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JP2017511309A - Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害剤 - Google Patents

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JP2017511309A
JP2017511309A JP2016558092A JP2016558092A JP2017511309A JP 2017511309 A JP2017511309 A JP 2017511309A JP 2016558092 A JP2016558092 A JP 2016558092A JP 2016558092 A JP2016558092 A JP 2016558092A JP 2017511309 A JP2017511309 A JP 2017511309A
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benzamide
trifluoromethoxy
alkyl
general formula
Prior art date
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JP2016558092A
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English (en)
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カイ・テーデ
エックハルト・ベンダー
ウィリアム・スコット
アンニャ・ギーゼ
ルートヴィヒ・ツォルン
ニンシュウ・リュウ
ウルスラ・メニング
フランツィスカ・ジーゲル
シュテファン・ゴルツ
アンドレア・ヘーゲバルト
フィリップ・リーナウ
フロリアン・ピューラー
ダニエル・バスティング
ディルク・シュナイダー
マンフレート・メーヴェス
イェンス・ガイスラー
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バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
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Abstract

本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）のWntシグナル伝達経路の阻害剤、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。

Description

本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）のWntシグナル伝達経路の阻害剤、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
Wntシグナル伝達経路は、細胞表面受容体を通して細胞の外側から細胞の内側にシグナルを通すタンパク質でできたシグナル伝達経路のグループである。
Wntタンパク質は、39〜46kDの範囲の分子量を有する分泌糖タンパク質であり、Wntタンパク質ファミリーの合計19個の異なるメンバーが知られている（McMahonら、Trends Genet．8、1992、236〜242）。これらは、10個の別個のサブタイプを含む7回膜貫通型受容体のファミリーを形成するいわゆるFrizzled受容体のリガンドである。それに関して、一定のWntリガンドがいくつかの異なるFrizzled受容体サブタイプを活性化し、逆に、特定のFrizzled受容体が異なるWntタンパク質サブタイプによって活性化され得る（Huangら、Genome Biol．5、2004、234．1〜234．8）。
Wntとその受容体の結合によって、2つの異なるシグナル伝達カスケードが活性化され得、一方はCamK IIおよびPKCを伴う非標準経路と呼ばれる（Kuhlら、Trends Genet．16（7）、2000、279〜283）。他方は、いわゆる標準経路であり（Tamaiら、Mol．Cell 13、2004、149〜156）、転写因子β−カテニンの濃度を調節する。
刺激されていない標準Wntシグナル伝達経路の場合、β−カテニンが腺腫性結腸ポリープ症遺伝子（APC）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3−β（GSK−3β）、アキシン−1または−2、およびカゼインキナーゼ1αからなる破壊複合体によって捕捉される。次いで、捕捉されたβ−カテニンがリン酸化され、ユビキチン化され、その後、プロテアソームによって分解される。
しかしながら、標準WntがFrizzled受容体およびそのリポタンパク質5または6（LRP5／6）補助受容体の膜複合体を活性化すると、これが受容体によるディシブルド（Dvl）の動員、およびその後のLRP5／6のリン酸化、引き続いて、アキシン−1またはアキシン−2と膜複合体の結合ももたらす。β−カテニン破壊複合体からのアキシンの除去が後者の分解をもたらし、β−カテニンが核に到達することができ、ここでβ−カテニンがTCFおよびLEF転写因子ならびに他の転写共調節因子、例えば、Pygopus、BCL9／Legless、メディエーターのCDK8モジュールおよびTRRAPと一緒になって、TCFエレメントを含むプロモーターを用いて遺伝子の転写を開始する（Najdi，J．Carcinogenesis 2011；10：5）。
Wntシグナル伝達カスケードは、この経路に関与する遺伝子の突然変異によって構成的に活性化され得る。これは特に、APCおよびアキシン遺伝子の突然変異について、ならびにβ−カテニンリン酸化部位の突然変異について十分に記載されており、その全てが結腸直腸癌および肝細胞癌の発達にとって重要である（Polakis、EMBO J．、31、2012、2737〜2746）。
Wntシグナル伝達カスケードは、胚発生および組織恒常性において重要な生理学的役割を有し、後者は特に毛包、骨および消化管についてである。Wnt経路の調節解除は、細胞および組織特異的様式で、発癌において重要であることが知られているいくつかの遺伝子を活性化し得る。その中には、c−myc、サイクリンD1、アキシン−2およびメタロプロテアーゼがある（Heら、Science 281、1998、1509〜1512）。
異なる乳癌、卵巣癌、前立腺癌および肺癌ならびに種々のがん細胞株について示されるように、Wnt活性調節解除は、がん形成を駆動し、それによって、自己分泌Wntシグナル伝達経路を通してWntシグナル伝達増加が引き起こされ得る（Bafico、Cancer Cell 6、2004、497〜506；Yee、Mol．Cancer 9、2010、162〜176；Nguyen、Cell 138、2009、51〜62）。
がん幹細胞（CSC）について、これらが増加したWntシグナル伝達活性を有すること、およびその阻害によって転移の形成を減少させ得ることが示された（Vermeulenら、Nature Cell Biol．12（5）、2010、468〜476；Polakis、EMBO J．31、2012、2737〜2746；Reya、Nature、434、2005、843〜850）。
さらに、心血管疾患におけるWntシグナル伝達経路の重要な役割を裏付ける多くの証拠が存在する。それによると、一態様は、心不全および心肥大であり、ここではDapper−1、標準β−カテニンWnt経路の活性化因子が機能障害および肥大を減少させることが示されている（Hagenmueller，M．ら：Dapper−1 induces myocardial remodeling through activation of canonical wnt signaling in cardiomyocytes；Hypertension、61（6）、2013、1177〜1183）。
心不全におけるWntシグナル伝達経路の役割についての追加の裏付けは、動物実験モデルおよび患者での臨床試験から来るものであり、分泌frizzled関連タンパク質3（sFRP3）が心不全の進行に関連することが示された（Askevold，E．T．ら：The cardiokine secreted Frizzled−related protein 3，a modulator of Wnt signaling in clinical and experimental heart failure；J．Intern Med．、2014（doi：10．1111／joim．12175））。心臓リモデリングおよび梗塞治癒について、梗塞領域に移動する筋線維芽細胞上でのFzd2受容体の発現が証明されている（Blankesteijn，W．M．ら：A homologue of Drosophila tissue polarity gene frizzled is expressed in migrating myofibroblasts in the infarcted rat heart；Nat．Med．3、1997、541〜544）。心不全、線維症および不整脈におけるWntシグナル伝達の多面効果がDawsonらによって近年概説されている（Dawson，K．ら：Role of the Wnt−Frizzled system in cardiac pathophysiology：a rapidly developing，poorly understood area with enormous potential；J．Physiol．591（6）、2013、1409〜1432）。
脈管構造についても、Wntシグナル伝達の効果が、主に血管平滑筋細胞増殖の増強を介した再狭窄に関して、示され得る（Tsaousi，A．ら：Wnt4／b−catenin signaling induces VSMC proliferation and is associated with initmal thickening；Circ．Res．108、2011、427〜436）。
心臓および脈管構造に対する効果に加えて、対応する患者の免疫細胞のWnt活性上方制御（Al−Chaqmaqchi，H．A．ら：Activation of Wnt／b−catenin pathway in monocytes derived from chronic kidney disease patients；PLoS One、8（7）、2013、doi：10．1371）および患者血清中の分泌Wnt阻害剤のレベルの変化（de Oliveira，R．B．ら：Disturbances of Wnt／b−catenin pathway and energy metabolism in early CKD：effect of phosphate binders；Nephrol．Dial．Transplant．（2013）28（10）：2510〜2517）について示され得るように、Wntシグナル伝達調節解除は慢性腎疾患での重要な構成要素でもある。
成人では、Wnt経路の誤制御が種々の異常および変性疾患ももたらす。口唇顎口蓋裂などの規定の位置での骨密度増加を引き起こすLRP突然変異が同定されている（Boyden LMら：High bone density due to a mutation in LDL−receptor−related protein 5；N Engl J Med．2002年5月16日；346（20）：1513〜21、Gong Yら：LDL receptor−related protein 5（LRP5）affects bone accrual and eye development；Cell 2001；107：513〜23）。突然変異は、LRP5をDkk媒介Wnt経路阻害に対して非感受性にする単一アミノ酸置換であり、表現型が骨における過活動Wntシグナル伝達から生じることを示している。
近年の報告は、Wntシグナル伝達が脂肪生成またはインスリン分泌にとって重要な調節因子であり、2型糖尿病の病因に関与し得ることを示唆している。Wnt5B遺伝子の発現が脂肪、膵臓および肝臓を含むいくつかの組織で検出可能であったことが示されている。その後のインビトロ実験が、Wnt5b遺伝子の発現がマウス3T3−L1細胞の脂肪細胞分化の初期で増加するという事実を同定した。さらに、前駆脂肪細胞におけるWnt5b遺伝子の過剰発現が、脂肪生成の促進およびアディポカイン遺伝子発現の増強をもたらした。これらの結果は、Wnt5B遺伝子が2型糖尿病に対する感受性を与えるのに寄与し、アディポサイト機能の調節を通してこの疾患の病因に関与し得ることを示している（Kanazawa Aら：Association of the gene encoding wingless−type mammary tumor virus integration−site family member 5B（Wnt5B）with type 2 diabetes；Am J Hum Genet．2004年11月；75（5）：832〜43）。
したがって、Wnt依存性細胞応答を調節する方法および化合物の同定は、経路の異常な活性に関連する疾患の生理学的機能の調節および治療的処置のための方法を提供し得る。
Wntシグナル伝達経路の阻害剤は、例えば、米国特許出願公開第2008−0075714号明細書、米国特許出願公開第2011−0189097号明細書、米国特許出願公開第2012−0322717号明細書、国際公開第2010／014948号パンフレット、国際公開第2012／088712号パンフレット、国際公開第2012／140274号パンフレットおよび国際公開第2013／093508号パンフレットに開示されている。
国際公開第2005／084368号パンフレットは、カプサイシン受容体に結合する他の剤を同定するための、ならびにカプサイシン受容体の検出および位置特定のためのプローブとしての、ヘテロアルキル置換ビフェニル−4−カルボン酸アリールアミド類似体およびカプサイシン受容体活性化に関連する状態を治療するためのこのような化合物の使用を開示している。請求項1で請求される化合物の構造範囲は巨大である一方で、わずかな実施例で広がる構造空間はずっと小さい。本明細書に記載および定義される式（I）によって網羅される具体的な実施例は存在しない。
国際公開第2000／55120号パンフレットおよび国際公開第2000／07991号パンフレットは、アミド誘導体およびサイトカイン媒介疾患を治療するためのその使用を開示している。国際公開第2000／55120号パンフレットおよび国際公開第2000／07991号パンフレットに開示されているわずかな具体的な実施例は、本明細書に記載および定義される式（I）によって網羅されない。
国際公開第1998／28282号パンフレットは、第Xa因子阻害剤として酸素または硫黄含有複素芳香族を開示している。国際公開第1998／28282号パンフレットに開示されている具体的な実施例は、本明細書に記載および定義される式（I）によって網羅されない。
国際公開第2011／035321号パンフレットは、ニクロサミド化合物を投与するステップを含む、Wnt／Frizzled関連疾患を治療する方法を開示している。国際公開第2011／035321号パンフレットの明細書によると、FDA承認薬物のライブラリーを、読み取りとしてFrizzled1エンドサイトーシスを用いる一次像に基づくGFP蛍光アッセイを使用して、Frizzled内部移行調節因子としてのその有用性について試験した。駆虫性ニクロサミド、条虫の治療に使用される薬物が、Frizzled1内部移行（エンドサイトーシス）を促進し、ディシブルド2タンパク質を下方制御し、Wnt3A刺激β−カテニン安定化およびLEF／TCFレポーター活性を阻害することが発見された。国際公開第2011／035321号パンフレットに開示されている具体的な実施例は、本明細書に記載および定義される式（I）によって網羅されない。さらに、国際公開第2011／035321号パンフレットは、本明細書に記載および定義される式（I）の化合物を教示も示唆もしていない。ニクロサミドを患者に投与することによってがんまたは他の新生物を有する患者を治療する方法を開示している関連刊行物国際公開第2004／006906号パンフレットについても同じことが当てはまる。
特開2010−138079号明細書は、殺虫効果を示すアミド誘導体に関する。特開2010−138079号明細書に開示されている具体的な実施例は、本明細書に記載および定義される式（I）によって網羅されない。
国際公開第2004／022536号パンフレットは、ホスホジエステラーゼ4型（PDE4）を阻害する複素環化合物ならびに炎症状態、中枢神経系の疾患およびインスリン抵抗性糖尿病を治療するためのその使用に関する。国際公開第2004／022536号パンフレットに開示されている具体的な実施例は、本明細書に記載および定義される式（I）によって網羅されない。
米国特許出願公開第2008−0075714号明細書 米国特許出願公開第2011−0189097号明細書 米国特許出願公開第2012−0322717号明細書 国際公開第2010／014948号パンフレット 国際公開第2012／088712号パンフレット 国際公開第2012／140274号パンフレット 国際公開第2013／093508号パンフレット 国際公開第2005／084368号パンフレット 国際公開第2000／55120号パンフレット 国際公開第2000／07991号パンフレット 国際公開第1998／28282号パンフレット 国際公開第2011／035321号パンフレット 国際公開第2004／006906号パンフレット 特開2010−138079号明細書 国際公開第2004／022536号パンフレット
McMahonら、Trends Genet．8、1992、236〜242 Huangら、Genome Biol．5、2004、234．1〜234．8 Kuhlら、Trends Genet．16（7）、2000、279〜283 Tamaiら、Mol．Cell 13、2004、149〜156 Najdi，J．Carcinogenesis 2011；10：5 Polakis、EMBO J．、31、2012、2737〜2746 Heら、Science 281、1998、1509〜1512 Bafico、Cancer Cell 6、2004、497〜506 Yee、Mol．Cancer 9、2010、162〜176 Nguyen、Cell 138、2009、51〜62 Vermeulenら、Nature Cell Biol．12（5）、2010、468〜476 Polakis、EMBO J．31、2012、2737〜2746 Reya、Nature、434、2005、843〜850 Hagenmueller，M．ら：Dapper−1 induces myocardial remodeling through activation of canonical wnt signaling in cardiomyocytes；Hypertension、61（6）、2013、1177〜1183 Askevold，E．T．ら：The cardiokine secreted Frizzled−related protein 3，a modulator of Wnt signaling in clinical and experimental heart failure；J．Intern Med．、2014 BlankesteijnW．M．ら：A homologue of Drosophila tissue polarity gene frizzled is expressed in migrating myofibroblasts in the infarcted rat heart；Nat．Med．3、1997、541〜544 Dawson，K．ら：Role of the Wnt−Frizzled system in cardiac pathophysiology：a rapidly developing，poorly understood area with enormous potential；J．Physiol．591（6）、2013、1409〜1432 Tsaousi，A．ら：Wnt4／b−catenin signaling induces VSMC proliferation and is associated with initmal thickening；Circ．Res．108、2011、427〜436 Al−Chaqmaqchi，H．A．ら：Activation of Wnt／b−catenin pathway in monocytes derived from chronic kidney disease patients；PLoS One、8（7）、2013、doi：10．1371 de Oliveira，R．B．ら：Disturbances of Wnt／b−catenin pathway and energy metabolism in early CKD：effect of phosphate binders；Nephrol．Dial．Transplant．（2013）28（10）：2510〜2517 Boyden LMら：High bone density due to a mutation in LDL−receptor−related protein 5；N Engl J Med．2002年5月16日；346（20）：1513〜21、 Gong Yら：LDL receptor−related protein 5（LRP5）affects bone accrual and eye development；Cell 2001；107：513〜23 Kanazawa Aら：Association of the gene encoding wingless−type mammary tumor virus integration−site family member 5B（Wnt5B）with type 2 diabetes；Am J Hum Genet．2004年11月；75（5）：832〜43
本発明は、一般式（I）：
Figure 2017511309
 （式中、
LAはメチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−
から選択される置換基で置換されている；
または2個の置換基が同じ炭素原子に存在する場合、2個の置換基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、
C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員ヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；前記環は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−
から選択される置換基で置換されており；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊を表し；
「＊」はR2との付着点を示し、「＊＊」はフェニル基との付着点を示し；
R1は
5〜8員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）
から選択される基を表し；
前記5〜8員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される置換基で置換されており；
R2は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
「＊」はR3との付着点を示し、「＊＊」はLBとの付着点を示し；
R3は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
「＊」はR2との付着点を示し；
前記基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−N（R9）（R10）、−N（H）C（＝O）R9、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アミノ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
R4は水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R5は水素原子またはハロゲン原子または
シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−
から選択される基を表し；
R6は
C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−およびC1〜C6−アルコキシ−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で置換されており；
R7は水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表し；
R9、R10、R11は
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表す；
あるいは
R9R10はこれらが結合している原子または原子の群と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を形成する）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
本発明はさらに、上記の式（I）の化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、疾患を予防または治療するための上記の式（I）の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための上記の式（I）の化合物の使用に関する。
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」または「ハロ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。
「C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピルである。
「ハロ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語は上に定義されるものであり、かつ水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−（C1〜C6−アルキル）の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
「C1〜C6−アルコキシ−C2〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは「アルコキシ」という用語が上に定義されるものである、水素原子の1個が上に定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される飽和一価C2〜C6−アルコキシ基、例えば、メトキシアルコキシ、エトキシアルコキシ、ペントキシアルコキシ、ヘキソキシアルコキシ基もしくはメトキシエトキシ、エトキシエトキシ、イソ−プロポキシヘキソキシ基またはこれらの異性体を意味すると理解されるべきである。
「C2〜C6−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソプロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、
（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を含む（「C2〜C3−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
「C3〜C7−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C7−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル」）。
「C4〜C8−シクロアルケニル」という用語は、好ましくは4、5、6、7または8個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環のサイズが許す場合に共役しているまたはしていない1個または2個の二重結合とを含む一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記環は4、5または6個の炭素原子を含む（「C4〜C6−シクロアルケニル」）。前記C4〜C8−シクロアルケニル基は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基である。
「C3〜C6−シクロアルコキシ」という用語は、「C3〜C6−シクロアルキル」という用語が上に定義されるものである、式−O−（C3〜C6−シクロアルキル）の飽和一価単環式基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ基を意味するものと理解されるべきである。
「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NHから選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。
特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜7員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「4〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。
「4〜10員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NHから選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例は1個または複数の二重結合を含み得る、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル基がある。
「アリール」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、またはビフェニル基（「C12−アリール」基）、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラセニル基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル（naphthpyridinyl）、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル（oxepinyl）等から選択される。
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジルという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルを含む；またはチエニルという用語は、チエン−2−イルおよびチエン−3−イルを含む。好ましくは、ヘテロアリール基はピリジニル基である。
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C7−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C7」という用語は、3〜7個、すなわち、3、4、5、6または7個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C7」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C7；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「置換されていてもよい」という用語は、置換基の数が0となり得ることを意味する。特段の指示がない限り、置換されていてもよい基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上で水素原子を非水素置換基で置き換えることによって収容され得るだけの任意の置換基で置換され得る。一般に、任意の置換基の数は（存在する場合）1〜3個に及ぶ。
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素に取って代わる、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1回または複数」という用語は、「1、2、3、4または5回、特に1、2、3または4回、さらに特に1、2または3回、一層さらに特に1または2回」を意味するものと理解される。
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tertブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含む。不斉炭素原子は（R）または（S）配置で存在し得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Diacelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
Figure 2017511309
 としてさえ存在することができる。
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017511309
 （式中、
LAはメチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−
から選択される置換基で置換されている；
または2個の置換基が同じ炭素原子に存在する場合、2個の置換基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、
C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員ヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；前記環は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−
から選択される置換基で置換されており；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊を表し；
「＊」はR2との付着点を示し、「＊＊」はフェニル基との付着点を示し；
R1は
5〜8員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）
から選択される基を表し；
前記5〜8員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される置換基で置換されており；
R2は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
「＊」はR3との付着点を示し、「＊＊」はLBとの付着点を示し；
R3は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
「＊」はR2との付着点を示し；
前記基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−N（R9）（R10）、−N（H）C（＝O）R9、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アミノ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
R4は水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R5は水素原子またはハロゲン原子または
シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−
から選択される基を表し；
R6は
C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−およびC1〜C6−アルコキシ−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で置換されており；
R7は水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表し；
R9、R10、R11は
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表す；
あるいは
R9R10はこれらが結合している原子または原子の群と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を形成する）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
実施形態では、本発明は、LAがメチレン基を表し、前記メチレン基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−
から選択される置換基で置換されている；
または2個の置換基が同じ炭素原子に存在する場合、2個の置換基が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員ヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；前記環が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、LAがメチレン基を表し、前記メチレン基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、
ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−
から選択される置換基で置換されている；
または2個の置換基が同じ炭素原子に存在する場合、2個の置換基が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員ヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；前記環が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、LAがメチレン基を表し、前記メチレン基が場合により1回または2回、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で置換されており、前記メチレンが2個のC1〜C3−アルキル−基で置換されている場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C6−シクロアルキル−環を形成してもよい、上記の一般式（I）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、LAが−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−、−CH（C2H5）−、
Figure 2017511309
 を表し；シクロブチル−およびシクロプロピル−環が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、LAが−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−または
Figure 2017511309
 を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、LAが−CH2−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、LAが−CH（CH3）−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、LAが
Figure 2017511309
 を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、LBが＊N（H）−C（＝O）＊＊を表し；「＊」がR2との付着点を示し、「＊＊」がフェニル基との付着点を示す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、LBが＊C（＝O）−N（H）＊＊を表し；「＊」がR2との付着点を示し、「＊＊」がフェニル基との付着点を示す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R1が
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；「＊」がLAとの付着点を示し；R12がメチル、エチルまたはシクロプロピルを表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、R1が
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；「＊」がLAとの付着点を示す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R2が
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；「＊」がR3との付着点を示し、「＊＊」がLBとの付着点を示す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R2が
Figure 2017511309
 を表し；「＊」がR3との付着点を示し、「＊＊」がLBとの付着点を示す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R2が
Figure 2017511309
 を表し；「＊」がR3との付着点を示し、「＊＊」がLBとの付着点を示す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R2が
Figure 2017511309
 を表し；「＊」がR3との付着点を示し、「＊＊」がLBとの付着点を示す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R3が
Figure 2017511309
 を表し；「＊」がR2との付着点を示し；前記基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−N（R9）（R10）、−N（H）C（＝O）R9、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アミノ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R3が
Figure 2017511309
 を表し；「＊」がR2との付着点を示し；前記基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−N（R9）（R10）、−N（H）C（＝O）R9、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アミノ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R3が
Figure 2017511309
 を表し；「＊」がR2との付着点を示し；前記基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−N（R9）（R10）、−N（H）C（＝O）R9、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アミノ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R4が水素原子を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R5が水素原子を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R6が
C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−およびC1〜C6−アルコキシ−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R6が
C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−アリール、−ヘテロアリール、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−またはC1〜C6−アルコキシ−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R6が
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C6−アルコキシ−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−、シアノ−、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−アルコキシ−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、
C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9
から選択される置換基で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R6が
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C6−アルコキシ−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−、シアノ−、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−アルコキシ−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、
C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9
から選択される置換基で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R6が
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−アルコキシ−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、
C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9
から選択される置換基で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R6が
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−およびC1〜C6−アルコキシ−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R6が
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−およびC1〜C6−アルコキシ−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R6が
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−およびC1〜C6−アルコキシ−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、
ハロ−、C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−
から選択される置換基で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R6が
C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）
から選択される基を表し；前記C1〜C3−アルキル−およびC1〜C3−アルコキシ−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、C1〜C3−アルコキシ−、R9−S（＝O）2−で置換されている、上記の一般式（I）の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R6がハロゲン、C1〜C4−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R6がメトキシ−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−、メチル−、トリフルオロメチル−、tert−ブチル−、クロロ−、ブロモ−、シアノ−、メトキシメチル−、−C（＝O）NH2、−CH2−S（＝O）2−CH3から選択される基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6がハロゲンを表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6がフルオロ−C1〜C3−アルキル−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6がフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6がC1〜C4−アルコキシ−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6がシクロプロピルオキシ−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6がシクロプロピルメトキシ−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態では、R6がクロロ、C1〜C4−アルキル−、メトキシ−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−、トリフルオロメチル−、−C（＝O）NH2、−CH2−O−CH3または−CH2−S（＝O）2−CH3を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、R6がジフルオロメトキシ−またはトリフルオロメトキシ−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、R6がクロロ、C1〜C4−アルキル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−またはトリフルオロメチル−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、R6がクロロを表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、R6がC1〜C4−アルキル−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、R6がメトキシを表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、R6がトリフルオロメチルを表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、R6がトリフルオロメトキシを表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、R6がジフルオロメトキシ−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、R6がtert−ブチルを表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、R6が−C（＝O）−N（R9）（R10）を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、R6が−C（＝O）−NH2を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、R6が−CH2−O−CH3を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、R6が−CH2−S（＝O）2−CH3を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、R6がR9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し、R9がC1〜C3−アルキル−基、好ましくはメチル−基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R7が−H、C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R7が−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R9が−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R9が−Hを表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R10が−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R10が−Hを表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R11が−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R11が−Hを表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。
組み合わせのいくつかの例を以下で示す。しかしながら、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。
好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017511309
 （式中、
LAは−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−、−CH（C2H5）−、
Figure 2017511309
 を表し；シクロブチル−およびシクロプロピル−環は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−およびC1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊を表し；
「＊」はR2との付着点を示し、「＊＊」はフェニル基との付着点を示し；
R1は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
＊はLAとの付着点を示し；R12はメチル、エチルまたはシクロプロピルを表し；
R2は
Figure 2017511309
 を表し；
「＊」はR3との付着点を示し、「＊＊」はLBとの付着点を示し；
R3は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
「＊」はR2との付着点を示し；
前記基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−N（R9）（R10）、−N（H）C（＝O）R9、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アミノ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R6は
C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−およびC1〜C6−アルコキシ−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で置換されており；
R7は水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表し；
R9、R10、R11は
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表す；
あるいは
R9R10はこれらが結合している原子または原子の群と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を形成する）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017511309
 （式中、
LAは−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−、−CH（C2H5）−、
Figure 2017511309
 を表し；シクロブチル−およびシクロプロピル−環は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−およびC1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊を表し；
「＊」はR2との付着点を示し、「＊＊」はフェニル基との付着点を示し；
R1は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
＊はLAとの付着点を示し；R12はメチル、エチルまたはシクロプロピルを表し；
R2は
Figure 2017511309
 を表し；
「＊」はR3との付着点を示し、「＊＊」はLBとの付着点を示し；
R3は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
「＊」はR2との付着点を示し；
前記基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−N（R9）（R10）、−N（H）C（＝O）R9、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アミノ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R6は
C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−およびC1〜C6−アルコキシ−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で置換されており；
R7は水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表し；
R9、R10、R11は
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表す；
あるいは
R9R10はこれらが結合している原子または原子の群と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を形成する）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017511309
 （式中、
LAは−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−、−CH（C2H5）−、
Figure 2017511309
 を表し；シクロブチル−およびシクロプロピル−環は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−およびC1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊を表し；
「＊」はR2との付着点を示し、「＊＊」はフェニル基との付着点を示し；
R1は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
＊はLAとの付着点を示し；R12はメチル、エチルまたはシクロプロピルを表し；
R2は
Figure 2017511309
 を表し；
「＊」はR3との付着点を示し、「＊＊」はLBとの付着点を示し；
R3は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
「＊」はR2との付着点を示し；
前記基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−N（R9）（R10）、−N（H）C（＝O）R9、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アミノ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R6は
C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−およびC1〜C6−アルコキシ−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で置換されており；
R7は水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表し；
R9、R10、R11は
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表す；
あるいは
R9R10はこれらが結合している原子または原子の群と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を形成する）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017511309
 （式中、
LAは−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−、−CH（C2H5）−、
Figure 2017511309
 を表し；シクロブチル−およびシクロプロピル−環は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−およびC1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊を表し；
「＊」はR2との付着点を示し、「＊＊」はフェニル基との付着点を示し；
R1は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
＊はLAとの付着点を示し；R12はメチル、エチルまたはシクロプロピルを表し；
R2は
Figure 2017511309
 を表し；
「＊」はR3との付着点を示し、「＊＊」はLBとの付着点を示し；
R3は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
「＊」はR2との付着点を示し；
前記基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−N（R9）（R10）、−N（H）C（＝O）R9、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アミノ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R6は
C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−およびC1〜C6−アルコキシ−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で置換されており；
R7は水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表し；
R9、R10、R11は
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表す；
あるいは
R9R10はこれらが結合している原子または原子の群と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を形成する）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017511309
 （式中、
LAは−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−、−CH（C2H5）−、
Figure 2017511309
 を表し；シクロブチル−およびシクロプロピル−環は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−およびC1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊を表し；
「＊」はR2との付着点を示し、「＊＊」はフェニル基との付着点を示し；
R1は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
＊はLAとの付着点を示し；R12はメチル、エチルまたはシクロプロピルを表し；
R2は
Figure 2017511309
 を表し；
「＊」はR3との付着点を示し、「＊＊」はLBとの付着点を示し；
R3は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
「＊」はR2との付着点を示し；
前記基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−N（R9）（R10）、−N（H）C（＝O）R9、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アミノ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R6は
C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−およびC1〜C6−アルコキシ−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で置換されており；
R7は水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表し；
R9、R10、R11は
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表す；
あるいは
R9R10はこれらが結合している原子または原子の群と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を形成する）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017511309
 （式中、
LAは−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−、−CH（C2H5）−、
Figure 2017511309
 を表し；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊を表し；
「＊」はR2との付着点を示し、「＊＊」はフェニル基との付着点を示し；
R1は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
＊はLAとの付着点を示し；R12はメチル、エチルまたはシクロプロピルを表し；
R2は
Figure 2017511309
 を表し；
「＊」はR3との付着点を示し、「＊＊」はLBとの付着点を示し；
R3は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
「＊」はR2との付着点を示し；
前記基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−N（R9）（R10）、−N（H）C（＝O）R9、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アミノ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R6はメトキシ−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−、メチル−、トリフルオロメチル−、tert−ブチル−、クロロ−、ブロモ−、シアノ−、メトキシメチル−、−C（＝O）NH2、−CH2−S（＝O）2−CH3から選択される基を表し；
R9は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
R10は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017511309
 （式中、
LAは−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−または
Figure 2017511309
 を表し；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊を表し；
「＊」はR2との付着点を示し、「＊＊」はフェニル基との付着点を示し；
R1は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
「＊」はLAとの付着点を示し；R2は
Figure 2017511309
 を表し；
「＊」はR3との付着点を示し、「＊＊」はLBとの付着点を示し；
R3は
Figure 2017511309
 から選択される基を表し；
「＊」はR2との付着点を示し；
前記基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−N（R9）（R10）、−N（H）C（＝O）R9、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アミノ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R6はメトキシ−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−、メチル−、トリフルオロメチル−、tert−ブチル−、クロロ−、ブロモ−、シアノ−、メトキシメチル−、−C（＝O）NH2、−CH2−S（＝O）2−CH3から選択される基を表し；
R9は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
R10は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。
さらに、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）の化合物を網羅する。
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
好ましい実施形態では、本発明は、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（VI）：
Figure 2017511309
 （式中、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物を、カルボン酸HO2C−LA−R1または対応する塩化アシルCl−C（＝O）−LA−R1（式中、LAおよびR1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させる；あるいは適当な試薬、例えば、Cl−C（＝O）−LA−LG（式中、LAは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）、およびその後、それだけに限らないが環状二級アミンによって例示されるR1の導入に適した剤と反応させて；
それによって、任意の脱保護をして、一般式（Ia）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
別の実施形態によると、本発明はまた、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（XI）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物を一般式R3R2NH2（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物と反応させて；
それによって、任意の脱保護をして、一般式（Ia）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
別の実施形態によると、本発明はまた、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（XIa）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物を一般式R3R2NH2（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物と反応させて；
それによって、任意の脱保護をして、一般式（Ia）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
別の実施形態によると、本発明はまた、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（XVII）：
Figure 2017511309
 （式中、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物を、カルボン酸HO2C−LA−R1または対応する塩化アシルCl−C（＝O）−LA−R1（式中、LAおよびR1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させる；あるいは適当な試薬、例えば、Cl−C（＝O）−LA−LG（式中、LAは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）、およびその後、それだけに限らないが環状二級アミンによって例示されるR1の導入に適した剤と反応させて；
それによって、任意の脱保護をして、一般式（Ib）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
別の実施形態によると、本発明はまた、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（XXII）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物をカルボン酸HO2C−R2−R3（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させる；あるいは
カルボン酸X−R2−CO2H（式中、R2は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させ、その後、R3−X’（式中、R3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）を用いたSuzukiカップリングなどのパラジウム触媒カップリング反応に供して（X−R2−CO2HおよびR3−X’中、XとX’は共にパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたはボロン酸もしくはそのエステルを表し、但し、Xがボロン酸またはそのエステルを表す場合、X’はクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシなどを表す、または逆もまた同様である）、
それによって、任意の脱保護をして、一般式（Ib）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
別の実施形態によると、本発明はまた、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（XXIV）：
Figure 2017511309
 （式中、R2、R3、R4、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物をカルボン酸HO2C−LA−R1または対応する塩化アシルCl−C（＝O）−LA−R1（式中、LAおよびR1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させて；
それによって、任意の脱保護をして、一般式（Ic）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
別の実施形態によると、本発明はまた、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（XXV）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R2、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物を一般式R3−X’（式中、R3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物と反応させて
（XとX’は共にパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたはボロン酸もしくはそのエステルを表し、但し、Xがボロン酸またはそのエステルを表す場合、X’はクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシなどを表す、または逆もまた同様である）、
それによって、任意の脱保護をして、一般式（Ia）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（VI）：
Figure 2017511309
 （式中、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物を網羅する。
本発明はまた、一般式（XI）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物を網羅する。
本発明はまた、一般式（XIa）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R5およびR6は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物を網羅する。
本発明はまた、一般式（XVII）：
Figure 2017511309
 （式中、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物を網羅する。
本発明はまた、一般式（XXII）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R5およびR6は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物を網羅する。
本発明はまた、一般式（XXIV）：
Figure 2017511309
 （式中、R2、R3、R4、R5およびR6は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物を網羅する。
本発明はまた、一般式（XXV）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R2、R5およびR6は上記の一般式（I）について定義される通りであり、Xはパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたはボロン酸もしくはそのエステルを表す）
の中間体化合物を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（VI）：
Figure 2017511309
 （式中、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（XI）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（XIa）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R5およびR6は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（XVII）：
Figure 2017511309
 （式中、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（XXII）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R5およびR6は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（XXIV）：
Figure 2017511309
 （式中、R2、R3、R4、R5およびR6は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（XXV）：
Figure 2017511309
 （式中、LA、R1、R2、R5およびR6は上記の一般式（I）について定義される通りであり、Xはパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたはボロン酸もしくはそのエステルを表す）
の中間体化合物の使用を網羅する。
本発明の化合物の一般的合成
以下の段落は、式（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）（式中、LA、R1、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物を調製するのに適した種々の合成アプローチを概説するものである。スキームAに示されるように、R4が水素を表す式（Ia）および（Ib）は共に、アミドリンカーLBの異なる配向を特徴とする（式（Ia）では−NH−C（＝O）−を表す一方、式（Ib）では−C（＝O）−NH−を表す）という点で、式（I）の部分集合を構成する。式（Ic）中、LBは、式（Ib）とは異なり、−C（＝O）−NH−を表し、R4は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであるが、水素とは異なる。式（Id）中、LBは、式（Ia）とは異なり、−NH−C（＝O）−を表し、R4は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであるが、水素とは異なる。
Figure 2017511309
 スキームA：式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）
下記の経路に加えて、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識にしたがって、他の経路を使用して標的化合物を合成してもよい。そのため、以下のスキームで例示される変換の順序は限定的であることを意図しておらず、種々のスキームからの適当な合成ステップを組み合わせて追加の合成順序を形成することができる。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基R1、R2、R3、R4、R5および／またはR6のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体的な例を後の段落で記載する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
スキームBは、適当な塩素化剤、例えば、塩化オキサリルで処理することによって、対応する塩化ベンゾイル（III）に変換することができるメタ−ニトロ安息香酸誘導体（II）（式中、R5およびR6は一般式（I）の化合物について定義される通りである）から始める、式（Ia）（式中、LA、R1、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物の調製を概説している。式（II）の安息香酸誘導体は当業者に周知であり、通常、商業的に入手可能である。式（III）の前記塩化ベンゾイルを、その後、例えば、アミンR3−R2−NH2（式中、R2およびR3は一般式（I）の化合物について定義される通りである）によるアミノリシスによって直接、一般式（V）のアミドに変換することができる。あるいは、式（V）のアミドを、式（IV）のアミドをもたらすアミンX−R2−NH2（式中、R2は一般式（I）の化合物について定義される通りである）を用いたアミノリシス（III）によって2段階で得ることができる。その後、前記アミドを、Suzukiカップリングなどのパラジウム触媒カップリング反応で、R3−X’（式中、R3は一般式（I）の化合物について定義される通りである）とカップリングして一般式（V）のアミドを得ることができる。X−R2−NH2およびR3−X’中、XとX’は共にパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、−O−S（＝O）2C4F9（ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）またはボロン酸もしくはそのエステルを表し、但し、Xがボロン酸またはそのエステルを表す場合、X’はクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシなどを表す、または逆もまた同様である。
次いで、前記アミド（V）中に存在するニトロ基を、適当な還元剤、例えば、塩化チタン（III）による処理、または適当な触媒、例えば、パラジウム炭の存在下での水素化によって還元して式（VI）のアニリンを得る。次いで、式（VI）の前記アニリンを式（Ia）の化合物に精緻化する。これは、式（VI）の化合物を、適当な溶媒（N，N−ジメチルホルムアミドなど）中、例えば、三級脂肪族アミン（N，N−ジイソプロピルエチルアミンなど）および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても知られている）の存在下で、アミドカップリング反応で、カルボン酸HO2C−LA−R1（式中、LAおよびR1は一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させることによって直接達成することができる。あるいは、アニリン（VI）の式（Ia）の化合物への変換を、アニリン（VI）を適当な試薬、例えば、Cl−C（＝O）−LA−R1と反応させる、または2段階合成で、最初にCl−C（＝O）−LA−LG（式中、LAは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）と反応させて、式（VII）の対応する化合物を得て、その後、これを、それだけに限らないが、環状二級アミンによって例示されるR1の導入に適した剤と反応させて、式（Ia）の化合物を得ることによって行うことができる。スキームBに示されるように、式（Ia）の化合物への複数の合成経路が存在する。塩化ベンゾイル（III）を、上記のアミドカップリング反応で、X−R2−NH2（XおよびR2は上記のように定義される）と反応させて、式（IV）の化合物を得て、これを適当な還元剤（塩化チタン（III）など）で処理することによって式（IVa）の化合物に還元することができる。さらに、式（IV）の化合物を、上記のアミドカップリング反応で、式（II）のメタ−ニトロ安息香酸から直接調製することができる（R2、R5、R6、Xは上記のように定義される）。式（IVa）のアニリンを、Cl−C（＝O）−LA−LG（式中、LAおよびLGは上記のように定義される）と反応させて式（VIIa）の化合物を得て、その後、これを上記のように定義されるR1の導入に適した剤と反応させて式（XXV）の化合物を得ることができる。その後、一般式（XXV）の化合物を上記のパラジウム触媒カップリング反応で反応させて、式（Ia）の化合物を得ることができる。式（V）の化合物を、式（II）の化合物から始めて、上記のアミドカップリング反応で、R3−R2−NH2（R2およびR3は上記のように定義される）と直接カップリングすることができる。
Figure 2017511309
 スキームB：式（II）のメタ−ニトロ安息香酸誘導体からの式（Ia）の化合物の調製
あるいは、式（Ia）の化合物を、スキームCで概説されるように、式（VIII）（式中、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）のメタ−アミノ安息香酸誘導体から始めて調製することができる。式（VIII）の前記メタ−アミノ安息香酸誘導体は当業者に周知であり、多くの場合商業的に入手可能である。式（VIII）の化合物を、スキームBの文脈に記載される標準的アミドカップリング反応で、アミンR3R2NH2（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させて、式（VI）のアミド誘導体を得ることができる。式（VI）の前記化合物を、式（VIII）の上記酸をアミンX−R2−NH2（式中、R2は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）とカップリングして、式（IX）のアミドを得ることによっても得ることができる。その後、一般式（VI）のアミドをそれぞれ得るために、これらをR3−X’（式中、R3は一般式（I）の化合物について定義される通りである）とのSuzukiカップリングなどのパラジウム触媒カップリング反応に供する。X−R2−NH2およびR3−X’中、XとX’は共にパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたはボロン酸もしくはそのエステルを表し、但し、Xがボロン酸またはそのエステルを表す場合、X’はクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシなどを表す、または逆もまた同様である。その後、式（VI）のアミドを、スキームBの文脈で上記の式（Ia）の化合物に変換する。スキームCに示されるように、式（Ia）の化合物への複数の合成経路が存在する。式（IX）の化合物を、スキームBの文脈で上記のアミドカップリング反応で、カルボン酸HOOC−LA−R1（LAおよびR1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）とカップリングして式（XXV）の化合物を得ることができ、これを上記のスキームBの文脈に記載されるパラジウム触媒カップリング反応で反応させて、式（Ia）の化合物を得る。
Figure 2017511309
 スキームC：式（VIII）のメタ−アミノ安息香酸誘導体からの式（Ia）の化合物の調製
式（VIII）（式中、R5およびR6は一般式（I）の化合物について定義される通りである）のメタ−アミノ安息香酸誘導体を式（Ia）の化合物に変換するために、合成ステップの順序をスキームDに概説されるように変えることができる。式（VIII）の前記安息香酸誘導体を、式（X）（式中、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）の化合物に変換し、引き続いて、例えば、それだけに限らないが適当な環状二級アミンによって例示されるR1の導入に適した試薬を用いた式（X）の化合物のアミノリシスによって、式（XI）の化合物を得ることができる。式（XI）の化合物を、スキームBの文脈で記載される標準的アミドカップリング反応で、式HOOC−LA−R1（LAおよびR1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）のカルボン酸と、または対応するカルボン酸塩化物Cl（C＝O）−LA−R1（R1およびLAは上記のように定義される）と反応させることによって、式（VIII）のメタ−アミノ安息香酸から直接合成することができる。その後、式（XI）の化合物中に存在するカルボキシ基を、適当な溶媒（N，N−ジメチルホルムアミドなど）中、例えば、三級脂肪族アミン（N，N−ジイソプロピルエチルアミンなど）および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても知られている）の存在下で、アミドカップリング反応で、アミンR3R2NH2（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）とカップリングして、式（Ia）の化合物を得ることができる。さらに、式（XI）の化合物を、上記のアミドカップリング反応で、式X−R2−NH2（XおよびR2は上記のスキームBの文脈で記載されるように定義される通りである）のアミンと反応させて式（XXV）の化合物を得ることができ、これをスキームBの文脈で記載されるパラジウム触媒カップリング反応によって変換して、式（Ia）の化合物を得ることができる。
Figure 2017511309
 スキームD：式（VIII）のメタ−アミノ安息香酸誘導体からの式（Ia）の化合物の代替調製
式（VIII）の前記安息香酸誘導体の代わりに、式（XII）（式中、R5およびR6は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、REはC1〜C6−アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを表す）の対応するエステル類似体を、スキームEに概説されるように式（Ia）の化合物を調製するために同様の様式で使用することができる。式（XII）のエステルは当業者に周知であり、多くの場合、商業的に入手可能である。式（XII）の前記安息香酸エステルの式（XIV）（式中、LAおよびR1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物への精緻化は、式（XIII）（式中、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）の化合物を介して進行することができ、これはスキームDの文脈で記載されるのと同様に行うことができる。あるいは、（XII）の（XIV）への変換を、式R1−LA−COOH（R1およびLAは上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）のカルボン酸の、上記のスキームDの文脈で記載される標準的アミドカップリング反応を介して行うことができる。その後、式（XIV）の化合物中に存在するエステル基を、例えば、水酸化リチウムとの反応によってけん化して式（XIa）のリチウム塩を得ることができる。次いで、式（XIa）の前記リチウム塩または対応するカルボン酸を式（Ia）（R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物に変換する。これを、式（XI）の化合物で始めて、上記のスキームDの文脈で記載されるのと異なる方法で行うことができる。
Figure 2017511309
 スキームE：式（XII）のメタ−アミノ安息香酸エステルからの式（Ia）の化合物の調製
式（XV）（式中、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）のメタ−ニトロアニリン誘導体からの式（Ib）の化合物への第1のアプローチをスキームFに概説する。式（XV）の前記メタ−ニトロアニリン誘導体は当業者に周知であり、通常、商業的に入手可能である。これらを、例えば、適当な塩基（炭酸カリウムなど）の存在下および適当な溶媒（アセトニトリルなど）の存在下、カルボン酸塩化物R3−R2−C（＝O）Cl（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させることによって、式（XVI）のアミド誘導体に変換することができる。ピリジンなどの塩基性溶媒は、塩基と溶媒の両方の役割をそれぞれ果たすことができる。あるいは、（XV）の（XVI）への変換を、標準的アミドカップリング反応を介して行うことができる。さらに、式（XV）のニトロ化合物を、2段階順序で、式（XVI）の化合物に変換することができる。これを、（XV）のX−R2−NH2（R2は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、Xは、その後のステップで、R3−X’（R3は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、X’はパラジウム触媒カップリング反応を行うためのスキームBの文脈で記載されるように定義される通りである）を用いて行うことができるパラジウム触媒カップリング反応を行うためにスキームBの文脈で記載されるように定義される通りである）とのアミドカップリング反応（方法はスキームBの文脈で記載される）を介して行うことができる。パラジウム触媒カップリング反応後、式（XVI）のアミド中に存在するニトロ基をその後、例えば、適当な触媒（例えば、パラジウム炭）の存在下での水素化によって還元して、式（XVII）の対応するアニリン誘導体を得ることができる。次いで、式（XVII）の前記アニリンを式（Ib）の化合物に精緻化することができる。これは、式（XVII）の化合物を、適当な溶媒（N，N−ジメチルホルムアミドなど）中、例えば、三級脂肪族アミン（N，N−ジイソプロピルエチルアミンなど）および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても知られている）の存在下で、アミドカップリング反応で、カルボン酸HO2C−L
A−R1（式中、LAおよびR1は一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させることによって直接達成することができる。あるいは、アニリン（XVII）の式（Ib）の化合物への変換を、アニリン（XVII）を適当な試薬、例えば、Cl−C（＝O）−LA−LG（式中、LAは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）と反応させて、式（XVIII）の対応する化合物を得て、その後、これを、それだけに限らないが、環状二級アミンによって例示されるR1（R1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の導入に適した剤と反応させて、式（Ib）の化合物を得ることによって行うことができる。
Figure 2017511309
 スキームF：式（XV）のメタ−ニトロアニリン誘導体からの式（Ib）の化合物の調製
スキームGは、式（XIX）（式中、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、そのニトロ基とアミノ基それぞれの逆配置によって式（XV）の化合物とは異なる）のメタ−ニトロアニリン誘導体からの式（Ib）の化合物のための代替合成経路としてスキームFと相補的なアプローチを概説している。式（XIX）の前記メタ−ニトロアニリン誘導体は当業者に周知であり、通常、商業的に入手可能である。これらを、標準的アミドカップリング反応で、カルボン酸LG−LA−CO2Hと反応させることによって、式（XX）（式中、LAは上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）のアミド誘導体に変換することができる。その後、式（XX）の前記アミドを、それだけに限らないが環状二級アミンによって例示されるR1の導入に適した試薬を用いて、式（XXI）（式中、R1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物に変換することができる。あるいは、化合物（XIX）の式（XXI）の化合物への変換を、上記のアミドカップリング反応で、式R1−LA−COOH（式中、R1およびLAは上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物、または対応するカルボン酸塩化物を反応させることによって直接達成することができる。次いで、式（XXI）のアミド中に存在するニトロ基を、例えば、適当な触媒（例えば、パラジウム炭）の存在下での水素化によって還元して、式（XXII）の対応するアニリン誘導体を得る。式（XXII）の化合物を、適当な溶媒（N，N−ジメチルホルムアミドなど）中、例えば、三級脂肪族アミン（N，N−ジイソプロピルエチルアミンなど）および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても知られている）の存在下で、アミドカップリング反応で、カルボン酸R3R2CO2H（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させて、式（Ib）の化合物を得ることができる。式（Ib）の化合物を、式（XXII）の上記アニリンをカルボン酸X−R2−CO2H（式中、R2は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）とカップリングして、式（XXIII）のアミドを得ることによっても得ることができる。その後、式（Ib）の化合物をそれぞれ得るために、これらをR3−X’（式中、R3は一般式（I）の化合物について定義される通りである）とのSuzukiカップリングなどのパラジウム触媒カップリング反応に供することができる。X−R2−CO2HおよびR3−X’中、XとX’は共にパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたはボロン酸もしくはそのエステルを表し、但し、Xがボロン酸またはそのエステルを表す場合、X’はクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシなどを表す、または逆もまた同様である。
Figure 2017511309
 スキームG：式（XIX）のメタ−ニトロアニリン誘導体からの式（Ib）の化合物の調製
スキームEに示される式（XII）の安息香酸エステル誘導体の代わりに、式（XXVI）（式中、R5およびR6は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、Aはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、好ましくはブロモを表す）の対応するメタ−置換類似体を、スキームHに概説されるように式（XIa）の化合物を調製するために同様の様式で使用することができる。式（XXVI）の化合物は当業者に周知であり、多くの場合、商業的に入手可能である。式（XXVI）の前記化合物の式（XXVIII）（式中、LAおよびR1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物への精緻化は、式（XXVII）（式中、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）の化合物を介して進行することができ、これはスキームDの文脈で記載されるのと同様に行うことができる。あるいは、（XXVI）の（XXVIII）への変換を、式R1−LA−COOH（R1およびLAは上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）のカルボン酸の、上記の標準的アミドカップリング反応を介して行うことができる。式（XXVIII）の化合物を、式（XIV）（式中、REはC1〜C6−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す）の対応するエステルに変換する。この種の反応を、50〜150℃に及ぶ高温、例えば、100℃および加圧一酸化炭素、例えば、10〜20barで、アルコールRE−OH（REは上記のように定義される通りである、例えば、エタノールである）中、パラジウム触媒反応、例えば、ジクロロパラジウム−プロパン−1，3−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）下で、脂肪族アミン、例えば、トリエチルアミンを用いて行って、式（XIV）の化合物を得ることができる。その後、式（XIV）の化合物中に存在するエステル基を、例えば、水酸化リチウムとの反応によってけん化して式（XIa）のリチウム塩を得ることができる。
Figure 2017511309
 スキームH：式（XXVI）のメタ−アミノブロモベンゼン誘導体からの式（XIa）の化合物の調製
スキームIは水素とは異なるR4基の導入を示している。そのようにするため、式（XVII）（式中、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、これは例えば、スキームFにより調製することができる）の一級アニリンを、式（XXIX）（式中、R4は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであるが、水素とは異なる）の二級アニリンに変換することができる。これは、当業者に知られている種々の方法、例えば、適当な溶媒（塩素化炭化水素、好ましくはジクロロメタンなど）中、適当な水素化ホウ素試薬（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなど）の存在下および適当な酸（酢酸など）の存在下での、R4を与えるのに適したアルデヒド、例えば、R4＝ベンジルについてはベンズアルデヒドによる還元的アミノ化によって達成することができる。その後、式（XXIX）の得られた化合物を、式（Ic）（式中、LA、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである、但し、R4は水素とは異なる）の化合物に精緻化する。
Figure 2017511309
 スキームI：一般式（XVII）の化合物からの式（Ic）の化合物の調製
スキームJは水素とは異なるR4基の導入を示している。そのようにするため、式（VI）（式中、R2、R3、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、これは例えば、スキームCにより調製することができる）の一級アニリンを、式（XXX）（式中、R4は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであるが、水素とは異なる）の二級アニリンに変換することができる。これは、当業者に知られている種々の方法、例えば、適当な溶媒（塩素化炭化水素、好ましくはジクロロメタンなど）中、適当な水素化ホウ素試薬（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなど）の存在下および適当な酸（酢酸など）の存在下での、R4を与えるのに適したアルデヒド、例えば、R4＝ベンジルについてはベンズアルデヒドによる還元的アミノ化によって達成することができる。その後、式（XXX）の得られた化合物を、式（Id）（式中、LA、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである、但し、R4は水素とは異なる）の化合物に精緻化する。
Figure 2017511309
 スキームJ：一般式（VI）の化合物からの式（Id）の化合物の調製
さらなる詳細（反応条件、適当な溶媒等）は、以下の実験節から得ることができる。
本文中、特に実験節において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる前記塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの化学名または構造式の接尾辞は、化学量論的指定としてではなく、単なる塩型として理解されるべきである。
合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義する場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として、調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様に当てはまる。
実験節
以下の表は、この段落および実施例節で使用される略語を列挙するものである。
Figure 2017511309
方法：
方法1：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶離液A：水＋0．05体積％ギ酸（98％）、溶離液B：アセトニトリル＋0．05体積％ギ酸（98％）；勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法2：
機器：Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水＋0．1体積％ギ酸（99％）／アセトニトリル勾配；温度：室温；注入：2500μL；DADスキャン：210〜400nm。
方法3：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法4：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法5：
機器：Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水＋0．2体積％アンモニア（32％）／アセトニトリル勾配；温度：室温；注入：2500μL；DADスキャン：210〜400nm。
方法6：
機器：JASCO P2000 Polarimeter；波長589nm；温度：20℃；積分時間10秒；経路長100mm。
方法7：
機器：Waters製のAcquity UPLC；質量検出器：Micromass（現在Waters）製のLCT；カラム：Phenomenex製のKinetex C18、50×2．1mm、2．6μm粒子、60℃；溶媒：A：水＋0．05％ギ酸；B：アセトニトリル＋0．05％ギ酸；注入：0．5μL；流量：1．3mL／分；勾配99％A、1％B、1．9分までに1％A、99％Bまで線形；1．9〜2．10分不変；2．20分までに99％A、1％Bに戻る。
選択された実施例の1H−NMRデータを1H−NMRピークリストの形態で列挙する。各シグナルピークについて、δ値（ppm）を与え、引き続いて、シグナル強度を丸括弧中に報告する。異なるピークのδ値−シグナル強度のペアはカンマで分離する。そのため、ピークリストを、一般的な形態：δ1（強度1）、δ2（強度2）、…、δi（強度i）、…、δn（強度n）で記載する。
鋭いシグナルの強度は、印刷されたNMRスペクトルのシグナルの高さ（cm）に相関する。他のシグナルと比べると、このデータはシグナル強度の実際の比に相関し得る。ブロードなシグナルの場合、2つ以上のピーク、またはスペクトルに示される最も強いシグナルと比べたその相対強度と合わせたシグナルの中心を示す。1H−NMRピークリストは古典的な1H−NMR読み取りと同様であるので、通常は、古典的なNMR解釈で列挙される全てのピークを含む。さらに、古典的な1H−NMRプリントアウトと同様に、ピークリストは溶媒シグナル、標的化合物の立体異性体に由来するシグナル（本発明の目的も）、および／または不純物のピークを示し得る。立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは、典型的には標的化合物（例えば、90％超の純度を有する）と比べて低い強度で示される。このような立体異性体および／または不純物は特定の製造方法に典型的であり得るので、これらのピークが「副産物指紋」に基づいて製造方法の再現を確認するのに役立ち得る。既知の方法（MestReC、ACDシミュレーションまたは経験的に評価した期待値の使用）によって標的化合物のピークを計算する専門家は、場合によりさらなる強度フィルタを用いて、必要とされる標的化合物のピークを単離することができる。このような操作は古典的な1H−NMR解釈でのピークピッキングと同様であるだろう。ピークリストの形態のNMRデータの報告の詳細な説明は、刊行物「特許出願中のNMRピークリストデータの引用」（研究の開示データベース番号605005、2014、2014年8月1日またはhttp：／／www．researchdisclosure．com／searching−disclosures参照）中に見出すことができる。研究の開示データベース番号605005に記載されるピークピッキング手順で、パラメータ「MinimumHeight」は1％〜4％の間で調整することができる。測定化合物の化学構造に応じておよび／または濃度に応じて、パラメータ「MinimumHeight」を1％未満に設定することが合理的となり得る。
中間体
中間体1
3−アミノ−N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 3−アミノ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（国際公開第2007／31791号パンフレットから既知、5．00g、22．6mmol）および6−ブロモピリダジン−3−アミン（5．51g、31．7mmol）のDMF（80mL）中溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP、17．7g、33．9mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（11．8mL、67．8mmol）を添加した。得られた混合物を60℃で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、次いで、ジクロロメタンに溶解し、1N塩化水素水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて残渣を精製した。標記化合物880mgが得られた（理論値の10％）。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝5．67（s，2H），7．20−7．28（m，2H），7．44（d，1H），8．02（d，1H），8．33（d，1H），11．48（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．07分；MS（ESIpos）：m／z＝377［M＋H］＋．
中間体2
3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
Figure 2017511309
 3−アミノ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（2．50g、11．3mmol）およびピリジン（1．92mL、23．7mmol、2．1当量）のCH2Cl2（50mL）中溶液に、0℃でクロロアセチルクロリド（0．95mL、11．9mmol、1．05当量）を滴加した。得られた混合物を室温まで加温させ、その温度で5時間攪拌した。得られた溶液をCH2Cl2／イソプロパノール混合物（4：1、50mL）で処理した。得られた溶液を1N HCl水溶液（50mL）で洗浄し、乾燥させ（無水MgSO4）、減圧下で濃縮すると、不純な3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（3．52g）が得られた。この物質をさらに精製することなくその後の反応に使用した。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝4．35（s，2H），7．52（ddm，J＝1．5，8．7Hz，1H），7．80（dd，J＝2．1，8．7Hz，1H），8．47（d，J＝2．1Hz，1H），10．17（s，1H），13．28（brs，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝298（［M＋H］＋，100％）；MS（ESIneg）：m／z＝296（［M−H］−，100％），593（［2M−H］−，100％）．
中間体3
3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
Figure 2017511309
 3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（中間体2に記載されているのと同様の様式で調製、3．52g、11．8mmol）のDMF（50mL）中溶液に、モルホリン（2．2mL、24．8mmol、2．1当量）、トリエチルアミン（3．5mL、24．8mmol、2．1当量）およびヨウ化カリウム（0．30g、1．83mmol、0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた混合物を水（75mL）で希釈した。水溶液をCH2Cl2／イソプロパノール溶液（4：1、5×50mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（50mL）で洗浄し、乾燥させ（無水Na2SO4）、減圧下で濃縮すると、不純な3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（2．87g）が得られた。この物質をさらに精製することなくその後の反応に使用した。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．54−2．59（m，4H），3．20（s，2H），3．61−3．66（m，4H），7．49−7．54（m，1H），7．76（dd，J＝2．1，8．6Hz，1H），8．80（d，J＝2．1Hz，1H），9．81（s，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝0．58分；MS（ESIpos）：m／z＝349（［M＋H］＋，100％）；MS（ESIneg）：m／z＝347（［M−H］−，100％）．
中間体4
2−クロロ−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド
Figure 2017511309
 5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）アニリン（17．3g、77．7mmol）およびピリジン（6．60mL、81．5mmol、1．05当量）のCH2Cl2（250mL）中溶液に、0℃でクロロアセチルクロリド（6．50mL、81．5mmol、1．05当量）を滴加した。得られた混合物を室温に加温し、その温度で12時間攪拌した。得られた混合物をCH2Cl2（250mL）で希釈し、水（200mL）、引き続いて飽和NaCl溶液（250mL）で洗浄し、乾燥させ（無水MgSO4）、減圧下で濃縮すると、不純な2−クロロ−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（23．8g）が得られた。この物質をさらに精製することなくその後の反応に使用した。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝4．40（s，2H），7．69（dd，J＝1．7，9．0Hz，1H），8．09（dd，J＝3．0，9．2Hz，1H），8．88（d，J＝2．8Hz，1H），10．41（s，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．09分；MS（ESIneg）：m／z＝297（［M−H］−，100％）．
中間体5
2−（モルホリン−4−イル）−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド
Figure 2017511309
 2−クロロ−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（中間体4に記載されているのと同様の様式で調製、20．6g、69．0mmol）のDMF（300mL）中溶液に、モルホリン（9．0mL、103．5mmol、1．5当量）、トリエチルアミン（14．4mL、103．5mmol、1．5当量）およびヨウ化カリウム（1．78g、10．7mmol、0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた混合物を水（300mL）に注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機相を半飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ（無水Na2SO4）、減圧下で濃縮すると、2−（モルホリン−4−イル）−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（20．0g、83％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．53−2．56（m，4H），3．22（s，2H），3．59−3．62（m，4H），7．72（dq，J＝1．7，9．1Hz，1H），8．05（dd，J＝2．8，9．1Hz，1H），9．11（d，J＝2．8Hz，1H），10．05（s，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝350（［M＋H］＋，100％）；MS（ESIneg）：m／z＝348（［M−H］−，100％）．
中間体6
N−［5−アミノ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
Figure 2017511309
 2−（モルホリン−4−イル）−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（中間体5に記載されているのと同様の様式で調製、20．0g、57．1mmol）の酢酸エチル（500mL）中溶液に、10％パラジウム炭素（6．1g、5．72mmol Pd、10mol％Pd）を添加した。得られたスラリーを水素雰囲気下で3．25時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮すると、N−［5−アミノ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（17．8g、98％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．49−2．52（m，4H），3．10（s，2H），3．57−3．60（m，4H），5．37（s，2H），6．26（dd，J＝2．5，8．8Hz，1H），6．99（dd，J＝1．3，8．8Hz，1H），7．51（d，J＝2．5Hz，1H），9．50（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝320（［M＋H］＋，90％）；MS（ESIneg）：m／z＝318（［M−H］−，100％）．
中間体7
5−フェニルピラジン−2−カルボン酸
Figure 2017511309
 3−アミノアラニン塩酸塩（5．13g、36．2mmol）のメタノール（304mL）中溶液を水酸化ナトリウム（5．79g、145mmol）およびフェニルグリオキサール一水和物（5．00g、36．2mmol）で処理し、室温で一晩攪拌した。その後、窒素を混合物中で5時間泡立たせ、次いで、混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を少量の水に懸濁し、不溶性物質を濾過によって回収し、水で慎重に洗浄した。沈殿を50℃で水に溶解し、濃HClを添加して溶液のpHを2に調整した。室温に冷却した後、沈殿を濾別し、真空中60℃で一晩乾燥させると、所望の化合物7とその位置異性体（6−フェニルピラジン−2−カルボン酸）の約3：1の混合物766mgが得られた。第1の分離から出た濾液の体積を、50℃で溶媒の蒸発によって半分に減少させ、溶液のpHを7に調整した。得られた沈殿を回収し、水で洗浄した。乾燥後、所望の生成物とその位置異性体の混合物さらに4．34gが得られた（合計5．11g、13．7mmol、化合物7に関して38％）。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝7．53−7．62（m，3H），8．18−8．27（m，2H），9．24（d，1H），9．39（d，1H），13．72（br．s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．83／0．86分；MS（ESIpos）：m／z＝201［M＋H］＋．
中間体8
3−アミノ−N−（6−フェニルピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 3−アミノ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（国際公開第2007／31791号パンフレットから既知、581mg、2．63mmol）および6−フェニルピリダジン−3−アミン（630mg、3．68mmol）のDMF（10．1mL）中溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP、2．05g、3．94mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（1．37mL、7．89mmol）を添加した。反応混合物を60℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れた。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させると、所望の粗生成物8（893mg、84％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝5．69（s，2H），7．21−7．33（m，2H），7．47（d，1H），7．50−7．61（m，3H），8．13（dd，2H），8．29（d，1H），8．41−8．47（m，1H），11．42（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝375［M＋H］＋．
中間体9
3−［（クロロアセチル）アミノ］−N−（6−フェニルピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 クロロアセチルクロリド（461μL、5．67mmol）をアルゴン下で中間体8（1．06g、2．84mmol）のトルエン（14．2mL）中溶液に滴加した。混合物を100℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮すると所望の粗物質9（1．42g、96％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝4．41（s，2H），7．65−7．48（m，4H），8．03（dd，1H），8．11−8．15（m，2H），8．33（d，1H），8．48（d，1H），8．59（d，1H），10．29（s，1H），11．76（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝453［M＋H］＋．
中間体10
3−ニトロ−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 3−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸488mg（1．95mmol）を無水DMF6mLおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン1．53mL（8．76mmol）に溶解した。溶液に、5−フェニルピラジン−2−アミン400mg（2．34mmol）およびプロパンホスホン酸環状無水物溶液（酢酸エチル中50％）3．4mL（5．84mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。5−フェニルピラジン−2−アミン67mg（0．39mmol）、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．17mL（0．97mmol）およびプロパンホスホン酸環状無水物溶液（酢酸エチル中50％）0．57mL（0．97mmol）を添加した。これを室温で2時間攪拌した。水を添加し、沈殿を吸引下で濾別し、水で3回洗浄した。残渣をメタノールで処理し、溶媒を真空下で除去すると、標記生成物750mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC−MS（方法4）：Rt＝1．38分；MS（ESIpos）：m／z＝405［M＋H］＋．
中間体11
3−アミノ−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 3−ニトロ−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体10）730mg（1．81mmol）をメタノール／THF1：1 73mLに溶解した。パラジウム炭（10％Pd）115mgおよび水1滴を添加した。これを水素雰囲気下で一晩水素化した。パラジウム炭（10％Pd）30mgを添加した。これを3時間水素化した。触媒をセライト上で濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をメタノールを用いて50℃で30分間研和すると標記化合物300mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（600MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝5．66（s，2H），7．21−7．27（m，2H），7．43−7．49（m，2H），7．50−7．55（m，2H），8．09−8．15（m，2H），9．06（d，1H），9．43（d，1H），11．07（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝375［M＋H］＋．
中間体12
3−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド
Figure 2017511309
 3−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸5．00g（19．9mmol）をジクロロメタン90mL中室温で攪拌した。DMF0．15mL（1．99mmol）および塩化オキサリル2．08mL（23．9mmol）を添加し、気体形成が停止した後、混合物を50℃でさらに5時間攪拌した。濃縮後、粗物質5．37gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体13
N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体12の化合物2．13gを、6−ブロモピリダジン−3−アミン2．06g（11．9mmol）およびトリエチルアミン5．5mL（39．5mmol）のジクロロメタン30mLとTHF30mLの混合物中懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて残渣を精製すると、標記化合物1．77gが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝7．93（dd，1H），8．07（d，1H），8．37（d，1H），8．48（dd，1H），8．83（d，1H），12．06（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝407［M＋H］＋．
中間体14
3−ニトロ−N−（6−フェニル−1，2，4−トリアジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体12の化合物2．35gを、6−フェニル−1，2，4−トリアジン−3−アミン1．00g（5．81mmol）およびトリエチルアミン4．05mL（29．0mmol）のジクロロメタン20mLとTHF20mLの混合物中懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて残渣を精製すると、75％純度の標記化合物1．21gが得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝406［M＋H］＋．
中間体15
3−アミノ−N−（6−フェニル−1，2，4−トリアジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 第1の実験で、中間体14の化合物（100mg、0．19mmol）のテトラヒドロフラン4mL中溶液に、0℃で塩化チタン（III）の10％塩化水素中15％溶液（0．6mL、1．48mmol、8当量）を滴加した。反応混合物を室温に加温させ、一晩攪拌した。塩化チタン（III）の10％塩化水素中15％溶液（0．6mL、1．48mmol、8当量）を滴加した。反応混合物を室温に加温させ、一晩攪拌した。第2の実験で、中間体14の化合物（810mg、1．50mmol）のテトラヒドロフラン20mL中溶液に、0℃で塩化チタン（III）の10％塩化水素中15％溶液（8．8mL、22．5mmol、15当量）を滴加した。反応混合物を室温に加温させ、一晩攪拌した。両実験の反応混合物を合わせ、固体重炭酸ナトリウムと攪拌して混合物のpHを7に調整した。懸濁液を固体塩化ナトリウムで飽和し、テトラヒドロフラン／酢酸エチルの混合物60mLと2時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。HPLC（Waters Autopurificationsystem、カラム：XBrigde C18 5μm 100×30mm、溶媒：水／アセトニトリル＋0．2％アンモニア勾配、流量：70mL／分、温度：室温）による精製によって、標記化合物81．0mg（理論値の14％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝5．70（s，2H），7．18−7．30（m，2H），7．43（d，1H），7．54−7．65（m，3H），8．15−8．23（m，2H），9．34（s，1H），11．53（s，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝376［M＋H］＋．
中間体16
3−［（クロロアセチル）アミノ］−N−（6−フェニル−1，2，4−トリアジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 クロロアセチルクロリド（24μL、0．30mmol）をアルゴン下で中間体15（75．0g、0．20mmol）のトルエン（2mL）中溶液に滴加した。混合物を100℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮すると標記化合物（50mg）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝452［M＋H］＋．
中間体17
3−ニトロ−N−（5−フェニルピリミジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体12の化合物1．11gを、5−フェニルピリミジン−2−アミン470mg（2．75mmol）およびトリエチルアミン1．9mL（13．7mmol）のジクロロメタン10mLとTHF10mLの混合物中懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水および塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて残渣を精製すると、標記化合物186mgが得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝7．42−7．59（m，3H），7．79−7．86（m，2H），7．91（dd，1H），8．42（dd，1H），8．75（d，1H），9．11（s，2H），11．56（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝405［M＋H］＋．
中間体18
3−アミノ−N−（5−フェニルピリミジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体17の化合物180mg（0．45mmol）をメタノールとTHFの3：2混合物20mLに溶解した。パラジウム炭（10％Pd）23．7mgを添加し、これを水素雰囲気下で5時間水素化した。触媒をセライト上で濾別し、THFで洗浄した。濾液を濃縮した。MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて残渣を精製した。標記化合物38mgが得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝375［M＋H］＋．
中間体19
3−［（クロロアセチル）アミノ］−N−（5−フェニルピリミジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 クロロアセチルクロリド（11μL、0．14mmol）をアルゴン下で中間体18の化合物（35．0mg）のトルエン（2mL）中溶液に滴加した。混合物を100℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮すると標記化合物（25mg）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝451［M＋H］＋．
中間体20
1−（モルホリン−4−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）
Figure 2017511309
 標記化合物は国際公開第2010／136778号パンフレットから既知である。
中間体21
4−（シクロプロピルオキシ）−3−ニトロ−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017511309
 4−（シクロプロピルオキシ）−3−ニトロ安息香酸452mg（2．03mmol）および5−フェニルピラジン−2−アミン416mg（2．43mmol）を無水ジクロロメタン11．3mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン2．47mL（14．19mmol）およびT3P（DMF中50％）3．55mL（6．08mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。T3P（DMF中50％）1．18mL（2．03mmol）およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン1．06mL（6．08mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を水40mLにゆっくり注ぎ入れた。これをジクロロメタン20mLで3回抽出した。合わせた有機相を1N塩酸水溶液および2N炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄した。第2のステップの水性洗液をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、標記化合物434mg（理論値の57％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．752（0．42），0．755（0．41），0．774（0．43），0．781（0．41），0．787（0．77），0．793（1．40），0．800（1．03），0．804（0．85），0．813（0．53），0．895（0．49），0．906（0．62），0．910（1．23），0．916（0．81），0．925（0．93），0．928（0．93），0．931（0．92），1．174（0．45），1．191（0．44），1．198（0．41），1．213（0．45），1．229（0．53），1．231（0．53），1．259（0．53），1．275（0．45），2．523（1．69），2．529（1．09），2．534（0．95），2．538（0．83），2．543（0．69），2．556（0．46），2．729（11．12），2．889（16．00），2．964（0．45），4．215（0．57），4．223（0．79），4．231（0．55），4．238（0．41），7．478（1．12），7．492（0．55），7．496（1．08），7．500（0．59），7．520（1．51），7．535（0．96），7．539（1．96），7．556（0．83），7．560（0．53），7．773（1．68），7．795（1．73），7．951（1．91），8．132（1．31），8．135（1．82），8．140（0．89），8．148（0．60），8．153（1．92），8．157（1．36），8．397（1．03），8．403（1．06），8．419（0．90），8．425（0．99），8．653（1．92），8．660（1．86），9．102（2．19），9．105（2．25），9．481（2．04），9．485（2．07），11．418（1．72）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．32分；MS（ESIpos）：m／z＝377［M＋H］＋．
中間体22
3−アミノ−4−（シクロプロピルオキシ）−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017511309
 4−（シクロプロピルオキシ）−3−ニトロ−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）ベンズアミド（中間体21）400mg（1．06mmol）をMeOH／THF1：1 43mLに溶解した。パラジウム炭（10％）68mgを添加し、これを水素雰囲気下で1日間水素化した。このバッチおよび同様に反応させた30mgバッチを合わせ、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回逆抽出した。合わせた有機相を濃縮すると、標記化合物387mg（理論値の98％）が得られた。
1H−NMR（600MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．699（1．22），0．704（1．79），0．707（1．95），0．712（2．11），0．717（1．54），0．729（2．76），0．734（2．84），0．738（7．31），0．742（12．02），0．747（7．80），0．749（5．93），0．755（3．57），0．778（1．06），0．783（1．22），0．790（1．46），0．793（1．71），0．803（2．03），0．809（1．54），0．814（1．38），0．819（1．22），0．824（0．97），0．830（0．97），0．836（3．41），0．846（9．58），0．849（7．88），0．855（7．72），0．859（8．53），0．868（2．44），0．873（1．22），0．885（1．87），0．890（0．73），0．896（0．97），1．139（0．73），1．152（1．06），1．163（1．14），1．170（0．97），1．174（1．38），1．181（0．97），1．185（1．38），1．196（1．54），1．202（1．71），1．207（2．36），1．213（1．62），1．219（1．38），1．231（2．52），1．237（2．76），1．242（2．60），1．249（2．76），1．266（5．04），1．291（1．71），1．296（1．95），1．306（1．71），1．330（0．81），1．367（0．49），1．387（13．24），2．007（0．41），2．017（0．41），2．028（0．57），2．040（0．65），2．052（0．41），2．161（0．41），2．190（0．65），2．214（1．71），2．412（3．57），2．415（5．12），2．418（3．65），2．474（0．49），2．477（0．57），2．479（0．57），2．483（0．57），2．486（0．41），2．496（0．57），2．509（1．71），2．546（10．56），2．550（10．80），2．553（9．10），2．571（0．57），2．575（0．41），2．618（0．57），2．637（1．54），2．641（3．74），2．644（5．12），2．647（3．57），2．747（1．62），2．755（1．62），2．922（0．49），2．955（8．12），2．966（0．49），2．972（7．15），2．978（0．81），3．014（0．49），3．308（0．41），3．314（0．49），3．360（0．41），3．366（0．89），3．889（0．41），3．899（0．41），3．904（0．49），3．909（0．49），3．914（0．57），3．948（1．79），3．953（3．17），3．958（4．71），3．963（6．25），3．968（4．47），3．973（3．17），3．978（1．54），4．765（0．57），4．793（0．65），4．909（15．59），5．356（0．41），5．784（14．62），6．565（0．57），6．693（0．73），6．697（0．73），6．863（0．41），6．902（0．97），7．048（0．57），7．052（0．57），7．069（0．41），7．072（0．49），7．087（0．65），7．094（0．89），7．100（0．65），7．107（0．57），7．145（1．06），7．149（1．30），7．158（0．49），7．162（0．97），7．191（10．88），7．205（12．35），7．218（0．41），7．247（0．57），7．262（0．65），7．339（0．57），7．358（14．21），7．362（15．68），7．426（8．12），7．430（7．23），7．440（6．90），7．444（6．58），7．460（0．73），7．484（1．71），7．486（3．09），7．494（2．11），7．498（8．53），7．511（6．09），7．512（3．90），7．526（0．49），7．529（0．49），7．548（10．15），7．561（16．00），7．573（6．66），7．746（0．57），7．750（1．14），7．930（0．57），7．932（0．65），7．944（0．65），7．987（0．81），7．990（0．89），8．149（12．18），8．162（14．38），8．164（9．58），8．171（0．81），8．364（1．14），8．368（1．14），8．442（0．57），8．445（0．57），8．525（0．65），8．528（0．65），9．074（15．11），9．077（14．46），9．086（0．97），9．089（0．97），9．482（15．68），9．484（15．43），9．497（0．65），9．499（0．65），10．219（0．89），10．828（12．67），10．985（0．49）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝347［M＋H］＋．
中間体23
3−ニトロ−N−［5−（ピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 3−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸1094mg（4．36mmol）を無水DMF10mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン7．4mL（42．48mmol）、5−（ピリジン−3−イル）ピラジン−2−アミン900mg（5．23mmol）およびT3P（DMF中50％）6．4mL（10．96mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。水を添加し、沈殿を吸引により濾別し、水で3回洗浄した。固体物質を乾燥させると、標記化合物1．4g（理論値の79％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．882（0．55），0．918（0．70），0．937（0．67），1．135（1．64），1．188（2．74），1．204（3．01），1．214（2．15），1．221（2．00），1．227（1．96），1．244（1．56），1．263（2．35），1．279（2．19），1．479（0．43），1．908（1．56），2．317（0．70），2．322（1．64），2．327（2．31），2．332（1．68），2．336（0．78），2．523（8．06），2．660（0．86），2．665（2．07），2．669（2．46），2．674（1．68），2．679（0．90），2．731（0．63），2．890（0．82），2．917（0．43），3．008（0．47），3．062（0．55），3．081（0．63），3．155（0．70），3．175（0．70），3．357（3．21），7．533（0．63），7．551（4．81），7．553（5．12），7．565（5．36），7．571（5．09），7．573（5．09），7．585（5．12），7．902（0．47），7．923（1．96），7．928（5．05），7．932（5．28），7．949（5．67），7．953（5．52），7．958（2．27），7．982（0．51），7．989（0．51），8．228（0．55），8．240（0．55），8．254（0．51），8．435（0．67），8．454（1．06），8．459（1．02），8．465（0．67），8．483（4．46），8．489（12．01），8．495（9．08），8．503（4．97），8．507（6．73），8．511（9．19），8．516（7．67），8．580（0．55），8．586（0．51），8．644（0．82），8．648（0．78），8．655（0．94），8．660（1．10），8．668（7．75），8．672（7．47），8．680（7．90），8．684（6．89），8．713（0．47），8．855（13．34），8．860（13．50），8．874（0．67），9．071（1．10），9．075（1．17），9．207（15．53），9．211（16．00），9．269（1．06），9．273（1．06），9．278（0．94），9．283（0．82），9．324（8．92），9．331（9．00），9．521（14．59），9．526（15．02），9．546（0．70），11．727（2．00）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．12分；MS（ESIpos）：m／z＝406［M＋H］＋．
中間体24
3−アミノ−N−［5−（ピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 3−ニトロ−N−［5−（ピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体23）940mg（2．32mmol）をMeOH／THF1：1 90mLに溶解した。パラジウム炭（10％）470mgを添加し、これを水素雰囲気下で水素化した。反応混合物をセライトを通して濾別した。これをMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を50℃で30分間MeOHと攪拌した。これを室温に到達させた。沈殿を濾別し、乾燥させると、標記化合物358mg（理論値の33％）が得られた。濾液をHPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物45mg（理論値の5％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．127（0．44），1．233（0．67），1．907（1．11），2．069（2．44），2．317（0．67），2．322（1．78），2．327（2．44），2．331（1．78），2．336（0．89），2．523（8．44），2．539（2．22），2．660（0．89），2．664（1．78），2．669（2．44），2．674（1．78），2．678（0．89），3．258（1．11），3．282（2．67），3．288（3．56），3．366（5．33），3．607（0．44），5．668（16．00），7．227（1．78），7．249（9．78），7．255（14．44），7．260（11．78），7．276（1．78），7．281（2．22），7．453（11．56），7．458（11．56），7．543（4．89），7．555（5．11），7．562（4．89），7．563（5．33），7．575（5．33），8．462（4．00），8．467（5．78），8．472（4．44），8．482（4．22），8．487（5．78），8．492（4．22），8．656（7．56），8．660（7．56），8．667（7．56），8．672（7．56），9．148（15．33），9．152（16．00），9．304（9．11），9．310（9．78），9．476（15．33），9．480（15．56），11．145（9．33）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝376［M＋H］＋．
中間体25
3−［（クロロアセチル）アミノ］−N−［5−（ピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 3−アミノ−N−［5−（ピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体24）150mg（0．40mmol）を無水トルエン6mLに懸濁した。クロロアセチルクロリド64μL（0．80mmol）を添加し、これを100℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、tert−ブチルメチルエーテルを添加し、これを超音波浴で超音波処理した。固体を濾別し、真空下45℃で乾燥させると、標記化合物168mg（理論値の93％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．103（0．67），1．206（0．82），1．222（0．82），1．907（1．08），2．317（0．49），2．322（1．10），2．326（1．51），2．331（1．08），2．336（0．49），2．522（3．28），2．659（0．51），2．664（1．15），2．668（1．56），2．673（1．13），2．678（0．51），3．166（2．67），3．286（0．51），3．300（0．64），3．339（0．85），3．352（1．00），3．749（0．92），4．271（12．36），4．410（16．00），7．600（0．56），7．604（1．51），7．608（1．56），7．621（0．79），7．626（1．77），7．630（1．64），7．786（1．13），7．799（1．23），7．804（1．18），7．806（1．26），7．819（1．18），7．996（2．15），8．002（2．28），8．018（1．90），8．023（2．08），8．583（3．44），8．588（3．46），8．758（1．36），8．764（1．18），8．778（3．54），8．782（2．90），8．791（2．74），8．795（1．82），9．248（4．44），9．252（4．67），9．420（2．77），9．426（3．00），9．537（4．56），9．541（4．56），10．275（3．46），11．533（4．13）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝452［M＋H］＋．
中間体26
N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 3−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸3．00g（11．95mmol）および5−ブロモピラジン−2−アミン2．50g（14．34mmol）を無水DMF50mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン12．5mL（71．77mmol）およびT3P（DMF中50％）10．46mL（17．92mmol）を添加した。これを室温で2日間攪拌した。T3P（DMF中50％）2mL（3．43mmol）およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン2mL（11．48mmol）を添加し、これを室温で1日間攪拌した。T3P（DMF中50％）2mL（3．43mmol）およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン2mL（11．48mmol）を添加し、これを室温で週末にかけて攪拌した。これを濃縮し、水を添加した。これをジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。エタノールを残渣に添加し、これを数分間攪拌した。これを吸引下で濾別し、固体物質を50℃で乾燥させると、標記化合物2．35g（理論値の48％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．523（1．50），7．911（4．96），7．915（5．11），7．928（2．38），7．932（5．43），7．937（5．16），8．447（7．14），8．452（7．39），8．469（6．52），8．475（6．77），8．728（15．88），8．732（15．98），8．816（13．16），8．821（13．08），9．243（16．00），9．247（14．79），11．733（8．60）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝407［M＋H］＋．
中間体27
3−アミノ−N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体26）1．10g（2．70mmol）を無水THF22mLに溶解した。0℃で、塩化チタン（III）の10％塩化水素中15％溶液26．9mL（31．65mmol）を滴加した。これを室温で一晩攪拌した。2つのこのようなバッチを合わせ、pHが塩基性になるまで、固体炭酸水素ナトリウムを慎重に添加した。次いで、固体塩化ナトリウムを添加した。THF／酢酸エチル1：1 300mLを添加し、これを2時間攪拌した。これを濾別し、濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を真空下50℃で乾燥させると、標記化合物2．00g（理論値の98％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．145（0．50），1．155（0．50），1．173（0．82），1．191（0．43），1．353（6．90），1．987（1．46），2．182（0．85），2．317（0．68），2．322（1．60），2．326（2．20），2．331（1．53），2．336（0．71），2．522（5．19），2．659（0．71），2．664（1．64），2．668（2．24），2．673（1．56），2．678（0．71），5．680（12．48），6．868（0．53），7．201（0．89），7．206（0．68），7．222（11．24），7．226（16．00），7．249（0．78），7．409（8．25），7．411（8．89），7．415（7．57），8．674（13．72），8．678（13．72），8．691（0．53），8．695（0．43），9．207（12．87），9．211（13．65），9．239（0．46），9．242（0．46），11．189（6．08）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝377［M＋H］＋．
中間体28
N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 ステップ1：無水トルエン14．4mL中3−アミノ−N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体27）240mg（0．64mmol）およびクロロアセチルクロリド104μL（1．28mmol）を100℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。トルエンを添加し、これをロータリーエバポレーターで再度濃縮した。この手順を繰り返した。残渣を真空下で乾燥させると、N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド289mgが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2：N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド289mg（0．64mmol）を無水DMF7．2mLに溶解した。N，N−ジエチルエタンアミン133μL（0．96mmol）および1−メチルピペラジン106μL（0．96mmol）を添加し、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、これを酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、標記化合物205mg（理論値の62％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．173（0．66），1．232（0．44），1．987（1．23），2．176（16．00），2．317（0．59），2．322（0．97），2．326（1．23），2．331（1．08），2．336（0．78），2．387（0．90），2．522（2．18），2．581（2．05），2．586（1．98），2．664（0．74），2．668（0．96），2．673（0．70），3．205（10．63），7．602（1．28），7．606（1．27），7．619（0．66），7．623（1．54），7．627（1．39），7．871（2．01），7．877（1．99），7．893（1．65），7．899（1．69），8．644（0．41），8．648（0．42），8．701（4．35），8．705（4．22），8．896（3．06），8．902（3．11），9．239（4．44），9．242（4．51），9．933（3．03），11．486（1．46）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．81分；MS（ESIpos）：m／z＝517［M＋H］＋．
中間体29
N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 ステップ1：無水トルエン47．1mL中3−アミノ−N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体27）970mg（2．57mmol）およびクロロアセチルクロリド418μL（5．14mmol）を100℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。トルエンを添加し、これをロータリーエバポレーターで再度濃縮した。この手順を繰り返した。残渣を真空下で乾燥させると、N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド1166mgが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2：N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド1166mg（2．57mmol）を無水DMF28．3mLに溶解した。N，N−ジエチルエタンアミン538μL（3．86mmol）およびモルホリン336μL（3．86mmol）を添加し、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、これを酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、濾別し、真空下45℃で乾燥させると、19mol％のN−（5−クロロピラジン−2−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを含有する標記化合物1130mgが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．173（0．83），1．191（0．41），1．987（1．51），2．323（0．44），2．327（0．59），2．332（0．44），2．462（0．50），2．467（0．56），2．472（0．68），2．523（2．12），2．531（0．78），2．536（0．68），2．541（0．64），2．546（0．77），2．563（5．46），2．575（7．71），2．586（5．85），2．665（0．49），2．669（0．64），2．673（0．48），3．199（0．42），3．225（16．00），3．281（0．46），3．299（0．54），3．343（0．44），3．351（0．42），3．636（5．95），3．648（8．17），3．659（5．78），7．602（1．91），7．606（2．00），7．624（2．27），7．628（2．12），7．889（2．60），7．895（2．74），7．911（2．20），7．917（2．30），8．644（1．20），8．648（1．18），8．702（5．31），8．706（4．85），8．828（4．18），8．834（4．44），9．239（5．46），9．242（6．32），9．912（4．56），11．486（2．40）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝460［M＋H］＋．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝504［M＋H］＋．
中間体30
3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
Figure 2017511309
 3−アミノ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（10．0g、45．2mmol、国際公開第2008／75064号パンフレットから既知）およびピリジン（4．02mL、49．7mmol、1．1当量）のDCM（200mL）中溶液に、0℃でクロロアセチルクロリド（3．78mL、47．5mmol、1．05当量）を滴加した。得られた混合物を室温まで加温させ、その温度で3時間攪拌した。反応混合物を水で処理し、相を分離した。水相をDCM／イソプロパノール混合物（4：1）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗物質13．5gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC−MS（方法4）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝298［M＋H］＋．
中間体31
3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
Figure 2017511309
 中間体30の化合物（13．5g、45．2mmol）のDMF（200mL）中溶液に、モルホリン（7．9mL、90．5mmol、2．0当量）、トリエチルアミン（12．6mL、90．5mmol、2．0当量）およびヨウ化カリウム（1．50g、9．05mmol、0．2当量）を添加した。反応混合物を室温で2日間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、残っている物質を水で処理し、DCM／イソプロパノール溶液（4：1）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（無水Na2SO4）、減圧下で濃縮すると、標記化合物15．9g（理論値の91％）が得られた。
LC−MS（方法4）：Rt＝ 0．74分；MS（ESIpos）：m／z＝349［M＋H］＋．
中間体32
メチル4−（シクロプロピルオキシ）−3−ニトロベンゾエート
Figure 2017511309
 メタノール27mL中4−（シクロプロピルオキシ）−3−ニトロ安息香酸10．00g（44．81mmol）および硫酸（98％）880μL（16．18mmol）を還流下で24時間攪拌した。硫酸（98％）100μL（1．84mmol）を添加し、これを還流下で3時間攪拌した。反応混合物を冷却させた。メタノール40mLを添加し、これを60℃のロータリーエバポレーターで約20mLに濃縮した。反応混合物を攪拌下で室温に到達させた。固体物質を吸引下で濾別し、氷冷メタノールで洗浄した。これを真空下で乾燥させると、標記化合物7．6g（理論値の72％）が得られた。濾液を濃縮し、60℃においてメタノール10mLで処理した。これを冷却し、濾別し、乾燥させると、第2の収穫物である標記化合物945mg（理論値の9％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．756（1．14），0．764（1．42），0．769（3．09），0．776（6．71），0．780（5．59），0．783（4．44），0．787（3．44），0．795（1．98），0．830（0．51），0．835（0．61），0．839（0．51），0．849（0．47），0．875（1．79），0．890（5．44），0．896（3．44），0．901（2．87），0．905（4．28），0．908（4．06），0．911（4．20），0．924（1．06），0．926（1．01），3．319（16．00），4．175（0．97），4．182（2．03），4．190（2．91），4．198（4．08），4．205（2．84），4．213（2．03），4．220（0．92），7．744（8．03），7．766（8．80），8．224（4．98），8．229（5．46），8．245（4．37），8．251（5．13），8．370（8．59），8．376（7．87）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝238［M＋H］＋．
中間体33
メチル3−アミノ−4−（シクロプロピルオキシ）ベンゾエート
Figure 2017511309
 メタノール／THF1：1 120mL中メチル4−（シクロプロピルオキシ）−3−ニトロベンゾエート（中間体32）760mg（3．20mmol）およびパラジウム／炭酸カルシウム（10％）397mgを水素雰囲気下で約16時間水素化した。これをセライトを通して濾別し、メタノールで洗浄し、濃縮すると、標記化合物630mg（理論値の95％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．666（1．83），0．672（2．13），0．679（4．68），0．685（9．55），0．688（9．38），0．692（7．37），0．696（6．70），0．704（3．68），0．733（1．17），0．738（1．16），0．746（1．17），0．748（1．21），0．773（2．88），0．783（4．19），0．787（7．58），0．802（6．94），0．806（6．85），0．807（7．00），0．822（2．32），0．842（0．42），1．354（0．49），2．522（4．27），2．668（0．41），3．322（13．87），3．739（2．23），3．813（0．59），3．870（1．48），3．877（3．08），3．884（4．44），3．892（6．34），3．899（4．73），3．907（3．41），3．914（1．74），3．948（0．52），4．907（13．14），7．132（8．23），7．152（14．47），7．200（9．16），7．205（11．66），7．221（4．50），7．226（7．43），7．234（0．96），7．252（16．00），7．257（13．57）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝208［M＋H］＋．
中間体34
メチル3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（シクロプロピルオキシ）ベンゾエート
Figure 2017511309
 クロロアセチルクロリド2．5mL（31．4mmol）を、無水トルエン50mL中メチル3−アミノ−4−（シクロプロピルオキシ）ベンゾエート（中間体33）3．26g（15．73mmol）に添加した。これを100℃で2時間攪拌した。これを濃縮し、残渣をメタノールと攪拌した。固体物質を吸引下で濾別し、真空下45℃で乾燥させると、標記化合物2．93g（理論値の66％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．763（0．67），0．772（1．74），0．778（2．02），0．786（1．50），0．794（0．74），0．844（0．67），0．853（1．04），0．858（1．86），0．868（1．29），0．872（1．47），0．875（1．35），0．877（1．24），2．523（0．57），3．825（16．00），4．026（0．62），4．034（0．92），4．041（1．23），4．049（0．91），4．056（0．64），4．384（8．25），7．440（2．58），7．462（2．82），7．772（1．64），7．777（1．63），7．793（1．43），7．798（1．42），8．586（1．62），8．592（1．52），9．466（1．58）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝282［M−H］＋．
中間体35
メチル4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート
Figure 2017511309
 メチル3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（シクロプロピルオキシ）ベンゾエート（中間体34）4．89g（17．24mmol）を無水DMF95mLに懸濁した。N−エチル−N−磯プロピルプロパン−2−アミン4．5mL（25．9mmol）、モルホリン3．77mL（43．1mmol）およびヨウ化カリウム443mg（2．67mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。これをロータリーエバポレーターで濃縮した。メタノールを添加し、これを再度濃縮した。このステップを繰り返した。残渣を乾燥させると、標記化合物5．63g（理論値の98％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．744（0．48），0．751（0．61），0．757（1．56），0．764（2．63），0．770（1．77），0．775（1．22），0．783（0．70），0．889（0．61），0．904（2．10），0．909（1．56），0．918（1．67），0．924（1．76），0．939（0．41），2．528（2．83），2．539（3．94），2．551（2．88），3．143（8．83），3．638（3．02），3．650（4．14），3．661（2．92），3．823（16．00），4．082（0．65），4．090（0．96），4．097（1．29），4．104（0．94），4．112（0．66），7．428（2．69），7．450（3．03），7．726（1．74），7．732（1．77），7．748（1．50），7．754（1．51），8．831（2．62），8．837（2．61），9．699（2．01）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝335［M＋H］＋．
中間体36
4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］安息香酸
Figure 2017511309
 メチル4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（中間体35）2．00g（5．98mmol）をTHF20mLに溶解した。メタノール10mLおよび水酸化ナトリウム水溶液（2M）9mL（18mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。揮発物質を真空下で除去し、水20mLを添加した。塩酸水溶液（2M）9mLを添加してpHを3に調整した。沈殿を吸引下で濾別し、水で2回洗浄し、真空下45℃で乾燥させると、標記化合物1．58g（理論値の82％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．738（0．87），0．745（1．13），0．751（2．67），0．757（4．53），0．764（3．18），0．769（2．10），0．776（1．27），0．884（1．07），0．898（3．68），0．904（2．77），0．910（2．15），0．913（2．94），0．918（3．13），0．933（0．73），2．527（4．90），2．539（6．85），2．551（5．08），2．669（0．41），3．138（16．00），3．640（5．23），3．652（7．23），3．662（5．26），4．058（0．58），4．066（1．17），4．073（1．70），4．081（2．28），4．088（1．65），4．096（1．18），4．103（0．56），7．396（4．81），7．418（5．37），7．697（3．44），7．702（3．20），7．718（2．84），7．723（2．94），8．805（5．10），8．810（4．88），9．677（3．82）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝321［M＋H］＋．
中間体37
N−［5−ブロモ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−クロロアセトアミド
Figure 2017511309
 5−ブロモ−2−（トリフルオロメトキシ）アニリン240g（0．937mol）を無水トルエン2400mLに溶解した。クロロアセチルクロリド112mL（1．406mol）を添加した。これを100℃で2時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をクロロペンチルメチルエーテル600mLで処理し、再度濃縮した。この手順を2回行うと、標記化合物324gが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝4．39（s，2H），7．40−7．44（m，1H），7．49（dd，1H），8．20（d，1H），10．23（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝332［M＋H］＋．
中間体38
N−［5−ブロモ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−（4−メチルピペラジン−1−イル）アセトアミド
Figure 2017511309
 N−［5−ブロモ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−クロロアセトアミド（中間体37）162g（0．487mol）を無水DMF1620mLに溶解した。N，N−ジエチルエタンアミン136mL（0．974mol）およびヨウ化カリウム16．2g（97．44mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。同じ大きさの第2のバッチを同様の条件下で調製した。2つのバッチを合わせた。反応混合物を濃縮し、残渣を水3Lおよびエタノール700mLと1時間攪拌した。固体を吸引により濾別し、真空下50℃で乾燥させると、標記化合物317g（理論値の82％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．18（s，3H），2．21−2．48（m，4H），2．52−2．64（m，4H），3．19（s，2H），7．39−7．47（m，2H），8．54（d，1H），9．92（s，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．81分；MS（ESIpos）：m／z＝396［M＋H］＋．
中間体39
エチル3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
Figure 2017511309
 N−［5−ブロモ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−（4−メチルピペラジン−1−イル）アセトアミド（中間体38）60g（0．151mol）をエタノール600mLに溶解した。ジクロロパラジウム−プロパン−1，3−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（1：1）450mg（0．76mmol）およびN，N−ジエチルエタンアミン53mL（0．380mol）を添加した。2000mLオートクレーブに一酸化炭素12．5barを装入し、100℃で16時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで処理した。不溶性物質を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルで精製すると（勾配ジクロロメタン／メタノール）、約0．5モルのN，N−ジエチルエタンアミンを含有する標記化合物54g（理論値の92％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．31（t，3H），2．24（s，3H），2．37−2．53（m，4HandDMSOsignal），2．60（br．s，4H），3．20（s，2H），4．32（q，2H），7．55−7．60（m，1H），7．78（dd，1H），8．86（d，1H），9．89（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．81分；MS（ESIpos）：m／z＝390［M＋H］＋．
中間体40
リチウム3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
Figure 2017511309
 エチル3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（中間体39）20g（51．36mmol）をジオキサン50mLおよび水2mLに溶解した。水酸化リチウム一水和物3．23g（77．05mmol）を添加し、これを室温で24時間攪拌した。沈殿を濾別し、ジオキサンで洗浄すると標記化合物17．0g（理論値の90％）が得られ、これをさらに処理することなく使用した。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．15（s，3H），2．36（br．s，4H），2．54（br．s，4H），3．13（s，2H），7．28（dd，1H），7．67（dd，1H），8．70（s，1H），9．70（br．s，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．61分；MS（ESIpos）：m／z＝362［M＋2H−Li］＋．
N−［6−（6−アミノピリジン−3−イル）ピリダジン−3−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体1の化合物900mg（2．39mmol）をトルエン20mLに加え、クロロアセチルクロリド0．29mL（3．58mmol）を添加し、混合物を100℃で2時間攪拌した。濃縮後、N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドと3−［（クロロアセチル）アミノ］−N−（6−クロロピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの混合物1．05gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。この粗物質のDMF17mL中懸濁液に、トリエチルアミン0．65mL（4．63mmol）、メチルピペラジン0．51mL（4．63mmol）およびヨウ化カリウム77mg（0．46mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、残っている物質を水500mLおよびエタノール300mLを用いて研和し、30分間攪拌した。沈殿を濾過によって除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させると、N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドとN−（6−クロロピリダジン−3−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの混合物540mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。マイクロ波バイアルに、この粗物質100mg、5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン−2−アミン（64．0mg、0．29mmol）、炭酸セシウム（126mg、0．39mmol）およびDMF／水混合物（2：1、3mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（Pd（PPh3）2Cl2、6．8mg、0．01mmol）で処理し、密閉した。得られた混合物を100℃のマイクロ波装置で0．5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。沈殿を濾過によって除去し、減圧下で乾燥させると、標記化合物52．0mg（理論値の51％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．18（s，3H），2．31−2．45（m，4H），2．55−2．64（m，4H），3．21（s，2H），6．38（s，2H），6．58（d，1H），7．61（dd，1H），7．94（d，1H），8．11−8．19（m，2H），8．35（d，1H），8．68（d，1H），8．92（d，1H），9．92（s，1H），11．59（s，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝531［M＋H］＋．
3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−［6−（ピリミジン−5−イル）ピリダジン−3−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体1の化合物900mg（2．39mmol）をトルエン20mLに加え、クロロアセチルクロリド0．29mL（3．58mmol）を添加し、混合物を100℃で2時間攪拌した。濃縮後、N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドと3−［（クロロアセチル）アミノ］−N−（6−クロロピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの混合物1．05gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。この粗物質のDMF17mL中懸濁液に、トリエチルアミン0．65mL（4．63mmol）、メチルピペラジン0．51mL（4．63mmol）およびヨウ化カリウム77mg（0．46mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、残っている物質を水500mLおよびエタノール300mLを用いて研和し、30分間攪拌した。沈殿を濾過によって除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させると、N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドとN−（6−クロロピリダジン−3−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの混合物540mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。マイクロ波バイアルに、この粗物質100mg、ピリミジン−5−イルボロン酸（36．0mg、0．29mmol）、炭酸セシウム（126mg、0．39mmol）およびDMF／水混合物（2：1、3mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（Pd（PPh3）2Cl2、6．8mg、0．01mmol）で処理し、密閉した。得られた混合物を100℃のマイクロ波装置で0．5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。ピリミジン−5−イルボロン酸（36．0mg、0．29mmol）および炭酸セシウム（126mg、0．39mmol）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（Pd（PPh3）2Cl2、6．8mg、0．01mmol）で処理し、密閉した。得られた混合物を100℃のマイクロ波装置で0．5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、標記化合物10．0mg（理論値の10％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．18（s，3H），2．32−2．45（m，4H），2．56−2．64（m，4H），3．22（s，2H），7．63（dd，1H），7．96（dd，1H），8．43−8．57（m，2H），8．95（d，1H），9．33（s，1H），9．50（s，2H），9．94（s，1H），11．80（s，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝517［M＋H］＋．
N−［6−（2−アミノピリミジン−5−イル）ピリダジン−3−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体1の化合物900mg（2．39mmol）をトルエン20mLに加え、クロロアセチルクロリド0．29mL（3．58mmol）を添加し、混合物を100℃で2時間攪拌した。濃縮後、N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドと3−［（クロロアセチル）アミノ］−N−（6−クロロピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの混合物1．05gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。この粗物質のDMF17mL中懸濁液に、トリエチルアミン0．65mL（4．63mmol）、メチルピペラジン0．51mL（4．63mmol）およびヨウ化カリウム77mg（0．46mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、残っている物質を水500mLおよびエタノール300mLを用いて研和し、30分間攪拌した。沈殿を濾過によって除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させると、N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドとN−（6−クロロピリダジン−3−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの混合物540mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。マイクロ波バイアルに、この粗物質100mg、（2−アミノピリミジン−5−イル）ボロン酸（40．0mg、0．29mmol）、炭酸セシウム（126mg、0．39mmol）およびDMF／水混合物（2：1、3mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（Pd（PPh3）2Cl2、6．8mg、0．01mmol）で処理し、密閉した。得られた混合物を100℃のマイクロ波装置で0．5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。沈殿を濾過によって除去し、減圧下で乾燥させると、標記化合物72．0mg（理論値の70％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．18（s，3H），2．34−2．46（m，4H），2．55−2．64（m，4H），3．21（s，2H），7．09（s，2H），7．61（d，1H），7．94（dd，1H），8．20（d，1H），8．38（d，1H），8．93（d，1H），8．97（s，2H），9．92（s，1H），11．64（s，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝532［M＋H］＋．
3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−［6−（ピリジン−3−イル）ピリダジン−3−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体1の化合物900mg（2．39mmol）をトルエン20mLに加え、クロロアセチルクロリド0．29mL（3．58mmol）を添加し、混合物を100℃で2時間攪拌した。濃縮後、N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドと3−［（クロロアセチル）アミノ］−N−（6−クロロピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの混合物1．05gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。この粗物質のDMF17mL中懸濁液に、トリエチルアミン0．65mL（4．63mmol）、メチルピペラジン0．51mL（4．63mmol）およびヨウ化カリウム77mg（0．46mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、残っている物質を水500mLおよびエタノール300mLを用いて研和し、30分間攪拌した。沈殿を濾過によって除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させると、N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドとN−（6−クロロピリダジン−3−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの混合物540mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。マイクロ波バイアルに、この粗物質100mg、ピリジン−3−イルボロン酸（36．0mg、0．29mmol）、炭酸セシウム（126mg、0．39mmol）およびDMF／水混合物（2：1、3mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（Pd（PPh3）2Cl2、6．8mg、0．01mmol）で処理し、密閉した。得られた混合物を100℃のマイクロ波装置で0．5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。ピリジン−3−イルボロン酸（36．0mg、0．29mmol）および炭酸セシウム（126mg、0．39mmol）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（Pd（PPh3）2Cl2、6．8mg、0．01mmol）で処理し、密閉した。得られた混合物を100℃のマイクロ波装置で0．5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、標記化合物7．9mg（理論値の8％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．18（s，3H），2．32−2．45（m，4H），2．56−2．65（m，4H），3．22（s，2H），7．56−7．67（m，2H），7．96（dd，1H），8．37−8．44（m，1H），8．48−8．54（m，2H），8．72（dd，1H），8．94（d，1H），9．31（d，1H），9．94（s，1H），11．66（s，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝0．70分；MS（ESIpos）：m／z＝516［M＋H］＋．
3−（｛［4−（2，2−ジフルオロエチル）ピペラジン−1−イル］アセチル｝アミノ）−N−（6−フェニルピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体9の化合物99．0mg（0．22mmol）のDMF1．3mL中懸濁液に、トリエチルアミン0．06mL（0．44mmol、2当量）、1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペラジン0．06mL（0．44mmol、2当量）およびヨウ化カリウム7．0mg（0．04mmol、0．2当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、標記化合物13．5mg（理論値の10％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．56−2．63（m，8H），2．75（td，2H），3．22（s，2H），6．14（tt，1H），7．49−7．59（m，3H），7．61（d，1H），7．97（dd，1H），8．11−8．16（m，2H），8．25−8．32（m，1H），8．45（d，1H），8．91（d，1H），9．89（s，1H），11．71（s，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．32分；MS（ESIpos）：m／z＝565［M＋H］＋．
N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−5−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
Figure 2017511309
 位置異性体混合物7（位置異性体の約1：1混合物としての200mg、1．00mmol）および中間体6の化合物（319mg、1．00mmol）のDMF（6．00mL）中溶液をジイソプロピルエチルアミン（522マイクロL、3．00mmol）および（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP、780mg、1．50mmol）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、水に注ぎ入れた。水をデカンテーションによって除去し、残渣をエタノール／メタノールの混合物に懸濁した。得られた微細沈殿を濾過によって回収し、乾燥させると、所望の生成物6（125mg、出発材料7 500μmolに関して50％）が得られた。濾液を濃縮し、さらに進行させると、対応する位置異性体が得られた。
1H−NMR（600MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．54−2．63（m，4H），3．21（s，2H），3．64−3．68（m，4H），7．46（dd，1H），7．57−7．64（m，3H），7．76（dd，1H），8．27（dd，2H），8．89（d，1H），9．35（dd，2H），9．80（s，1H），10．97（s，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝502［M＋H］＋．
3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−（6−フェニルピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体3の化合物（113mg、324μmol）および6−フェニルピリダジン−3−アミン（83．3mg、487μmol）のDMF（1．2mL）中溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP、253mg、487μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（170μL、0．97mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水に注ぎ入れた。得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下40℃で乾燥させると、標記化合物7（62．0mg、37％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．55−2．61（m，4H），3．24（s，2H），3．62−3．71（m，4H），7．0−7．64（m，4H），7．90−8．01（m，1H），8．13−8．15（m，2H），8．31（d，1H），8．47（d，1H），8．87（d，1H），9．91（s，1H），11．71（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝502［M＋H］＋．
3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝−N−（6−フェニルピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体9の化合物（150mg、333μmol）のDMF（1．43mL）中溶液を、（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン（55μL、499μmol）、トリエチルアミン（139μL、998μmol）およびヨウ化カリウム（11．0mg、67μmol）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させると、所望の生成物8（33．5mg、70μmol、20％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．65−1．72（m，1H），1．77−1．84（m，1H），2．65−2．71（m，1H），2．87−2．94（m，1H），3．46（s，2H），3．63（s，2H），3．81−3．86（m，1H），4．42−4．46（m，1H），7．49−7．66（m，4H），7．93−7．99（m，1H），8．13（s，2H），8．33（s，1H），8．50−8．45（m，1H），8．89（d，1H），9．99−10．04（m，1H），11．71−11．76（m，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝514［M＋H］＋．
3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−（6−フェニルピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体9の化合物（150mg、333μmol）のDMF（1．43mL）中溶液を、1−メチルピペラジン（50．0mg、499μmol）、トリエチルアミン（139μL、998μmol）およびヨウ化カリウム（11．0mg、67μmol）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させた。粗物質をエタノールを用いて研和し、その後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると所望の生成物9（47．4mg、28％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．18（s，3H），2．35−2．44（m，4H），2．56−2．63（m，4H），3．22（s，2H），7．49−7．60（m，3H），7．61−7．65（m，1H），7．93−8．00（m，1H），8．12−8．15（m，2H），8．31（d，1H），8．47（d，1H），8．94（d，1H），9．94（s，1H），11．67−11．76（m，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝515［M＋H］＋．
3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 3−アミノ−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体11）50mg（0．134mmol）を無水DMF0．5mLおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．105mL（0．601mmol）に溶解した。この溶液に、モルホリン−4−イル酢酸23mg（0．160mmol）およびプロパンホスホン酸環状無水物溶液（DMF中50％）255mg（0．401mmol）を添加した。これを室温で4時間および40℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン30mLに溶解し、水で2回洗浄した。有機層を濃縮し、HPLC（Chromatorex RP C−18 10μm；125×30mm；60mL／分；勾配：アセトニトリル／水＋0．1体積％ギ酸（99％））によって精製すると、標記化合物17mg（25％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．57−2．62（m，4H），3．25（s，2H），3．64−3．69（m，4H），7．46−7．57（m，3H），7．61−7．65（m，1H），7．95（dd，1H），8．13−8．17（m，2H），8．86（d，1H），9．10（d，1H），9．48（d，1H），9．93（s，1H），11．40（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝502［M＋H］＋．
3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 3−アミノ−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体11）100mg（0．267mmol）を無水DMF1mLおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．209mL（1．202mmol）に溶解した。4−（メチルピペラジン−1−イル）酢酸51mg（0．321mmol）およびプロパンホスホン酸環状無水物溶液（DMF中50％）510mg（0．801mmol）を添加した。これを室温で3時間および40℃で一晩攪拌した。4−（メチルピペラジン−1−イル）酢酸43mg（0．267mmol）、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．046mL（0．267mmol）およびプロパンホスホン酸環状無水物溶液（DMF中50％）170mg（0．267mmol）を添加した。これを40℃で4時間攪拌した。揮発物質を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン30mLに溶解し、水で2回洗浄した。有機層を濃縮し、HPLC（Chromatorex RP C−18 10μm；125×30mm；60mL／分；勾配：アセトニトリル／水＋0．1体積％ギ酸（99％））によって精製すると、標記化合物34mg（24％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．17（s，3H），2．29−2．45（m，4H），2．54−2．62（m，4H），3．20（s，2H），7．44−7．49（m，1H），7．50−7．56（m，2H），7．58−7．63（m，1H），7．91（dd，1H），8．11−8．15（m，2H），8．92（d，1H），9．08（d，1H），9．46（d，1H），9．92（s，1H），11．37（s br．，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．91分；MS（ESIpos）：m／z＝515［M＋H］＋．
N−［6−（2−フルオロピリジン−3−イル）ピリダジン−3−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体1の化合物900mg（2．39mmol）をトルエン20mLに加え、クロロアセチルクロリド0．29mL（3．58mmol）を添加し、混合物を100℃で2時間攪拌した。濃縮後、N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドと3−［（クロロアセチル）アミノ］−N−（6−クロロピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの混合物1．05gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。この粗物質のDMF17mL中懸濁液に、トリエチルアミン0．65mL（4．63mmol）、メチルピペラジン0．51mL（4．63mmol）およびヨウ化カリウム77mg（0．46mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、残っている物質を水500mLおよびエタノール300mLを用いて研和し、30分間攪拌した。沈殿を濾過によって除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させると、N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドとN−（6−クロロピリダジン−3−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの混合物540mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。マイクロ波バイアルに、この粗物質100mg、2−フルオロ−3−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン（65．0mg、0．29mmol）、炭酸セシウム（126mg、0．39mmol）およびDMF／水混合物（2：1、3mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（Pd（PPh3）2Cl2、6．8mg、0．01mmol）で処理し、密閉した。得られた混合物を100℃のマイクロ波装置で0．5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。2−フルオロ−3−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン（65．0mg、0．29mmol）および炭酸セシウム（126mg、0．39mmol）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（Pd（PPh3）2Cl2、6．8mg、0．01mmol）で処理し、密閉した。得られた混合物を100℃のマイクロ波装置で0．5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。2−フルオロ−3−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン（65．0mg、0．29mmol）および炭酸セシウム（126mg、0．39mmol）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（Pd（PPh3）2Cl2、6．8mg、0．01mmol）で処理し、密閉した。得られた混合物を100℃のマイクロ波装置で0．5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。HPLC（Waters Autopurificationsystem、カラム：XBrigde C18 5μm 100×30mm、溶媒：水／アセトニトリル＋0．1％ギ酸勾配、流量：70mL／分、温度：室温）による精製によって、標記化合物25．0mg（理論値の24％）が得られた。
1H−NMR（600MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．19（s，3H），2．55−2．64（m，4H），3．22（s，2H），7．59（ddd，1H），7．63（dd，1H），7．94−7．97（m，1H），8．20（dd，1H），8．41（d，1H），8．51−8．60（m，2H），8．94（d，1H），9．94（s，1H），11．82（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．81分；MS（ESIpos）：m／z＝534［M＋H］＋．
N−［6−（2−アミノピリミジン−5−イル）ピリダジン−3−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体13の化合物（1．00g、2．46mmol）のテトラヒドロフラン32mL中溶液に、0℃で塩化チタン（III）の10％塩化水素中15％溶液（21mL、24．6mmol、10当量）を滴加した。反応混合物を室温に加温させ、3時間攪拌した。固体重炭酸ナトリウムと攪拌して混合物のpHを7に調整した。懸濁液を固体塩化ナトリウムで飽和し、テトラヒドロフラン／酢酸エチルの1：1混合物60mLと2時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて残渣を精製すると、3−アミノ−N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドと3−アミノ−N−（6−クロロピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの2：1混合物700mgが得られた。この物質をトルエン16mLに加え、クロロアセチルクロリド0．22mL（2．78mmol）を添加し、混合物を100℃で2時間攪拌した。濃縮後、N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドと3−［（クロロアセチル）アミノ］−N−（6−クロロピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの混合物804mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。DMF15mL中のこの粗物質に、トリエチルアミン0．52mL（3．70mmol）、モルホリン0．32mL（3．70mmol）およびヨウ化カリウム61mg（0．37mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、残っている物質を水20mLとエタノール10mLの混合物を用いて研和し、30分間攪拌した。沈殿を濾過によって除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させると、N−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドとN−（6−クロロピリダジン−3−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの1：3混合物790mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。マイクロ波バイアルに、この物質150mg、（2−アミノピリミジン−5−イル）ボロン酸（74．0mg、0．54mmol）、炭酸セシウム（194mg、0．60mmol）およびDMF／水混合物（2：1、4．5mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（Pd（PPh3）2Cl2、10．4mg、0．02mmol）で処理し、密閉した。得られた混合物を100℃のマイクロ波装置で0．5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相の沈殿を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させると、標記化合物83．0mgが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．55−2．61（m，4H），3．23（s，2H），3．61−3．69（m，4H），7．10（s，2H），7．61（dd，1H），7．96（dd，1H），8．20（d，1H），8．38（d，1H），8．86（d，1H），8．96（s，2H），9．91（s，1H），11．66（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝519［M＋H］＋．
3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−［6−（ピリジン−3−イル）ピリダジン−3−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 マイクロ波バイアルに、実施例13に記載されるN−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドとN−（6−クロロピリダジン−3−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの1：3混合物150mg、ピリジン−3−イルボロン酸（66．0mg、0．54mmol）、炭酸セシウム（194mg、0．60mmol）およびDMF／水混合物（2：1、4．5mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（Pd（PPh3）2Cl2、10．4mg、0．02mmol）で処理し、密閉した。得られた混合物を100℃のマイクロ波装置で0．5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、標記化合物31．5mg（理論値の20％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．56−2．61（m，4H），3．24（s，2H），3．63−3．69（m，4H），7．57−7．66（m，2H），7．98（dd，1H），8．40（d，1H），8．49−8．54（m，2H），8．72（dd，1H），8．88（d，1H），9．29−9．33（m，1H），9．92（s，1H），11．77（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．79分；MS（ESIpos）：m／z＝503［M＋H］＋．
3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−［6−（ピリミジン−5−イル）ピリダジン−3−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 マイクロ波バイアルに、実施例13に記載されるN−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドとN−（6−クロロピリダジン−3−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの1：3混合物150mg、ピリミジン−5−イルボロン酸（66．0mg、0．54mmol）、炭酸セシウム（194mg、0．60mmol）およびDMF／水混合物（2：1、4．5mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（Pd（PPh3）2Cl2、10．4mg、0．02mmol）で処理し、密閉した。得られた混合物を100℃のマイクロ波装置で0．5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、標記化合物11．5mg（理論値の8％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．56−2．62（m，4H），3．24（s，2H），3．62−3．69（m，4H），7．63（dd，1H），7．98（dd，1H），8．45（d，1H），8．53（d，1H），8．88（d，1H），9．32（s，1H），9．50（s，2H），9．92（s，1H），11．85（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．78分；MS（ESIpos）：m／z＝504［M＋H］＋．
N−［6−（6−アミノピリジン−3−イル）ピリダジン−3−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 マイクロ波バイアルに、実施例13に記載されるN−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドとN−（6−クロロピリダジン−3−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの1：3混合物150mg、5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン−2−アミン（118mg、0．54mmol）、炭酸セシウム（194mg、0．60mmol）およびDMF／水混合物（2：1、4．5mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（Pd（PPh3）2Cl2、10．4mg、0．02mmol）で処理し、密閉した。得られた混合物を100℃のマイクロ波装置で0．5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、標記化合物14．5mg（理論値の9％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．56−2．60（m，4H），3．23（s，2H），3．62−3．69（m，4H），6．40（s，2H），6．57（d，1H），7．62（dd，1H），7．96（dd，1H），8．12−8．20（m，2H），8．35（d，1H），8．68（s，1H），8．86（d，1H），9．91（s，1H），11．60（s，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝518［M＋H］＋．
N−［6−（2−フルオロピリジン−3−イル）ピリダジン−3−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 マイクロ波バイアルに、実施例13に記載されるN−（6−ブロモピリダジン−3−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドとN−（6−クロロピリダジン−3−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの1：3混合物150mg、2−フルオロ−3−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン（119mg、0．54mmol）、炭酸セシウム（194mg、0．60mmol）およびDMF／水混合物（2：1、4．5mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（Pd（PPh3）2Cl2、10．4mg、0．02mmol）で処理し、密閉した。得られた混合物を100℃のマイクロ波装置で0．5時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、標記化合物44．0mg（理論値の28％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．56−2．61（m，4H），3．24（s，2H），3．62−3．70（m，4H），7．56−7．67（m，2H），7．98（dd，1H），8．20（dd，1H），8．39−8．43（m，1H），8．51−8．61（m，2H），8．88（d，1H），9．92（s，1H），11．83（s，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝521［M＋H］＋．
3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−（6−フェニル−1，2，4−トリアジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体16の化合物（45mg、0．10mmol）のDMF（1mL）中溶液に、1−メチルピペラジン（0．02mL、0．20mmol、2当量）、トリエチルアミン（0．03mL、0．20mmol、2当量）およびヨウ化カリウム（3．3mg、0．02mmol、0．2当量）を添加した。反応混合物を室温で3日間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、水を用いて研和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。HPLC（方法5）による精製により、標記化合物4．6mg（理論値の8％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．18（s，3H），2．28−2．50（m，4H），2．55−2．71（m，4H），3．21（s，2H），7．55−7．64（m，4H），7．88（dd，1H），8．15−8．22（m，2H），8．90（d，1H），9．31（s，1H），9．93（s，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝516［M＋H］＋．
3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−（5−フェニルピリミジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 中間体19の化合物（23mg、0．05mmol）のDMF（1mL）中溶液に、1−メチルピペラジン（11μL、0．10mmol、2当量）、トリエチルアミン（14μL、0．10mmol、2当量）およびヨウ化カリウム（1．7mg、0．01mmol、0．2当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濾過した。HPLC（方法5）による精製により、標記化合物6．1mg（理論値の22％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．18（s，3H），2．29−2．47（m，4H），2．54−2．65（m，4H），3．20（s，2H），7．43−7．48（m，1H），7．51−7．56（m，2H），7．57−7．62（m，1H），7．79−7．85（m，3H），8．85（d，1H），9．07（s，2H），9．92（s，1H），11．28（s，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．82分；MS（ESIpos）：m／z＝515［M＋H］＋．
3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 1−（モルホリン−4−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（中間体20）292mg（1．41mmol）を無水ジクロロメタン5mLに懸濁した。1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン465μL（3．51mmol）を添加し、これを室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、無水ジクロロメタンで処理し、再度濃縮した。残渣を無水ジクロロメタン2mLに溶解した。無水ピリジン436μL（5．39mmol）および3−アミノ−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体11）87．7mg（0．23mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物3．5mg（理論値の3％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．149（3．57），1．162（9．15），1．169（11．31），1．179（5．58），1．220（0．97），1．232（1．12），1．272（5．06），1．282（11．01），1．290（8．63），1．302（3．80），1．376（0．52），1．404（0．52），1．901（0．89），2．317（1．34），2．322（2．75），2．327（3．80），2．331（2．75），2．336（1．49），2．460（11．31），2．471（16．00），2．523（13．10），2．539（2．90），2．659（1．12），2．664（2．68），2．669（3．72），2．674（2．83），2．678（1．34），3．690（10．64），3．702（14．81），3．713（10．79），5．501（0．45），5．662（0．82），7．252（0．74），7．257（0．74），7．295（0．67），7．455（1．64），7．459（2．16），7．463（1．27），7．470（1．79），7．477（7．00），7．483（2．46），7．491（3．80），7．495（6．62），7．499（3．65），7．519（10．12），7．533（7．00），7．538（13．17），7．555（5．43），7．559（3．27），7．622（3．94），7．626（4．32），7．639（2．01），7．644（4．91），7．648（4．39），7．898（6．25），7．903（6．10），7．919（5．21），7．925（5．43），8．127（8．71），8．131（12．06），8．135（5．95），8．143（3．57），8．148（11．83），8．152（8．63），8．989（10．79），8．995（11．09），9．063（0．74），9．067（0．74），9．085（12．73），9．089（13．17），9．437（0．67），9．441（0．82），9．461（13．40），9．465（13．25），10．547（9．38）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．45分；MS（ESIpos）：m／z＝528［M＋H］＋．
4−（シクロプロピルオキシ）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017511309
 3−アミノ−4−（シクロプロピルオキシ）−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）ベンズアミド（中間体22）75．0mg（0．22mmol）を無水DMF0．81mLに溶解した。（4−メチルピペラジン−1−イル）酢酸ニ塩酸塩60．0mg（0．26mmol）、T3P（DMF中50％）379μL（0．65mmol）およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン170μL（0．97mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れた。沈殿を濾別し、HPLC（方法2）によって精製すると、標記化合物12．4mg（理論値の12％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．787（0．81），0．794（1．03），0．800（2．12），0．807（3．55），0．814（2．52），0．818（1．96），0．826（1．09），0．915（0．87），0．928（2．74），0．934（1．96），0．943（2．27），0．947（2．30），0．949（2．15），0．963（0．56），1．205（0．53），1．222（0．75），1．232（1．71），2．216（16．00），2．318（0．62），2．323（1．09），2．327（1．40），2．331（1．12），2．337（0．72），2．380（0．90），2．412（1．18），2．523（3．36），2．540（4．36），2．558（2．65），2．659（0．47），2．665（0．93），2．669（1．25），2．674（0．87），2．678（0．47），3．145（10．21），3．667（0．50），4．115（0．44），4．123（0．84），4．130（1．25），4．137（1．62），4．145（1．18），4．153（0．84），4．160（0．40），6．546（0．47），7．306（0．50），7．325（0．56），7．327（0．50），7．415（0．56），7．432（3．49），7．453（4．17），7．464（0．75），7．471（2．65），7．477（0．90），7．485（1．37），7．489（2．33），7．493（1．28），7．516（3．74），7．530（2．52），7．535（4．89），7．547（0．81），7．552（1．93），7．555（1．28），7．895（0．53），7．902（2．24），7．908（2．15），7．915（0．68），7．924（1．90），7．930（1．93），7．954（0．56），7．957（0．56），8．125（3．58），8．128（4．51），8．132（2．30），8．140（1．40），8．145（4．30），8．149（3．08），8．495（0．50），8．499（0．47），8．905（3．64），8．911（3．77），9．069（5．14），9．073（5．20），9．477（5．42），9．481（5．26），9．761（3．30），11．109（2．12）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝487［M＋H］＋．
3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−［5−（ピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 3−［（クロロアセチル）アミノ］−N−［5−（ピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体25）100．0mg（0．22mmol）およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン77μL（0．44mmol）を無水DMF2mLに溶解した。1−メチルピペラジン35．0mg（0．33mmol）およびヨウ化カリウム6mg（0．034mmol）を添加し、これを室温で5時間攪拌した。これを濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物30．5mg（理論値の27％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．903（0．61），2．183（16．00），2．317（0．57），2．322（0．90），2．327（1．12），2．331（0．95），2．336（0．73），2．385（1．24），2．523（2．77），2．539（1．81），2．592（2．50），2．664（0．66），2．669（0．84），2．674（0．63），3．215（10．60），7．547（1．31），7．558（1．36），7．560（1．37），7．566（1．39），7．568（1．40），7．580（1．45），7．611（1．33），7．615（1．40），7．620（0．59），7．628（0．71），7．632（1．61），7．637（1．50），7．914（2．06），7．920（2．05），7．935（1．73），7．941（1．80），8．475（1．15），8．480（1．60），8．485（1．29），8．495（1．16），8．500（1．53），8．505（1．17），8．661（2．24），8．666（2．23），8．673（2．32），8．678（2．11），8．927（3．33），8．933（3．39），9．177（4．58），9．180（4．78），9．316（2．56），9．317（2．83），9．323（2．73），9．510（4．95），9．514（4．99），9．937（3．04），11．439（0．57）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．07分；MS（ESIpos）：m／z＝516［M＋H］＋．
3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−［5−（ピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 3−アミノ−N−［5−（ピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体24）100．0mg（0．27mmol）およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン371μL（2．13mmol）を無水DMF2mLに懸濁した。モルホリン−4−イル酢酸81．0mg（0．53mmol）およびT3P（DMF中50％）311μL（0．53mmol）を添加し、これを50℃で一晩攪拌した。T3P（DMF中50％）156μL（0．27mmol）、モルホリン−4−イル酢酸39．0mg（0．27mmol）およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン186μL（1．07mmol）を添加した。これを50℃で1日間攪拌した。これを濃縮し、HPLC（方法2、方法5、Waters XBridge C18 5μm 100×30mm、溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：MeOH、勾配、室温）によって精製すると、標記化合物15mg（理論値の11％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．968（0．45），1．108（1．34），1．232（1．21），2．137（0．45），2．142（1．02），2．168（1．02），2．318（0．51），2．323（1．02），2．327（1．34），2．332（0．96），2．337（0．51），2．523（4．33），2．571（5．86），2．583（8．10），2．594（5．93），2．659（0．51），2．665（1．08），2．669（1．40），2．674（1．02），2．678（0．51），3．214（1．02），3．234（16．00），3．288（1．21），3．643（6．31），3．655（8．48），3．666（5．93），3．737（1．59），3．876（1．08），5．229（0．51），7．549（2．04），7．561（2．17），7．567（1．85），7．569（2．17），7．580（2．17），7．614（2．10），7．618（2．17），7．631（1．08），7．635（2．36），7．640（2．23），7．932（2．93），7．937（2．87），7．953（2．55），7．959（2．49），8．367（0．38），8．477（1．85），8．482（2．68），8．487（1．78），8．496（1．78），8．501（2．55），8．507（1．78），8．661（2．93），8．665（3．06），8．673（3．06），8．677（2．87），8．859（4．97），8．865（4．84），9．178（5．86），9．183（5．99），9．317（4．21），9．323（4．14），9．509（6．18），9．513（5．93），9．922（4．84），11．457（1．08）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．86分；MS（ESIpos）：m／z＝503［M＋H］＋．
N−［5−（6−アミノピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体28）80．0mg（0．16mmol）、5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン−2−アミン51．1mg（0．23mmol）、炭酸カリウム42．7mg（0．31mmol）、DMF133μL、水533μL、DME733μLおよび1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体6．3mg（7．71μmol）を95℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物41mg（理論値の50％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．180（16．00），2．318（0．61），2．322（1．13），2．327（1．20），2．332（0．96），2．337（0．70），2．343（0．58），2．387（0．92），2．457（0．48），2．523（2．09），2．532（0．52），2．537（0．52），2．540（0．56），2．585（2．01），2．587（2．03），2．665（0．73），2．669（0．94），2．674（0．69），3．211（10．40），6．367（6．08），6．542（2．69），6．564（2．74），7．598（1．34），7．602（1．40），7．615（0．70），7．619（1．62），7．624（1．36），7．896（2．14），7．902（2．05），7．918（1．74），7．923（1．77），8．089（1．85），8．095（1．88），8．111（1．70），8．117（1．77），8．704（2．86），8．710（2．89），8．909（3．38），8．914（3．31），8．940（4．32），8．945（4．41），9．354（4．82），9．357（4．73），9．932（3．18），11．262（2．94）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝531［M＋H］＋．
N−［5−（2−フルオロフェニル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体29）70．0mg（0．14mmol）、（2−フルオロフェニル）ボロン酸29．1mg（0．21mmol）、炭酸カリウム38．4mg（0．28mmol）、DMF120μL、水479μL、DME658μLおよび1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体5．7mg（6．98μmol）を95℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物30mg（理論値の42％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．318（0．58），2．323（1．27），2．327（1．74），2．331（1．24），2．337（0．58），2．523（4．19），2．540（0．77），2．565（5．02），2．577（6．95），2．589（5．24），2．659（0．58），2．665（1．30），2．669（1．77），2．674（1．24），2．678（0．61），2．718（0．61），3．189（0．55），3．204（16．00），3．643（5．68），3．655（7．59），3．666（5．46），7．272（1．10），7．275（1．19），7．284（1．35），7．288（1．54），7．295（2．04），7．303（3．97），7．323（4．22），7．363（0．91），7．369（0．99），7．382（2．92），7．388（2．48），7．406（2．29），7．420（0．50），7．936（1．35），7．941（1．35），7．955（2．48），7．963（4．22），7．968（3．50），7．976（1．66），7．985（3．06），7．990（2．95），8．560（0．61），8．592（2．40），8．596（2．70），8．871（4．44），8．876（4．39），9．213（3．03），9．746（2．48）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．34分；MS（ESIpos）：m／z＝520［M＋H］＋．
3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−［5−（ピリミジン−5−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 ステップ1：エタンジオイルジクロリド54μL（0．62mmol）を、無水ジクロロメタン2．35mL中3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（中間体31）180mg（0．52mmol）およびDMF4μL（0．05mmol）に滴加した。これを50℃で2時間攪拌した。これを濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2：3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド180mg（0．49mmol）を無水トルエン6mLに懸濁した。5−（ピリミジン−5−イル）ピラジン−2−アミン100mg（0．58mmol）を添加し、これを100℃で7時間攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、超音波浴で数分間超音波処理した。残渣を濾別し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物24mg（理論値の10％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．231（1．25），2．322（0．48），2．326（0．64），2．331（0．48），2．522（3．88），2．539（2．57），2．659（0．74），2．664（0．93），2．668（1．06），2．673（0．83），2．678（0．58），3．235（11．19），3．361（2．24），3．367（2．02），3．369（2．02），3．379（1．70），3．402（1．25），3．642（4．39），3．654（5．84），3．666（4．10），7．614（0．67），7．618（1．51），7．622（1．51），7．635（0．87），7．640（1．73），7．644（1．54），7．934（2．12），7．939（2．02），7．955（1．80），7．961（1．80），8．863（3．40），8．869（3．27），9．247（4．75），9．251（4．65），9．282（7．21），9．496（16．00），9．542（4．59），9．546（4．26），9．925（3．33），11．530（3．37）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝504［M＋H］＋．
4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−［5−（ピリミジン−5−イル）ピラジン−2−イル］ベンズアミド
Figure 2017511309
 ステップ1：塩化チオニル3mLを、4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］安息香酸（中間体36）200mg（0．62mmol）に添加した。沈殿を超音波浴で数分間超音波処理した。無水トルエン3mLを添加し、これを70℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾイルクロリド210mg（理論値の99％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2：4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾイルクロリド100mg（0．30mmol）を無水トルエン3mLに懸濁した。5−（ピリミジン−5−イル）ピラジン−2−アミン76mg（0．35mmol）および無水ピリジン48μL（0．59mmol）を添加し、これを100℃で3時間攪拌した。無水ピリジン1mLを添加し、これを100℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物28mg（理論値の20％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．760（0．45），0．767（0．61），0．773（1．44），0．779（2．35），0．786（1．59），0．791（1．14），0．798（0．68），0．911（0．61），0．925（1．97），0．931（1．44），0．940（1．52），0．944（1．67），0．946（1．59），2．327（0．53），2．523（1．44），2．539（0．99），2．547（2．58），2．558（3．56），2．570（2．73），2．669（0．53），3．157（0．68），3．166（8．04），3．297（0．45），3．370（0．76），3．376（0．53），3．657（2．81），3．669（3．79），3．680（2．81），4．113（0．61），4．121（0．91），4．128（1．21），4．135（0．83），4．143（0．61），7．441（2．65），7．463（2．81），7．915（1．52），7．921（1．52），7．937（1．36），7．942（1．36），8．874（2．65），8．879（2．65），9．217（4．09），9．221（4．17），9．271（7．05），9．485（16．00），9．543（4．17），9．547（4．09），9．701（2．27），11．234（1．67）．
LC−MS（方法3）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝476［M＋H］＋．
3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−［5−（ピリジン−4−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体28）60．0mg（0．12mmol）、4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン35．7mg（0．17mmol）、炭酸カリウム32．1mg（0．23mmol）、DMF100μL、水400μL、DME550μLおよび1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体4．7mg（5．76μmol）を95℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物19．6mg（理論値の21％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．167（0．56），2．180（16．00），2．317（0．57），2．322（1．03），2．326（1．34），2．331（1．08），2．336（0．74），2．343（0．56），2．388（0．90），2．522（2．50），2．539（0．57），2．590（2．03），2．659（0．47），2．664（0．90），2．668（1．14），2．673（0．85），2．678（0．44），3．214（10．54），7．616（1．32），7．620（1．37），7．633（0．67），7．638（1．57），7．642（1．36），7．914（2．12），7．920（2．03），7．935（1．73），7．941（1．75），8．106（5．15），8．111（3．06），8．118（3．12），8．122（5．31），8．725（5．54），8．729（2．84），8．736（2．79），8．740（5．07），8．930（3．28），8．936（3．28），9．244（4．46），9．248（4．48），9．542（4．35），9．546（4．40），9．944（3．11），11．536（1．09）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝516［M＋H］＋．
N−［5−（2−フルオロ−6−メチルフェニル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体28）70．0mg（0．14mmol）、（2−フルオロ−6−メチルフェニル）ボロン酸31．2mg（0．20mmol）、炭酸カリウム37．4mg（0．27mmol）、DMF117μL、水467μL、DME642μLおよび1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体5．5mg（6．73μmol）を95℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物47．5mg（理論値の64％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．182（16．00），2．220（14．62），2．354（0．81），2．358（1．28），2．361（1．62），2．365（1．31），2．369（0．91），2．518（2．72），2．522（2．09），2．590（1．53），2．627（0．72），2．631（1．12），2．635（1．41），2．639（1．03），2．642（0．53），3．216（10．31），3．282（0．41），7．175（0．88），7．192（1．53），7．211（1．12），7．212（1．00），7．217（1．81），7．232（2．06），7．400（0．88），7．412（0．97），7．417（1．34），7．429（1．28），7．433（0．84），7．445（0．72），7．621（1．25），7．624（1．28），7．634（0．56），7．638（1．47），7．641（1．34），7．908（1．94），7．913（2．06），7．925（1．75），7．930（1．84），8．582（2．03），8．586（3．72），8．589（2．22），8．924（3．06），8．928（3．06），9．527（4．91），9．530（4．94），9．941（2．78），11．424（1．16）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．34分；MS（ESIpos）：m／z＝547［M＋H］＋．
3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−［5−（4−メチルピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体28）70．0mg（0．14mmol）、（4−メチルピリジン−3−イル）ボロン酸27．8mg（0．20mmol）、炭酸カリウム37．4mg（0．27mmol）、DMF117μL、水467μL、DME642μLおよび1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体5．5mg（6．73μmol）を95℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物24mg（理論値の33％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．182（15．34），2．318（0．57），2．323（1．04），2．327（1．36），2．332（1．07），2．337（0．70），2．345（0．50），2．390（0．79），2．432（16．00），2．461（0．48），2．523（2．36），2．539（0．54），2．547（0．52），2．590（1．88），2．659（0．48），2．665（0．93），2．669（1．20），2．674（0．86），2．678（0．45），3．216（10．22），7．395（2．38），7．408（2．49），7．615（0．43），7．619（1．27），7．624（1．25），7．636（0．63），7．641（1．54），7．645（1．34），7．650（0．43），7．909（2．15），7．915（2．13），7．931（1．72），7．936（1．84），8．513（3．69），8．526（3．67），8．667（5．35），8．750（5．46），8．754（5．48），8．927（3．22），8．933（3．24），9．519（4．62），9．523（4．83），9．945（2．81），11．448（1．29）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝530［M＋H］＋．
N−［5−（3，5−ジフルオロフェニル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体29）70．0mg（0．14mmol）、（3，5−ジフルオロフェニル）ボロン酸32．9mg（0．21mmol）、炭酸カリウム38．4mg（0．28mmol）、DMF120μL、水479μL、DME658μLおよび1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体5．7mg（6．98μmol）を95℃で1．5時間攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物27mg（理論値の36％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．318（0．61），2．323（1．28），2．327（1．72），2．332（1．22），2．337（0．61），2．523（5．33），2．540（3．11），2．570（5．61），2．582（7．83），2．593（5．94），2．659（0．67），2．665（1．33），2．669（1．78），2．674（1．28），2．678（0．67），3．233（16．00），3．642（6．00），3．654（8．17），3．665（5．89），7．336（0．61），7．343（1．28），7．348（0．89），7．359（1．28），7．365（2．44），7．371（1．56），7．382（0．72），7．388（1．28），7．394（0．78），7．613（2．00），7．617（2．17），7．635（2．44），7．639（2．28），7．865（0．61），7．877（3．06），7．882（4．00），7．887（2．39），7．899（3．83），7．905（2．94），7．916（0．72），7．928（3．00），7．934（2．89），7．950（2．50），7．955（2．50），8．858（4．72），8．864（4．72），9．201（6．17），9．204（6．17），9．495（6．50），9．499（6．22），9．921（4．78），11．496（1．78）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．40分；MS（ESIpos）：m／z＝538［M＋H］＋．
N−［5−（3−メチルフェニル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体28）70．0mg（0．14mmol）、（3−メチルフェニル）ボロン酸27．6mg（0．20mmol）、炭酸カリウム37．4mg（0．27mmol）、DMF117μL、水467μL、DME642μLおよび1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体5．5mg（6．73μmol）を95℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物7mg（理論値の10％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．181（16．00），2．318（0．55），2．323（0．95），2．327（1．22），2．332（0．99），2．337（0．71），2．344（0．55），2．379（0．99），2．413（14．06），2．523（2．05），2．537（0．43），2．582（1．82），2．589（1．94），2．659（0．43），2．665（0．79），2．669（1．03），2．674（0．75），3．214（10．47），7．282（1．30），7．301（1．74），7．398（1．70），7．417（2．84），7．436（1．34），7．603（0．47），7．607（1．30），7．612（1．34），7．624（0．67），7．629（1．62），7．633（1．42），7．911（2．29），7．916（3．24），7．923（1．15），7．932（2．13），7．938（3．16），7．969（1．62），7．974（2．69），7．980（1．26），8．924（3．24），8．930（3．28），9．070（4．39），9．074（4．35），9．460（5．06），9．464（5．02），9．939（2．92），11．386（1．15）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．39分；MS（ESIpos）：m／z＝529［M＋H］＋．
N−［5−（2−クロロフェニル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体29）70．0mg（0．14mmol）、（2−クロロフェニル）ボロン酸32．6mg（0．21mmol）、炭酸カリウム38．4mg（0．28mmol）、DMF120μL、水479μL、DME658μLおよび1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体5．7mg（6．98μmol）を95℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物25mg（理論値の34％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．358（0．73），2．361（1．01），2．365（0．73），2．518（2．06），2．522（1．65），2．540（0．59），2．575（4．11），2．582（5．12），2．585（5．81），2．587（4．98），2．593（4．34），2．631（0．73），2．635（1．05），2．639（0．73），3．235（16．00），3．344（0．41），3．647（4．75），3．654（5．44），3．656（6．35），3．658（5．44），3．665（4．62），7．499（0．55），7．508（5．58），7．514（2．83），7．520（3．11），7．526（5．53），7．535（0．87），7．618（2．06），7．625（3．61），7．631（2．19），7．636（3．29），7．637（3．06），7．644（2．47），7．679（2．79），7．687（2．74），7．692（1．55），7．698（2．24），7．932（2．79），7．937（2．83），7．950（2．47），7．954（2．61），8．770（6．45），8．773（6．86），8．860（4．30），8．864（4．11），9．502（6．77），9．505（6．40），9．918（3．79），11．427（1．01），11．428（1．01）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．35分；MS（ESIpos）：m／z＝536［M＋H］＋．
4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−（5−フェニルピリミジン−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017511309
 ステップ1：塩化チオニル4mLを、無水トルエン7mL中4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］安息香酸（中間体36）900mg（2．81mmol）に添加した。これを70℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾイルクロリド950mg（理論値の99．8％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2：4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾイルクロリド140mg（0．41mmol）を無水トルエン4mLに懸濁した。無水ピリジン1mLおよび5−フェニルピリミジン−2−アミン85mg（0．50mmol）を添加し、これを100℃で5時間および室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物20mg（理論値の10％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．762（1．10），0．769（1．40），0．776（3．40），0．782（5．40），0．788（3．70），0．793（2．60），0．800（1．50），0．913（1．20），0．928（4．30），0．933（3．40），0．942（3．50），0．946（3．70），0．948（3．60），0．963（0．90），2．072（1．80），2．318（0．40），2．323（0．90），2．327（1．30），2．332（0．90），2．337（0．50），2．523（4．30），2．547（5．80），2．559（8．20），2．570（6．10），2．659（0．50），2．665（1．00），2．669（1．30），2．674（1．00），2．678（0．50），3．167（16．00），3．282（0．60），3．287（0．80），3．294（0．70），3．369（1．90），3．376（1．20），3．383（0．70），3．402（0．40），3．658（6．10），3．670（8．60），3．681（6．00），4．110（0．70），4．117（1．30），4．124（1．90），4．132（2．50），4．139（1．90），4．147（1．30），4．154（0．70），7．444（4．90），7．466（5．20），7．493（0．50），7．497（0．80），7．500（0．60），7．507（0．60），7．515（3．20），7．522（1．20），7．529（2．20），7．533（3．70），7．536（2．30），7．547（5．60），7．561（3．00），7．566（6．50），7．578（1．20），7．583（2．30），7．587（1．50），7．951（3．10），7．957（3．00），7．973（2．70），7．978（2．70），8．122（4．80），8．126（6．40），8．142（5．90），8．147（4．60），8．276（5．40），8．299（6．60），8．460（7．60），8．484（5．60），8．883（5．30），8．888（5．40），9．704（5．00），11．436（3．50）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝474［M＋H］＋．
N−［5−（3−クロロフェニル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体29）70．0mg（0．14mmol）、（3−クロロフェニル）ボロン酸32．6mg（0．21mmol）、炭酸カリウム38．4mg（0．28mmol）、DMF120μL、水479μL、DME658μLおよび1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体5．7mg（6．98μmol）を95℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物45mg（理論値の60％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．318（0．47），2．323（1．10），2．327（1．55），2．331（1．12），2．337（0．50），2．523（3．10），2．540（0．45），2．571（4．34），2．583（6．07），2．594（4．62），2．659（0．50），2．665（1．15），2．669（1．57），2．674（1．10），2．678（0．52），3．234（16．00），3．643（4．87），3．655（6．51），3．666（4．69），7．524（0．55），7．528（1．22），7．533（0．90），7．544（3．05），7．549（5．47），7．553（5．94），7．571（3．69），7．590（1．27），7．608（0．70），7．612（1．87），7．616（1．92），7．629（0．92），7．634（2．25），7．638（1．95），7．930（3．07），7．936（2．97），7．952（2．50），7．957（2．60），8．113（1．65），8．117（3．05），8．121（1．85），8．130（1．47），8．135（2．80），8．139（1．62），8．197（2．37），8．201（4．72），8．206（2．60），8．859（4．49），8．864（4．54），9．163（6．12），9．168（6．29），9．488（6．99），9．492（6．71），9．920（4．24），11．460（3．64）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．43分；MS（ESIpos）：m／z＝536［M＋H］＋．
N−［5−（2−フルオロピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩
Figure 2017511309
 無水DMF1．5mL中N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体28）50．0mg（0．10mmol）、（2−フルオロピリジン−3−イル）ボロン酸18．4mg（0．13mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）11．2mg（9．67μmol）を95℃で2．5時間攪拌した。（2−フルオロピリジン−3−イル）ボロン酸18mg（0．13mmol）および1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体10mg（12．25μmol）を添加し、これを100℃で8時間攪拌した。（2−フルオロピリジン−3−イル）ボロン酸18mg（0．13mmol）および炭酸カリウム19mg（0．14mmol）を添加し、これを100℃で4時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、HPLC（方法5およびChiralpak IC 5μm 250×30mm 番号009、アセトニトリル／ジエチルアミン1000：1（v／v）、50mL／分、室温）によって精製すると、標記化合物5mg（理論値の9％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．833（0．66），0．852（1．00），1．234（5．70），1．258（1．49），1．298（0．66），1．334（0．61），1．349（0．78），2．318（1．22），2．323（2．60），2．327（3．49），2．332（2．55），2．337（1．27），2．523（16．00），2．659（2．77），2．665（4．10），2．669（5．04），2．674（4．15），2．678（2．93），2．724（2．21），2．763（2．44），3．373（7．53），3．507（0．89），7．561（1．72），7．566（1．83），7．573（1．99），7．579（2．88），7．585（1．99），7．592（1．99），7．597（1．94），7．609（2．60），7．614（2．71），7．631（2．93），7．635（2．71），7．988（2．71），7．993（2．66），8．009（2．38），8．015（2．38），8．354（2．10），8．358（3．10），8．366（2．66），8．370（2．99），8．374（2．16），8．527（1．61），8．532（1．72），8．546（1．83），8．552（2．77），8．558（1．88），8．572（1．66），8．577（1．55），8．654（1．77），8．947（3．93），8．951（5．98），8．957（3．71），9．442（1．16），9．564（7．36），9．568（7．09），9．839（4．04），11．529（7．64）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝534［M＋H］＋．
N−［5−（2−アミノピリミジン−5−イル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体28）80．0mg（0．16mmol）、（2−アミノピリミジン−5−イル）ボロン酸32．2mg（0．23mmol）、炭酸カリウム47．7mg（0．31mmol）、DMF133μL、水533μL、DME733μLおよび1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体6．3mg（7．71μmol）を95℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物20mg（理論値の24％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．179（14．67），2．318（0．52），2．322（0．80），2．327（1．01），2．331（0．90），2．337（0．68），2．343（0．60），2．394（0．96），2．523（4．28），2．582（2．07），2．586（2．11），2．665（0．64），2．669（0．82），2．673（0．62），3．211（9．41），7．071（6．01），7．600（1．19），7．604（1．33），7．608（0．56），7．617（0．66），7．621（1．49），7．626（1．37），7．899（1．85），7．905（1．89），7．921（1．53），7．927（1．65），8．912（3．14），8．918（3．14），8．961（16．00），8．996（4．12），9．000（4．28），9．386（4．48），9．390（4．46），9．933（2．93），11．323（1．75）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝532［M＋H］＋．
4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017511309
 3−アミノ−4−（シクロプロピルオキシ）−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）ベンズアミド（中間体22）75．0mg（0．22mmol）を無水DMF0．81mLに溶解した。モルホリン−4−イル酢酸37．7mg（0．26mmol）、T3P（DMF中50％）379μL（0．65mmol）およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン170μL（0．97mmol）を添加した。これを室温で3時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れた。沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、標記化合物18mg（理論値の18％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．760（1．43），0．767（1．81），0．773（3．77），0．779（5．54），0．786（4．06），0．790（3．15），0．798（2．15），0．834（1．10），0．851（1．15），0．868（0．81），0．910（1．53），0．925（4．59），0．939（3．77），0．945（3．96），0．959（1．29），1．168（0．91），1．232（3．73），1．258（1．91），1．275（1．05），1．353（5．25），2．181（0．62），2．317（0．91），2．322（2．10），2．326（2．87），2．331（2．20），2．336（1．15），2．523（11．75），2．545（6．93），2．558（8．41），2．569（6．21），2．659（1．00），2．664（2．15），2．669（2．87），2．674（2．15），2．678（1．10），3．167（16．00），3．657（6．07），3．669（8．41），3．679（6．07），4．106（0．67），4．113（1．24），4．121（1．96），4．128（2．48），4．136（1．81），4．143（1．34），4．150（0．72），6．868（0．43），7．437（5．21），7．458（5．78），7．471（4．16），7．477（1．58），7．485（2．10），7．489（3．73），7．493（2．20），7．516（5．78），7．530（3．82），7．535（7．59），7．548（1．67），7．552（3．25），7．556（2．20），7．914（3．10），7．920（3．25），7．935（2．87），7．941（3．01），8．126（5．40），8．129（7．12），8．133（3．87），8．141（2．39），8．146（6．83），8．151（4．97），8．874（5．49），8．880（5．64），9．073（7．36），9．077（7．88），9．478（7．12），9．482（7．31），9．706（4．97），11．123（6．73）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝474［M＋H］＋．
N−［5−（2−メチルフェニル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 N−（5−ブロモピラジン−2−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体29）70．0mg（0．14mmol）、（2−メチルフェニル）ボロン酸28．3mg（0．21mmol）、炭酸カリウム38．4mg（0．28mmol）、DMF120μL、水479μL、DME658μLおよび1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体5．7mg（6．98μmol）を95℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物22mg（理論値の31％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．323（0．69），2．327（0．96），2．332（0．65），2．385（16．00），2．523（2．01），2．540（0．78），2．571（2．94），2．583（4．16），2．594（3．20），2．665（0．72），2．669（0．97），2．674（0．69），3．231（10．76），3．643（3．29），3．655（4．49），3．667（3．29），7．322（0．88），7．329（1．19），7．339（1．16），7．346（1．95），7．353（5．48），7．358（3．87），7．369（1．17），7．373（0．79），7．480（1．14），7．483（1．87），7．486（1．31），7．501（1．45），7．504（1．04），7．585（0．44），7．589（1．17），7．594（1．17），7．606（0．59），7．610（1．37），7．615（1．22），7．928（2．10），7．934（2．07），7．950（1．75），7．955（1．81），8．606（3．47），8．610（3．47），8．857（3．15），8．862（3．03），9．436（3．49），9．440（3．47），9．901（2．09）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．35分；MS（ESIpos）：m／z＝516［M＋H］＋．
3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−［5−（ピリジン−2−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017511309
 ステップ1：無水DMF4μL（0．05mmol）および塩化チオニル2mLを、リチウム3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（中間体40）200mg（0．55mmol）に添加した。これを70℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリドが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2：3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド180mg（0．47mmol）を無水トルエン4mLに懸濁した。無水ピリジン77μL（0．95mmol）および5−（ピリジン−2−イル）ピラジン−2−アミン90mg（0．52mmol）を添加し、これを100℃で2．5時間および室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物35mg（理論値の14％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．166（0．67），2．180（16．00），2．317（0．52），2．322（0．80），2．326（1．01），2．331（0．86），2．336（0．66），2．380（0．96），2．459（0．50），2．464（0．54），2．522（1．57），2．533（0．48），2．539（0．60），2．659（0．41），2．664（0．62），2．668（0．77），2．673（0．58），3．214（10．71），7．476（1．28），7．479（1．27），7．488（1．32），7．491（1．40），7．495（1．48），7．498（1．28），7．507（1．42），7．510（1．26），7．602（0．57），7．606（1．39），7．610（1．39），7．623（0．78），7．627（1．68），7．632（1．48），7．925（2．17），7．930（2．12），7．946（1．86），7．952（1．85），7．968（1．19），7．973（1．20），7．987（1．86），7．992（1．95），8．007（1．18），8．011（1．19），8．304（1．68），8．307（2．65），8．310（1．47），8．324（1．38），8．327（2．29），8．330（1．39），8．707（1．43），8．712（1．84），8．714（1．58），8．719（1．53），8．722（1．67），8．726（1．44），8．937（3．41），8．943（3．39），9．350（4．19），9．355（4．35），9．501（4．71），9．505（4．72），9．937（3．11），11．485（0．40）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝516［M＋H］＋．
以下の実施例を上記の方法と同様に調製した。
Figure 2017511309
Figure 2017511309
Figure 2017511309
Figure 2017511309
Figure 2017511309
Figure 2017511309
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に(ophthalmically)、目に(optically)、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
経口投与のために、化合物を固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤（melts）、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含む通常の硬または軟ゼラチン型であり得るカプセルであり得る。
別の実施形態では、本発明の化合物は、バインダー（アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクサンボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加したまたは添加しないリン酸二カルシウムおよび希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど）が含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投与量単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。
分散性粉末および顆粒が水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及されているものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（1）天然ガム、例えば、アラビアガムおよびトラガントガム、（2）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。懸濁剤はまた、1種または複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル；1種または複数の着色剤；1種または複数の香味剤；および1種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含んでもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、および保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、関節滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸もしくは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを用いてまたは用いないで、好ましくは滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液および関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタノール（2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）400など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る薬学的担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な投与量の化合物として投与することもできる。
本発明の非経口製剤に使用することができる油の例には、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油がある。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルには、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適当な石鹸には脂肪酸アルキル金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0．5重量％〜約25重量％の有効成分を含む。有利には保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化するまたは排除するために、このような組成物は、好ましくは約12〜約17の親水性−親油性バランス（HLB）を有する非イオン界面活性剤を含んでもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量％〜約15重量％に及ぶ。界面活性剤は上記HLBを有する単一成分であってもよいし、または所望のHLBを有する2種以上の成分の混合物であってもよい。
非経口製剤に使用される界面活性剤の例には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加物がある。
医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである得る分散または湿潤剤を用いて既知の方法により製剤化することができる。
滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張食塩水および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
本発明の組成物を、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
本発明の方法に使用される別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本発明の化合物の連続または不連続注入を提供してもよい。医薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に付与された米国特許第5023252号明細書参照）。このようなパッチを、医薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築してもよい。
非経口投与用の制御放出製剤には、当技術分野で知られているリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が含まれる。
医薬組成物を、機械送達装置を介して患者に導入することが望ましいまたは必要となり得る。医薬剤を送達するための機械送達装置の構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接技術は、通常、薬剤送達カテーテルを患者の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスすることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用される1つのこのような埋め込み型送達システムは、1991年4月30日に付与された米国特許第5011472号明細書に記載されている。
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
このような成分および手順には、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell，M．F．ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」 PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R．G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S．ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1997、51（4）、166〜171。
意図した投与経路のために組成物を製剤化するために適切に使用することができる一般的に使用されている医薬成分には以下のものが含まれる：
酸性化剤（例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる）；
空気置換剤（例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌保存剤（例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物保存剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる）；
緩衝剤（例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
担持剤（例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる）；
キレート剤（例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、それだけに限らないが、FD＆C Red No．3、FD＆C Red No．20、FD＆C Yellow No．6、FD＆C Blue No．2、D＆C Green No．5、D＆C Orange No．5、D＆C Red No．8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる）；
清澄化剤（例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
香味剤（例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）；
可塑剤（例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる）；
剛化剤（例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
懸濁化剤（例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム（veegum）が挙げられる）；
甘味剤（例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
錠剤抗付着剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤バインダー（例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤滑剤（例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤潤滑剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（opaquants）（例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤艶出し剤（例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる）；
増稠剤（例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる）；および
湿潤剤（例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。
本発明による医薬組成物を以下の通り示すことができる：
滅菌IV(静脈内)溶液：本発明の所望の化合物の5mg／ml溶液を滅菌注射用水を用いて製造することができ、必要に応じてpHを調整する。この溶液を投与するために滅菌5％ブドウ糖を用いて1〜2mg／mlに希釈し、約60分間にわたってIV注入として投与する。
IV投与用の凍結乾燥粉末：（i）凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物100〜1000mg、（ii）32〜327mg／mlのクエン酸ナトリウムおよび（iii）Dextran 40 300〜3000mgを用いて滅菌製剤を調製することができる。製剤を滅菌注射用生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて再構成して10〜20mg／mlの濃度にし、これをさらに生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて希釈して0．2〜0．4mg／mlにし、15〜60分間にわたってIVボーラスまたはIV注入によって投与する。
筋肉内懸濁剤：筋肉内注射用に以下の溶液または懸濁液を調製することができる：
50mg／mlの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg／mlのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg／mlのTWEEN 80
9mg／mlの塩化ナトリウム
9mg／mlのベンジルアルコール
硬カプセル剤：それぞれ粉末有効成分100mgを含む標準的ツーピース硬ガランチン（galantine）カプセル、乳糖150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgを充填することによって多数の単位カプセル剤を調製する。
軟ゼラチンカプセル剤：有効成分のダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中混合物を調製し、容量型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注射して有効成分100mgを含む軟ゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し、乾燥させる。有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して水混和性薬剤混合物を調製することができる。
錠剤：投与量単位が有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0．2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン11mgおよび乳糖98．8mgとなるように従来手順によって多数の錠剤を調製する。適当な水性および非水性コーティングを施して嗜好性を増加させ、優雅さおよび安定性を改善する、または吸収を遅らせることができる。
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは従来のおよび新規な方法によって製造される固体経口剤形である。これらの単位を、薬剤の即時溶解および送達のために水なしで経口的に服用させる。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術によって固体錠剤またはカプレットに凝固する。薬剤化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性成分を用いて圧縮して、水を必要としない即時放出を意図した多孔質マトリックスを製造することができる。
治療の方法
本明細書で提供される化合物および組成物は、1種または複数のWntタンパク質を含む、Wnt経路の1つまたは複数のメンバーの阻害剤として使用することができるので、これを使用して異常なWntシグナル伝達が関連している種々の障害および疾患、例えば、異常な血管新生、細胞増殖および細胞周期を伴うがんおよび他の疾患を治療することができる。したがって、本明細書で提供される化合物および組成物を使用してがんを治療する、血管新生を減少させるまたは阻害する、細胞増殖を減少させるまたは阻害する、およびWntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝子疾患を治療することができる。本明細書で提供される化合物および組成物で治療することができる疾患の非限定的な例としては、種々のがん、糖尿病網膜症、血管新生緑内障、関節リウマチ、乾癬、真菌性およびウイルス性感染症、骨軟骨異形成症、アルツハイマー病、骨関節炎、大腸ポリポーシス、骨粗鬆症−偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、初期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退化および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al−Awadi／Raas−Rothschild／Schinzelアザラシ肢状奇形症候群、歯−爪−皮膚異形成、肥満、裂手／裂足奇形、尾側重複症候群、歯欠損、ウィルムス腫瘍、骨格異形成症、巣状皮膚低形成、常染色体劣性遺伝無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー−ウィリー症候群、ベックウィズ−ヴィーデマン症候群およびレット症候群が挙げられる。
そのため、別の態様によると、本発明は、上記の疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載および定義される一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を網羅する。
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を予防または治療するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用である。
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、上記一般式（I）の化合物の使用である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤によって四級化され得る。
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
過剰増殖障害を治療する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
乳癌の例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
気道のがんの例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。
目のがんには、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
肝がんの例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
皮膚がんには、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが含まれる。
頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
これらの障害はヒトにおいてよく特徴付けられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
用量および投与
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と忍容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0．5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0．1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01〜100mg／kg総体重となる。
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
好ましくは、前記方法の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。
本発明の化合物は、腫瘍成長の前処理を用いてまたは用いないで、特に、全ての適応症および病期の固形腫瘍の腫瘍成長および転移の特に治療および予防、すなわち予防法に使用することができる。
特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
併用療法
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）として存在し得る。
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の化学療法剤または抗癌剤、例えば、抗過増殖または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、それだけに限らないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が含まれる。
「（化学療法）抗癌剤」という用語には、それだけに限らないが、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ラファメチニブ、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが含まれる。
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤の使用は、（1）いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、（2）より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、（3）単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の忍容性が良好である化学療法治療を提供する、（4）哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌型の治療を提供する、（5）治療されている患者間の高い奏功率を提供する、（6）標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、（7）より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および／または（8）他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および忍容性の結果をもたらすのに役立つ。
生物学的アッセイ
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
Wntシグナル伝達カスケードに対する選択された化合物の阻害活性の測定
構成的活性結腸直腸がん細胞（CRC）Wnt経路を阻害する低分子を発見し、特徴付けるために、細胞レポーターアッセイを使用した。結腸直腸がん細胞株HCT116（ATCC、番号CCL−247）をSuper TopFlashベクター（Morin、Science 275、1997、1787〜1790；Molenaarら、Cell 86（3）、1996、391〜399）によりトランスフェクトすることによって、対応するアッセイ細胞を作製した。HCT116細胞株を、2mMグルタミン、20mM HEPES、1．4mMピルビン酸塩、0．15％重炭酸Naおよび10％ウシ胎児血清（GIBCO、番号10270）を補足したDMEM／F−12（Life Technologies、番号11320−074）中37℃および5％CO2で培養すると、このがん細胞はβ−カテニン遺伝子のS45位の欠失を有し、構成的活性Wntシグナル伝達をもたらすので、病態生理学的に関連している。pcDNA3とのコトランスフェクションおよび1mg／ml G418による安定的形質転換細胞の選択によって、安定な形質移入体を作製した。
並行したアプローチで、HCT116細胞をFOP対照ベクターおよびpcDNA3によりコトランスフェクトした。FOPベクターはTOP構築物と同一であるが、機能的TCFエレメントの代わりに、ランダム化された非機能性配列を含んでいる。このトランスフェクションについて、安定にトランスフェクトした細胞株も同様に作製した。
アッセイの準備で、2つの細胞株を30μL増殖培地中、10000個細胞／384マイクロタイタープレート（MTP）のウェルで、24時間前にプレーティングした。両（TOPとFOP）HCT116レポーター細胞株を、2mM Ca2＋および0．01％BSAを含有するCAFTY緩衝液（130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、5mM NaHCO3、pH7．4）中3〜16倍段階希釈の50μM〜15nMの化合物希釈系列と並行してインキュベーションした後に、変異型Wnt経路に対する低分子の選択的阻害活性を測定した。これによると、化合物を100％DMSOに連続予備希釈し、その後さらにCAFTY化合物希釈緩衝液（上記）に50倍希釈した。この希釈液から、10μLを30μL増殖培地中細胞に添加し、37℃および5％CO2で36時間インキュベートした。その後、ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（ルシフェラーゼ基質緩衝液（20mMトリシン、2．67mM MgSO4、0．1mM EDTA、4mM DTT、270μM補酵素A、470μMルシフェリン、530μM ATP、十分な体積の5M NaOHでpHをpH7．8に調整）とトリトン緩衝液（30mLトリトンX−100、115mLグリセロール、308mgジチオトレイトール、4．45g Na2HPO4・2H2O、3．03g TRIS HCl、1lまでH2O、pH7．8）の1：1混合物）を化合物溶液と等体積で細胞に添加して、ルミノメータでWntシグナル伝達活性の尺度としてルシフェラーゼ発現を測定した。
WT Wntシグナル伝達経路についての化合物の阻害活性を測定するために、Super TopFlashベクター、それぞれ、FOPベクターを、pcDNA3とHEK293にコトランスフェクトし、安定にコトランスフェクトしたHEK293細胞を抗生物質選択によって単離した。化合物試験の準備で、アッセイ細胞を、異なる濃度のヒト組換えWnt−3a（R＆D、番号5036−WN−010）によって37℃および5％CO2で16時間刺激し、引き続いて、その後上記のルシフェラーゼ測定を行って試験日のHEK293 TOP細胞株についてのWnt−3a EC50を決定することによって、Wnt依存性ルシフェラーゼ発現についての用量反応曲線を記録した。これによると、組換えヒトWnt−3aを2倍希釈段階で2500〜5ng／mlの間で使用した。WT Wnt経路に対する化合物の阻害活性を測定するために、構成的活性Wnt経路について上記のようにこれらを調製および希釈し、HEK293 TOP、対照HEK293 FOP細胞それぞれでEC50濃度のWnt−3aと37℃および5％CO2で16時間コインキュベートした。ルシフェラーゼ発現の測定を、構成的活性Wntアッセイについて上記のように行った。
Figure 2017511309
Figure 2017511309
Figure 2017511309
表2中の「Ref．」は、本発明の化合物ほど選択的でない先行技術に開示されている化合物ニクロサミド（国際公開第2011／035321号パンフレットの36頁の化合物1〜8）を意味する。
野生型Wntシグナル伝達カスケードに対する選択された化合物の阻害活性の測定
野生型Wnt経路を阻害する低分子を発見し、特徴付けるために、細胞レポーターアッセイを使用した。哺乳動物細胞株HEK293（ATCC、番号CRL−1573）をSuper TopFlashベクター（Morin、Science 275、1997、1787〜1790；Molenaarら、Cell 86（3）、1996、391〜399）によりトランスフェクトすることによって、対応するアッセイ細胞を作製した。HEK293細胞株を、2mMグルタミン、20mM HEPES、1．4mMピルビン酸塩、0．15％重炭酸Naおよび10％ウシ胎児血清（GIBCO、番号10270）を補足したDMEM（Life Technologies、番号41965−039）中37℃および5％CO2で培養する。300μg／mlハイグロマイシンによる選択によって、安定な形質転換体を作製した。
並行したアプローチで、HEK293細胞をFOP対照ベクターおよびpcDNA3によりコトランスフェクトした。FOPベクターはTOP構築物と同一であるが、機能的TCFエレメントの代わりに、ランダム化された非機能性配列を含んでいる。このトランスフェクションについて、安定にトランスフェクトした細胞株もGeneticin（1mg／ml）による選択に基づいて同様に作製した。
アッセイの準備で、2つの細胞株を30μl増殖培地中、10000個細胞／384マイクロタイタープレート（MTP）のウェルで試験を開始する24時間前にプレーティングした。化合物試験の前に、アッセイ細胞株を、異なる濃度のヒト組換えWnt−3a（R＆D、番号5036−WN−010）によって37℃および5％CO2で16時間刺激し、引き続いて、その後ルシフェラーゼ測定を行って試験日のHEK293 TOP細胞株についてのWnt−3a EC50を決定することによって、Wnt依存性ルシフェラーゼ発現についての用量反応曲線を記録した。これによると、組換えヒトWnt−3aを2倍希釈段階で2500〜5ng／mlの間で適用した。
両（TOPとFOP）HEK293レポーター細胞株を、2mM Ca2＋および0．01％BSAを含有するCAFTY緩衝液（130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、5mM NaHCO3、pH7．4）中3〜16倍段階希釈の50μM〜15nMの化合物希釈系列と並行してインキュベーションした後に、野生型Wnt経路に対する低分子の選択的阻害活性を測定した。
これによると、化合物を100％DMSOに連続予備希釈し、その後CAFTY化合物希釈緩衝液（上記）に50倍希釈した。この希釈液から、10μlをEC50濃度の組換えWnt3aと組み合わせて30μl増殖培地中細胞に添加し、37℃および5％CO2で16時間インキュベートした。その後、ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（ルシフェラーゼ基質緩衝液（20mMトリシン、2．67mM MgSO4、0．1mM EDTA、4mM DTT、270μM補酵素A、470μMルシフェリン、530μM ATP、十分な体積の5M NaOHでpHをpH7．8に調整）とトリトン緩衝液（30mlトリトンX−100、115mlグリセロール、308mgジチオトレイトール、4．45g Na2HPO4・2H2O、3．03g TRIS HCl（CAS番号1185−53−1）、1lまでH2O、pH7．8）の1：1混合物）を等体積で添加して、ルミノメータでWntシグナル伝達活性の尺度としてルシフェラーゼ発現を測定した。Wnt阻害活性を、得られた用量反応曲線のIC50として決定した。
QPCRプロトコル
TaqMan蛍光発生検出システムを用いたリアルタイムRT−PCRが遺伝子転写の定量的解析のための単純かつ高感度のアッセイである。TaqMan蛍光発生検出システムは、二重標識蛍光発生ハイブリダイゼーションプローブ（TaqManプローブ）および5’−3’エキソヌクレアーゼ活性を有するポリメラーゼを用いてリアルタイムでPCRを監視することができる。
異なるがん細胞株（それだけに限らないが、HCT116など）からの細胞を、500〜1000個細胞／384ウェル細胞培養プレートのウェルで増殖させた。細胞溶解のために、細胞培地を慎重に除去した。細胞を50μL／ウェルのPBSで1回慎重に洗浄した。次いで、9．75μL／ウェルの細胞溶解緩衝液（50mM TRIS HCl pH8．0、40mM NaCl、1．5mM MgCl2、0．5％IGEPAL CA 630、50mMグアニジウムチオシアネート）および0．25μL／ウェルのRNASeOUT（40U／μl、Invitrogen、10777−019）を添加した。 プレートを室温で5分間インキュベートした。次いで、30μL／ウェルのDNAse／RNAseを含まない水を添加し、溶解液を混合した。One−Step RT−PCRのために、溶解液（各々）2μLを384ウェルPCRプレートに移した。2×One Step RT qPCR MasterMix Plus 5μL、Euroscript RT／RNAse阻害剤（50U／μl、20U／μl）0．05μLおよび適当なプライマー／加水分解プローブミックス（順方向、逆方向およびプローブのプライマー配列を対象となる各分析遺伝子またはハウスキーピング遺伝子について以下に示す）200nMによってPCR反応を構成した。10μL／ウェルの水を添加した。プレートを粘着型光学フィルムで密閉した。Roche製のLightcycler LS440を用いて、RT−PCRプロトコルを48℃30分、次いで、95℃10分、引き続いて50サイクルの15秒95℃／1分60℃および冷却ステップの40℃30秒間で設定した。対象となる遺伝子（例えば、それだけに限らないが、AXIN2）およびハウスキーピング遺伝子（L32）からのCP値を用いて相対的発現を計算した。
使用するプライマー
L32（順方向プライマー：AAGTTCATCCGGCACCAGTC；逆方向プライマー：TGGCCCTTGAATCTTCTACGA；プローブ：CCCAGAGGCATTGACAACAGGG）
AXIN2（順方向プライマー：AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC；逆方向プライマー：AGCTCTGAGCCTTCAGCATC；プローブ：TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG）
配列表
配列番号
1 AAGTTCATCCGGCACCAGTC
2 TGGCCCTTGAATCTTCTACGA
3 CCCAGAGGCATTGACAACAGGG
4 AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC
5 AGCTCTGAGCCTTCAGCATC
6 TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG

Claims (18)

  1. 一般式（I）：
    Figure 2017511309
     （式中、
    LAはメチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は場合により1回以上、同一にまたは異なって、
    ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−
    から選択される置換基で置換されている；
    または2個の置換基が同じ炭素原子に存在する場合、該2個の置換基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、
    C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員ヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；前記環は場合により1回以上、同一にまたは異なって、
    ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−
    から選択される置換基で置換されており；
    LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊を表し；
    「＊」はR2との付着点を示し、「＊＊」はフェニル基との付着点を示し；
    R1は
    5〜8員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）
    から選択される基を表し；
    前記5〜8員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は場合により1回以上、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される置換基で置換されており；
    R2は
    Figure 2017511309
     から選択される基を表し；
    「＊」はR3との付着点を示し、「＊＊」はLBとの付着点を示し；
    R3は
    Figure 2017511309
     から選択される基を表し；
    「＊」はR2との付着点を示し；
    前記基は場合により1回以上、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−N（R9）（R10）、−N（H）C（＝O）R9、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アミノ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されており；
    R4は水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
    R5は水素原子もしくはハロゲン原子または
    シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−
    から選択される基を表し；
    R6は
    C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−
    から選択される基を表し；
    前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−およびC1〜C6−アルコキシ−基は場合により1回以上、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で置換されており；
    R7は水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表し；
    R9、R10、R11は
    互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を表す；
    あるいは
    R9R10はこれらが結合している原子または原子の群と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を形成する）
    の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  2. LAが−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−、−CH（C2H5）−、
    Figure 2017511309
     を表し；シクロブチル−およびシクロプロピル−環が場合により1回以上、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−およびC1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
  3. R1が
    Figure 2017511309
     から選択される基を表し；＊がLAとの付着点を示し；R12がメチル、エチルまたはシクロプロピルを表す、請求項1または2に記載の化合物。
  4. R4が水素原子を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. R5が水素原子を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R6が
    C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C6−アルコキシ−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−、シアノ−、−C（＝O）−O−C1〜C4−アルキル、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−
    から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−アルコキシ−基が場合により1回以上、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C2〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−（C1〜C4−アルキル）、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9から選択される置換基で置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. LBが＊N（H）−C（＝O）＊＊を表し；
    「＊」がR2との付着点を示し、「＊＊」がフェニル基との付着点を示す、
    請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. N−［6−（6−アミノピリジン−3−イル）ピリダジン−3−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−［6−（ピリミジン−5−イル）ピリダジン−3−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［6−（2−アミノピリミジン−5−イル）ピリダジン−3−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−［6−（ピリジン−3−イル）ピリダジン−3−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−（｛［4−（2，2−ジフルオロエチル）ピペラジン−1−イル］アセチル｝アミノ）−N−（6−フェニルピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−5−フェニルピラジン−2−カルボキサミド、
    3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−（6−フェニルピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝−N−（6−フェニルピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−（6−フェニルピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［6−（2−フルオロピリジン−3−イル）ピリダジン−3−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［6−（2−アミノピリミジン−5−イル）ピリダジン−3−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−［6−（ピリジン−3−イル）ピリダジン−3−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−［6−（ピリミジン−5−イル）ピリダジン−3−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［6−（6−アミノピリジン−3−イル）ピリダジン−3−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［6−（2−フルオロピリジン−3−イル）ピリダジン−3−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−（6−フェニル−1，2，4−トリアジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−（5−フェニルピリミジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    4−（シクロプロピルオキシ）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）ベンズアミド、
    3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−［5−（ピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−［5−（ピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（6−アミノピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（2−フルオロフェニル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−［5−（ピリミジン−5−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−［5−（ピリミジン−5−イル）ピラジン−2−イル］ベンズアミド、
    3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−［5−（ピリジン−4−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（2−フルオロ−6−メチルフェニル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−［5−（4−メチルピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（3，5−ジフルオロフェニル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（3−メチルフェニル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（2−クロロフェニル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−（5−フェニルピリミジン−2−イル）ベンズアミド、
    N−［5−（3−クロロフェニル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（2−フルオロピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩、
    N−［5−（2−アミノピリミジン−5−イル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−（5−フェニルピラジン−2−イル）ベンズアミド、
    N−［5−（2−メチルフェニル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−［5−（ピリジン−2−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（2−フルオロフェニル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（2−メチルフェニル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（3，5−ジフルオロフェニル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（2−クロロフェニル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（4−メチルピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（6−アミノピリジン−3−イル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（3−メチルフェニル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（3−クロロフェニル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−N−［5−（ピリミジン−5−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−［5−（ピリジン−2−イル）ピラジン−2−イル］ベンズアミド、
    3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−［5−（ピリジン−4−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−（2，2’−ビピラジン−5−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−［5−（2−アミノピリミジン−5−イル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−（2，2’−ビピラジン−5−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
    N−［5−（2−アミノピリジン−4−イル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（2−アミノピリジン−4−イル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−（2，2’−ビピラジン−5−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
    N−［5−（2−フルオロ−6−メチルフェニル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−［5−（3−フルオロフェニル）ピラジン−2−イル］−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−（5’−アミノ−2，2’−ビピラジン−5−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−［5−（ピリジン−2−イル）ピラジン−2−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    3−｛［（1−イミノ−1−オキシド−1ラムダ4，4−チアジナン−4−イル）アセチル］アミノ｝−N−（6−フェニルピリダジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、および
    N−［5−（3−フルオロフェニル）ピラジン−2−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
    またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  9. 疾患の治療または予防に使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
  10. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
  11. −請求項1〜8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物から選択される1種以上の第1の有効成分と、
    −化学療法抗癌剤から選択される1種以上の第2の有効成分と
    を含む医薬組み合わせ。
  12. 疾患を予防または治療するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
  13. 疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
  14. 前記疾患が、患者に異常なWntシグナル伝達が関連している疾患である、請求項9、12、または13に記載の使用。
  15. 前記疾患がWntシグナル伝達成分の変異によって引き起こされる遺伝子疾患であり、前記遺伝子疾患が大腸ポリポーシス、骨粗鬆症−偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、初期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退化および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al−Awadi／Raas−Rothschild／Schinzelアザラシ肢状奇形症候群、歯−爪−皮膚異形成、肥満、裂手／裂足奇形、尾側重複症候群、歯欠損、ウィルムス腫瘍、骨格異形成症、巣状皮膚低形成、常染色体劣性遺伝無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー−ウィリー症候群、ベックウィズ−ヴィーデマン症候群およびレット症候群から選択される、請求項9、12、13、または14に記載の使用。
  16. 前記疾患が制御されない細胞成長、増殖、および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答、または不適当な細胞炎症反応の疾患であり、特に、前記制御されない細胞成長、増殖、および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答、または不適当な細胞炎症反応は、Wnt経路によって媒介されており、さらに特に、前記制御されない細胞成長、増殖、および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答、または不適当な細胞炎症反応の疾患は、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／またはこれらの転移である、請求項9、12、13、または14に記載の使用。
  17. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を調製するための、
    一般式（VI）：
    Figure 2017511309
     （式中、R2、R3、R5、およびR6は請求項1〜8のいずれか一項に規定する一般式（I）について定義される通りである）
    の中間体化合物、
    または
    一般式（XI）：
    Figure 2017511309
     （式中、LA、R1、R5、およびR6は請求項1〜8のいずれか一項に規定する一般式（I）の化合物について定義される通りである）
    の中間体化合物、
    または
    一般式（XIa）：
    Figure 2017511309
     （式中、LA、R1、R5、およびR6は請求項1〜8のいずれか一項に規定する一般式（I）について定義される通りである）
    の中間体化合物、
    または
    一般式（XVII）：
    Figure 2017511309
     （式中、R2、R3、R5、およびR6は請求項1〜8のいずれか一項に規定する一般式（I）について定義される通りである）
    の中間体化合物、
    または
    一般式（XXII）：
    Figure 2017511309
     （式中、LA、R1、R5およびR6は請求項1〜8のいずれか一項に規定する一般式（I）について定義される通りである）
    の中間体化合物、
    または
    一般式（XXIV）：
    Figure 2017511309
     （式中、R2、R3、R4、R5、およびR6は請求項1〜8のいずれか一項に規定する一般式（I）について定義される通りである）
    の中間体化合物、
    または
    一般式（XXV）：
    Figure 2017511309
     （式中、LA、R1、R2、R5、およびR6は請求項1〜8のいずれか一項に規定する一般式（I）について定義される通りであり、Xはパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、またはボロン酸もしくはそのエステルを表す）
    の中間体化合物
    の使用。
  18. 一般式（VI）：
    Figure 2017511309
     （式中、R2、R3、R5、およびR6は請求項1〜8のいずれか一項に規定する一般式（I）について定義される通りである）
    の中間体化合物、
    または
    一般式（XVII）：
    Figure 2017511309
     （式中、R2、R3、R5、およびR6は請求項1〜8のいずれか一項に規定する一般式（I）について定義される通りである）
    の中間体化合物、
    または
    一般式（XXIV）：
    Figure 2017511309
     （式中、R2、R3、R4、R5、およびR6は請求項1〜8のいずれか一項に規定する一般式（I）について定義される通りである）
    の中間体化合物、
    または
    一般式（XXV）：
    Figure 2017511309
     （式中、LA、R1、R2、R5、およびR6は請求項1〜8のいずれか一項に規定する一般式（I）について定義される通りであり、Xはパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシまたはボロン酸もしくはそのエステルを表す）
    の中間体化合物。
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