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JP2017165653A - アゾールカルボン酸誘導体 - Google Patents

アゾールカルボン酸誘導体 Download PDF

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旭 河名
親志 金澤
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親志 金澤
正行 寺
Masayuki Tera
正行 寺
良昌 高橋
Yoshimasa Takahashi
良昌 高橋
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Abstract

【課題】優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物を提供すること、および痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその製薬学的に許容される塩、またはそれらを有効成分として含有する医薬もしくは医薬組成物。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する新規化合物、およびその製造方法、ならびに該化合物を有効成分して含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関する。
特に、本発明は、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬として有益なアゾールカルボン酸誘導体に関する。
キサンチンオキシダーゼは核酸代謝においてヒポキサンチンからキサンチン、さらに尿酸への変換を触媒する酵素である。
キサンチンオキシダーゼの作用に対して、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は尿酸合成を阻害することで血中尿酸値を低下させる。すなわち、高尿酸血症およびこれに起因する各種疾患の治療に有効である。一方、高尿酸血症が持続して尿酸塩結晶が沈着した結果として起こる病態として、痛風と呼ばれる痛風関節炎、痛風結節がある。また、高尿酸血症は肥満、高血圧、脂質異常症および糖尿病などに関連した生活習慣病やメタボリックシンドロームの因子として重要視されており、最近では疫学調査により腎障害、尿路結石、心血管疾患の危険因子であることかが明らかにされつつある（日本痛風・核酸代謝学会ガイドライン改訂委員会編，「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版」，メディカルレビュー社，２０１０）。また、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、その活性酸素種発生阻害活性により、活性酸素種が関与する疾患の治療への有用性、例えば、血管機能改善作用を通じた心血管疾患の治療への有用性が期待されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００６；１１４：２５０８−２５１６）。
臨床では、高尿酸血症の治療薬としてアロプリノール、フェブキソスタットが使用されているが、アロプリノールには、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、肝障害、腎機能障害等の副作用が報告されている（Ｎｉｐｐｏｎ Ｒｉｎｓｈｏ，２００３；６１，Ｓｕｐｐｕｌ．１：１９７−２０１）。
キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、２−フェニルチアゾール誘導体（特許文献１〜３）、フェニルピラゾール誘導体（特許文献４〜６）、トリアリールカルボン酸誘導体（特許文献７〜１０）が報告されている。また、６−インドールチアゾール誘導体（特許文献１１および１２）、６−インドールピラゾール誘導体（特許文献１２）等、中央２環性の複素環であるカルボン酸誘導体が報告されている。
一方、特許文献１３および特許文献１４には、中央にベンゼン環を有するジチアゾールカルボン酸誘導体が報告されている。また、特許文献１５および特許文献１６には、ビフェニルチアゾールカルボン酸誘導体が報告されている。
国際公開第９２／０９２７９号 特開２００２−１０５０６７号 国際公開第９６／３１２１１号 特開昭５９−９５２７２号 国際公開第９８／１８７６５号 特開平１０−３１０５７８号 国際公開第２００７／０４３４５７号 国際公開第２００７／０９７４０３号 国際公開第２００８／１２６７７０号 国際公開第２００８／１２６７７２号 国際公開第２０１０／０４４４０４号 国際公開第２０１０／０９３１９１号 国際公開第２０１１／１３９８８６号 国際公開第２０１１／１０１８６７号 国際公開第２０１０／０１８４５８号 国際公開第２０１０／１２８１６３号
本発明が解決しようとする課題は、新規のキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物を提供することである。更に、本発明の課題は、優れた尿酸低下作用を有する化合物を提供することである。また、本発明の別の課題は、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物を提供することである。
発明者らはキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物について鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）
Figure 2017165653
 で表される化合物が、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有すること、更には、優れた尿酸低下作用を伴うキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有すること、更には、特に優れた長時間にわたる尿酸低下作用を可能とする持続的なキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有することを見出して本発明を完成した。更に、このアゾールカルボン酸誘導体は、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等の良好な治療薬または予防薬になりうることを見出して本発明を完成した。
すなわち、本発明は
［１］ 式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩：
Figure 2017165653
 ［式中、
Ｒ０は、次のＲ０１またはＲ０２を表す。
Figure 2017165653
 Ｒ１は、１もしくは複数の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ＯＲ、環を形成していてもよいＮＲＲ’、またはＳＲを表し、ここで、ＲおよびＲ’は独立して、水素原子、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、１もしくは複数の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
Ｒ２は、水素原子、アミノ基、または１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｘ１は、ＣＲ３または窒素原子を表し、ここで、Ｒ３は水素原子、またはハロゲン原子を表す。
環Ａは、１もしくは複数の炭素数１〜３のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される１〜４個の基で置換されていてもよい５または６員の単環性のヘテロアレーンを表す。］；
［２］ 環Ａにおけるヘテロアレーンが、
Figure 2017165653
 である、［１］記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩；
［３］ Ｘ１がＣＲ３であり、Ｒ３が水素原子またはフッ素原子である、［１］または［２］記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩；
［４］ Ｘ１が窒素原子である、［１］または［２］記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩；
［５］ Ｒ０がＲ０１である、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩；
［６］ Ｒ２がメチル基である、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩；
［７］ Ｒ２が水素原子である、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩；
［８］ Ｒ０がＲ０２である、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩；
［９］ Ｒ２が水素原子またはアミノ基である、［８］記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩；
［１０］ Ｒ１がＯＲである、［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩；
［１１］ Ｒが１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基である、［１０］記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩；
［１２］ Ｒが１もしくは複数の炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基である、［１０］記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩；
［１３］ Ｒ１が１もしくは複数の炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基である、［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩；
［１４］ 化合物番号（１）〜（１７５）の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［１５］ ［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物；
［１６］ ［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害剤；
［１７］ ［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、心血管疾患、腎疾患、呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患の治療薬または予防薬；および
［１８］ 式（ＩＩ）で表される化合物。
Figure 2017165653
 ［式中、
Ｒ４は、次のＲ４１またはＲ４２を表す。
Figure 2017165653
 Ｒ５は、カルボキシル基の保護基を表す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、環Ａの定義は式（Ｉ）と同じである。］
である。
本発明は、高いキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する新規化合物、およびその製造方法を提供する。さらに本発明化合物は、特に、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬として有用である。
本明細書で単独または組み合わせて用いられる用語を以下に説明する。特段の記載がない限り、各置換基の説明は、各部位において共通するものとする。なお、いずれかの変数が、任意の構成要素においてそれぞれ存在するとき、その定義はそれぞれの構成要素において独立している。また、置換基および変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす限り許される。
「キサンチンオキシダーゼ」は、一般に、ヒポキサンチンからキサンチン、さらに尿酸への酸化反応を触媒する酵素という広義と、同反応を触媒する酵素の１つであるオキシダーゼ型のキサンチンオキシドレダクターゼという狭義で用いられるが、本発明において、「キサンチンオキシダーゼ」とは、特に断りのない限り、ヒポキサンチンからキサンチン、さらに尿酸への酸化反応を触媒する酵素を総称する。この反応を担うキサンチンオキシドレダクターゼには、オキシダーゼ型とデヒドロゲナーゼ型の２つの型が存在するが、いずれの型も本発明のキサンチンオキシダーゼに含まれる。「キサンチンオキシダーゼ阻害活性」、「キサンチンオキシダーゼ阻害剤」等においても、特に断りのない限り、「キサンチンオキシダーゼ」は上記定義と同じ意味を有する。
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を意味する。
本発明において「アルキル基」とは、１価の飽和の直鎖、環状または分岐状脂肪族炭化水素基を意味する。「炭素数１〜８のアルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ｔ−ペンチル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、およびシクロヘプチルメチル基等が挙げられる。「炭素数１〜６のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基等が挙げられる。「炭素数１〜３のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
本発明において「アルキレン基」とは、前記「アルキル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個除いて誘導される二価の基を意味する。「炭素数１〜６のアルキレン基」としては、、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｎ−ペンチレン基、ｎ−ヘキシレン基、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロヘキシレン基等が挙げられる。
本発明において「アルコキシ基」とは、１価の飽和の直鎖、環状または分岐状脂肪族炭化水素オキシ基を意味する。「炭素数１〜８のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチロキシ基、ｎ−ヘキサオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペンチルオシキ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトシキ基、シクロペンチルメトキシ基、およびシクロヘキシルメトキシ基等が挙げられる。「炭素数１〜３のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
本発明において「アリール基」とは、炭素数が６〜１０個の単環性または二環性の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、およびアズレニル基等が挙げられる
本発明において「ヘテロアレーン」とは、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子より選択される１〜５個のヘテロ原子を有する単環性または二環性の芳香族複素環を意味する。ピリジン、ピラジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール等が挙げられる。「５または６員の単環性のヘテロアレーン」とは、上記「ヘテロアレーン」のうち、５または６員の単環性のものを意味する。
本発明において「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子より選択される１〜５個のヘテロ原子を有する単環性または二環性の芳香族複素環基を意味する。ヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基等が挙げられる。
本発明において「置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基」とは、置換可能な位置に１または複数の置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基を表す。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。「置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基」、「置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基」等も同様の意味を表す。
本発明において「置換されていてもよい炭素数１〜８のアルコキシ基」とは、置換可能な位置に１または複数の置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルコキシ基を表す。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。「置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基」、「置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基」等も同様の意味を表す。
本発明において、アルキル基がアルコキシ基で置換されている場合、アルキル基とアルコキシが一緒になって含酸素飽和環を形成していてもよい。かかる環としては、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
本発明において「置換されていてもよいアリール基」とは、置換可能な位置に１または複数の置換基を有していてもよいアリール基を意味する。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
本発明において「置換されていてもよいヘテロアレーン」、「置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、置換可能な位置に１または複数の置換基を有していてもよいヘテロアレーン、ヘテロアリール基をそれぞれ意味する。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
本発明において「カルボキシル基の保護基」とは、例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＩＲＤ ＥＤＩＴＩＯＮ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載の一般的なカルボキシル基の保護基であり、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ヘプチル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、メトキシエチル基、ベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等を挙げることができる。
本発明において「フェノール性水酸基の保護基」とは、例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＩＲＤ ＥＤＩＴＩＯＮ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載の一般的なフェノール性水酸基の保護基であり、例えば、メチル基、イソプロピル基、アリル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アセチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等を挙げることができる。
Ｒ０は、次のＲ０１またはＲ０２を表す。
Figure 2017165653
式（Ｉ）中、Ｒ１は、１もしくは複数の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ＯＲ、環を形成していてもよいＮＲＲ’、またはＳＲを表す。ここで、Ｒ及びＲ’は独立して、水素原子、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、１もしくは複数の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。Ｒ１が環を形成していてもよいＮＲＲ’において、「ＮＲＲ’が環を形成する」とは、ＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって含窒素飽和環を形成することをいう。Ｒ１は、好ましくは、ＯＲである。Ｒ１がＯＲまたはＳＲのとき、Ｒは、好ましくは、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、または１もしくは複数の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基である。より好ましくは、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基である。特に好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ネオペンチル基である。
Ｒ１が１もしくは複数の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基のとき、好ましくは、１もしくは複数の炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基であり、より好ましくは、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基である。
式（Ｉ）中、Ｒ２は、水素原子、アミノ基、または１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基を表す。好ましくは、水素原子または炭素数１〜３のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子およびメチル基である。特に好ましくは、メチル基である。
Ｒ０がＲ０１の場合の、好ましい基は上記のとおりである。Ｒ０がＲ０２の場合、上記の好ましいＲ２に加えて、アミノ基および１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基も好ましい基として挙げることができる。Ｒ０がＲ０２のとき、より好ましいＲ２は水素原子およびアミノ基である。
式（Ｉ）中、Ｘ１はＣＲ３または窒素原子を表し、Ｒ３は水素原子またはフッ素原子を表し、例えば、以下の構造式で表すことができる。
Figure 2017165653
式（Ｉ）中、環Ａは、環Ａ上の炭素原子により、Ｘ１を含むベンゼンまたはピリジン環と結合する。環Ａは、１もしくは複数の炭素数１〜３のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される１〜４個の基で置換されていてもよい５または６員の単環性のヘテロアレーンを表す。環Ａにおける５または６員の単環性のヘテロアレーンとしては、次のような構造を挙げることができる。
Figure 2017165653
環Ａは、好ましくは、１または２個の炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよい１または２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい５または６員の単環性のヘテロアレーンを表す。より好ましくは、１または２個のメチル基で置換されていてもよい５または６員の単環性のヘテロアレーンを表す。好ましい環Ａの具体例は、例えば、以下のとおりである。
Figure 2017165653
本発明の化合物は優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示す化合物である。また、本発明の化合物は、優れた尿酸低下作用を有する。
好ましい化合物の具体例としては、以下の化合物を挙げることができる。
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
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Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
このうち、より好ましい化合物は、化合物２、３、６、９、１０、１２、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２２、２３、２４、２５、２６、２７、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４１、４２、４３、４５、４６、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５８、５９、６２、６３、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９９、１０３、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３９、１４０、１４５、１４７、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６５、１６７、１６８、１６９、１７０、１７２、１７３、１７４および１７５である。
本発明の前記の式（Ｉ）で表される化合物の製造中間体として用いることができる、前記の式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、Ｘ１は前記の式（Ｉ）における定義と同じである。Ｒ５は、カルボキシル基の保護基を表す。カルボキシル基の保護基の定義は上述の通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基、ベンジル基である。
＜一般的合成法＞
本発明の式（Ｉ）は、例えば、以下に記載されるような合成法のいずれかに従って合成することができる。なお、各式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、環Ａは、式（Ｉ）の定義のとおりである。各式中、Ｒ５は、式（ＩＩ）の定義のとおりである。また、化学式中に記載の、条件としての試薬または溶媒などは、本文にも記載のとおり例示にすぎない。各置換基は、必要に応じて、適切な保護基で保護されていてもよく、適切な段階において脱保護を行ってもよい。なお、適切な保護基およびその除去方法は、この分野で汎用される各置換基の保護基および公知の方法を採用することができ、例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＩＲＤ ＥＤＩＴＩＯＮ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載されている。
合成法（Ａ）
化合物（Ａ−２）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ１は脱離基を表す。）Ｚ１で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ａ−１）におけるフェノール性水酸基を塩基存在下で、脱離基を持ったアルキル化試薬を反応させることにより化合物（Ａ−２）を合成する方法である。用いる塩基性物質としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、０℃〜１４０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ａ−１）に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、等量あるいは過剰量のアルキル化試薬を加え、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ａ−３）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ａ−２）におけるブロモ基を強塩基によりリチウム化させた後に、ホウ酸エステルを反応させた後に、酸によりボロン酸エステルをボロン酸へと加水分解することにより化合物（Ａ−３）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ａ−２）とホウ酸エステルを等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、−７８〜０℃において等量あるいは小過剰の強塩基を加え、通常０．５〜１２時間反応させた後に、塩酸等の酸を加えることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。用いる強塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたはｓ−ブチルリチウム等が用いられる。また、ホウ酸エステルとしては、トリメトキシホウ酸、トリエトキシホウ酸、トリイソプロポキシホウ酸等が挙げられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ａ−４）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ２は脱離基を表す。）Ｚ２で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、ボロン酸化合物（Ａ−３）と脱離基を有する複素環化合物とをカップリング反応させることにより化合物（Ａ−４）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ａ−３）と複素環化合物を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基およびパラジウム触媒存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。
化合物（Ａ−５）の合成
Figure 2017165653
本反応は、シアノ基からチオアミド基への変換反応であり、上記式（Ａ−４）で表される芳香族シアノ基誘導体と硫黄源を酸性条件下で反応させることにより行われる。本反応は、化合物（Ａ−４）と硫黄源を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。硫黄源としては、硫化水素、チオアセトアミドまたはチオ酢酸を用いる。酸性物質としては、塩酸、硫酸、酢酸等の有機酸、またはこれらの酸の水溶液が用いられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、酢酸等の酸を溶媒として用いることもできる。
化合物（Ａ−７）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ３は脱離基を表す。）Ｚ３で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ａ−５）と（Ａ−６）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行なわれる。また、等量あるいは過剰量の塩基を加えることもできる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などが挙げられる。
化合物（Ａ−８）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ａ−７）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ａ−８）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ａ−７）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
以下、式（Ｉ）の化合物がＲ１がＯＲ、環を形成していてもよいＮＲＲ’またはＳＲである場合の合成法を示す。
化合物（Ａ−１０）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ａ−９）におけるブロモ基を強塩基によりリチウム化させた後に、ホウ酸エステルを反応させた後に、酸によりボロン酸エステルをボロン酸へと加水分解することにより化合物（Ａ−１０）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ａ−９）とホウ酸エステルを等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、−７８℃〜０℃において等量あるいは小過剰の強塩基を加え、通常０．５〜１２時間反応させた後に、塩酸等の酸を加えることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。用いる強塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたはｓ−ブチルリチウム等が用いられる。また、ホウ酸エステルとしては、トリメトキシホウ酸、トリエトキシホウ酸、トリイソプロポキシホウ酸等が挙げられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ａ−１１）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ２は脱離基を表す。）Ｚ２で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、ボロン酸化合物（Ａ−１０）と脱離基を有する複素環化合物とをカップリング反応させることにより化合物（Ａ−１１）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ａ−１０）と複素環化合物を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基およびパラジウム触媒存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩、ナトリウム・BR>Gトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。
化合物（Ａ−１２）の合成
Figure 2017165653
本反応は、アルコール類、アミン類またはチオール類を塩基によりリチウム化、ナトリウム化あるいはカリウム化させた後に、化合物（Ａ−１１）と反応させることにより化合物（Ａ−１２）を合成する方法である。用いる塩基性物質としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、−２０℃〜１２０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ａ−１１）に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、等量あるいは過剰量のアルコール類、アミン類またはチオール類を加え、通常０．５〜１２時間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ａ−１３）の合成
Figure 2017165653
本反応は、シアノ基からチオアミド基への変換反応であり、上記式（Ａ−１２）で表される芳香族シアノ基誘導体と硫黄源を酸性条件下で反応させることにより行われる。本反応は、化合物（Ａ−１２）と硫黄源を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。硫黄源としては、硫化水素、チオアセトアミドまたはチオ酢酸を用いる。酸性物質としては、塩酸、硫酸、酢酸等の有機酸、またはこれらの酸の水溶液が用いられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、酢酸等の酸を溶媒として用いることもできる。
化合物（Ａ−１４）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ３は脱離基を表す。）Ｚ３で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ａ−１３）と（Ａ−６）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行なわれる。また、等量あるいは過剰量の塩基を加えることもできる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などが挙げられる。
化合物（Ａ−１５）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ａ−１４）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ａ−１５）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ａ−１４）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
また、式（Ａ−８）の化合物は、以下に記載されるような合成法に従っても合成することができる。
（合成法Ｂ）
化合物（Ｂ−１）の合成
Figure 2017165653
本反応は、シアノ基からチオアミド基への変換反応であり、上記式（Ａ−２）で表される芳香族シアノ基誘導体と硫黄源を酸性条件下で反応させることにより行われる。本反応は、化合物（Ａ−２）と硫黄源を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。硫黄源としては、硫化水素、チオアセトアミドまたはチオ酢酸を用いる。酸性物質としては、塩酸、硫酸、酢酸等の有機酸、またはこれらの酸の水溶液が用いられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、酢酸等の酸を溶媒として用いることもできる。
化合物（Ｂ−２）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ３は脱離基を表す。）Ｚ３で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｂ−１）と（Ａ−６）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行なわれる。また、等量あるいは過剰量の塩基を加えることもできる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などが挙げられる。
化合物（Ｂ−３）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｂ−２）におけるブロモ基を強塩基によりリチウム化させた後に、ホウ酸エステルを反応させた後に、酸によりボロン酸エステルをボロン酸へと加水分解することにより化合物（Ｂ−３）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｂ−２）とホウ酸エステルを等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、−７８〜０℃において等量あるいは小過剰の強塩基を加え、通常０．５〜１２時間反応させた後に、塩酸等の酸を加えることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。用いる強塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたはｓ−ブチルリチウム等が用いられる。また、ホウ酸エステルとしては、トリメトキシホウ酸、トリエトキシホウ酸、トリイソプロポキシホウ酸等が挙げられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ａ−８）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ２は脱離基を表す。）Ｚ２で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、ボロン酸化合物（Ｂ−３）と脱離基を有する複素環化合物とをカップリング反応させることにより化合物（Ａ−１０）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｂ−３）と複素環化合物を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基およびパラジウム触媒存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。
（合成法Ｃ）
化合物（Ｃ−２）の合成
Figure 2017165653
本反応は、シアノ基からチオアミド基への変換反応であり、上記式（Ｃ−１）で表される芳香族シアノ基誘導体と硫黄源とを酸性条件下で反応させることにより行われる。本反応は、化合物（Ｃ−１）と硫黄源を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。硫黄源としては、硫化水素、チオアセトアミドまたはチオ酢酸を用いる。酸性物質としては、塩酸、硫酸、酢酸等の有機酸、またはこれらの酸の水溶液が用いられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、酢酸等の酸を溶媒として用いることもできる。
化合物（Ｃ−３）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ３は脱離基を表す。）Ｚ３で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｃ−２）と（Ａ−６）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行なわれる。また、等量あるいは過剰量の塩基を加えることもできる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などが挙げられる。
化合物（Ｃ−４）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｃ−３）を酸触媒存在下で、ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴ）と反応させてホルミル化する方法である。本反応は、化合物（Ｃ−３）とヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴ）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸触媒存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。酸触媒としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ポリリン酸等が挙げられる。また、酸触媒を溶媒として用いることもできる。
化合物（Ｃ−５）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ１は脱離基を表す。）Ｚ１で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｃ−４）におけるフェノール性水酸基を塩基存在下で、脱離基を持ったアルキル化試薬を反応させることにより化合物（Ｃ−５）を合成する方法である。用いる塩基性物質としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、０℃〜１４０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｃ−４）に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、等量あるいは過剰量のアルキル化試薬を加え、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｃ−７）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｃ−５）とｐ−トルエンスルホニルアセトニトリル（Ｃ−６）を反応させて１，３−オキサゾール環を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｃ−５）とｐ−トルエンスルホニルアセトニトリル（Ｃ−６）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。これらの反応に用いられる溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また、式（Ｃ−７）の化合物は、以下に記載されるような合成法に従っても合成することができる。
化合物（Ｃ−９）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｒ６はフェノール性水酸基の保護基を表す。）本反応は、化合物（Ｃ−８）の保護基Ｒ６を酸または塩基等により脱保護させることにより、化合物（Ｃ−９）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｃ−８）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
化合物（Ｃ−７）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｃ−９）とアルコール類を光延反応等により反応させることにより、化合物（Ｃ−７）を合成する方法である。本反応は、アルコール類をトリフェニルホスフィン、カルボジイミドと反応させた後に、化合物（Ｃ−９）と反応させることにより化合物（Ｃ−７）を合成する方法である。用いるカルボジイミドとしては、ジエチルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド等が挙げられる。本反応は、−２０℃〜１２０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｃ−９）に等量、あるいは過剰量のアルコール類、トリフェニルホスフィン及びカルボジイミドを通常０．５〜１２時間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｃ−１０）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｃ−７）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｃ−１０）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｃ−７）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
（合成法Ｄ）
化合物（Ｄ−１）の合成
Figure 2017165653
本反応は、ホルミル基からシアノ基への変換反応であり、上記式（Ｃ−５）で表される芳香族アルデヒド誘導体をヒドロキシルアミンと反応させることにより行われる。ヒドロキシルアミンとしては、その塩酸塩等のその他の塩を用いてもよいが、その場合には適切な塩基性物質を加えることが好ましい。また、無水酢酸、アセチルクロリド及びトリクロロアセチルクロリド等を１．０〜３．０当量加えて、反応を加速させることもできる。これらの反応に用いるヒドロキシルアミンまたはその塩の量は、通常１当量以上を用い、好ましくは１．０〜２．０当量である。塩基性物質を用いる場合には、ヒドロキシルアミンの塩に対して１．０〜３．０当量を用いる。用いる塩基性物質としては、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム等のカルボン酸塩、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン等の有機アミン塩が用いられる。反応は不活性な溶媒中、塩基の存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜３日間反応させることによって行なわれる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。これらの反応に用いられる溶媒としては、酢酸、ギ酸、トルエン、ベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の溶媒が挙げられる。
化合物（Ｄ−２）の合成
Figure 2017165653
本反応は、シアノ基からテトラゾール環を環化させる反応であり、上記式（Ｄ−１）で表される芳香族シアノ基誘導体を酸存在下でアジド化合物と反応させることにより行われる。本反応は、化合物（Ｄ−１）とアジド化合物を等量、あるいはいずれかを過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。また、アジド化合物としては、ナトリウムアジド、トリメチルシリルアジド等が挙げられる。用いる酸としてはギ酸、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム等の無機塩が挙げられる。これらの反応に用いられる溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｄ−３）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｄ−２）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｄ−３）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｄ−２）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
化合物（Ｄ−４）および（Ｄ−５）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ４は脱離基を表し、Ｒ７は環Ａ上の置換基の定義に従う。）Ｚ４で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｄ−２）におけるテトラゾール環上の１位および２位の窒素を塩基存在下で、脱離基を持ったアルキル化試薬と反応させることにより化合物（Ｄ−４）および（Ｄ−５）を合成する方法である。本反応は、０℃〜１４０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｄ−２）とアルキル化試薬を等量、あるいは小過剰用いて、塩基存在下、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。用いる塩基性物質としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミン塩が用いられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｄ−６）および（Ｄ−７）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｒ７は環Ａ上の置換基の定義に従う。）本反応は、化合物（Ｄ−４）および（Ｄ−５）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｄ−６）および（Ｄ−７）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｄ−４）および（Ｄ−５）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
（合成法Ｅ）
化合物（Ｅ−１）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｄ−１）とヒドロキシルアミンを反応させて化合物（Ｅ−１）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｄ−１）およびヒドロキシルアミンを等量、あるいは過剰に用い、塩基存在下で、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応されることによって行なわれる。ここに、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン等の有機アミンが用いられる。また、用いる塩基を溶媒として用いることもできる。
化合物（Ｅ−３）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｒ７は環Ａ上の置換基の定義に従う。）本反応は、化合物（Ｅ−１）と酸クロライド（Ｅ−２）を反応させて化合物（Ｅ−３）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｅ−１）および酸クロライド（Ｅ−２）を等量、あるいは過剰に用い、塩基存在下で、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応されることによって行なわれる。ここに、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン等の有機アミンが用いられる。また、用いる塩基を溶媒として用いることもできる。
化合物（Ｅ−４）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｒ７は環Ａ上の置換基の定義に従う。）本反応は、化合物（Ｅ−３）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｅ−４）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｅ−３）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
化合物（Ｅ−６）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｒ８は炭素数１〜３のアルキル基を表す）本反応は、化合物（Ｅ−１）とオルトギ酸エステル（Ｅ−５）を反応させてオキサジアゾール環の化合物（Ｅ−６）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｅ−１）とオルトギ酸エステル（Ｅ−５）を等量、あるいはいずれかを過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。オルトギ酸エステル（Ｅ−５）としては、オルトギ酸トリメチル及びオルトギ酸トリエチル等が挙げられる。用いる酸としてはギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。これらの反応に用いられる溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、トリフルオロ酢酸等の酸を溶媒として用いてもよい。
化合物（Ｅ−７）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｅ−６）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｅ−７）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｅ−６）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
（合成法Ｆ）
化合物（Ｆ−１）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｃ−５）とヒドロキシルアミンを反応させて化合物（Ｆ−１）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｃ−５）およびヒドロキシルアミンを等量、あるいは過剰に用い、塩基存在下で、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応されることによって行なわれる。ここに、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン等の有機アミンが用いられる。また、用いる塩基を溶媒として用いることもできる。
化合物（Ｆ−２）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｆ−１）と塩素化試薬を反応させて化合物（Ｆ−２）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｆ−１）および塩素化試薬を等量、あるいは過剰に用い、塩基存在下で、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応されることによって行なわれる。ここに、塩素化試薬としては、Ｎ−クロロスクシンイミド等を用いることができる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｆ−４）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｒ７は環Ａ上の置換基の定義に従う。）本反応は、化合物（Ｆ−２）とアセチレン化合物（Ｆ−３）を反応させて化合物（Ｆ−４）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｆ−２）およびアセチレン化合物（Ｆ−３）を等量、あるいは過剰に用い、塩基存在下で、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応されることによって行なわれる。用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などが挙げられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｆ−５）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｆ−４）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｆ−５）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｆ−４）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
（合成法Ｇ）
化合物（Ｇ−２）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ１およびＺ５はそれぞれ脱離基を表し、Ｒ９はカルボキシル基の保護基を表す。）Ｚ１およびＺ５で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｇ−１）におけるフェノール性水酸基を塩基存在下で、脱離基を持ったアルキル化試薬を反応させることにより化合物（Ｇ−２）を合成する方法である。用いる塩基性物質としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、０℃〜１４０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｇ−１）に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、等量あるいは過剰量のアルキル化試薬を加え、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｇ−３）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ５は脱離基を表し、Ｒ９はカルボキシル基の保護基を表す。）本反応は、化合物（Ｇ−２）の保護基Ｒ９を酸または塩基等により脱保護させることにより、化合物（Ｇ−３）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｇ−２）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
化合物（Ｇ−４）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ５は脱離基を表す。）本反応は、化合物（Ｇ−３）から酸クロリドである化合物（Ｇ−４）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｇ−３）に、反応に不活性な溶媒中、塩素化試薬を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応されることによって行なわれる。用いる塩素化試薬としては、塩化チオニル、オキザリルクロリド、塩化ホスホリル等が挙げられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｇ−６）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ５は脱離基を表す。また、Ｒ７は環Ａ上の置換基の定義に従う。）本反応は、酸クロリドである化合物（Ｇ−４）と化合物（Ｇ−５）からオキサジアゾール環である化合物（Ｇ−６）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｇ−４）に、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、化合物（Ｇ−５）を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応されることによって行なわれる。用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが挙げられる。また、溶媒として有機アミンを用いることもできる。
化合物（Ｇ−８）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ５は脱離基を表す。また、Ｒ７は環Ａ上の置換基の定義に従う。）本反応は、化合物（Ｇ−６）と（Ｇ−７）をカップリングさせることにより、化合物（Ｇ−８）を合成する方法である。Ｚ５で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｇ−６）と（Ｇ−７）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基および遷移金属触媒存在下、場合により配位子、カルボン酸及び銅（Ｉ価またはＩＩ価）塩を加えて、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等、炭素数１〜６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、炭素数１〜６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、テトラ（炭素数１〜４のアルキル）アンモニウム塩（フッ化塩、塩化塩、臭化塩）、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、又はイミダゾール等が挙げられる。遷移金属触媒としては、銅、パラジウム、コバルト、鉄、ロジウム、ルテニウム、及びイリジウム等が挙げられる。配位子としては、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、ｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、又はジ（ｔ−ブチル）メチルホスフィン等が挙げられる。銅（Ｉ価またはＩＩ価）塩としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、フッ化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ），ヨウ化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−ブチル酸、イソブチル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、ピバル酸、及びトリフルオロ酢酸等が挙げられる。
化合物（Ｇ−９）の合成
Figure 2017165653
（Ｒ７は環Ａ上の置換基の定義に従う。）本反応は、化合物（Ｇ−８）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｇ−９）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｇ−８）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
（合成法Ｈ）
化合物（Ｈ−２）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ１およびＺ６は脱離基を表す。）Ｚ１およびＺ６で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｈ−１）におけるフェノール性水酸基を塩基存在下で、脱離基を持ったアルキル化試薬を反応させることにより化合物（Ｈ−２）を合成する方法である。用いる塩基性物質としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、０℃〜１４０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｈ−１）に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、等量あるいは過剰量のアルキル化試薬を加え、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｈ−４）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ６は脱離基を表す。）本反応は、化合物（Ｈ−２）と（Ｈ−３）をカップリングさせることにより、化合物（Ｈ−４）を合成する方法である。Ｚ６で示される脱離基としてはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子が挙げられる。本反応は、化合物（Ｈ−２）と（Ｈ−３）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基、銅触媒および配位子の存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜３日間反応させることによって行なわれる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、Ｎ‐エチル‐Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などが挙げられる。銅触媒としては塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、酸化銅等が挙げられる。配位子としてはプロリン、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸、１，１０−フェナントロリン等が挙げられる。
化合物（Ｈ−５）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｈ−４）のアルコキシ基のオルト位を臭素化して化合物（Ｈ−５）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｈ−４）と臭素源を等量、あるいはいずれかを過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。臭素源としては、臭素等が挙げられる。用いる酸としてはギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。これらの反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、酢酸等の酸を溶媒として用いてもよい。
化合物（Ｈ−７）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｈ−５）とピナコールジボラン（Ｈ−６）をカップリングさせることにより、ホウ酸エステルである化合物（Ｈ−７）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｈ−５）と（Ｈ−６）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基およびパラジウム触媒存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。
化合物（Ｈ−８）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ２は脱離基を表す。）Ｚ２で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、ホウ酸エステル化合物（Ｈ−７）と脱離基を有する複素環化合物をカップリング反応させることにより化合物（Ｈ−８）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｈ−７）と複素環化合物を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基およびパラジウム触媒存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。
化合物（Ｈ−９）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｈ−８）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｈ−９）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｈ−８）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
（合成法Ｉ）
化合物（Ｉ−２）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ１およびＺ７は脱離基を表す。）Ｚ１およびＺ７で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｉ−１）におけるフェノール性水酸基を塩基存在下で、脱離基を持ったアルキル化試薬を反応させることにより化合物（Ｉ−２）を合成する方法である。用いる塩基性物質としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、０℃〜１４０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｉ−１）に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、等量あるいは過剰量のアルキル化試薬を加え、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｉ−３）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ７は脱離基を表す。）本反応は、化合物（Ｉ−２）とｐ−トルエンスルホニルアセトニトリル（Ｃ−６）を反応させて１，３−オキサゾール環である化合物（Ｉ−３）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｉ−２）とｐ−トルエンスルホニルアセトニトリル（Ｃ−６）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。これらの反応に用いられる溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｉ−４）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ７は脱離基を表す。）本反応は、化合物（Ｉ−３）と（Ｈ−３）をカップリングさせることにより、化合物（Ｉ−４）を合成する方法である。Ｚ７で示される脱離基としてはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子が挙げられる。本反応は、化合物（Ｉ−３）と（Ｈ−３）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基、銅触媒および配位子の存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜３日間反応させることによって行なわれる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、Ｎ‐エチル‐Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などが挙げられる。銅触媒としては塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、酸化銅等が挙げられる。配位子としてはプロリン、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸、１，１０−フェナントロリン等が挙げられる。
化合物（Ｉ−５）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｉ−４）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｉ−５）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｉ−４）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
合成法（Ｊ）
化合物（Ｊ−２）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ８およびＺ９は脱離基を表す。）Ｚ８およびＺ９で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｊ−１）におけるピリジンの４位を塩基によりリチウム化あるいはナトリウム化させた後に、ホルミル化剤によりホルミル化させることにより、化合物（Ｊ−２）を合成する方法である。塩基としては、ジイソプロピルアミンとｎ−ブチルリチウムから調整されるリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）等が挙げられる。また、ホルミル化剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−ホルミルモルホリン等が挙げられる。本反応は、−７８℃〜０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｊ−１）に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、等量あるいは過剰量のホルミル化剤を加え、通常０．５〜５時間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｊ−４）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ８およびＺ９は脱離基、Ｚ１０は−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ１０）ＯＲ１１を表す。ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して炭素数１〜６のアルキル基、またはＲ１０およびＲ１１が一体となって炭素数１〜６のアルキレン基を表す。）本反応は、化合物（Ｊ−２）とボロン酸またはボロン酸エステルである化合物（Ｊ−３）をカップリングさせることにより、化合物（Ｊ−４）を合成する方法である。Ｚ８およびＺ９で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｊ−２）と（Ｊ−３）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基およびパラジウム触媒存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。
化合物（Ｊ−５）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ８は脱離基を表す。）Ｚ８で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、ホルミル基からシアノ基への変換反応であり、上記式（Ｊ−４）で表される芳香族アルデヒド誘導体をヒドロキシルアミンと反応させることにより行われる。ヒドロキシルアミンとしては、その塩酸塩等のその他の塩を用いてもよいが、その場合には適切な塩基性物質を加えることが好ましい。また、無水酢酸、アセチルクロリド及びトリクロロアセチルクロリド等を１．０〜３．０当量加えて、反応を加速させることもできる。これらの反応に用いるヒドロキシルアミンまたはその塩の量は、通常１当量以上を用い、好ましくは１．０〜２．０当量である。塩基性物質を用いる場合には、ヒドロキシルアミンの塩に対して１．０〜３．０当量を用いる。用いる塩基性物質としては、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム等のカルボン酸塩、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン等の有機アミンが用いられる。反応は不活性な溶媒中、塩基の存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜３日間反応させることによって行なわれる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。これらの反応に用いられる溶媒としては、酢酸、ギ酸、トルエン、ベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の溶媒が挙げられる。
化合物（Ｊ−６）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ８は脱離基を表す。）本反応は、化合物（Ｊ−５）と（Ｇ−７）をカップリングさせることにより、化合物（Ｊ−６）を合成する方法である。Ｚ８で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｊ−５）と（Ｇ−７）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基および遷移金属触媒存在下、場合により配位子、カルボン酸および銅（Ｉ価またはＩＩ価）塩を加えて、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等、炭素数１〜６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、炭素数１〜６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、テトラ（炭素数１〜４のアルキル）アンモニウム塩（フッ化塩、塩化塩、臭化塩）、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、又はイミダゾール等が挙げられる。遷移金属触媒としては、銅、パラジウム、コバルト、鉄、ロジウム、ルテニウム、及びイリジウム等が挙げられる。配位子としては、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、ｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、又はジ（ｔ−ブチル）メチルホスフィン等が挙げられる。銅（Ｉ価またはＩＩ価）塩としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、フッ化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ），ヨウ化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−ブチル酸、イソブチル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、ピバル酸、及びトリフルオロ酢酸等が挙げられる。
化合物（Ｊ−７）の合成
Figure 2017165653
本反応は、シアノ基からテトラゾール環を環化させる反応であり、上記式（Ｊ−６）で表される芳香族シアノ基誘導体を酸存在下でアジド化合物と反応させることにより行われる。本反応は、化合物（Ｊ−６）とアジド化合物を等量、あるいはいずれかを過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。また、アジド化合物としては、ナトリウムアジド、トリメチルシリルアジド等が挙げられる。用いる酸としてはギ酸、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム等の無機塩が挙げられる。これらの反応に用いられる溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｊ−８）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｊ−７）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｊ−８）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｊ−７）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。なお、上記合成法（ Ｊ）は、Ｒ１が１もしくは複数の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基である化合物に共通である。
（合成法Ｋ）
化合物（Ｋ−１）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ８は脱離基を表す。）本反応は、化合物（Ｊ−４）と（Ｇ−７）をカップリングさせることにより、化合物（Ｋ−１）を合成する方法である。Ｚ８で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｊ−４）と（Ｇ−７）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基および遷移金属触媒存在下、場合により配位子、カルボン酸および銅（Ｉ価またはＩＩ価）塩を加えて、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等、炭素数１〜６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、炭素数１〜６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、テトラ（炭素数１〜４のアルキル）アンモニウム塩（フッ化塩、塩化塩、臭化塩）、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、又はイミダゾール等が挙げられる。遷移金属触媒としては、銅、パラジウム、コバルト、鉄、ロジウム、ルテニウム、及びイリジウム等が挙げられる。配位子としては、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、ｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、又はジ（ｔ−ブチル）メチルホスフィン等が挙げられる。銅（Ｉ価またはＩＩ価）塩としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、フッ化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ），ヨウ化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−ブチル酸、イソブチル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、ピバル酸、及びトリフルオロ酢酸等が挙げられる。
化合物（Ｋ−２）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｋ−１）とｐ−トルエンスルホニルアセトニトリル（Ｃ−６）を反応させて１，３−オキサゾール環を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｋ−１）とｐ−トルエンスルホニルアセトニトリル（Ｃ−６）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。これらの反応に用いられる溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｋ−３）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｋ−２）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｋ−３）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｋ−２）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。なお、上記合成法（Ｋ）は、Ｒ１が１もしくは複数の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基である化合物に共通である。
合成法（Ｌ）
化合物（Ｌ−２）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｒ６はフェノール性水酸基の保護基を表し、Ｚ１１は脱離基を表す。）Ｚ１１で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｌ−１）におけるフェノール性水酸基を塩基存在下で、脱離基を持ったアルキル化試薬を反応させることにより化合物（Ｌ−２）を合成する方法である。用いる塩基性物質としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、０℃〜１４０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｉ−１）に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、等量あるいは過剰量のアルキル化試薬を加え、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｌ−３）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｒ６はフェノール性水酸基の保護基を表す。）本反応は、化合物（Ｌ−２）におけるピリジンの４位を強塩基によりリチウム化させた後に、ブロモ化させることにより化合物（Ｌ−３）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｌ−２）に対して、反応に不活性な溶媒中、−７８℃〜０℃において等量あるいは小過剰の強塩基を加え、通常０．５〜１２時間反応させた後に、臭素源を加えることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。用いる強塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたはｓ−ブチルリチウム等が用いられる。また、臭素化試薬としては、四臭化炭素等が挙げられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類が挙げられる。
化合物（Ｌ−４）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｒ６はフェノール性水酸基の保護基を表す。）本反応は、化合物（Ｌ−３）の保護基Ｒ６を酸または塩基等により脱保護させることにより、化合物（Ｌ−４）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｌ−３）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
化合物（Ｌ−５）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ１は脱離基を表す。）Ｚ１で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｌ−４）におけるフェノール性水酸基を塩基存在下で、脱離基を持ったアルキル化試薬を反応させることにより化合物（Ｌ−５）を合成する方法である。用いる塩基性物質としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、０℃〜１４０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｈ−１）に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、等量あるいは過剰量のアルキル化試薬を加え、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｌ−６）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｌ−５）におけるピリジン２位のメチル基を酸化剤により酸化させることにより化合物（Ｌ−６）を合成する方法である。用いる酸化剤としては、過マンガン酸カリウム等のマンガン塩が用いられる。本反応は、０℃〜１２０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｌ−５）に等量、あるいは小過剰の酸化剤を加え、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｌ−７）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｌ−６）のカルボキシル基とアンモニアを反応させることにより、アミド化合物（Ｌ−７）を合成する方法である。本反応は、文献記載の方法（例えばペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ オーガニック シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、あるいは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカルボネート、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノール）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート、２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、Ｏ−（Ｎ−サクシニミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩又は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。 本反応は、化合物（Ｌ−６）とアンモニアを等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、縮合剤および塩基の存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜３日間反応させることによって行なわれる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジンまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン等の第３級脂肪族アミン；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特にトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が特に好ましい。
化合物（Ｌ−８）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｌ−７）のアミド基を酸により脱水させることにより、化合物（Ｌ−８）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｌ−７）に、反応に不活性な溶媒中、酸を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。酸としては、塩化チオニル、オキザリルクロリド、塩化ホスホリルあるいはフェニルホスホニルジクロリド等が挙げられる。
化合物（Ｌ−９）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ２は−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ１０）ＯＲ１１を表す。ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して炭素数１〜６のアルキル基、またはＲ１０およびＲ１１が一体となって炭素数１〜６のアルキレン基を表す。）Ｚ２で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｌ−８）とホウ酸あるいはホウ酸エステルを有する複素環化合物をカップリング反応させることにより化合物（Ｌ−９）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｌ−８）と複素環化合物を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基およびパラジウム触媒存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。
化合物（Ｌ−１０）の合成
Figure 2017165653
本反応は、シアノ基からチオアミド基への変換反応であり、上記式（Ｌ−９）で表される芳香族シアノ基誘導体と硫黄源を酸性条件下で反応させることにより行われる。本反応は、化合物（Ｌ−９）と硫黄源を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。硫黄源としては、硫化水素、チオアセトアミドまたはチオ酢酸を用いる。酸性物質としては、塩酸、硫酸、酢酸等の有機酸、またはこれらの酸の水溶液が用いられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、酢酸等の酸を溶媒として用いることもできる。
化合物（Ｌ−１１）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ３は脱離基を表す。）Ｚ３で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｌ−１０）と（Ａ−６）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行なわれる。また、等量あるいは過剰量の塩基を加えることもできる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などが挙げられる。
化合物（Ｌ−１２）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｌ−１１）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｌ−１２）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｌ−１１）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
（合成法Ｍ）
化合物（Ｍ−２）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ１およびＺ１２はそれぞれ脱離基を表す。）Ｚ１およびＺ１２で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｍ−１）におけるフェノール性水酸基を塩基存在下で、脱離基を持ったアルキル化試薬を反応させることにより化合物（Ｍ−２）を合成する方法である。用いる塩基性物質としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、０℃〜１４０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｍ−１）に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、等量あるいは過剰量のアルキル化試薬を加え、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｍ−３）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ１２は脱離基を表す。）Ｚ１２で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｍ−２）におけるピリジンの４位を強塩基によりリチウム化させた後に、ホルミル化させることにより化合物（Ｍ−３）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｍ−２）に対して、反応に不活性な溶媒中、−７８℃〜０℃において等量あるいは小過剰の強塩基を加え、通常０．５〜１２時間反応させた後に、ホルミル化剤を加えることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。用いる強塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたはｓ−ブチルリチウム等が用いられる。また、ホルミル化試薬としては、メチルホルメート、ヘキサメチレンテトラミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類が挙げられる。
化合物（Ｍ−４）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ１２は脱離基を表す。）Ｚ１２で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｍ−３）とｐ−トルエンスルホニルアセトニトリル（Ｃ−６）を反応させて１，３−オキサゾール環を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｍ−３）とｐ−トルエンスルホニルアセトニトリル（Ｃ−６）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。これらの反応に用いられる溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｍ−５）の合成
Figure 2017165653
（式中、Ｚ１２は脱離基を表す。）本反応は、化合物（Ｍ−４）と（Ｈ−３）をカップリングさせることにより、化合物（Ｍ−５）を合成する方法である。Ｚ１２で示される脱離基としてはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子が挙げられる。本反応は、化合物（Ｍ−４）と（Ｈ−３）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基、銅触媒および配位子の存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜３日間反応させることによって行なわれる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などが挙げられる。銅触媒としては塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、酸化銅等が挙げられる。配位子としてはプロリン、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸、１，１０−フェナントロリン等が挙げられる。
化合物（Ｍ−６）の合成
Figure 2017165653
本反応は、化合物（Ｍ−５）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｍ−６）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｍ−５）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。
以下、前記式（Ｉ）で表される化合物のの製薬学的に許容される塩は、製薬学的に許容される塩であれば特に限定されないが、かかる塩としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸などの無機酸との塩；マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などの有機酸との塩；グリシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸などのアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄などの金属との塩；テトラメチルアンモニウム、コリンなどのような有機オニウムとの塩；アンモニア、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルエタノールアミン、４−ヒドロキシピペリジン、ｔ‐オクチルアミン、ジベンジルアミン、モルホリン、グルコサミン、フェニルグリシルアルキルエステル、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミン、Ｎ−ベンジルフェニルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
さらに、本発明（Ｉ）およびその塩には、各種の水和物や溶媒和物が包含される。
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される前記各種の塩は、当技術分野の通常の知識に基づいて適宜製造することができる。
本発明の化合物には、式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、ラセミ体、および可能なすべての光学活性体も含まれる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、およびその製薬学的に許容される塩は、特に優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する。その優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性から、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、およびその製薬学的に許容される塩は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として有用である。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、およびその製薬学的に許容される塩は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として臨床で応用可能な、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬として使用することができる。ここで、本発明において、「予防」とは、未だ罹患または発症をしていない個体において、罹患または発症を未然に防ぐことであり、「治療」とは既に罹患または発症した個体において、疾患や症状を治癒、抑制または改善させることをいう。
前記式（Ｉ）で表される化合物、その製薬学的に許容される塩は、製薬学的に許容される担体および／または希釈剤とともに、医薬組成物とすることができる。この医薬組成物は種々の剤形に成形して、経口的または非経口的に投与することができる。非経口投与としては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、または直腸内への投与が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の１種または２種以上を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体または液体いずれでも良く、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、通常成人１日あたり、０．０１〜１０００ｍｇの範囲で、１回または数回に分けて、投与することができる。しかし、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量よりも少ない量で十分な場合もあり、また上記の範囲を超える投与量が必要な場合もある。
本発明を以下、具体的な実施例に基づいて説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
単離された新規化合物の構造は、１Ｈ ＮＭＲおよび／または電子スプレイ源を備えた単一四重極装置（ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を用いる質量分析、その他適切な分析法により確認した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、ＣＤＣｌ３またはＣＤ３ＯＤ）を測定したものについては、その化学シフト（δ：ｐｐｍ）およびカプリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。質量分析の結果については、Ｍ＋＋Ｈ、すなわち化合物分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ＋）が付加した値として観測された測定値を示す。なお、以下の略号はそれぞれ次のものを表す。
装置：ＪＥＯＬ製ＪＭＴＣ−４００／５４／ＳＳ
ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｂｒｓ＝ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ。
以下の実施例の方法に従って合成された化合物について、さらに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析、および電子スプレーイオン源を備えた飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ‐ＭＳ：Ｔｉｍｅ Ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ‐Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を用いる質量分析法によっても分析を行った。
下記分析条件でのＨＰＬＣ分析における化合物の保持時間（単位：分）を、ＨＰＬＣ保持時間として示す。
ＨＰＬＣ測定条件
測定装置：Ｈｅｗｌｅｔｔ‐Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＨＰＬＣ
カラム：Ｉｍｔａｋｔ Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ‐Ｃｌ８ １００ｍｍ×４．６ｍｍ ３μｍ
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
カラム温度：４０度
グラジエント条件：
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：０〜１分、溶媒Ｂ：２％ 溶媒Ａ：９８％
１〜１４分、溶媒Ｂ：２％→１００％ 溶媒Ａ：９８％→０％
１４〜１７分、溶媒Ｂ：１００％ 溶媒Ａ：０％
１７〜１９分、溶媒Ｂ：１００％→２％ 溶媒Ａ：０％→９８％
また、質量分析の結果については、以下に示す装置および分析条件により観測された「Ｍ＋＋Ｈ」の値（ｏｂｓ． Ｍａｓｓ：すなわち化合物の分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ＋）が付加した実測値）、「Ｍ＋＋Ｈ」の計算値（ｐｒｅｄ． Ｍａｓｓ）と共に、実測された「Ｍ＋＋Ｈ」の値から算出された組成式（Ｆｏｒｍｕｌａ）も示す。
ＴＯＦ‐ＭＳ測定条件
質量分析装置：島津製作所 ＬＣＭＳ‐ＩＴ‐ＴＯＦ
ＬＣ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ‐ＲＰ ４．０ｍｍ×２０ｍｍ ２．５μｍ
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
流量：０．６ｍＬ／分
カラム温度：４０度
検出電圧：１．６３ｋＶ
グラジェント条件：
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．１％ＨＣＯＯＨ
流速：０．５ｍＬ／分
勾配：０〜０．２分、溶媒Ｂ：２％ 溶媒Ａ：９８％
０．２〜２．５分、溶媒Ｂ：２％→１００％ 溶媒Ａ：９８％→０％
２．５〜３．８分、溶媒Ｂ：１００％ 溶媒Ａ：０％
３．８〜４．０分、溶媒Ｂ：１００％→２％ 溶媒Ａ：０％→９８％
４．０〜５．０分、溶媒Ｂ：２％ 溶媒Ａ：９８％
［参考例］エチル ２−［３−ホルミル−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（参考例化合物）の合成
４−ヒドロキシベンゾニトリルから特開平１０−４５７３３を参考にエチル ２−［３−ホルミル−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを得た。
［実施例１］４−メチル−２−［４−イソブトキシ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１）の合成（合成法Ａ）
（１）３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル３．０ｇ、２−メチルプロパノール１．５０ｇおよび炭酸カリウム２．７６ｇをジメチルスルホキシド５０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１００℃で１４時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、３−ブロモ−４−イソブトキシベンゾニトリル２．５８ｇを得た。
（２）上記で得られた３−ブロモ−４−イソブトキシベンゾニトリル２．５８ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに懸濁させ、トリイソプロポキシホウ酸１．８８ｇを加え、窒素雰囲気下、−７８℃まで冷却した。反応混合液に２．６Ｍのｎ−ブチルリチウム２．３０ｍＬを滴下させながらゆっくりと加え、−７８℃にて１時間撹拌させた。その後、０℃まで昇温し、２．０Ｍ塩酸１０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、３−（ジヒドロキシボラニル）−４−イソブトキシベンゾニトリルの粗体１．２１ｇを得た。
（３）３−（ジヒドロキシボラニル）−４−イソブトキシベンゾニトリルの粗体１０９．５ｍｇに２−ブロモピリジン１１８．５ｍｇ、炭酸カリウム１３８ｍｇ、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン４０．８ｍｇを加え、１，４−ジオキサン１．６ｍＬと水０．４ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１００℃で１４時間加熱した。その後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体を常法により精製することで、４−イソブトキシ−３−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル６７．０ｍｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２５３．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２Ｏ）．
（４）４−イソブトキシ−３−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル６７．０ｍｇを酢酸０．３ｍＬ、チオ酢酸０．５ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、５０℃で１４時間加熱した。その後、減圧濃縮を行い、４−イソブトキシ−３−（ピリジン−２−イル）ベンゼン−１−カルボチオアミドの粗体を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２８７．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２ＯＳ）．
（５）上記で得られた４−イソブトキシ−３−（ピリジン−２−イル）ベンゼン−１−カルボチオアミドの粗体にエチル−２−クロロアセトアセテート６５．６ｍｇを加え、エタノール２ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、７０℃で５時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、エチル ４−メチル−２−［４−イソブトキシ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３７．７ｍｇを得た。
（６）上記で得られたエチル ４−メチル−２−［４−イソブトキシ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３７．７ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液１ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬを加えて、室温で４時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．２ｍＬを加え、水３ｍＬ、酢酸エチル４ｍＬを加えて撹拌し、有機相を濃縮した後に常法により精製し、４−メチル−２−［４−イソブトキシ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸２１．８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．００−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．０２−８．０９（３Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
ＨＰＬＣ保持時間：８．７５分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３６９．１２４７
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３６９．１２６７
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ
［実施例２−６］
実施例１と同様にして、化合物番号２〜６を合成した。
Figure 2017165653
［実施例７］４−メチル−２−［４−イソブトキシ−３−（ピラジン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号７）の合成
（１）３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル５．３２ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに懸濁させ、トリイソプロポキシホウ酸１０．０ｇを加え、窒素雰囲気下、−７８℃まで冷却した。反応混合液に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム２０．０ｍＬを滴下させながらゆっくりと加え、−７８℃にて１時間撹拌させた。その後、０℃まで昇温し、２．０Ｍ塩酸３０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、３−（ジヒドロキシボラニル）−４−フルオロベンゾニトリルの粗体を得た。その後、ヘキサン５０ｍＬ中でスラリー状態により１時間撹拌した後に、ろ過し、減圧乾燥することで、３−（ジヒドロキシボラニル）−４−フルオロベンゾニトリル３．９８ｇを得た。
（２）３−（ジヒドロキシボラニル）−４−フルオロベンゾニトリル３３．０ｍｇに２−クロロピラジン３４．４ｍｇ、炭酸カリウム５５．３ｍｇ、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８．２ｍｇを加え、１，４−ジオキサン１．０ｍＬと水０．２ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１００℃で１４時間加熱した。その後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、４−フルオロ−３−（ピラジン−２−イル）ベンゾニトリルの粗体を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２００．０（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ７ＦＮ３）
（３）上記で得られた４−フルオロ−３−（ピラジン−２−イル）ベンゾニトリルに２−メチルプロパノール２２．２ｍｇおよびｔ−ブトキシカリウム３３．７ｍｇをジメチルホルムアミド１．０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１００℃で６時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、４−イソブトキシ−３−（ピラジン−２−イル）ベンゾニトリルの粗体を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２５４．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ）．
（４）上記で得られた４−イソブトキシ−３−（ピラジン−２−イル）ベンゾニトリルを酢酸０．２ｍＬ、チオ酢酸０．５ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、６０℃で１４時間加熱した。その後、減圧濃縮を行い、４−イソブトキシ−３−（ピラジン−２−イル）ベンゼン−１−カルボチオアミドの粗体を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２８８．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３ＯＳ）．
（５）上記で得られた４−イソブトキシ−３−（ピラジン−２−イル）ベンゼン−１−カルボチオアミドの粗体にエチル−２−クロロアセトアセテート７４．０ｍｇを加え、エタノール２ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、７０℃で５時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、エチル ４−メチル−２−［４−イソブトキシ−３−（ピラジン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２０．２ｍｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２９８．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｓ）．
（６）上記で得られたエチル ４−メチル−２−［４−イソブトキシ−３−（ピラジン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２０．２ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液１ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬを加えて、５０℃で４時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．２ｍＬを加え、水３ｍＬ、酢酸エチル４ｍＬを加えて撹拌し、有機相を濃縮した後に常法により精製し、４−メチル−２−［４−イソブトキシ−３−（ピラジン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸６．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０３−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ＨＰＬＣ保持時間：１１．９７分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７０．１２１８
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７０．１２２０
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ
［実施例８−１７］
実施例７と同様にして、化合物番号８〜１７を合成した。
Figure 2017165653
Figure 2017165653
［実施例１８］４−メチル−２−［４−イソブトキシ−３−イソチアゾール−４−イルーフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１８）の合成（合成法Ｂ）
（１）２−メチルプロパノール２．８ｍＬをトルエン２５ｍＬに懸濁させ、０℃に冷却させた後に窒素雰囲気下、ｔ−ブトキシカリウム３．６３ｇを加え、０℃で３０分間撹拌させた。その後に３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル５．０ｇを加えて、０℃で２時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、３−ブロモ−４−イソブトキシベンゾニトリルの粗体を得た。
（２）上記で得られた３−ブロモ−４−イソブトキシベンゾニトリルの粗体を酢酸５．０ｍＬ、チオ酢酸１０．０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、８０℃で１４時間加熱した。その後、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、３−ブロモ−４−イソブトキシベンゼン−１−カルボチオアミド６．２１ｇを得た。
（３）上記で得られた３−ブロモ−４−イソブトキシベンゼン−１−カルボチオアミド６．２１ｇをエタノール４２ｍＬに懸濁させ、ｔ−ブチル−２−クロロアセトアセテート４．２７ｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、ｔ−ブチル ２−［３−ブロモ−４−イソブトキシフェニル］４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート７．７３ｇを得た。
（４）ｔ−ブチル ２−［３−ブロモ−４−イソブトキシフェニル］４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート８４３ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させ、トリイソプロポキシホウ酸７４５ｍｇを加え、窒素雰囲気下、−７８℃まで冷却した。反応混合液に１．５９Ｍのｎ−ブチルリチウム１．５０ｍＬを滴下させながらゆっくりと加え、−７８℃にて１時間撹拌させた。その後、０℃まで昇温し、２．０Ｍ塩酸１．５ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、ｔ−ブチル ２−［３−（ジヒドロキシボラニル）−４−イソブトキシフェニル］４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを得た。
（５）ｔ−ブチル ２−［３−（ジヒドロキシボラニル）−４−イソブトキシフェニル］４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート８０．０ｍｇに４−ブロモ−イソチアゾール３７ｍｇ、リン酸カリウム８６ｍｇ、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１５ｍｇを加え、１，４−ジオキサン１．０ｍＬと水０．２ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１００℃で１４時間加熱した。その後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、ｔ−ブチル ４−メチル−２−［４−イソブトキシ−３−イソチアゾール−４−イル−フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体を得た。
（６）上記で得られたｔ−ブチル ４−メチル−２−［４−イソブトキシ−３−イソチアゾール−４−イル−フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体を塩化メチレン１ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１．０ｍＬを加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合液を濃縮した後に常法により精製し、４−メチル−２−［４−イソブトキシ−３−イソチアゾール−４−イル−フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸３７．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０１−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１３．０７分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７５．０８２３
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７５．０８３２
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ２
［実施例１９−２９］
実施例１８と同様にして、化合物番号１９−２９を合成した。
Figure 2017165653
Figure 2017165653
［実施例３０−５４］
実施例７と同様にして、化合物番号３０−５４を合成した。
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
［実施例５５−６６］
実施例１８と同様にして、化合物番号５５−６６を合成した。
Figure 2017165653
Figure 2017165653
［実施例６７］４−メチル−２−（４−イソブトキシ−３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号６７）の合成（合成法Ｃ）
（１）エチル ２−［３−ホルミル−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３１９．６ｍｇ、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド２３３．５ｍｇおよび炭酸カリウム１６５．３ｍｇをエタノール３．０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、８０℃で４時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、エチル ２−［４−イソブトキシ−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート９８．７ｍｇを得た。
（２）上記で得られたエチル ２−［４−イソブトキシ−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート９８．７ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液３．０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬを加えて、室温で６時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．５ｍＬを加え、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した後に常法により精製した。水５０ｍＬおよびヘキサン／酢酸エチル＝１／２混合溶媒５０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥させることで４−メチル−２−（４−イソブトキシ−３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸３５．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ）， ７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．２Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ８．５２（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１２．２３分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３５９．１０７５
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３５９．１０６０
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ
［実施例６８］
実施例６７と同様にして、化合物番号６８を合成した。
Figure 2017165653
［実施例６９］２−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号６９）の合成（合成法Ｃ）
（１）５−ブロモサリシルアルデヒド１０．５ｇと炭酸カリウム９．０ｍｇをジメチルホルムアミド１００．０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、０℃で３０分撹拌した。反応混合液にメトキシメチルクロリド５．６ｇをゆっくりと加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行うことで５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドの粗体を得た。
（２）上記で得られた５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドに炭酸水素化カリウム１．０５ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）５６１ｍｇ、臭化銅（Ｉ）４．１ｇを加え、トルエン１００ｍＬに懸濁させた。その後にエチル ４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート９．４ｇ、イソ酪酸８８１ｍｇ及びジ−ｔ−ブチルシクロヘキシルホスフィン１．４ｇを加えて、窒素雰囲気下、１３０℃で１５時間加熱した。反応混合液をセライトろ過して不溶物を取り除き、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した後に常法により精製し、エチル ２−［３−ホルミル−４−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．３４ｇを得た。
（３）上記で得たエチル ２−［３−ホルミル−４−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．２４ｇにｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド１０．８ｇ、炭酸カリウム７．７ｇを加え、エタノール１００．０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、８０℃で１５時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、エチル ２−［４−（メトキシメトキシ）−３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート６．２ｇを得た。
（４）上記で得られたエチル ２−［４−（メトキシメトキシ）−３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート６．２ｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液８０．０ｍＬに溶解し、６Ｍ塩酸２２ｍＬをゆっくりと加え、５０℃で１５時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１の混合溶液１００ｍＬを加え、８０℃で１時間撹拌した。溶液を室温まで下げたのち、固体をろ取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、水１００ｍＬ、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１の混合溶液１００ｍＬで洗浄し、乾燥させることでエチル ２−（４−ヒドロキシ−３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート４．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｓ），４．２８（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，，ｓ）， ８．４６（１Ｈ，ｓ）１１．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）
（５）トリフェニルホスフィン５２．５ｍｇをテトラヒドロフラン５００ｕＬに溶解させ、シクロブチルメタノール１７．２ｍｇ、ジエチルアゾジカルボキシレート４０．４ｍｇを加え、窒素雰囲気化、室温で３０分撹拌した。反応混合液にエチル ２−（４−ヒドロキシ−３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３３．０ｍｇを加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行うことでエチル ２−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体を得た。
（６）上記で得られたエチル ２−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体をテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液１．０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２５０ｕＬを加えて、室温で６時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸２５０ｕＬを加え、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した後に常法により精製することで２−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸２１．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８７−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ， ｓ）， ７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５０（１Ｈ，ｓ），１３．３２（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１２．６６分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７１．１０５２
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７１．１０６０
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ
［実施例７０−８３］
実施例６９と同様にして、化合物番号７０−８３を合成した。
Figure 2017165653
［実施例８４］２−［４−イソブトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号８４）の合成（合成法Ｄ）
（１）エチル ２−［３−シアノ−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート６８９ｍｇ、アジ化ナトリウム７８０ｍｇおよび塩化アンモニウム６４２ｍｇをジメチルホルムアミド１０．０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合液に２Ｍ塩酸６ｍＬを加え、生じた固体をろ過し、水で洗浄後、減圧化で乾燥させ、エチル ２−［４−イソブトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート７４５ｍｇを得た。
（２）上記で得られたエチル ２−［４−イソブトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１５５ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液３．０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．８ｍＬを加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．８ｍＬを加え、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した後に常法により精製し、２−［４−イソブトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸５３．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１３−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４， ８．０Ｈｚ），８．４９−８．５０（１Ｈ，ｍ）
ＨＰＬＣ保持時間：９．９７分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３６０．１１２７
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３６０．１１２５
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓ
［実施例８５］
実施例８４と同様にして、化合物番号８５を合成した。
Figure 2017165653
［実施例８６，８７］２−［４−イソブトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号８６）および２−［４−イソブトキシ−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号８７）の合成（合成法Ｄ）
（１）エチル ２−［４−イソブトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１９４ｍｇと炭酸カリウム１７２ｍｇをジメチルホルムアミド２．０ｍＬに懸濁させ、ヨウ化メチル１７７ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応混合液に水５．０ｍＬと酢酸エチル５．０ｍＬを加えて撹拌し、有機層を濃縮することでエチル ２−［４−イソブトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートとメチル ２−［４−イソブトキシ−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの混合物を得た。
（２）上記で得られた混合物をテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液４．０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍＬを加えて、室温で６時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸１．０ｍＬを加え、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した後に常法により精製し、２−［４−イソブトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸６７．７ｍｇおよび２−［４−イソブトキシ−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸５０．１ｍｇをそれぞれ得た。
（化合物番号８６）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９４（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０， ４．０Ｈｚ），１３．３８（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１０．５３分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７４．１２７６
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７４．１２８１
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓ
（化合物番号８７）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４３（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１３．３４（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１１．７０分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７４．１２８１
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７４．１２８１
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓ
［実施例８８−１０５］
実施例８６、８７と同様にして、化合物番号８８−１０５を合成した。
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
［実施例１０６、１０７］４−メチル−２−［３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−４−フェノキシフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１０６）および４−メチル−２−［３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−フェノキシフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１０７）の合成（合成法Ｄ）
（１）実施例８４と同様にして、エチル ２−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを用いて、エチル ２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェノキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを得た。
（２）実施例８６、８７と同様にして、エチル ２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェノキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを用いて、４−メチル−２−［３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−４−フェノキシフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸１６．４ｍｇおよび４−メチル−２−［３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−フェノキシフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸１４．７ｍｇをそれぞれ得た。
（化合物番号１０６）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６８（３Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２５（２Ｈ，ｍ），１３．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１０．５５分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３９４．０９７０
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３９４．０９６８
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５Ｏ３Ｓ
（化合物番号１０７）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．７０（３Ｈ，ｓ），４．４３（３Ｈ，ｓ），７．０９−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．０８−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１３．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１１．３５分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３９４．０９７０
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３９４．０９６８
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５Ｏ３Ｓ
［実施例１０８−１４１］
実施例１０６、１０７と同様にして、化合物番号１０８−１４１を合成した。
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
Figure 2017165653
［実施例１４２、１４３］４−メチル−２−［３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−４−フェニルフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１４２）および４−メチル−２−［３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−フェニルフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１４３）の合成
（１）実施例８４と同様にして、エチル ２−（３−シアノ−４−フェニルフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを用いて、エチル ２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニルフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを得た。
（２）実施例８６、８７と同様にして、エチル ２−［３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−４−フェニルフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを用いて、４−メチル−２−［３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−４−フェニルフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸５１．９ｍｇおよび４−メチル−２−［３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−フェニルフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸３２．８ｍｇをそれぞれ得た。
（化合物番号１４２）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６９（３Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ）
ＨＰＬＣ保持時間：１０．４９分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７８．１０１７
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７８．１０１７
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓ
（化合物番号１４３）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．７０（３Ｈ，ｓ），４．３１（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＨＰＬＣ保持時間：１１．３４分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７８．１０２３
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７８．１０１７
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓ
［実施例１４４］２−［４−イソブトキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１４４）の合成（合成法Ｅ）
（１）エチル ２−［３−シアノ−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３４．４ｍｇにヒドロキシルアミン・１塩酸塩８．２ｍｇを加え、ピリジン１ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１１０℃で１４時間加熱した。反応混合液を減圧濃縮して、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、エチル ２−［４−イソブトキ−３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３７８．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓ）．
（２）エチル ２−［４−イソブトキ−３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体をピリジン１ｍＬに懸濁させ、反応溶液にアセチルクロリド９．４ｍｇを加え、窒素雰囲気下、１００℃で６時間加熱した。反応混合液を減圧濃縮して、水と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、エチル ４−メチル−２−［４−イソブトキ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：４０２．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓ）．
（３）上記で得られたエチル ４−メチル−２−［４−イソブトキ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体をテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液１ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬを加えて、室温で４時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．２ｍＬを加え、水３ｍＬ、酢酸エチル４ｍＬを加えて撹拌し、有機相を濃縮した後に常法により精製し、２−［４−イソブトキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸２０．６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ２．４，８．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１３．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１２．４０分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３４７．１１５６
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３４７．１１６９
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ
［実施例１４５］２−（４−イソブトキシ−３−イソオキサゾール−３−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１４５）の合成（合成法Ｆ）
（１）エチル ２−（３−ホルミル−４−イソブトキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１７３．７ｍｇにヒドロキシルアミン・１水和物３０．６ｍｇを加え、ピリジン２ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。反応混合液を減圧濃縮して、エチル ２−［３−（ヒドロキシイミノ）メチル−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３６３．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｓ）．
（２）エチル ２−［３−（ヒドロキシイミノ）メチル−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体をジメチルホルムアミド２ｍＬに懸濁させ、反応溶液にＮ−クロロスクシンイミド１００．１ｍｇを加え、窒素雰囲気下、１００℃で１４時間加熱した。反応混合液に水と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、エチル ２−［３−クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３９７．０、３９９．０（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ）．
（３）上記で得られたエチル ２−［３−クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体半分に対して、炭酸カリウム６９．１ｍｇを加え、トルエン２ｍＬに懸濁させ、、反応溶液にエチニルトリメチルシラン２４．６ｍｇを加え、窒素雰囲気下、１１０℃で１４時間加熱した。反応混合液に水と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、エチル ４−メチル−２−（４−イソブトキシ−３−イソオキサゾール−３−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３８７．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｓ）．
（４）上記で得られたエチル ４−メチル−２−（４−イソブトキシ−３−イソオキサゾール−３−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体をテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液１ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬを加えて、室温で４時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．２ｍＬを加え、水３ｍＬ、酢酸エチル４ｍＬを加えて撹拌し、有機相を濃縮した後に常法により精製し、２−（４−イソブトキシ−３−イソオキサゾール−３−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸２５．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０７−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９６−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ２．４，８．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１３．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１２．６０分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３５９．１０６２
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３５９．１０６０
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ
［実施例１４６］
実施例１４５と同様にして、化合物番号１４６を合成した。
Figure 2017165653
［実施例１４７］２−［４−イソブトキシ−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１４７）の合成（合成法Ｅ）
（１）エチル ２−［３−シアノ−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート６８．９ｍｇにヒドロキシルアミン・１水和物１２．８ｍｇを加え、ピリジン１ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１００℃で８時間加熱した。反応混合液を減圧濃縮して、エチル ２−［３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３７８．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓ）．
（２）エチル ２−［３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体をトリフルオロ酢酸１ｍＬに溶解させ、反応溶液にオルソギ酸トリメチル４２．４ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間加熱した。室温まで冷却させた後、生じた固体をろ取し、乾燥、減圧濃縮することにより、２−［４−イソブトキシ−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸４７．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０４−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ２．０，８．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ），１３．３４（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１２．０２分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３６０．０９９９
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３６０．１０１３
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ
［実施例１４８］２−［４−イソブトキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１４８）の合成（合成法Ｇ）
（１）メチル ５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート１．１６ｇおよび炭酸カリウム１．０４ｇをジメチルホルムアミド２０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、臭化イソブチル１．０３ｇを加えて、１００℃で１４時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、メチル ５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾエートの粗体２．６５ｇを得た。
（２）メチル ５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾエートの粗体２．６５ｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液２０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬを加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸５．０ｍＬを加え、水２０ｍＬ、酢酸エチル４０ｍＬを加えて撹拌し、有機相を濃縮し、５−ブロモ−２−イソブトキシ安息香酸の粗体１．５０ｇを得た。
（３）上記で得られた５−ブロモ−２−イソブトキシ安息香酸の粗体１．５０ｇを塩化メチレン２０ｍＬに懸濁させ、反応混合液に塩化チオニル８７．７μＭを加えて、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾイルクロリドの粗体を得た。
（４）上記で得られた５−ブロモ−２−イソブトキシベンゾイルクロリド２９１．６ｍｇをピリジン２．０ｍＬに懸濁させ、アセトニトリルとヒドロキシルアミン・１水和物から調製したＮ’−ヒドロキシエタンイミドアミド１４８．１ｍｇを加えた後に、窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮して、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、５−（５−ブロモ−２−イソブトキシフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール７９．３ｍｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３１１．０，３１３．０（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ２）．
（５）上記で得られた５−（５−ブロモ−２−イソブトキシフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール３１．１ｍｇに炭酸水素化カリウム２１ｍｇ、塩化パラジウム（ＩＩ）０．９ｍｇ、臭化銅（Ｉ）４．１ｍｇを加え、トルエン１ｍＬに懸濁させた。その後にエチル ４−メチル−１−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３７．５ｍｇ、イソ酪酸１．９μＬ及びジ−ｔ−ブチルシクロヘキシルホスフィン４．６ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、１２０℃で８時間加熱した。反応混合液をセライトろ過して不溶物を取り除き、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した後に常法により精製し、エチル ４−メチル−２−［４−イソブトキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２９．１ｍｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：４０２．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓ）．
（６）エチル ４−メチル−２−［４−イソブトキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２９．１ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液１．０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬを加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．２ｍＬを加え、水２ｍＬ、酢酸エチル４ｍＬを加えて撹拌し、有機相を濃縮した後に常法により精製し、２−［４−イソブトキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸１７．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０６−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ２．４，８．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１３．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１２．７６分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７４．１１５６
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７４．１１６９
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ
［実施例１４９］１−（４−イソブトキシ−３−チアゾール−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物番号１４９）の合成（合成法Ｈ）
（１）４−ヒドロキシ−ブロモベンゼン５０ｇおよび水酸化ナトリウム１７．３ｇをジメチルホルムアミド２００ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、ヨウ化イソブチル６６．２ｇを加えて、６０℃で１４時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、常法により精製することで１−ブロモ−４−イソブトキシベンゼン３４ｇを得た。
（２）１−ブロモ−４−イソブトキシベンゼン２０ｇをトルエン２００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１２．０ｇ、ヨウ化銅１６．６ｇ、（１Ｒ，２Ｒ）−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン３７．２ｇを加えて、１２０℃で１０時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、常法により精製することで、エチル １−（４−イソブトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート９．４ｇを得た。
（３）上記で得られた１−（４−イソブトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート９．０ｇを酢酸５０ｍＬに懸濁させ、反応混合液に臭素４．９ｇを加えて、窒素雰囲気下、６０℃で５時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、常法により精製することで、エチル １−（３−ブロモ−４−イソブトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート９．７ｇを得た。
（４）上記で得られたエチル １−（３−ブロモ−４−イソブトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート２．４ｇにピナコールジボラン２．４８ｇ、酢酸カリウム１．２６ｇ、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン２６５ｍｇを加え、１，４−ジオキサン３０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１００℃で１４時間加熱した。その後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、常法により精製することで、エチル １−［４−イソブトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート１．４ｇを得た。
（５）上記で得られたエチル １−［４−イソブトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート２００ｍｇに５−ブロモ−１，３−チアゾール１１９ｍｇ、炭酸カリウム１３４ｍｇ、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン２０ｍｇを加え、１，４−ジオキサン３ｍＬと水１ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１００℃で１４時間加熱した。その後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、エチル １−［４−イソブトキシ−３−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの粗体を得た。
（６）上記で得られたエチル １−［４−イソブトキシ−３−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの粗体をテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液４．０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬを加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．５ｍＬを加え、水１０ｍＬ、酢酸エチル１５ｍＬを加えて撹拌し、有機相を濃縮した後に常法により精製し、１−［４−イソブトキシ−３−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸１５．８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１３−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ３．０，９．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），１２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１０．６１分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３４４．１０５１
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３４４．１０６３
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ
［実施例１５０−１６２］
実施例１４９と同様にして、化合物番号１５０−１６２を合成した。
Figure 2017165653
Figure 2017165653
［実施例１６３］１−（４−イソブトキシ−３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物番号１６３）の合成（合成法Ｉ）
（１）５−ブロモサリシルアルデヒド１００５．１ｍｇ、炭酸カリウム１０３６．６ｍｇ、２−メチルプロピルブロマイド１０２７．７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、９０℃で８時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行うことで、５−ブロモ−２−イソブトキシベンズアルデヒドの粗体を得た。
（２）上記で得られた５−ブロモ−２−イソブトキシベンズアルデヒドにｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド１４６４．３ｍｇおよび炭酸カリウム１０３６．６ｍｇを加え、エタノール１２．０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、８０℃で１３時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、５−（５−ブロモ−２−イソブトキシフェニル）−１，３−オキサゾール５７４．０ｍｇを得た。
（３）上記で得られた５−（５−ブロモ−２−イソブトキシフェニル）−１，３−オキサゾール２９．６ｍｇにエチル ４−ピラゾールカルボキシレート１６．８ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）１．９ｍｇ、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ‘ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン２．８４ｍｇおよび炭酸カリウム２７．６ｍｇを加え、トルエン０．５ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１１０℃で１３時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮することでエチル １−［４−イソブトキシ−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの粗体を得た。
（４）上記で得られたエチル １−［４−イソブトキシ−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートをテトラヒドロフラン／メタノール＝１：１の混合溶液１．０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２５０ｕＬを加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸２５０ｕＬを加え、水２ｍＬ、酢酸エチル２ｍＬを加えて撹拌し、有機相を濃縮した後に常法により精製することで１−（４−イソブトキシ−３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸１９．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１５−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１２．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１０．５８分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３２８．１２９５
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３２８．１２９２
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ４
［実施例１６４−１６６］
実施例１６３と同様にして、化合物番号１６４−１６６を合成した。
Figure 2017165653
［実施例１６７］２−［５−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ピリジル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１６７）の合成（合成法Ｊ）
（１）５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−カルバルデヒド８．８０ｇ、フェニルボロン酸５．３６ｇおよび炭酸カリウム１１．０６ｇを１，４−ジオキサン／水＝４／１の混合溶液１００ｍＬに懸濁させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム９２４ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、２−クロロ−５−フェニルピリジン−４−カルバルデヒドを１０．８０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２１８．０、２２０．０（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮＯ）．
（２）２−クロロ−５−フェニルピリジン−４−カルバルデヒド１０．８０ｇ、ヒドロキシルアミン・１塩酸塩５．５６ｇ、ギ酸ナトリウム５．４４ｇをギ酸１００ｍＬに懸濁させ、無水酢酸１２．２ｇを加え、窒素雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。水１００ｍＬを加え、常法により精製し、２−クロロ−５−フェニルピリジン−４−カルボニトリルを６．３４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２７（１Ｈ，ｓ），７．５−７．６（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２１５．０、２１７．０（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ２）
（３）２−クロロ−５−フェニルピリジン−４−カルボニトリル３．１２ｇに炭酸水素化カリウム３．０６ｇ、塩化パラジウム（ＩＩ）１２９ｍｇ、臭化銅（Ｉ）５９８ｍｇを加え、トルエン４０ｍＬに懸濁させた。その後にエチル １，３−チアゾール−５−カルボキシレート３．４３ｇ、イソ酪酸２６９μＬ及びジ−ｔ−ブチルシクロヘキシルホスフィン６６４ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、１２０℃で６時間加熱した。反応混合液をセライトろ過して不溶物を取り除き、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した後に常法により精製し、エチル ２−（４−シアノ−５−フェニルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２．９２ｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３３６．０（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１４Ｎ３Ｏ２Ｓ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５８−７．６３（３Ｈ， ｍ）， ７．７３−７．７６（２Ｈ， ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ）
（４）得られたエチル ２−（４−シアノ−５−フェニルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを実施例８４と同様にして、２−［５−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ピリジル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を得た。
ＨＰＬＣ保持時間：８．９２分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３５１．０６６９
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３５１．０６５９
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１６Ｈ１０Ｎ６Ｏ２Ｓ
［実施例１６８］
実施例１６７と同様にして、化合物番号１６８を合成した。
Figure 2017165653
［実施例１６９］２−（４−オキサゾール−５−イル−５−フェニル−２−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１６９）の合成（合成法Ｋ）
（１）実施例１６７で得られた２−クロロ−５−フェニルピリジン−４−カルバルデヒド３１２ｍｇに炭酸水素化カリウム３０６ｍｇ、塩化パラジウム（ＩＩ）１２．９ｍｇ、臭化銅（Ｉ）５９．８ｍｇを加え、トルエン４．０ｍＬに懸濁させた。その後にエチル １，３−チアゾール−５−カルボキシレート３４３ｍｇ、イソ酪酸２６．９μＬ及びジ−ｔ−ブチルシクロヘキシルホスフィン６６．４ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、１２０℃で６時間加熱した。反応混合液をセライトろ過して不溶物を取り除き、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した後に常法により精製し、エチル ２−（４−ホルミル−５−フェニルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体を得た。
（２）上記で得られたエチル ２−（４−ホルミル−５−フェニルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体をメタノール１．５ｍＬに懸濁させ、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド１１７．１ｍｇおよび炭酸カリウム１１０．６ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、エチル ２−［４−（１，３，−オキサゾール−５−イル）−５−フェニルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体をを得た。
（３）上記で得られたエチル ２−［４−（１，３，−オキサゾール−５−イル）−５−フェニルピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体をテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液２．０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６ｍＬを加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．６ｍＬを加え、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した後に常法により精製した。水５０ｍＬおよびヘキサン／酢酸エチル＝１／１混合溶媒２０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥させることで２−（４−オキサゾール−５−イル−５−フェニル−２−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸６．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．５７（１Ｈ， ｓ），７．４０−７．４４（２Ｈ，ｓ），７．５２−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），１３．７４（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１０．６７分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３５０．０５８６
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３５０．０５９４
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１８Ｈ１１Ｎ３Ｏ３Ｓ
［実施例１７０］
実施例１６９と同様にして、化合物番号１７０を合成した。
Figure 2017165653
［実施例１７１］２−（５−イソブトキシ−４−オキサゾール−５−イル−２−ピリジル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１７１）の合成（合成法Ｋ）
（１）２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン１．３０ｇおよび炭酸セシウム４．８９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに懸濁させ、臭化イソブチル２．０６ｇを加え、窒素雰囲気下、４０℃で４時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、２−クロロ−５−イソブトシピリジンを１．７３ｇ得た。
（２）上記で得られた２−クロロ−５−イソブトシピリジン１．７３ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）２．０１ｍＬを加えて、−７８℃に冷却した。その溶液に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液７．０ｍＬをゆっくりと滴下し、３時間撹拌した後に、メチルホルメート６９１μＬを滴下し、室温で終夜撹拌させた。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、２−クロロ−５−イソブトシピリジン−４−カルバルデヒド３６６ｍｇを得た。
（３）上記で得られた２−クロロ−５−イソブトシピリジン−４−カルバルデヒドを実施例１６９と同様にして、２−（５−イソブトキシ−４−オキサゾール−５−イル−２−ピリジル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１８−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７６−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１１．３５分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３６０．１０１０
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３６０．１０１３
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ
［実施例１７２］２−（５−イソブトキシ−４−ピリミジン−５−イル−２−ピリジル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１７２）の合成（合成法Ｌ）
（１）５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン５．０ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、０℃において水素化ナトリウム２．４ｇを少しずつ加えた。０℃において１時間撹拌させた後に、メトキシメチルクロリド４．４３ｇを滴下し、室温において１時間撹拌させた。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、５−（メトキシメトキシ）−２−メチルピリジン５．６ｇを得た。
（２）５−（メトキシメトキシ）−２−メチルピリジン５．６ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、−７８℃において１．６Ｍのｔ−ブチルリチウムヘキサン溶液２７．４２ｍＬをゆっくりと滴下し、１時間撹拌した後に、四臭化炭素１８．２０ｇを滴下し、室温で３時間撹拌させた。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、４−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）−２−メチルピリジン５．１ｇを得た。
（３）４−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）−２−メチルピリジン５．１ｇを塩化メチレン５０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、室温においてトリフルオロメチル酢酸３．７６ｇを加えて、終夜撹拌させた。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン２．８ｇを得た。
（４）４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン２．８ｇおよび炭酸カリウム３．０７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬに懸濁させ、臭化イソブチル３．０６ｇを加え、窒素雰囲気下、１１０℃で４時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、４−ブロモ−５−イソブチル−２−メチルピリジン２．７ｇを得た。
（５）４−ブロモ−５−イソブチル−２−メチルピリジン２．７ｇを水２０ｍＬに懸濁させ、過マンガン酸カリウム３．４８ｇを加えて、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌させた。反応混合液を２Ｍ塩酸で酸性にした後に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えて分液し、水層を２Ｍ塩酸で再び酸性にすることで、４−ブロモ−５−イソブチルピリジン−２−カルボン酸１．３ｇを得た。
（６）４−ブロモ−５−イソブチルピリジン−２−カルボン酸１．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに懸濁させ、オキザリルクロリド７２２ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌させた後、塩化メチレン２０ｍＬを加え、０℃においてアンモニア水を滴下させた。反応混合液を室温で１時間撹拌させた後に、飽和重層水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、４−ブロモ−５−イソブチルピリジン−２−カルボキシアミド１．１ｇを得た。
（７）４−ブロモ−５−イソブチルピリジン−２−カルボキシアミド１．５ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに懸濁させ、トリフェニルホスフィン２．８９ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１．３５ｇを加えて、窒素雰囲気下、５０℃で終夜撹拌させた。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、４−ブロモ−５−イソブチルピリジン−２−カルボニトリル１．２ｇを得た。
（８）４−ブロモ−５−イソブチルピリジン−２−カルボニトリル２００ｍｇ、ピリミジン−５−ボロン酸１４６ｍｇおよび炭酸カリウム２１７ｍｇを１，４−ジオキサン／水＝４／１の混合溶液２．０ｍＬに懸濁させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４５ｍｇを加え、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、常法により精製することで、５−イソブトキシ−４−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリル８５ｍｇを得た。
（９）５−イソブトキシ−４−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリル８５ｍｇをエタノール２．０ｍＬに懸濁させ、硫化水素ガスを加えて、室温で３時間撹拌させた。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、常法により精製することで、５−イソブトキシ−４−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−カルボチオアミド７０ｍｇを得た。
（１０）５−イソブトキシ−４−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−カルボチオアミド７０ｍｇをエタノール２．０ｍＬに懸濁させ、エチル−２−クロロアセトアセテート６０．０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、常法により精製することで、エチル ４−メチル−２−［５−イソブトキシ−４−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート６５ｍｇを得た。
（１１）エチル ４−メチル−２−［５−イソブトキシ−４−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート６５ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液２．０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６ｍＬを加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．６ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、常法により精製することで、２−（５−イソブトキシ−４−ピリミジン−５−イル−２−ピリジル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸３０．６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．１７（２Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），１３．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１０．６６分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７１．１１６０
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７１．１１７２
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ
［実施例１７３および１７４］
実施例１７２と同様にして、化合物番号１７３および１７４を合成した。
Figure 2017165653
［実施例１７５］１−（５−イソブトキシ−４−オキサゾール−５−イル−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物番号１７５）の合成（合成法Ｍ）
（１）２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンから実施例１７１と同様にして、２−ブロモ−５−イソブトキシピリジン−４−カルバルデヒドを得た。
（２）２−ブロモ−５−イソブトキシピリジン−４−カルバルデヒド１０３ｇをエタノール２．０ｍＬに懸濁させ、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド１１７．１ｍｇおよび炭酸カリウム８２．９ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、２−ブロモ−５−イソブトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジンの粗体を得た。
（３）上記で得られた２−ブロモ−５−イソブトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジンの粗体１１９ｍｇにエチル ４−ピラゾールカルボキシレート８４．１ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）１１．４ｍｇ、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン１７．１ｍｇおよび炭酸カリウム１１０．６ｍｇを加え、トルエン１．６ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１１０℃で１３時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、常法により精製することで、エチル １−［５−イソブトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート３１ｍｇを得た。
（４）上記で得られたエチル １−［５−イソブトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート３１ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１：１の混合溶液１．０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２５０ｕＬを加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸２５０ｕＬを加え、水２ｍＬ、酢酸エチル２ｍＬを加えて撹拌し、有機相を濃縮した後に常法により精製することで１−（５−イソブトキシ−４−オキサゾール−５−イル−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸１１．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１９−２．２５（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８，１７（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），１２．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１０．６１分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３２９．１２３５
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３２９．１２４４
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ４
［実施例１７６］
以上の実施例の方法に従って合成された化合物について、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を測定した。
（１）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（シグマ社製）に２０ｍＭの濃度になるように溶解した後、使用時の目的の濃度に調製して用いた。
（２）測定方法
本発明化合物のキサンチンオキシダーゼ阻害活性評価を文献記載の方法（Ｍｅｔｈｏｄ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，１，５２１−５２２，１９７４）を一部改変して実施した。本評価はオキシダーゼ型キサンチンオキシダーゼ阻害活性評価に基づく。すなわち、あらかじめ２０ｍＭ水酸化ナトリウム溶液にて１０ｍＭに調製したキサンチン（シグマ社製）溶液を１００ｍＭリン酸緩衝液を用いて３０μＭに調製し、９６穴プレートに７５μＬ／穴ずつ加えた。最終濃度の１００倍になるようにＤＭＳＯにて希釈した各試験化合物を１．５μＬ／穴ずつ添加し、ミキシング後にマイクロプレートリーダーＳＰＥＣＴＲＡ ｍａｘ Ｐｌｕｓ３８４（モレキュラーデバイス社製）にて２９０ｎｍの吸光度を測定した。続けてオキシダーゼ型キサンチンオキシダーゼ（バターミルク由来、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製）を１００ｍＭリン酸緩衝液を用いて３０．６ｍＵ／ｍＬに調製し、７３．５μＬ／穴ずつ加えた。ミキシング後速やかに２９０ｎｍにおける吸光度変化を５分間測定した。試験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを添加したときの酵素活性を１００％として試験化合物の阻害率を計算し、用量応答曲線にフィットさせてオキシダーゼ型キサンチンオキシダーゼに対する５０％阻害濃度を計算した。
この結果を次の表に示す。但し、表中の記号（＋、＋＋、＋＋＋）は以下の通りの阻害活性値を表しているものとする。
１０．０ｎＭ≦ＩＣ５０：＋
５．０ｎＭ≦ＩＣ５０＜１０．０ｎＭ：＋＋
１．０ｎＭ≦ＩＣ５０＜５．０ｎＭ：＋＋＋
Figure 2017165653
Figure 2017165653
［実施例１７７］
血中尿酸低下作用（正常ラット）
化合物番号６、６７および６８の化合物について、血中尿酸低下作用を確認した。８〜９週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）に０．５％メチルセルロース液に懸濁した試験化合物を経口ゾンデを用いて強制投与した。投与後２時間に尾静脈より採血した後、血漿を分離した。血中尿酸値は尿酸測定キット（ＬタイプワコーＵＡ・Ｆ：和光純薬工業）を用いて、ウリカーゼ法にて吸光度計を用いて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。
尿酸低下率（％）＝（対照動物の尿酸値−試験化合物投与動物の尿酸値）ｘ１００／対照動物の尿酸値
化合物番号６、６７及び８６の化合物は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与後２時間において、尿酸低下率５０％以上を示した。以上のように、本発明化合物の強力な尿酸低下作用が示された。
本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物、およびその製薬学的に許容される塩は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として臨床で応用可能な、特に、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬として使用することができる。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
    Figure 2017165653
     ［式中、
    Ｒ０は、次のＲ０１またはＲ０２を表す。
    Figure 2017165653
     Ｒ１は、１もしくは複数の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ＯＲ、環を形成していてもよいＮＲＲ’、またはＳＲを表し、ここで、ＲおよびＲ’は独立して、水素原子、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、１もしくは複数の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
    Ｒ２は、水素原子、アミノ基、または１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基を表す。
    Ｘ１は、ＣＲ３または窒素原子を表し、ここで、Ｒ３は水素原子、またはハロゲン原子を表す。
    環Ａは、１もしくは複数の炭素数１〜３のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される１〜４個の基で置換されていてもよい５または６員の単環性のヘテロアレーンを表す。］
  2. 環Ａにおけるヘテロアレーンが、
    Figure 2017165653
     である、請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  3. Ｘ１がＣＲ３であり、Ｒ３が水素原子またはフッ素原子である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. Ｘ１が窒素原子である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ０がＲ０１である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２がメチル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２が水素原子である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ０がＲ０２である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２が水素原子またはアミノ基である、請求項８記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１がＯＲである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  11. Ｒが１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基である、請求項１０記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  12. Ｒが１もしくは複数の炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基である、請求項１０記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が１もしくは複数の炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  14. 以下の（１）〜（１７５）より選択されるいずれかの化合物またはその製薬学的に許容される塩。
    （１）２−［４−イソブトキシ−３−（２−ピリジル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （２）２−［４−イソブトキシ−３−（３−ピリジル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （３）２−［４−イソブトキシ−３−（４−ピリジル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （４）２−（４−イソブトキシ−３−チアゾール−２−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （５）２−（４−イソブトキシ−３−チアゾール−４−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （６）２−（４−イソブトキシ−３−チアゾール−５−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （７）２−（４−イソブトキシ−３−ピラジン−２−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （８）２−［４−イソブトキシ−３−（３−チエニル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （９）２−［３−（３−フリル）−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１０）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１１）２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−チアゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１２）２−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−チアゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１３）２−［４−（シクロペンチルメトキシ）−３−チアゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１４）２−［４−（シクロペントキシ）−３−チアゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１５）２−［４−（シクロヘキサオキシ）−３−チアゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１６）２−［３−（３−フリル）−４−フェノキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１７）２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−（３−フリル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１８）２−（４−イソブトキシ−３−イソチアゾール−４−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１９）２−［４−イソブトキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （２０）２−（４−イソブトキシ−３−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （２１）２−［４−イソブトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （２２）２−［４−イソブトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （２３）２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （２４）２−［４−イソブトキシ−３−（３−メチルイミダゾール−４−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （２５）２−［４−イソブトキシ−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （２６）２−（４−イソブトキシ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （２７）２−［４−イソブトキシ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （２８）２−［３−（１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル）−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （２９）２−［３−（２，３−ジメチルイミダゾール−４−イル）−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （３０）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （３１）２−［４−（シクロペンチルメトキシ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （３２）２−［４−（シクロペントキシ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （３３）２−［４−（シクロヘキサオキシ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （３４）２−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （３５）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−イソプロポキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （３６）２−（４−イソプロポキシ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （３７）２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−ピリミジン−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （３８）２−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−ピリミジン−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （３９）４−メチル−２−（４−フェノキシ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （４０）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フェノキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （４１）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （４２）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （４３）２−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （４４）４−メチル−２−［４−（２−メチルフェノキシ）−３−ピリミジン−５−イル−フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （４５）２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−ピリミジン−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （４６）２−［４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−３−ピリミジン−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （４７）２−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ピリミジン−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （４８）２−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−ピリミジン−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （４９）４−メチル−２−［４−フェノキシ−３−（３−ピリジル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （５０）４−メチル−２−［４−フェノキシ−３−（４−ピリジル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （５１）４−メチル−２−（４−フェノキシ−３−チアゾール−５−イル−フェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （５２）２−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−チアゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （５３）４−メチル−２−［３−チアゾール−５−イル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （５４）４−メチル−２−［４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−チアゾール−５−イル−フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （５５）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （５６）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチルフェノキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （５７）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （５８）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （５９）２−［４−（２−クロロフェノキシ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （６０）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （６１）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （６２）２−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （６３）２−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （６４）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （６５）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （６６）２−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （６７）２−（４−イソブトキシ−３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （６８）２−（２−フルオロ−４−イソブトキシ−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （６９）２−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （７０）２−［４−（シクロペンチルメトキシ）−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （７１）２−［４−（シクロブトキシ）−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （７２）２−［４−（シクロペントキシ）−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （７３）２−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （７４）４−メチル−２−［４−［（１Ｒ）−１−メチルプロポキシ］−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （７５）２−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （７６）４−メチル−２−［３−オキサゾール−５−イル−４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （７７）２−［４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキサオキシ］−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （７８）２−［４−（１−シクロプロピルエトキシ）−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （７９）２−［４−（１，２−ジメチルプロポキシ）−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （８０）４−メチル−２−［４−［（２−メチルシクロプロピル）メトキシ］−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （８１）２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （８２）４−メチル−２−［４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−３−オキサゾール−５−イル−フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （８３）２−［４−イソブトキシ−３−（４−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （８４）２−［４−イソブトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （８５）２−［４−イソブトキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （８６）２−［４−イソブトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （８７）２−［４−イソブトキシ−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （８８）２−［３−（２−エチルテトラゾール−５−イル）−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （８９）２−［３−（１−エチルテトラゾール−５−イル）−４−イソブトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （９０）２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （９１）４−メチル−２−［４−［（１Ｒ）−１−メチルプロポキシ］−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （９２）４−メチル−２−［４−［（１Ｓ）−１−メチルプロポキシ］−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （９３）２−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （９４）２−［４−（シクロペンチルメトキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （９５）２−［４−（シクロペントキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （９６）２−［４−（シクロヘキサオキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （９７）２−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （９８）４−メチル−２−［４−［（１Ｒ）−１−メチルプロポキシ］−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （９９）４−メチル−２−［４−［（１Ｓ）−１−メチルプロポキシ］−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１００）２−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１０１）２−［４−（シクロペンチルメトキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１０２）２−［４−（シクロペントキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１０３）２−［４−（シクロヘキサオキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１０４）２−［２−フルオロ−４−イソブトキシ−５−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１０５）２−［２−フルオロ−４−イソブトキシ−５−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１０６）４−メチル−２−［３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−４−フェノキシフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１０７）４−メチル−２−［３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−フェノキシフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１０８）２−［４−（２−メトキシフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１０９）２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１１０）４−メチル−２−［４−（４−メチルフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１１１）２−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１１２）２−［４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１１３）２−［４−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１１４）２−［４−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１１５）２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１１６）４−メチル−２−［４−（３−メチルフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１１７）４−メチル−２−［４−（４−メチルフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１１８）２−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１１９）２−［４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１２０）２−［４−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１２１）２−［４−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１２２）２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１２３）４−メチル−２−［４−（２−メチルフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１２４）４−メチル−２−［４−（３−メチルフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１２５）２−［４−（２−クロロフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１２６）２−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１２７）２−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１２８）２−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１２９）２−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１３０）２−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１３１）２−［４−（２−メトキシフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１３２）２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１３３）４−メチル−２−［４−（２−メチルフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１３４）２−［４−（２−クロロフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１３５）２−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１３６）２−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１３７）２−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１３８）２−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１３９） ２−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１４０）２−［４−（２−シアノフェノキシ）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１４１）２−［４−（２−シアノフェノキシ）−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１４２）４−メチル−２−［３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−４−フェニルフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１４３）４−メチル−２−［３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−４−フェニルフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１４４）２−［４−イソブトキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１４５）２−（４−イソブトキシ−３−イソオキサゾール−３−イル−フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１４６）２−［４−イソブトキシ−３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１４７）２−［４−イソブトキシ−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１４８）２−［４−イソブトキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１４９）１−（４−イソブトキシ−３−チアゾール−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１５０）３−アミノ−１−（４−イソブトキシ−３−チアゾール−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１５１）１−［４−イソブトキシ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１５２）１−（４−イソブトキシ−３−イソチアゾール−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１５３）３−アミノ−１−（４−イソブトキシ−３−イソチアゾール−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１５４）１−［４−イソブトキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１５５）１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−イソブトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１５６）１−（４−イソブトキシ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１５７）３−アミノ−１−（４−イソブトキシ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１５８）３−アミノ−１−［４−イソブトキシ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１５９）３−アミノ−１−［４−イソブトキシ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１６０）３−アミノ−１−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−イソブトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１６１）１−（４−イソブトキシ−３−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１６２）３−アミノ−１−（４−イソブトキシ−３−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１６３）１−（４−イソブトキシ−３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１６４）１−（４−イソブトキシ−３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１６５）３−アミノ−１−（４−イソブトキシ−３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１６６）１−（４−イソブトキシ−３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    （１６７）２−［５−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ピリジル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１６８）４−メチル−２−［５−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ピリジル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１６９）２−（４−オキサゾール−５−イル−５−フェニル−２−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１７０）４−メチル−２−（４−オキサゾール−５−イル−５−フェニル−２−ピリジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１７１）２−（５−イソブトキシ−４−オキサゾール−５−イル−２−ピリジル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１７２）２−（５−イソブトキシ−４−ピリミジン−５−イル−２−ピリジル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１７３）２−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−イソブトキシ−２−ピリジル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１７４）２−（５−イソブトキシ−４−イソチアゾール−４−イル−２−ピリジル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
    （１７５）１−（５−イソブトキシ−４−オキサゾール−５−イル−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
  15. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
  16. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害剤。
  17. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、心血管疾患、腎疾患、呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患の治療薬または予防薬。
  18. 式（ＩＩ）で表される化合物。
    Figure 2017165653
     ［式中、
    Ｒ４は、次のＲ４１またはＲ４２を表す。
    Figure 2017165653
     Ｒ５は、カルボキシル基の保護基を表す。
    Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、環Ａの定義は式（Ｉ）と同じである。］
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