JP2015536997A - カンナビノイド受容体媒介性化合物 - Google Patents

Abstract

（ｉ）ＣＢ１受容体媒介性骨格を含み、これは（ｉｉ）第２の治療骨格にコンジュゲートしている、化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。さらなる実施形態では、対象において、肥満症、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患およびアルコール性脂肪肝疾患、または動脈硬化性心疾患もしくは痛風などの肥満症の共存症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書において開示されている化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法が、本明細書において開示されている。

Description

本出願は、２０１２年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／７２５，９４９号の優先権の利益を請求し、これは参照によって本明細書により援用される。

背景
内因性カンナビノイドは、大麻の効果を認識して媒介する、同じカンナビノイド受容体であるＣＢ_１およびＣＢ_２に作用する脂質シグナル伝達分子である。ＣＢ_１受容体の活性化は、食欲を増加させ、脂質の生合成および貯蔵を増加させ、インスリンおよびレプチンの作用を阻害し、炎症および線維症が促進し、これにより、メタボリックシンドロームと呼ばれる肥満症およびその代謝性合併症を処置するためのＣＢ_１受容体遮断薬の開発に至った。プロトタイプ化合物であるリモナバンは、メタボリックシンドロームの処置に有効であることが証明されたが、神経精神医学的な副作用を引き起こし、これにより、市場から撤退することとなり、このクラスの化合物のさらなる治療的開発は停止された。

本開示の概要
一実施形態では、以下の構造

（式中、Ａはアミジノ含有部分、ヒドラジノ含有部分、

であり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノからそれぞれ独立して選択され、
ＸはＳＯ_２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^２０は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^２１は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノであり、
Ｍは、ＳまたはＳｅであり、
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり、
ｍ、ｘおよびｙは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｄは、０または１であり、
ｚは、１または２である）
を有する、化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが、本明細書において開示されている。

さらなる実施形態では、（ｉ）ＣＢ_１受容体媒介性骨格および（ｉｉ）第２の治療骨格（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｃａｆｆｏｌｄ）を含む化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが、本明細書において開示されている。

以下の構造

（式中、Ａはアミジノ含有部分、ヒドラジノ含有部分、必要に応じて置換されているチオール、

であり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノからそれぞれ独立して選択され、
ＧおよびＧ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルキル、アラルキル、アミノ、または必要に応じて置換されているチオールであり、
ＸはＳＯ_２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^２０は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^２１は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノであり、
Ｍは、ＳまたはＳｅであり、
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり、
ｍ、ｘおよびｙは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｄは、０または１であり、
ｚは、１または２である）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルも本明細書において開示されている。

さらなる実施形態では、本明細書において開示されている化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物が本明細書において開示されている。

さらなる実施形態では、対象において、肥満症、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患およびアルコール性脂肪肝疾患、または動脈硬化性心疾患もしくは痛風などの肥満症の共存症を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む方法が、本明細書において開示されている。

さらなる実施形態では、対象において、線維症または肝臓がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む方法が、本明細書において開示されている。

さらなる実施形態では、対象において、脂肪組織の沈着を予防するかまたは元に戻す方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む方法が、本明細書において開示されている。

上記は、添付の図面を参照しながら進める、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明から一層明らかになろう。

図１、２および３は、本明細書において開示されている化合物の合成スキームを図示している。 図１、２および３は、本明細書において開示されている化合物の合成スキームを図示している。 図１、２および３は、本明細書において開示されている化合物の合成スキームを図示している。 図４は、本明細書において開示されている化合物のｉＮＯＳ阻害効果を示している。ＬＰＳ（５０ｎｇ／ｍｌ）およびγ−インターフェロン（１０ｎｇ／ｍｌ）の非存在下または存在下で２４時間インキュベートした^＃ＲＡＷ２６４．７細胞。細胞のｉＮＯＳ活性は、増殖培地を適切なリガンド（１００ｎＭ）を含有する反応混合物により置きかえた後に決定した。^＆マウスは、ビヒクルまたはＬＰＳ（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）によりインビボで処置し、６時間後に屠殺した。肺から調製した粗製ホモジネートを、示したリガンドと共にインキュベートし、放射活性ベースのアッセイを使用して、ｉＮＯＳ活性を決定した。 図５Ａ〜Ｇは、本明細書において開示されている化合物に関する抗肥満効果および抗糖尿効果を示すグラフである。ＤＩＯマウスを化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ／日）で１４日間処置した。化合物２の処置により、体重（Ａ）、食物摂取量（Ｂ）、高レプチン血症（Ｃ）、肝臓のＴＧ（Ｄ）が低下し、ＨＦＤ誘導性グルコース不耐性（Ｅ）、インスリン抵抗性（Ｆ）、および高インスリン血症（Ｇ）が抑止された。データは、群あたり５〜６匹のマウスからの平均値±ＳＥＭを表す。^＊（Ｐ＜０．０５）は、食餌対照（Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎら）と有意な差異があることを示す。^＃は、ビヒクル処置ＨＦＤ群と比べて、有意な処置効果（Ｐ＜０．０５）があることを示す。 図５Ａ〜Ｇは、本明細書において開示されている化合物に関する抗肥満効果および抗糖尿効果を示すグラフである。ＤＩＯマウスを化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ／日）で１４日間処置した。化合物２の処置により、体重（Ａ）、食物摂取量（Ｂ）、高レプチン血症（Ｃ）、肝臓のＴＧ（Ｄ）が低下し、ＨＦＤ誘導性グルコース不耐性（Ｅ）、インスリン抵抗性（Ｆ）、および高インスリン血症（Ｇ）が抑止された。データは、群あたり５〜６匹のマウスからの平均値±ＳＥＭを表す。^＊（Ｐ＜０．０５）は、食餌対照（Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎら）と有意な差異があることを示す。^＃は、ビヒクル処置ＨＦＤ群と比べて、有意な処置効果（Ｐ＜０．０５）があることを示す。 図６は、本明細書において開示されている化合物の抗糖尿効果を示している。ＺＤＦラットを７日間、強制経口投与によってビヒクルまたは化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ／日）により処置した。化合物２による処置により、血糖（Ａ）の漸進的増加、および血漿インスリン（Ｂ）と血漿ｃ−ペプチド（Ｃ）の並行した減少を予防した。データは、群あたり４〜５匹のマウスからの平均値±ＳＥＭを表す。^＊（Ｐ＜０．０５）は、ビヒクル群と有意差があることを示している。 図７は、本明細書において開示されている化合物の抗線維化効果を示している。毎週２回、８週間のＣＣＬ_４（１ｍｌ／ｋｇ、トウモロコシ油により１：１０に希釈）の腹腔内注射により、ＣＣｌ_４誘導性肝線維症を発生させた。マウスはまた、４週間、１０ｍｇ／ｋｇ／日で経口により、ビヒクル、リモナバン、または化合物２により処置した。化合物２は、α−ＳＭＡ、プロコラーゲン−１、およびフィブロネクチン−１ ｍＲＮＡを低下させる点（Ａ）、およびシリウスレッドおよびマッソントリクローム染色によって評価される肝線維症を低減する点（Ｂ）で、リモナバンよりも有効であることに留意されたい。免疫反応性ｉＮＯＳのＣＣｌ_４誘導性増加は、リモナバン（Ｃ）によってではなく、化合物２によって弱められた。データは、群あたり７〜８匹のマウスからの平均値±ＳＥＭを表す。対照に対して、^＊Ｐ＜０．０５。^＃は、ＣＣｌ_４処置ビヒクル群と比べて、有意な処置効果（Ｐ＜０．０５）があることを示している。 図７は、本明細書において開示されている化合物の抗線維化効果を示している。毎週２回、８週間のＣＣＬ_４（１ｍｌ／ｋｇ、トウモロコシ油により１：１０に希釈）の腹腔内注射により、ＣＣｌ_４誘導性肝線維症を発生させた。マウスはまた、４週間、１０ｍｇ／ｋｇ／日で経口により、ビヒクル、リモナバン、または化合物２により処置した。化合物２は、α−ＳＭＡ、プロコラーゲン−１、およびフィブロネクチン−１ ｍＲＮＡを低下させる点（Ａ）、およびシリウレッドおよびマッソントリクローム染色によって評価される肝線維症を低減する点（Ｂ）で、リモナバンよりも有効であることに留意されたい。免疫反応性ｉＮＯＳのＣＣｌ_４誘導性増加は、リモナバン（Ｃ）によってではなく、化合物２によって弱められた。データは、群あたり７〜８匹のマウスからの平均値±ＳＥＭを表す。対照に対して、^＊Ｐ＜０．０５。^＃は、ＣＣｌ_４処置ビヒクル群と比べて、有意な処置効果（Ｐ＜０．０５）があることを示している。 図７は、本明細書において開示されている化合物の抗線維化効果を示している。毎週２回、８週間のＣＣＬ_４（１ｍｌ／ｋｇ、トウモロコシ油により１：１０に希釈）の腹腔内注射により、ＣＣｌ_４誘導性肝線維症を発生させた。マウスはまた、４週間、１０ｍｇ／ｋｇ／日で経口により、ビヒクル、リモナバン、または化合物２により処置した。化合物２は、α−ＳＭＡ、プロコラーゲン−１、およびフィブロネクチン−１ ｍＲＮＡを低下させる点（Ａ）、およびシリウレッドおよびマッソントリクローム染色によって評価される肝線維症を低減する点（Ｂ）で、リモナバンよりも有効であることに留意されたい。免疫反応性ｉＮＯＳのＣＣｌ_４誘導性増加は、リモナバン（Ｃ）によってではなく、化合物２によって弱められた。データは、群あたり７〜８匹のマウスからの平均値±ＳＥＭを表す。対照に対して、^＊Ｐ＜０．０５。^＃は、ＣＣｌ_４処置ビヒクル群と比べて、有意な処置効果（Ｐ＜０．０５）があることを示している。 図８は、本明細書において開示されている化合物によるＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ）活性化を示している。メトホルミンなどのグアニドおよびビグアニドは、ＡＭＰＫ活性化特性に連関している抗糖尿病剤として有効である（Hardieら、Chem Biol. ２０１２年、１９巻（１号）、１２２２〜１２３６頁）。ある種の実施形態では、グアニジン含有アナログは、図８に例示されている通り、アッセイキット（Ｃｙｃｌｅｘ、Ｎａｇｏｎａ、日本）を使用して、組換えヒトＡＭＰＫの活性化に関するスクリーニングが行われた。アナログはすべて、様々なレベルのＡＭＰＫ活性化を惹起した一方、リモナバンは、１μＭという高い濃度でさえも、ＡＭＰＫ活性に効果がなかったことに留意されたい。 図９は、化合物２のインビボ代謝を例示している。正常なマウスに、化合物２を１０ｍｇ／ｋｇで経口的に与え、１時間後に屠殺して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、親化合物およびその一次代謝産物の血漿レベルならびに化学構造を分析した。

いくつかの実施形態の詳細な説明
専門用語
本化合物、組成物および方法を一層よく説明するため、および本開示の実施において、当業者に指針を与えるため、以下の用語および方法の説明が提示される。本開示において使用される専門用語は、特定の実施形態および例だけを説明することを目的としたものであり、限定を意図するものではないことも理解される。

「アシル」とは、構造−Ｃ（Ｏ）Ｒを有する基を指し、Ｒは、例えば、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールとすることができる。「低級アシル」基とは、１〜６個の炭素原子を含有する基である。

「アシルオキシ」とは、構造−ＯＣ（Ｏ）Ｒ−を有する基を指し、Ｒは、例えば、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールとすることができる。「低級アシルオキシ」基とは、１〜６個の炭素原子を含有する。

本明細書で使用する「投与」とは、別の人による対象への投与、または対象による自己投与を含む。

用語「脂肪族」とは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン化アルキル基およびシクロアルキル基を含むものとして定義される。「低級脂肪族」基とは、１〜１０個の炭素原子を有する分岐または非分岐脂肪族基である。

「アルカンジイル」、「シクロアルカンジイル」、「アリールジイル」、「アルカンアリールジイル」とは、脂肪族、脂環式、アリール、およびアルカンアリール炭化水素に由来する二価のラジカルを指す。

「アルケニル」とは、炭素および水素しか含まない環式、分岐鎖または直鎖の基を指し、コンジュゲートし得るかまたはコンジュゲートし得ない１つまたは複数の二重結合を含む。アルケニル基は、無置換であってもよく、または置換されていてもよい。「低級アルケニル」基とは、１〜６個の炭素原子を含有する。

用語「アルコキシ」とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子（「低級アルコキシ」と呼ばれる）、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む、直鎖、分岐または環式の炭化水素配置およびその組み合わせであって、結合点において酸素原子を含む、炭化水素配置を指す。「アルコキシ基」の例は、式−ＯＲにより表され、Ｒは、必要に応じて、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基またはヘテロシクロアルキル基により置換されているアルキル基とすることができる。適切なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ シクロプロポキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。

「アルコキシカルボニル」とは、アルコキシで置換されているカルボニルラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、Ｒは、必要に応じて置換されているアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは類似の部分を表す。

用語「アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの、炭素原子１〜２４個の分岐または非分岐の飽和炭化水素基を指す。「低級アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を有する飽和の分岐または非分岐の炭化水素である。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。アルキル基は、「置換されているアルキル」であってもよく、この場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アリール、アルケニル、またはカルボキシルなどの置換基により置換されている。例えば、低級アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシルとすることができる。（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルとすることができる。（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、または２−シクロヘキシルエチルとすることができる。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシとすることができる。（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、または５−ヘキセニルとすることができる。（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニルとすることができる。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルとすることができる。ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルとすることができる。ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシル、または６−ヒドロキシヘキシルとすることができる。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルとすることができる。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオとすることができる。（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシとすることができる。

「アルキニル」とは、炭素および水素しか含有していない環式、分岐鎖または直鎖の基を指し、特に言及しない限り、１〜１２個の炭素原子を典型的に含有し、１つまたは複数の三重結合を含有する。アルキニル基は、無置換であってもよく、または置換されていてもよい。「低級アルキニル」基とは、１〜６個の炭素原子を含有する基である。

用語「アミン」または「アミノ」は、式−ＮＲＲ’の基であって、ＲおよびＲ’が独立して、水素、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、またはヘテロシクロアルキル基とすることができる、基を指す。例えば、「アルキルアミノ」または「アルキル化アミノ」とは、−ＮＲＲ’であって、ＲまたはＲ’の少なくとも１つはアルキルである、−ＮＲＲ’を指す。

用語「アミノアルキル」とは、少なくとも１つの水素原子がアミノ基により置きかえられている（例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ_２）、上で定義したアルキル基を指す。

「アミノカルボニル」とは、単独または組み合わされて、アミノにより置換されているカルボニル（カルバモイル）ラジカルであって、該アミノラジカルが、必要に応じてアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルなどにより、一置換または二置換されていてもよい、ラジカルを意味する。アミノカルボニル基は、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（Ｒは、置換基またはＨである）とすることができる。適切なアミノカルボニル基は、アセトアミドである。

用語「アミド（amide）」または「アミド（amido）」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’により表され、ＲおよびＲ’は独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、またはヘテロシクロアルキル基とすることができる。

「アナログ」とは、親化合物と化学構造が異なる分子、例えばホモログ（アルキル鎖長の差異または１つまたは複数の同位体を含有している点での差異などの、化学構造または質量の増加による差異がある）、分子のフラグメント、１つもしくは複数の官能基またはイオン化の変化によって異なる構造のことである。アナログは、必ずしも親化合物から合成されるものではない。誘導体とは、基本構造に由来する分子のことである。

「動物」とは、例えば哺乳動物および鳥類を含む分類である、生きている多細胞脊椎生物を指す。用語、哺乳動物には、ヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方が含まれる。同様に、用語「対象」には、鳥類や、非ヒト霊長類、コンパニオン動物（イヌおよびネコなど）、家畜（ブタ、ヒツジ、ウシなど）、および大型のネコ科動物などの非家畜化動物などの非ヒト哺乳動物を含めた、ヒト対象と非ヒト対象の両方が含まれる。用語、対象は、生物のライフサイクル中のステージにかかわらず適用される。したがって、用語、対象は、生物に応じて、子宮内または卵内の生物に適用される（すなわち、該生物は、家畜化されたまたは野生の家禽などの哺乳動物または鳥類である）。

用語「アラルキル」とは、アルキル基の水素の代わりにアリール基が用いられるアルキル基を指す。アラルキル基の一例は、ベンジル基である。

「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する一価の不飽和芳香族炭素環式基を指し、これらの環は、必要に応じて無置換とすることができ、または置換されていることができる。「ヘテロアリール基」は、芳香族基の環内に組み込まれている少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基として定義される。ヘテロ原子の例には、以下に限定されないが、窒素、酸素、硫黄、およびリンが含まれる。ヘテロアリールには、以下に限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが含まれる。アリール基またはヘテロアリール基は、以下に限定されないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハライド、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、またはアルコキシを含む１つまたは複数の基により置換されていることができ、またはアリール基もしくはヘテロアリール基は無置換とすることができる。

「アリールオキシ」または「ヘテロアリールオキシ」は、式−ＯＡｒの基を指し、Ａｒは、それぞれアリール基またはヘテロアリール基である。

用語「カルボキシレート」または「カルボキシル」とは、−ＣＯＯ⁻基または−ＣＯＯＨ基を指す。カルボキシル基は、カルボン酸を形成することができる。「置換カルボキシル」とは、−ＣＯＯＲを指し、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはヘテロシクロアルキル基である。例えば、置換カルボキシル基は、カルボン酸エステルまたはその塩（例えば、カルボキシレート）とすることができる。

用語「共投与」または「共投与する」とは、同じ一般的な期間内に本明細書において開示されている樹状化合物と少なくとも１つの他の治療剤または診断剤とを投与することを指し、正確に同じ瞬間に投与することを必要とするものではない（しかし、共投与には、正確に同じ瞬間に投与することも含まれる）。したがって、共投与は、同一日または異なる日、あるいは同一週または異なる週に行われてもよい。ある種の実施形態では、複数の治療剤および／または診断剤は、本明細書において開示されている樹状プラットフォーム内部に上記の薬剤を封入することにより、および／または樹状プラットフォームの表面に該薬剤を共有結合的にコンジュゲートすることにより、共投与することができる。

用語「シクロアルキル」とは、少なくとも３個の炭素原子で構成される非芳香族性炭素ベースの環を指す。シクロアルキル基の例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、上記で定義したシクロアルキル基であって、環の炭素原子の少なくとも１個が、以下に限定されないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子により置換されているシクロアルキル基である。

用語「エステル」とは、水素が例えば、Ｃ_１〜６アルキル基（「カルボキシルＣ_１〜６アルキル」または「アルキルエステル」）、アリール基またはアラルキル基（「アリールエステル」または「アラルキルエステル」）などにより置きかえられている、カルボキシル基含有部分を指す。例えば、メチルエステル（ＣＯ_２Ｍｅ）、エチルエステル（ＣＯ_２Ｅｔ）、およびプロピルエステル（ＣＯ_２Ｐｒ）などのＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル基が好ましく、それらの逆エステル（reverse ester）（例えば、−ＯＣＯＭｅ、−ＯＣＯＥｔおよび−ＯＣＯＰｒ）を含む。

用語「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル基」とは、これらの基に存在している１個または複数の水素原子が、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）により置換されているアルキル基を指す。

用語「ヒドロキシル」は、式−ＯＨにより表される。

用語「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシル基により置換されているアルキル基を指す。用語「アルコキシアルキル基」は、少なくとも１個の水素原子が、上記のアルコキシ基により置換されているアルキル基として定義される。

「阻害する」とは、疾患または状態の完全な発症を阻害することを指す。「阻害する」は、対照に比べて、生物学的活性または生物学的結合を量的または質的にいくらか低下させることも指す。

「Ｎ−複素環式」とは、少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を含む、単環式または二環式の環または環系を指す。環または環系は、ヘテロ原子（複数可）に加え、１〜９個の炭素原子を一般に含んでおり、飽和、不飽和、または芳香族性（疑似芳香族性を含む）であってもよい。用語「疑似芳香族性」とは、厳密には芳香族性ではないが、電子の非局在化により安定化され、芳香族環と同様に挙動する環系を指す。芳香族には、ピロリル環などの疑似芳香族環系が含まれる。

５員単環式Ｎ−複素環の例には、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（１，２，３オキサジアゾリルおよび１，２，４オキサジアゾリルを含む）、イソオキサゾリル、フラザニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル（１，２，３トリアゾリルおよび１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３チアジアゾリルおよび１，３，４チアジアゾリルを含む）、およびジチアゾリルが含まれる。６員単環式Ｎ−複素環の例には、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、およびトリアジニルが含まれる。複素環は、広範囲の置換基、好ましくはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、またはモノ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノもしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノにより、必要に応じて置換されていてもよい。Ｎ−複素環式基は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、およびアントラセニルなどの炭素環式環に縮合していてもよい。

８、９および１０員の二環式複素環の例には、１Ｈチエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニルなどが含まれる。これらの複素環は、例えば、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、またはモノもしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノにより必要に応じて置換されていてもよい。特に定義していない限り、必要に応じて置換されているＮ−複素環には、適切な環窒素のピリジニウム塩およびＮ−オキシド形態が含まれる。

用語「対象」には、鳥類ならびに、非ヒト霊長類、コンパニオン動物（イヌおよびネコなど）、家畜（ブタ、ヒツジ、ウシなど）、および大型のネコ科動物などの非家畜化動物などの非ヒト哺乳動物を含めた、ヒト対象と非ヒト対象の両方が含まれる。用語、対象は、生物のライフサイクル中のステージにかかわらず適用される。したがって、用語、対象は、生物に応じて、子宮内または卵内の生物に適用される（すなわち、該生物は、家畜化されたまたは野生の家禽などの哺乳動物または鳥類である）。

「置換されている」または「置換」とは、分子の水素原子またはＲ基を、１つまたは複数のさらなるＲ基により置きかえることを指す。特に定義されていない限り、用語「必要に応じて置換されている」または「任意選択の置換基」とは、本明細書で使用する場合、１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の基、好ましくは１つ、２つまたは３つ、より好ましくは１つまた２つの基によりさらに置換されていてもよいか、または置換されていなくてもよい基を指す。置換基は、例えば、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ_１〜６アルコキシアリール、ハロ、Ｃ_１〜６アルキルハロ（ＣＦ_３およびＣＨＦ_２など）、Ｃ_１〜６アルコキシハロ（ＯＣＦ_３およびＯＣＨＦ_２など）、カルボキシル、エステル、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、二置換アミノ、アシル、ケトン、アミド、アミノアシル、置換アミド、二置換アミド、チオール、アルキルチオ、チオオキソ、サルフェート、スルホネート、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルアミド、置換スルホンアミド、二置換スルホンアミド、アリール、アルＣ_１〜６アルキル（ａｒＣ_１〜６ａｌｋｙｌ）、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択することができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルのそれぞれ、ならびにそれらを含有する基は、さらに必要に応じて置換されていてもよい。Ｎ−複素環の場合の任意選択の置換基は、以下に限定されないが、Ｃ_１〜６アルキルすなわちＮ−Ｃ_１〜３アルキル、より好ましくはメチル、特にＮ−メチルも含むことができる。

「スルフィニル」とは、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｈを指す。

用語「置換スルフィニル」または「スルホキシド」とは、水素が、例えばＣ_１〜６アルキル基（「Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル」または「Ｃ_１〜６アルキルスルホキシド」）、アリール（「アリールスルフィニル」）、アラルキル（「アラルキルスルフィニル」）などにより置きかえられているスルフィニル基を指す。Ｃ_１〜３アルキルスルフィニル基は、例えば、−ＳＯメチル、−ＳＯエチル、および−ＳＯプロピルなどが好ましい。

用語「スルホニル」とは、基−ＳＯ_２Ｈを指す。

用語「置換スルホニル」とは、水素が、例えばＣ_１〜６アルキル基（「スルホニルＣ_１〜６アルキル」）、アリール（「アリールスルホニル」）、アラルキル（「アラルキルスルホニル」）などにより置きかえられているスルホニル基を指す。例えば、−ＳＯ_２Ｍｅ、−ＳＯ_２Ｅｔおよび−ＳＯ_２ＰｒなどのスルホニルＣ_１〜３アルキル基が好ましい。

用語「スルホニルアミド」または「スルホンアミド」とは、基−ＳＯ_２ＮＨ_２を指す。

「治療有効量」とは、指定される薬剤の量であって、該薬剤により処置される対象において、所望の効果を実現するのに十分な量を指す。例えば、「治療量」とは、対象において炎症を阻害するのに十分な、ＦＢＸＯ３阻害剤の量とすることができる。理想的には、治療有効量の薬剤は、対象において、実質的な細胞毒性効果を引き起こすことなく、疾患もしくは状態を阻害するかまたは処置するのに十分な量である。薬剤の治療有効量は、処置されている対象、苦痛の重症度、および治療組成物の投与方式に依存することになろう。

「チオール」は、基−ＳＨを指す。

用語「置換されているチオール」とは、水素が、例えばＣ_１〜６アルキル基（「−Ｓ（Ｃ_１〜６アルキル）」）、アリール（「−Ｓ（アリール）」）、またはアラルキル（「−Ｓ（アルキル）（アリール）」）などにより置きかえられているチオール基を指す。

「処置」とは、発症し始めた後の疾患または病態の徴候または症状を寛解する治療的介入、あるいは病変もしくは状態を発症するリスクを低減、または病変もしくは状態の重症度を軽減するために、疾患の徴候を示していないかまたは初期徴候しか示していない対象に、化合物もしくは組成物を投与することを指す。本明細書で使用する場合、疾患または病態に関する「寛解する」という用語は、観察可能な処置のなんらかの有益な効果を指す。有益な効果は、例えば、罹患しやすい対象における疾患の臨床的症状の発症を遅延させること、疾患の臨床的症状の一部またはすべての重症度を低減すること、疾患の進行を遅らせること、対象の総合的な健康または福祉の改善により、または特定の疾患に特有の、当技術分野で周知の他のパラメータにより、証明することができる。「疾患を処置する」という句は、例えば、糖尿病などの疾患のリスクがある対象において、疾患の完全な発症を阻害することを指す。疾患または状態を「予防する」とは、病変もしくは状態を発症するリスクを低減するかまたは病変もしくは状態の重症度を軽減するために、疾患の徴候を示していないかまたは初期徴候しか示していない対象に、組成物を予防的に投与することを指す。本明細書において開示されているある種の実施形態では、この処置は、対象における食物摂取または体重増加を阻害する。本明細書において開示されているある種の実施形態では、この処置は、対象における線維形成を阻害するか、またはインスリン抵抗性を元に戻す。

「医薬組成物」とは、担体、希釈剤、および／またはアジュバント、および必要に応じて他の生物学的活性成分を含む、１種または複数の薬学的に許容される非毒性添加物と共に、１つまたは複数の本開示化合物の量（例えば、単位投与量）を含む組成物である。そのような医薬組成物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、PA（第１９版）において開示されているものなどの、標準的な医薬製剤技法によって調製することができる。

用語「薬学的に許容される塩またはエステル」とは、例えば、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含めた無機酸および有機酸の塩を含む、従来の手段によって調製される塩またはエステルを指す。本開示化合物の「薬学的に許容される塩」には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などの陽イオンから形成されるもの、ならびに、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、および水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成されるものなども含まれる。これらの塩は、標準的手順、例えば遊離酸を適切な有機塩基または無機塩基と反応させることによって、調製することができる。本明細書において列挙されているいかなる化学化合物も、薬学的に許容されるその塩として、代替的に投与することができる。「薬学的に許容される塩」は、遊離酸、塩基、および両性イオンの形態も含まれる。適切な薬学的に許容される塩の説明は、Handbook of Pharmaceutical Salts、Properties、Selection and Use、Wiley VCH（２００２年）において見いだすことができる。本明細書において開示されている化合物が、カルボキシ基などの酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に適した薬学的に許容される陽イオン対は、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウム陽イオンなどを含む。そのような塩は、当業者に公知である。「薬理学的に許容可能な塩」のさらなる例に関しては、BergeらJ. Pharm. Sci. ６６巻：１号（１９７７年）を参照されたい。

「薬学的に許容されるエステル」には、修飾してカルボキシル基を含む、本明細書に記載されている化合物に由来するものが含まれる。インビボでの加水分解性エステルとは、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて、親の酸またはアルコールを生成するエステルである。したがって、代表的なエステルには、カルボン酸エステルであって、エステル原子団（grouping）のカルボン酸ポーションの非カルボニル部分が、直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて例えばハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、またはＣ_１〜４アルコキシにより置換されているフェニル）、またはアミノ；アルキルスルホニルもしくはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）、またはアミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）から選択される、カルボン酸エステルを含む。「薬学的に許容されるエステル」は、一リン酸エステル、二リン酸エステル、または三リン酸エステルなどの無機エステルも含まれる。そのようなエステルでは、別段の指定がない限り、存在しているいずれのアルキル部分は、１〜１８個の炭素原子、具体的には１〜６個の炭素原子、より具体的には１〜４個の炭素原子を含有するのが有利である。そのようなエステル中に存在しているいずれのシクロアルキル部分も、３〜６個の炭素原子を含有するのが有利である。そのようなエステル中に存在しているいずれのアリール部分も、上のカルボシクリル（carbocycylyl）の定義において示されている通り、必要に応じて置換されているフェニル基を含むのが有利である。したがって、薬学的に許容されるエステルには、アセチル、ｔ−ブチル、またはパルモイル（palmoyl）、ステアロイルなどの長い直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪酸またはオメガ−６一不飽和脂肪酸などの、Ｃ_１〜Ｃ_２２脂肪酸エステルが含まれる。代替的なアリールエステルまたはヘテロアリールエステルには、ベンゾイル、ピリジルメチロイルなどが含まれ、これらのいずれも上のカルボシクリルにおいて定義されている通り、置換されていてもよい。さらなる薬学的に許容されるエステルには、ロイシル、イソロイシル、およびとりわけバリルなどの脂肪族Ｌ−アミノ酸エステルが含まれる。

治療的使用に関して、本化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に使用することを見出すことができる。

本明細書の上記の薬学的に許容される酸および塩基の付加塩は、本化合物が形成することができる、治療的に活性な非毒性の酸および塩基の付加塩形態を含むことが意図される。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸により処理することによって、都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸を含む。反対に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより、遊離塩基の形態に変換することができる。

酸性プロトンを含有している化合物も、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、その非毒性金属塩またはアミン付加塩の形態に変換することもできる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、および例えば、アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を含む。

本明細書の上記で使用されている用語「付加塩」とは、本明細書に記載されている化合物が形成することのできる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。

本明細書の上記で使用されている用語「第四級アミン」は、化合物が、化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤（例えば、必要に応じて置換されているアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えば、ヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなど）との間の反応により形成することができる、第四級アンモニウム塩と定義される。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、およびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどの、良好な脱離基を有する他の反応物も使用することができる。第四級アミンは正の電荷を帯びている窒素を有する。薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸、および酢酸が含まれる。選択される対イオンは、イオン交換樹脂を使用して導入することができる。

本開示化合物のプロドラッグも、本明細書において考慮に入れられる。プロドラッグとは、対象への該プロドラッグの投与後に、加水分解、代謝などのインビボでの生理作用を通じて、化学修飾されて活性化合物になる、活性または不活性化合物のことである。本文書全体にわたり使用されている用語「プロドラッグ」とは、誘導体のインビボでの生体変換で生じる生成物が本明細書に記載されている化合物において定義されている活性薬物となるような、エステル、アミドおよびホスフェートなどの薬理学的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグは、好ましくは優れた水溶性、高いバイオアベイラビリティを有しており、インビボで活性な阻害剤へと容易に代謝されるものである。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、修飾物が慣例的な操作かインビボのどちらかにより開裂して親化合物になるように、該化合物中に存在している官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグの作製および使用に関わる、適合性および技法は、当業者によって周知である。エステルが関与するプロドラッグの全般的な考察に関しては、Svensson and Tunek, Drug Metabolism Reviews １６５巻（１９８８年）およびBundgaard、Design of Prodrugs、Elsevier（１９８５年）を参照されたい。

用語「プロドラッグ」はまた、プロドラッグが対象に投与されると、本発明の活性な親薬物をインビボで放出する、共有結合している任意の担体も含むことが意図される。プロドラッグは、活性医薬品に比べて、溶解度およびバイオアベイラビリティなどの特性が向上していることが多いので、本明細書において開示されている化合物は、プロドラッグ形態で送達することができる。したがって、本開示化合物のプロドラッグ、プロドラッグを送達する方法、およびそのようなプロドラッグを含有する組成物も考えられる。本開示化合物のプロドラッグは、典型的には、修飾物が慣例的な操作かインビボのどちらかで開裂して親化合物を生じるよう、該化合物中に存在している１つまたは複数の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、インビボで開裂して、それぞれ対応するアミノ基および／またはホスホネート基を生じる任意の基により官能化されている、ホスホネート基および／またはアミノ基を有する化合物が含まれる。プロドラッグの例には、非限定的に、アシル化アミノ基、および／またはリン酸エステル基もしくはリン酸アミド基を有する化合物が含まれる。特定の例では、プロドラッグは、リン酸イソプロピルエステルなどのリン酸低級アルキルエステルである。

本開示化合物の保護誘導体も、考慮に入れられる。開示化合物と共に使用するのに適した様々な保護基は、Greene and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版; John Wiley & Sons、New York、１９９９年において開示されている。

一般に、保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解などを含む。好ましい方法の１つは、ＴＭＳ−Ｂｒを媒介とするエステル開裂において、遊離ホスホネートを生じさせるなどの、ルイス酸性条件を使用する、リン酸エステルの開裂などのエステルの除去を含む。第２の好ましい方法は、アルコール、酢酸など、またはそれらの混合物などの適切な溶媒系中でのパラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジル基の除去などの保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基を含む、ｔ−ブトキシベースの基は、水、ジオキサンおよび／または塩化メチレンなどの適切な溶媒系中で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸を利用して除去することができる。アミノおよびヒドロキシ官能基を保護するのに適した、別の例示的な保護基は、トリチルである。他の従来の保護基は公知であり、適切な保護基は、Greene and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley&Sons、New York、１９９９年を参考にして、当業者により選択することができる。アミンが脱保護される場合、得られた塩は、容易に中和され、遊離アミンを生じさせることができる。同様に、ホスホン酸部分などの酸部分が現れる場合、該化合物は酸化合物として、またはその塩として単離してもよい。

化合物
本明細書において、例えば線維症、糖尿病、肥満症および肝臓がんの処置のための、新規の末梢限定的カンナビノイド受容体媒介性化合物が開示されている。カンナビノイド受容体は、ＣＢ_１および／またはＣＢ_２受容体とすることができる。本化合物は、ＣＢ_２に対してＣＢ_１に本質的に非選択的であってもよく、またはＣＢ_１受容体もしくはＣＢ_２受容体のどちらか一方に選択性を示してもよい。好ましい実施形態では、カンナビノイド受容体媒介性化合物は、ＣＢ_１受容体に選択的である。

ある種の実施形態では、カンナビノイド受容体媒介性化合物は、カンナビノイド受容体インバースアゴニスト、特にＣＢ_１インバースアゴニストである。ある種の実施形態では、カンナビノイド受容体媒介性化合物は、ニュートラルアンタゴニストである。ＣＢ_１インバースアゴニストとは、ＣＢ_１アゴニストの効果と反対の効果をそれ自体が生じさせる薬物であり、ＣＢ_１アゴニストの効果を遮断することもできる。対照的に、ＣＢ_１のニュートラルアンタゴニストは、後者（すなわち、ＣＢ_１アゴニストの効果を遮断する）だけを行うことができるが、それ自体効果を有さない。ＣＢ_１インバースアゴニズムとは、薬物が、ＧＴＰガンマＳ結合を減少させる、および／またはアデニル酸シクラーゼ活性を向上させる能力により、通常、立証される。

ある種の実施形態では、本化合物は、末梢組織（例えば、脂肪組織、肝臓、筋肉、肺、腎臓、マクロファージ、膵臓ベータ細胞および消化管）におけるＣＢ_１受容体を優先的に標的とする一方、脳組織中のＣＢ_１受容体とは相互作用しない。末梢的に媒介される効果は維持されるが、ＣＮＳ副作用は最小限であるか、または存在しない。

内因性カンナビノイドの代謝効果が、少なくとも一部、末梢組織におけるＣＢ_１受容体によって媒介される一方、神経精神医学的な副作用は、脳中のＣＢ_１受容体によって媒介されるという証拠が存在する。これにより、脳に浸透する能力の低下したＣＢ_１受容体遮断薬物は、それらの代謝的恩恵の一部またはほとんどを維持しながら、起こったとしても、神経精神医学的な副作用をほとんど引き起こさないことを示唆している。ＣＢ_１受容体遮断薬物の限定的な代謝有効性に関しては、このことは、細胞において２つ以上の標的に作用して、同じ代謝過程に影響を及ぼす二重活性化合物の設計により、改善することができる。一例として、そのような二次標的には、以下に限定されないが、酵素誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）の阻害またはアデノシン一リン酸キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化により、インスリン抵抗性が改善され、線維症および炎症が低減するという知見により示唆される、ｉＮＯＳまたはＡＭＰＫが含まれ得る（Shinozaki Sら、J. Biol. Chem. ２０１２年、２８６巻（４０号）、３４９５９〜３４９７５頁、Young RJら、Bioorg. Med. Chem Let. ２０００年、１０巻（６号）、５９７〜６００頁、da Silva Morais Aら、Clin. Sci. ２０１０年、１１８巻（６号）、４１１〜４２０頁）。本明細書において開示されているある種の実施形態は、脳浸透率が非常に低く、かつｉＮＯＳを阻害するかまたはＡＭＰＫを直接活性化する代謝産物を生じる、ＣＢ_１遮断化合物である。化合物２のｉＮＯＳ阻害性代謝産物の生成は、図９に例示されている。

ある種の実施形態では、末梢限定的カンナビノイドＣＢ_１受容体媒介性化合物を特徴づけることができ、静脈内投与後にマウスで測定した、０．１未満である脳内最高濃度と血漿中最高濃度との比から同定することができる。好ましい末梢限定的カンナビノイドＣＢ_１受容体媒介性化合物は、０．０５未満である、脳Ｃ_ｍａｘと血漿Ｃ_ｍａｘとの比を有する。とりわけ、好ましい末梢限定的カンナビノイド受容体媒介性化合物は、０．０２５未満である、脳Ｃ_ｍａｘと血漿Ｃ_ｍａｘとの比を有する。

以下の式

（式中、Ａはアミジノ含有部分、ヒドラジノ含有部分、

であり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノからそれぞれ独立して選択され、
ＸはＳＯ_２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^２０は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^２１は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノであり、
Ｍは、ＳまたはＳｅであり、
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり、
ｍ、ｘおよびｙは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｄは、０または１であり、
ｚは、１または２である）
を有する、化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが、本明細書において開示されている。

以下の構造

（式中、Ａはアミジノ含有部分、ヒドラジノ含有部分、必要に応じて置換されているチオール、

であり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノからそれぞれ独立して選択され、
ＧおよびＧ’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルキル、アラルキル、アミノ、または必要に応じて置換されているチオールであり、
ＸはＳＯ_２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^２０は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^２１は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノであり、
Ｍは、ＳまたはＳｅであり、
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり、
ｍ、ｘおよびｙは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｄは、０または１であり、
ｚは、１または２である）
を有する、化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルも本明細書において開示されている。

ある種の実施形態では、Ａは、

（式中、Ｒ^４は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノから選択され、Ｒ^５は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノから選択される）の構造を有するアミジノ含有部分である。ある種の実施形態では、Ｒ^５は、必要に応じて置換されているチオールである。特定の実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはアシル（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル）である。特定の実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アミノ（例えば、−ＮＨ_２、−Ｎ（アルキル）_２または−ＮＨ（アルキル））、フェニル、ヘテロアリール、アシル（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル）、またはヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはアシルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アミノ（例えば、−Ｎ（アルキル）_２または−ＮＨ（アルキル））、フェニル、ヘテロアリール（例えば、Ｎ−ヘテロアリール）、またはヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ−ヘテロシクロアルキル）である。特定の実施形態では、Ｒ^４はＨである。

特定の実施形態では、Ｒ^５は、アルキルにより置換チオール（例えば、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル））、または置換アルキル、特にアラルキル（例えば、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｐｈ）である。特定の実施形態では、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５は置換されているチオールである。

特定の実施形態では、Ｒ^５は、式−ＮＲ^３０Ｒ^３１のアミノであり、Ｒ^３０およびＲ^３１は独立して、水素、または必要に応じて置換されているアルキルとすることができるが、但し、Ｒ^３０およびＲ^３１の少なくとも１つは、必要に応じて置換されているアルキルであることを条件とする。Ｒ^３０およびＲ^３１の例示的な置換アルキルには、例えば、アルケニル置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、アラルキル、ヘテロアリール置換アルキル、シアノ置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、およびカルボキシレート置換アルキルが含まれる。特定の実施形態では、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^３０はＨであり、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されているアルキルである。

ある種の実施形態では、Ａのアミジノ含有部分は、

（式中、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノからそれぞれ独立して選択される）の構造を有する、ビグアニジノ含有部分である。特定の実施形態では、Ｒ^４およびＲ^６はそれぞれＨである。特定の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルからそれぞれ独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ^４およびＲ^６は、それぞれＨであり、Ｒ^７およびＲ^８は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルからそれぞれ独立して選択される。

ある種の実施形態では、Ａは、

（式中、Ｒ^９は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノである）の構造を有するヒドラジノ含有部分である。特定の実施形態では、Ｒ^９はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある種の実施形態では、ａおよびｃは、それぞれ１であり、Ｒ^１はハロゲン（特にＣｌ）であり、Ｒ^３はハロゲン（特にＣｌ）である。ある種の実施形態では、ｂは０である。

ある種の実施形態では、ＸはＳＯ_２である。

ある種の実施形態では、各Ｒ^２０は独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある種の実施形態では、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

ある種の実施形態では、Ｒ^１２はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、またはアミノである。ある種の実施形態では、Ｒ^１３はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある種の実施形態では、ＭはＳである。

ある種の実施形態では、Ａは、

（式中、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アミノ（例えば、−Ｎ（アルキル）_２または−ＮＨ（アルキル））、フェニル、ヘテロアリール（例えば、Ｎ−ヘテロアリール）、またはヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ−ヘテロシクロアルキル）であり、ＸはＳＯ_２である）である。

開示されている化合物のより多くの具体例は、以下に列挙されている。

（式中、Ａは、本明細書に記載されている通りである）

（式中、Ｒ^５は、本明細書に記載されている通りである）

（式中、Ｒ^１４は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノである）ある種の実施形態では、Ｒ^１４はＨ、アシル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、本明細書に記載されている通りである）

（式中、Ｒ^１３は、本明細書に記載されている通りであり、Ｒ^１５は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノである）ある種の実施形態では、Ｒ^１５はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはアミノである。

ある種の実施形態では、ＧまたはＧ’の少なくとも１つは、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、フェニル置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、アミノ、またはＳ（ＣＨ_２）_ｎＯＲの構造を有するアルコキシ置換チオール（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、またはアラルキルとすることができ、ｎは１〜１０である）である。

本開示化合物の特定の例には、１つまたは複数の不斉中心が含まれる。それゆえ、これらの化合物は、異なる立体異性体形態で存在することができる。したがって、化合物および組成物は、個々の純粋な鏡像異性体として、またはラセミ混合物を含む、立体異性体の混合物として提供されてもよい。ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、例えば、鏡像異性体過剰率９０％、鏡像異性体過剰率９５％、鏡像異性体過剰率９７％、またはエナンチオピュアな形態などの鏡像異性体過剰率９９％を超えることさえあるような実質的にエナンチオピュアな形態で合成するか、またはそのように精製される。

例えば、式Ｉの化合物は、立体異性体混合物またはシス／トランス異性体の形態とすることができる。ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｓ−鏡像異性体

として提供されてもよい。

ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ−鏡像異性体

として提供されてもよい。

ある種の実施形態では、Ｓ−鏡像異性体が好ましい。ある種の実施形態では、Ｒ−鏡像異性体が好ましい。

ある種の実施形態では、本明細書において開示されている薬剤は、（ｉ）ＣＢ_１受容体媒介性骨格（例えば、インバースアゴニストまたはニュートラルアンタゴニスト）および（ｉｉ）第２の治療骨格を含む、ハイブリッド化合物である。このハイブリッド化合物は、３−フェニル−Ｎ’−フェニル−Ｎ−イミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド化合物とすることができる。ある種の実施形態では、式Ｉ中の「Ａ」部分は、第２の治療骨格の少なくとも一部分を構成する。ある種の実施形態では、第２の治療骨格はインビボ開裂を受け、これにより、治療活性の少なくとも一部分を保持することができる第２の治療骨格を放出することができる。例えば、第２の治療骨格としてメトホルミンである場合、得られたハイブリッド化合物は、ＣＢ_１受容体を遮断するだけではなく、該化合物のインビボでの代謝中に、広く使用されている抗糖尿病剤であるメトホルミンが放出されるために、治療有効性を有することができる。このインビボ開裂は、身体中のどの位置でも起こり得るが、典型的には、シトクロムＰ４５０のアイソフォームなどの薬物代謝性酵素の作用により、肝臓において起こる。ある種の実施形態では、この開裂は、本化合物のカルボキシイミドアミドポーションの「Ａ」部分とＣ原子との間の結合で起こる。

例示的な第２の治療骨格には、抗糖尿病剤、抗がん剤、抗肥満剤、および抗線維化剤が含まれる。

メトホルミン骨格は、以下に示されている通り（化合物４４、表１および表２）、または無置換の窒素末端における明らかな結合として暗示されている。

さらなる例示的な抗糖尿病性骨格は、

である。

例示的な抗がん性骨格は、

である。

例示的な抗肥満性骨格は、

である。

例示的なｉＮＯＳ阻害剤骨格は、

（式中、Ｒ^２１は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノであり、ｄは０または１である）
である。

ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、化学的安定性が改善されており、その結果、血漿中半減期が１〜１６時間の範囲、より具体的には４〜８時間の範囲になる。

ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、シトクロムＰ４５０活性が低いかまたはなく、このことは、本薬剤には、あるとしても、薬物−薬物相互作用をほとんど生じ得ないことを意味する。

ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、０．１〜２０ｎＭの範囲のＣＢ_１Ｒ結合親和性、および少なくとも２０倍、より具体的には１００倍以上のＣＢ_１／ＣＢ_２選択性を有する。

図１は、本明細書において開示されている化合物を作製する一般的な合成方法を図示している。この方法には、塩化イミドイルを経由して、アミドをヒドラジン、アミジン、グアニジンまたはビグアニド（例えば、メトホルミン）含有部分に化学的に連結するステップが含まれる。

組成物および使用方法
本明細書において開示されている末梢限定的カンナビノイド受容体媒介性薬剤は、これらが、メタボリックシンドロームのすべての側面を改善するという点で特有である。それらは、食物摂取量および体重を低下させ、インスリン抵抗性およびレプチン抵抗性を元に戻し、肝臓脂肪症（脂肪肝）を元に戻し、脂質異常症を改善する。それらは、肥満症、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、および非アルコール性脂肪肝疾患およびアルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ／ＡＦＬＤ）を処置するために使用することができ、後者は、インスリン抵抗性、肝硬変および肝臓がん、動脈硬化性心疾患の素因となる脂質異常症、糖尿病性腎症、痛風、および線維症に対するリスク因子である。本明細書において開示されている薬剤は、全身的（globally）作用性ＣＢ_１アンタゴニストの使用の妨げとなる、精神医学的副作用を回避することができる。

糖尿病障害は、１型糖尿病、２型糖尿病、不適当なグルコース耐性、および／またはインスリン抵抗性であり得る。

本明細書において、肥満の共存症を処置する方法も開示されている。共存症は、糖尿病、メタボリックシンドローム、認知症、および心疾患から選択することができる。さらなる実施形態では、共存症は、高血圧症、胆嚢疾患、胃腸障害、生理不順、退行性関節炎、静脈うっ血潰瘍、肺胞低換気症候群、睡眠時無呼吸、いびき、冠状動脈疾患、動脈硬化性疾患、偽脳腫瘍、事故傾性、外科的手術によるリスク増加、変形性関節症、高コレステロール、ならびに肝臓、卵巣、子宮頸部、子宮、乳房、前立腺（prostrate）、および胆嚢の悪性腫瘍の発生率の増加から選択される。

本明細書において、対象における脂肪組織の沈着を予防するかまたは元に戻す方法も開示されている。脂肪組織の沈着を予防するかまたは元に戻すことによって、本明細書において開示されている化合物は、肥満症の発生率または重症度を低下させて、これにより、関連共存症の発生率または重症度を低下させることが期待される。

本開示の別の態様には、対象に投与するために調製される医薬組成物であって、本明細書において開示されている治療有効量の１つまたは複数の化合物を含む、医薬組成物が含まれる。開示されている化合物の治療有効量は、投与経路、対象の種、および処置される対象の物理的特性に依存することになろう。考慮に入れることができる特定の要因には、疾患の重症度およびステージ、体重、食事、および併用医薬が含まれる。開示化合物の治療有効量を決定するためのそのような要因の関係は、当業者によって理解される。

対象への投与用医薬組成物は、選択された分子に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤、表面活性剤などの、薬学的に許容される少なくとも１種のさらなる添加物を含むことができる。医薬組成物は、抗微生物剤、抗炎症剤、麻酔剤などの１種または複数の追加的な活性成分も含み得る。これらの製剤に有用な薬学的に許容される担体は、従来のものである。E. W. MartinによるRemington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co．、Easton、PA、第１９版（１９９５年）には、本明細書において開示されている化合物の薬学的送達に適した組成物および製剤が記載されている。

一般に、担体の性質は、使用される特定の投与形式に依存することになろう。例えば、非経口用製剤は、通常、ビヒクルとして水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロールなどの薬学的および生理学的に許容される液体を含む、注射可能な液剤を含有する。固体組成物（例えば、粉末、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態）に関して、従来の非毒性固体担体は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、またはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性な担体に加えて、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、保存剤、およびｐＨ緩衝化剤など、例えば酢酸ナトリウムまたはモノラウリン酸ソルビタンなどの、少量の非毒性の補助物質を含有することができる。

本明細書において開示されている医薬組成物は、開示化合物の薬学的に許容される塩および／または溶媒和物から形成されたものを含む。薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機もしくは有機の塩基および酸から誘導されるものが含まれる。特定の開示化合物は、酸と酸−塩基の塩を形成することができる、少なくとも１つの塩基性基を有する。塩基性基の例には、以下に限定されないが、アミノ基およびイミノ基が含まれる。そのような塩基性基と塩を形成することができる無機酸の例には、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸などの鉱酸が含まれる。塩基性基はまた、有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸（sulfo acid）、またはホスホ酸（phospho acid）、またはＮ置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸との塩、さらに、アミノ酸、例えばα−アミノ酸との塩、そしてさらにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシメタンスルホン酸、エタン−１，２−二スルホン酸、ベンゼン二スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−または３−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、またはＮ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）との塩、またはアスコルビン酸などの他の酸性有機化合物との塩を形成することができる。特に、適切な塩には、製薬分野において周知の多数の他の酸の中で、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属に由来するものが含まれる。

ある種の化合物には、無機塩基または有機塩基と酸−塩基の塩を形成することができる、少なくとも１つの酸性基が含まれる。無機塩基から形成される塩の例には、本開示化合物と、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどを含むアルカリ土類金属との塩が含まれる。同様に、塩基性アミノ酸、脂肪族アミン、複素環式アミン、芳香族アミン、ピリジン、グアニジン、およびアミジンと形成する塩を含めた、酸性化合物とアミン（本明細書で使用する場合、アミンを指す用語は、文脈が遊離アミンを意図すると明確に示していない限り、アミンのコンジュゲート酸を含むと理解すべきである）などの有機塩基との塩も考えられる。脂肪族アミンの中で、非環式脂肪族アミン、ならびに環式および非環式のジトリアルキルアミンおよびトリアルキルアミンが、本開示化合物において使用するのに、特に適している。さらに、四級アンモニウム対イオンも使用することができる。

本化合物において使用するのに適したアミン塩基（およびその対応するアンモニウムイオン）の具体的な例には、非限定的に、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロノナン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが含まれる。「薬理学的に許容可能な塩」のさらなる例に関しては、BergeらJ. Pharm. Sci. ６６巻、１号（１９７７年）を参照されたい。

本明細書において開示されている化合物は、結晶化することができ、単一結晶形態で、または異なる結晶多形の組合せ物として、提供することができる。こうして、本化合物は、異なる結晶形態、結晶、液晶、または非結晶（アモルファス）形態などの１つまたは複数の物理的形態で提供することができる。本化合物のそのような異なる物理形態は、例えば、再結晶化用の様々な溶媒、または様々な溶媒混合物を使用して調製することができる。あるいは、または追加的に、異なる多形を、例えば、異なる温度において再結晶を実施することによって、および／または再結晶中に冷却速度を変えることによって、調製することができる。多形の存在は、Ｘ線結晶構造解析法により、または一部の場合、固相ＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法などの別の分光学的技法により、または示差走査熱量測定により決定することができる。

本医薬組成物は、経口、直腸、鼻内、肺内、または経皮送達によるもの、または他の表面への局所送達によるものを含む、様々な粘膜の投与形式によって、対象に投与することができる。必要に応じて、本組成物は、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、関節内、腹腔内、髄腔下、脳室内、または非経口経路によるものを含む、非粘膜経路により投与することができる。別の代替的な実施形態では、本化合物は、対象に由来する、細胞、組織、または臓器に直接曝露することによるエクスビボで投与することができる。

医薬組成物を製剤化するため、本化合物は、様々な薬学的に許容される添加物、および本化合物の分散液基剤またはビヒクルと組み合わせることができる。所望の添加物には、以下に限定されないが、アルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、クエン酸などのｐＨ制御剤が含まれる。さらに、局所麻酔剤（例えば、ベンジルアルコール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール）、吸着阻害剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０またはＭｉｇｌｙｏｌ ８１２）、溶解促進剤（例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体）、安定剤（例えば、血清アルブミン）、および還元剤（例えば、グルタチオン）が含まれ得る。当技術分野において周知の他の多くの適切なアジュバントの中で、水酸化アルミニウム（例えば、Amphogel、Wyeth Laboratories、Madison、NJ）、フロイントアジュバント、ＭＰＬ（商標）（３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質Ａ、Ｃｏｒｉｘａ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＩＮ）およびＩＬ−１２（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）などのアジュバントが、本組成物中に含まれ得る。本組成物が液体である場合、一単位として見なされる０．９％（ｗ／ｖ）の生理食塩水溶液の浸透圧を参照して測定した、製剤の浸透圧は、典型的には、実質的に非可逆性の組織損傷が投与部位において誘導されない値に調整される。一般に、溶液の浸透圧は、約０．５〜約２．０または約０．８〜約１．７などの約０．３〜約３．０の値に調整される。

本化合物は、基剤またはビヒクル中に分散することができ、これらには、該化合物を分散する能力がある親水性化合物、および任意の所望の添加物が含まれ得る。基剤は、以下に限定されないが、ポリカルボン酸またはその塩、カルボン酸無水物（例えば、無水マレイン酸）と他のモノマー（例えば、（メタ）アクリル酸メチル、アクリル酸など）とのコポリマー、親水性ビニルポリマー（ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなど）、セルロース誘導体（ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、および天然ポリマー（キトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒアルロン酸、およびそれらの非毒性金属塩など）を含む、幅広い範囲の適切な化合物から選択することができる。多くの場合、生分解性ポリマーは、基剤またはビヒクル、例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（ヒドロキシ酪酸−グリコール酸）コポリマー、およびそれらの混合物として選択される。あるいは、または追加的に、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステルなど合成脂肪酸エステルをビヒクルとして使用することができる。親水性ポリマーおよび他のビヒクルは、単独または組み合わせて使用することができ、構造的完全性の強化は、部分結晶化、イオン結合、架橋などによって、ビヒクルに付与することができる。ビヒクルは、粘膜表面への直接適用のための、流体溶液または粘性溶液、ゲル、ペースト、粉末、マイクロスフィアおよびフィルムを含む、様々な形態で提供することができる。

本化合物は、様々な方法に従って、基剤またはビヒクルと組み合わせることができ、本化合物の放出は拡散、ビヒクルの崩壊、または水チャネルの付随形成（associated formation of water channels）によるものとすることができる。いくつかの状況では、本化合物は、適切なポリマー、例えば、２−シアノアクリル酸イソブチルから調製されるマイクロカプセル（マイクロスフィア）またはナノカプセル（ナノスフィア）中で分散される（例えば、Michaelら、J. Pharmacy Pharmacol. ４３巻：１〜５頁、１９９１年）、ならびに長期間にわたり、持続送達および生物学的活性をもたらす生体適合性分散用媒体中で分散される。

本開示の組成物は、ｐＨ調整剤および緩衝化剤、浸透圧調整剤、湿潤剤など、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタン、およびオレイン酸トリエタノールアミンなどの、ほぼ生理的条件に必要とされる薬学的に許容されるビヒクル物質を代替的に含有することができる。固体組成物に関しては、従来の薬学的に許容される非毒性ビヒクルを使用することができ、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む。

本化合物を投与するための医薬組成物は、高濃度の活性成分に適した、溶液、マイクロエマルションまたは他の規則正しい構造物として製剤化することもできる。このビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、および適切なそれらの混合物を含有する、溶媒または分散用媒体とすることができる。溶液に適した流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散製剤の場合、所望の粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。多くの場合では、等張剤、例えば、糖、マンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコール、または塩化ナトリウムを本組成物中に含ませることが望ましいであろう。本化合物の吸収の延長は、組成物中に、吸収を遅延させる作用剤、例えばモノモノステアリン酸塩およびゼラチンを含ませることにより、もたらすことができる。

ある種の実施形態では、本化合物は、時間持続性放出製剤（time release formulation）において、例えば、遅延放出ポリマーを含む組成物において、投与することができる。これらの組成物は、急速放出から保護するビヒクル、例えば、ポリマー、マイクロカプセル封入された送達系、または生体接着性ゲルなどの制御放出ビヒクルを用いて調製することができる。本開示の様々な組成物中の送達の延長は、本組成物中に、吸収を遅延させる作用剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムヒドロゲルおよびゼラチンを含ませることにより、もたらすことができる。制御放出製剤が望まれる場合、本開示による使用に適した制御放出用結合剤には、活性剤に対して不活性であり、かつ本化合物および／または他の生物学的活性剤を組み込むことができる、任意の生体適合性制御放出材料が含まれる。多数のそのような材料が、当技術分野で公知である。有用な制御放出用結合剤は、それらの送達（例えば、粘膜の表面において、または体液の存在下）後の生理的条件下で、ゆっくり代謝される材料である。適切な結合剤には、以下に限定されないが、徐放製剤中で使用するために当技術分野で周知の生体適合性ポリマーおよびコポリマーが含まれる。そのような生体適合性化合物は非毒性であり、周囲組織に対して不活性であり、鼻の刺激、免疫応答、炎症などの顕著な有害な副作用を引き起こさないものである。それらは代謝されて、さらに生体適合性であり、かつ身体から容易に除かれる代謝産物になる。

本開示において使用するための例示的なポリマー材料には、以下に限定されないが、加水分解性エステル結合を有するコポリマーおよびホモポリマーのポリエステルから誘導されるポリマーマトリックスが含まれる。これらのいくつかは、当技術分野において、生分解性であること、および毒性がないかまたは低い分解産物に至ることが公知である。例示的なポリマーには、ポリグリコール酸およびポリ乳酸、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、およびポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）が含まれる。他の有用な生分解性または生体浸食生ポリマーには、以下に限定されないが、ポリ（イプシロン−カプロラクトン）、ポリ（イプシロン−カプロラクトン（aprolactone）−ＣＯ−乳酸）、ポリ（イプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）、ポリ（ベータ−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート（cyanoacrilate））のようなポリマー、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）（例えば、Ｌ−ロイシン、グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸など）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパルトアミド）、ポリアセタールポリマー、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリマレイミド（polymaleamides）、多糖類、およびそれらのコポリマーなどのヒドロゲルが含まれる。そのような製剤を調製する多くの方法は、当業者に周知である（例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems、J. R. Robinson（編）、Marcel Dekker, Inc.、New York、１９７８年を参照されたい）。他の有用な製剤には、制御放出マイクロカプセル（米国特許第４，６５２，４４１号および第４，９１７，８９３号）、マイクロカプセルおよび他の製剤を作製するのに有用な乳酸−グリコール酸コポリマー（米国特許第４，６７７，１９１号および米国特許第４，７２８，７２１号）、および水−可溶性ペプチド用徐放組成物（米国特許第４，６７５，１８９号）が含まれる。

本開示の医薬組成物は、典型的には、無菌であり、製造、貯蔵および使用の条件下で安定している。滅菌溶液は、本明細書において列挙されている成分の１種または組合せ物を含む適切な溶媒中、必要な量で本化合物を組み込み、次いで、必要な場合、ろ過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散液は、本化合物および／または他の生物学的活性剤を、基本的な分散媒体、および本明細書において列挙されているものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製される。滅菌粉末の場合、調製法には、化合物の粉末および任意の追加の所望成分が既に滅菌ろ過したその溶液から生じる、真空乾燥および凍結乾燥が含まれる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。

本開示の様々な処置方法によれば、本化合物は、処置または予防が求められる障害の管理に関連する従来の方法論に一貫するやり方で、対象に送達することができる。本明細書における開示によれば、予防有効量もしくは治療有効量の本化合物、および／または他の生物学的活性剤は、一時の間、ならびに選択された疾患もしくは状態、またはそれらの１つもしくは複数の症状を予防する、阻害する、および／または改善するのに十分な条件下で、そのような処置を必要とする対象に投与される。

本開示の化合物の投与は、予防目的または治療目的のいずれかとすることができる。予防的に与える場合、本化合物は任意の症状の前に与える。本化合物の予防的投与は、その後の疾患過程のいずれも予防するか、または改善するよう働く。治療的に与える場合、本化合物は、疾患または感染の症状の発症時（または直後）に与える。

予防目的および治療目的の場合、本化合物は、長期間にわたって、または繰り返し投与プロトコル（例えば、１時間ごと、毎日、または毎週の繰り返し投与プロトコル）で、連続送達（例えば、連続経皮送達、連続粘膜送達、または連続静脈内送達）により、経口経路によって、または単一ボーラス送達で、対象に投与することができる。治療有効投与量の本化合物は、臨床的に有意な結果をもたらして、本明細書において説明されている標的とする疾患または状態に関連する、１種もしくは複数の症状または検出可能な状態を緩和する、長期予防または処置レジメンの範囲内での繰り返し用量として、与えることができる。本文脈における有効投与量の決定は、典型的には、動物モデル研究、それに続くヒト臨床試験に基づいており、対象において、標的とする疾患症状または状態の発生または重症度を有意に低下する投与プロトコルによって、指針が示される。この点に関する適切なモデルには、例えば、マウス、ラット、鳥、イヌ、ヒツジ、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類、および当技術分野で公知の許容される他の動物モデルの対象が含まれる。あるいは、有効投与量はインビトロモデルを使用して決定することができる。そのようなモデルを使用して、通常の計算および調整しか必要としないで、治療有効量の本化合物を投与するための適切な濃度および用量が決定される（例えば、標的となる疾患の１種または複数の症状を緩和するのに有効な量）。代替的な実施形態では、本化合物の有効量または有効用量は、治療目的または診断目的のどちらかのために、本明細書において説明されている疾患または状態に相関する、１種または複数の選択される生物学的活性を単純に阻害するか、または強化することができる。

本化合物の実際の投与量は、対象の疾患の適応症および特定の状況（例えば、対象の年齢、サイズ、体の調子、症状の程度、感受性要因など）、投与時間および投与経路、同時投与される他の薬物または処置、ならびに対象において所望の活性または生物学的応答を惹起するための本化合物の具体的な薬理などの要因によって、変わり得る。投与量レジメンは、最適な予防的または治療的応答をもたらすよう、調整することができる。治療有効量とはまた、臨床期間中に、治療的に有益な効果が、本化合物および／または他の生物学的活性剤のいかなる毒性または有害性副作用を上回る量でもある。本開示の方法および製剤の範囲内における化合物および／または他の生物学的活性剤の治療有効量の非限定的範囲は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ体重などの、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。

投与量は、主治医により、標的部位（例えば、肺または体循環）において所望の濃度を維持するよう変え得る。より高い濃度またはより低い濃度は、送達形式、例えば、経表皮送達、直腸送達、経口送達、肺送達、骨内送達、または鼻腔内送達対静脈内送達または皮下送達または筋肉内送達に基づいて選択することができる。投与量は、投与製剤、例えば、粉末に対して肺内スプレー製剤、注射用粒子製剤または経皮送達製剤に対して徐放経口製剤などの放出速度に基づいて調整することもできる。

本明細書において開示されている化合物は、追加の治療剤と共投与することもできる。そのような薬剤には、以下に限定されないが、抗糖尿病剤、コレステロール低下剤、抗炎症剤、抗微生物剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、増殖因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物が含まれる。

本開示にはまた、哺乳動物の対象において、疾患および他の状態の予防および処置に使用するための、本明細書において記載されている医薬組成物、活性成分、および／またはそれらを投与する手段を含む、キット、パッケージ、および複数容器ユニットも含まれる。診断に使用するキットも提供される。一実施形態では、これらのキットには、本明細書に記載されている１つまたは複数の化合物を含有する、容器または製剤が含まれる。一例において、この構成要素は、対象に送達するために、医薬調製物中で製剤化される。本化合物は、バルク分配容器またはユニットまたは複数単位剤形に必要に応じて含有される。任意選択の分配手段、例えば肺または鼻内スプレー用アプリケータを提供することができる。パッケージ材料には、どのような処置目的、および／またはそれと一緒にパッケージされている医薬品をどのような様式で使用することがきるかを示したラベルまたは指示書が必要に応じて含まれる。

図１は、市販の適切に置換されている２−フェニルアセトフェノンを、本明細書に記載されている付属物Ａを有する、新規なＣＢ１選択的インバースアゴニスト化合物に変換する一般経路を図示している。例えば、１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエタノンを、ピペリジンおよび酢酸を含有する３７％のホルムアルデヒドを使用して、１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパ−２−エン−１−オンに変換することができる（工程ａ）。還流２−プロパノール中の、アクリロフェノンのヒドラジン水和物による処理により、３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールが生成する（工程ｂ）（J. Agric. Food Chem. １９７９年、２７巻、４０６頁）。このピラゾリンを、クロロギ酸メチルおよび４−クロロベンゼンスルホンアミドから得られた（４−クロロフェニル）スルホニルカルバミン酸メチルと縮合させ、ジアリールピラゾリンアシルスルホンアミドが得られた（工程ｃ）。この生成物を、還流クロロベンゼン中、五塩化リンにより塩素化して、先に記載した通り、塩化イミドイルが得られた（工程ｄ）（J. Med CheM. ２００４年、４７巻、６２７頁およびChe, Ber. １９６６年、９９巻、２８８５頁）。この塩化イミドイルを、メタノールおよびジクロロメタンの混合物中、トリエチルアミンの存在下、適切なアミジン塩酸塩と結合させジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドが得られた（工程ｅ）。この化合物を、キラルカラムを使用する分取ＨＰＬＣ条件に供すると、光学的に純粋なＲおよびＳ鏡像異性体が得られる。あるいは、ラセミ体のジアリールピラゾリンアリールスルホンアミドをキラルカラムで分離して、光学的に純粋な鏡像異性体のアシルスルホンアミドを得ることができ、このアミドを、工程ｄおよびｅにおいて示されているさらなる操作に個別に供することもできる。

実例１：

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化イミドイル化合物Ｖ（５００ｍｇ、１．０２ミリモル）に、メタノール：ジクロロメタン：Ｅｔ_３Ｎ（２：１：１）中にアセトアミジン塩酸塩（３．０６ミリモル）のプレミックスした混合物を、−７８℃で滴下添加し（工程ｅ）、一晩、室温まで加温した。この反応混合物をジクロロメタン中に抽出し、水で洗浄して、ヘキサン：ＥｔＯＡＣ（６：４）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（１−イミノエチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミンが３０〜４０％収率で得られた。ラセミ化合物を、（Ｒ，Ｒ）ＷｈｅｌＫ−Ｏ１を使用するキラル分取クロマトグラフィー（ｃｈｉｒａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）をさらに供すると、鏡像異性体Ｅ１およびＥ２が得られた。（分析：Ｅ１が３．２分、Ｅ２が４．１分、溶媒（Ｈｅｘ：ＤＣＭ：ＩＰＡ）４０：４０：２０＋０．１％ＴＦＡ（流速１ｍｌ／分））

実例２：
さらなる合成スキームが、図２に示されている。例えば、このスキームは、

を合成するために使用した。

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化イミドイル化合物Ｖ（５００ｍｇ、１．０２ミリモル）に、メタノール：ジクロロメタン：Ｅｔ_３Ｎ（２：１：１）中のヨウ化Ｓ−メチルイソチウロニウム（２．０４ミルモル）のプレミックスした混合物を、−７８℃で滴下添加し（工程ｆ）、一晩、室温まで加温した。この反応混合物をジクロロメタン中に抽出し、水で洗浄して、ヘキサン：ＥｔＯＡＣ（６：４）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、メチル−（（３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（（（４−クロロフェニル）スルホニル）イミノ）メチル）カルバミミドチオエートが３５〜４５％収率で得られた。

実例３：
さらなる合成スキームが、図３に示されている。例えば、このスキームは、

を合成するために使用した。

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化イミドイル化合物Ｖ（１００ｍｇ、０．２０３ミリモル）に、メタノール：ジクロロメタン：Ｅｔ_３Ｎ（２：１：１）中のヨウ化Ｓ−メチルイソチウロニウム（２．０４ミルモル）のプレミックスした混合物を、−７８℃で滴下添加し（工程ｆ）、一晩、室温まで加温した。この反応混合物をジクロロメタン中に抽出し、水で洗浄して、ヘキサン：ＥｔＯＡＣ（６：４）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、Ｓ−メチルアミジノ化合物が３５〜４５％収率で得られた。ＣＨ_３ＣＮ中のこの化合物に、ジメチルアミンおよびピリジンを加え（工程ｇ）、７５℃で３時間、加熱した。この反応混合物を冷却して、溶媒を蒸発させた。粗製反応混合物を水で洗浄し、ジクロロメタンに抽出した。次に、濃縮したジクロロメタン抽出物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドが、２工程にわたって３６％（４０ｍｇ）収率で得られた。

以下の表１は、構造に基づいた、いくつかの化合物に関するインビトロおよびインビボデータをまとめている。

合成化合物：

追加の化合物：

表１に開示されている化合物は、表２にも示されており、表２には、追加の化合物が含まれる。それらは、図１、図２、または図３において示されている通り、同様にして調製した。

マウスの脳膜中で放射リガンド置換アッセイを使用すると、化合物２の鏡像異性体（化合物２Ｅ１）の１つのＫｉは９ｎＭである。マウスに１０ｍｇ／ｋｇを投与して１時間後に、その組織レベルを測定すると、血漿レベルは、経口またはｉ．ｐ．投与後には同等であり（良好な経口バイオアベイラビリティを示す）、脳組織レベルは、血漿レベルの＜２％であり、脳浸透性／末梢選択性が低いことを示した。マウスにおいて１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物２を経口投与した１時間後に、血漿中の代謝産物の生成をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってモニターした。期待される通り、この化合物はインビボで代謝されて、アミジン部分および代謝産物が遊離された（図１中の構造４ＩＶ）。ＣＢ_１Ｒアンタゴニズムに加えて、無傷の化合物およびその代謝的開裂を受けたアミジン部分の両方は、ＬＰＳ処置済みマウス由来の肺のホモジネート中、１μＭ濃度において、ｉＮＯＳ活性を約４８％および３７％阻害することができた（図４）。食餌誘導性肥満症（ＤＩＯ）マウスによるマウスを１４日間、経口により化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ／日）で処置した。結果を図５Ａ〜５Ｇに示す。化合物２は、体重（図５Ａ）、食物摂取量（図５Ｂ）、高レプチン血症（図５Ｃ）、肝臓ＴＧ（図５Ｄ）を低下させ、ＨＦＤ誘導性グルコース不耐性（図５Ｅ）、インスリン抵抗性（図５Ｆ）、および高インスリン血症（図５Ｇ）を抑止した。データは、群あたり５〜６匹のマウスからの平均値±ＳＥＭを表す。^＊（Ｐ＜０．０５）は、（ＳＴＤ）食餌対照と有意差があることを示す。^＃は、ビヒクル処置ＨＦＤ群と比べて、有意な処置効果（Ｐ＜０．０５）があることを示す。食物摂取量は、最初の週の間に、約２０％低下し、体重は、ビヒクル処置ＤＩＯマウスに比べて約１０％、連続的に低下したが、通常の食餌でやせているマウスの重量よりも、有意に重く維持された。グルコース耐性およびインスリン感度は、ｉ．ｐ．のグルコース耐性およびインスリン感度試験を使用し、処置の最後の２日間に決定した。ＤＩＯマウスは、グルコース不耐性（１．５ｇ／ｋｇのｉ．ｐ．グルコース負荷後の血糖は、やせているマウスよりも高くなり、かつベースラインにもどるまで長くかかる）およびインスリン抵抗性（インスリンにより血糖の低下が弱まる）を示す。化合物２により処置したＤＩＯマウスでは、これらのパラメータの両方とも、ほとんど完全に正常化した。

ズッカー糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットは、極端な高血糖を生じる進行性β細胞損失を伴う２型糖尿病の一般的に使用される動物モデルである。最近、本発明者らは、末梢でのＣＢ_１Ｒアンタゴニズムにより、浸潤性の炎症誘発性マクロファージにおいて、ＣＢ_１Ｒを遮断することにより、β細胞損失が防止されることを示した。（Jourdanら、Nature Med ２０１３年、１９巻（９号）：１１３２〜１１４０頁）。これは、２型糖尿病における、末梢ＣＢ_１Ｒアンタゴニストの治療可能性に焦点をあてたものである。化合物２は、ＺＤＦラットにおいて、血糖の上昇、ならびにインスリンおよびｃ−ペプチドレベルの並行的低下を防止し（図６）、これは、最近報告された通り、β細胞損失が防止されることを示している（Jourdanら、Nature Med ２０１３年、１９巻（９号）：１１３２〜１１４０頁）。

線維症は、慢性炎症および創傷治癒に伴う、筋線維芽細胞による過度の細胞外マトリックス沈着に起因しており、腎臓、肺および肝臓を含む多くの臓器中の重要な発病過程である。プロトタイプのＣＢ_１Ｒアンタゴニストであるリモナバンは、肝線維症のマウスモデルにおいて、抗線維化効果を有することが報告されているので（Teixeira-Clerc、Nature Med ２００６年、１２巻（６号）、６７１〜６７６頁）、本発明者らも、マウスのＣＣｌ_４誘導性肝線維症モデルを使用し、化合物２のインビボ有効性を評価した。リモナバンの有効性と化合物２のそれを比較するために、本発明者らは、リモナバンまたは化合物２Ｅ１のいずれかでマウスを処置した（図７）。化合物２Ｅ１は、シリウスレッド染色およびマッソントリクローム染色によって示される通り、肝臓中のＣＣｌ_４誘導性コラーゲン沈着の低下において、リモナバンよりも効果的であった（図７Ｂ、Ｄ）。重要なことに、ＣＣｌ_４誘導性のｉＮＯＳ免疫染色の強度が、化合物２Ｅ１によって劇的に弱まったが、リモナバンによっては弱まらなかった（図７Ｃ）。このことは、ＣＢ_１ＲおよびｉＮＯＳに対する、化合物２Ｅ１による二重標的化により、一層高いインビボ有効性がもたらされることを示し得る。総合的に、化合物２Ｅ１は、肝臓の線維症において、リモナバンよりも高い抗線維化有効性を示した。

メトホルミンなどのビグアニドのグアニジンなどのＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）のアクチベータは、それらのＡＭＰＫ活性化特性による、糖尿病の処置に有用である（Hardieら、Chem & Biol ２０１２年、１９巻（１０号）、１２２２〜１２３６頁）。組換えＡＭＰＫ活性アッセイの使用により、ある種の実施形態のグアニジンアナログに、ＡＭＰＫ活性化のスクリーニングを行った。本化合物は、様々な程度でＡＭＰＫを活性化した一方、リモナバンは１μＭにおいてＡＭＰＫ活性に対して効果がなかった（図８）。

本発明者らの発明の原理を適用することができる、多くの可能な実施形態を鑑みると、例示的な実施形態は、本発明の例に過ぎないことを認識すべきであり、本発明の範囲に対して限定があると見なすべきではない。

Claims (40)

1. 以下の構造
   

   

   （式中、Ａはアミジノ含有部分、ヒドラジノ含有部分、
   

   

   であり、
   Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノから独立して選択され、
   ＸはＳＯ_２またはＣ＝Ｏであり、
   Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^２０はそれぞれ、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノから独立して選択され、
   Ｒ^２１は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノであり、
   Ｍは、ＳまたはＳｅであり、
   ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり、
   ｍ、ｘおよびｙは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
   ｄは、０または１であり、
   ｚは、１または２である）
   を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
2. Ａが、
   

   

   （式中、Ｒ^４は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノから選択され、Ｒ^５は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノから選択される）
   の構造を有するアミジノ含有部分である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^４が、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはアシルである、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^５が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アミノ、フェニル、ヘテロアリール、アシルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項２または３に記載の化合物。
5. Ｒ^４がＨである、請求項２または４に記載の化合物。
6. Ａの前記アミジノ含有部分が、以下の構造
   

   

   （式中、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノから独立して選択される）
   を有するビグアニジノ含有部分である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^４およびＲ^６がそれぞれ、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立して選択される、請求項６または７に記載の化合物。
9. Ａが、以下の構造
   

   

   （式中、Ｒ^９は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノである）
   を有するヒドラジノ含有部分である、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^９が、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
11. ａおよびｃがそれぞれ１であり、Ｒ^１がハロゲンであり、Ｒ^３がハロゲンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. ｂが０である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. ＸがＳＯ_２である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. Ａが、
    

    

    （式中、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（アルキル）、フェニル、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＳＯ_２である）
    である、請求項１に記載の化合物。
15. 以下の構造
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
16. Ａが、−ＮＨ−ＮＨ_２である、請求項１５に記載の化合物。
17. 以下の構造
    

    

    を有する、請求項２に記載の化合物。
18. Ｒ^５が、メチル、フェニル、−ＮＨＢｏｃ、ピリジニル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリニル、ピロリジニル、または−Ｎ（メチル）_２である、請求項１７に記載の化合物。
19. 以下の構造
    

    

    （式中、Ｒ^１４は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノである）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
20. Ｒ^１４が、Ｈ、アシル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
21. 以下の構造
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
22. 以下の構造
    

    

    （式中、Ｒ^１５は、Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているカルボキシル、アシル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているホスホニル、必要に応じて置換されているホスフィニル、必要に応じて置換されているボロネート、必要に応じて置換されているシリル、またはイミノである）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
23. Ｒ^１５が、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはアミノである、請求項２２に記載の化合物。
24. Ｓ−鏡像異性体
    

    

    である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
25. Ａが、治療骨格の少なくとも一部分を構成する、請求項１に記載の化合物。
26. 前記治療骨格が、抗糖尿病剤、抗がん剤、または抗肥満剤を含む、請求項２５に記載の化合物。
27. 以下の構造
    

    

    を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
28. （ｉ）ＣＢ_１受容体媒介性骨格および（ｉｉ）第２の治療骨格を含む化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
29. 前記第２の治療骨格が、抗糖尿病剤、抗がん剤、または抗肥満剤を含む、請求項２８に記載の化合物。
30. ３−フェニル−Ｎ’−フェニル−Ｎ−イミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド化合物である、請求項２８または２９に記載の化合物。
31. 前記ＣＢ_１受容体媒介性骨格が、３−フェニル−Ｎ’−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド骨格を含む、請求項２８または２９に記載の化合物。
32. ４〜８時間の血漿中半減期を有する、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
33. 末梢組織におけるＣＢ_１受容体を優先的に標的とする一方、脳組織中のＣＢ_１受容体とは相互作用しない、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
34. 請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
35. 対象において、肥満症、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患およびアルコール性脂肪肝疾患、肥満症の共存症、動脈硬化性心疾患の素因になる脂質異常症、糖尿病性腎症、または痛風を処置するための方法であって、それを必要とする該対象に、治療有効量の請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
36. 前記対象において、肥満症を処置するステップを含む、請求項３５に記載の方法。
37. 前記対象において、糖尿病を処置するステップを含む、請求項３５に記載の方法。
38. 対象において、脂肪組織の沈着を予防するかまたは元に戻す方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
39. 前記化合物を投与しても、実質的に、神経精神医学的な有害作用を引き起こさない、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記化合物の投与により、脳内最高濃度と血漿中最高濃度の比が０．１未満となる、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の方法。

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