患者および評価基準は、刺激薬剤の乱用に関連する効果の評価に対して高感受性であったことを示す。メチルフェニデートは、プラセボと比較すると、患者全体により「嗜好性」であり、患者は、メチルフェニデートを再度服用することを喜び、メチルフェニデートならば高額費用を払うことを受け入れる。一方で、殆どの薬力学エンドポイントでは、ダソトラリンの効果は、プラセボの効果との有意差はなく、8 mgの用量により、全ての薬力学的エンドポイントにわたり、プラセボと類似したプロファイルが示された。つまり、ダソトラリンの治療的用量を服用した患者、または単回の錠剤またはカプセルを最初に経験している乱用者は、乱用に関連する自覚効果を経験しない。16 mgのダソトラリンであっても、プラセボとの統計的に有意な相違は殆どない。この結果は、図4に図示されており、これはプラセボ、2用量でのメチルフェニデート、および3用量でのダソトラリンについての薬物嗜好性を比較したものである。

前記試験は、4 mgのダソトラリンの経口単回用量を1日1回投与することにより、乱用の可能性を回避しつつ、ADHDを治療する際に効力を提供することを示している。

4 mg カプセル剤およびプラセボを、以下の組成にて製造した：

以下のものは、本発明の更なる態様である：

薬物乱用のリスクを最小にしつつ、ADHDと診断された患者に、経口投薬形態のダソトラリンを投与することを特徴とし、前記経口投薬形態は、4 mgのダソトラリンを含有している、ADHDの治療方法。

ADHDの治療が必要な対象に、錠剤またはカプセルの形態にて、最初の用量を、1日に、経口投与することにより治療を開始することを特徴とする、ADHDの治療方法であって、前記錠剤またはカプセルは、4 mg のダソトラリンを含んでおり、前記治療を、4 mgのダソトラリンを含む錠剤またはカプセルを、経口投与により、1日1回継続させる、方法。

4.5 mgのダソトラリン塩酸塩、および１以上の医薬賦形剤を含んでいる、錠剤またはカプセル。

Claims (3)

1. ADHDと診断された患者に、経口投薬形態のダソトラリンを投与することを特徴とし、前記経口投薬形態が、4 mgのダソトラリンを含有している、薬物乱用のリスクを最小にしつつADHDを治療するための方法。
2. 前記経口投薬形態が、4 mgのダソトラリンをダソトラリン塩酸塩の形態で含んでいる、請求項1記載の方法。
3. 前記投薬形態が、4.5 mgのダソトラリン塩酸塩、および複数の医薬的に許容される賦形剤を含んでいる、請求項3記載の方法。

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