[go: up one dir, main page]

JP2014508747A - ３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物 - Google Patents

３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2014508747A
JP2014508747A JP2013553069A JP2013553069A JP2014508747A JP 2014508747 A JP2014508747 A JP 2014508747A JP 2013553069 A JP2013553069 A JP 2013553069A JP 2013553069 A JP2013553069 A JP 2013553069A JP 2014508747 A JP2014508747 A JP 2014508747A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
quinazolinone
methyl
phenyl
ethynyl
ylethynyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013553069A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5831997B2 (ja
Inventor
カマル、アハメド
スルタナ、ファルヒーン
ヴィジャヤ バラティ、エルラ
ヴァーリ ヴェーンカタ シュリーカーント、イエラーメーリ
ヴィスワナート、アルートラ
スワプナ、ポナンパーリー
Original Assignee
カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ filed Critical カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ
Publication of JP2014508747A publication Critical patent/JP2014508747A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5831997B2 publication Critical patent/JP5831997B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

６０のヒトがん細胞株に対する有望な抗がん活剤として一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物を提供する。Ｒ１＝Ｈ，ＯＨ，ＯＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ，ＯＨＣＨ３，ＯＣＨ３，ＮＯ２；Ｒ３＝Ｈ，ＯＨ，ＯＣＨ３，Ｆ，Ｃｌ；Ｒ２＋Ｒ３＝−ＯＣＨ２Ｏ−；Ｒ４＝Ｈ，ＯＨ，ＣＨ３，ＯＣＨ３；Ｒ５＝Ｈ，ＯＨ，ＣＨ３，ＯＣＨ３；Ｒ６＝Ｈ，ＯＣＨ３

Description

本発明は、有望な抗がん剤として一般式Ａに示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物、およびその生成プロセスに関する。
Figure 2014508747
一般式Ａに示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物における代表的な化合物の構造式は以下の通りである：
Figure 2014508747
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）、ＤＮＡ複製および修復、細胞増殖および細胞分化および細胞自然死を含むゲノム修復に関連する様々な生理機能を有するクロマチンと結合する核酵素。これらＰＡＲＰ酵素を抑制すると、ゲノムの機能障害が生じ、最終的に細胞死に至る（Ferraris,D.V.J.Med.Chem.2010,53,4561）。
キナゾリノン（１）は、天然起源のアルカロイドであり、生理活性の天然物と合成化合物との成長種における中心構造サブユニットでもある(Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.2004,21,650''and also D'yakonov, A.L.;Telezhenetskaya,M.V.Chem.Nat.Comput.1997,33,221)。
近年、様々なキナゾリノン化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）および多剤耐性関与タンパク質（ＭＲＰ１）の二重抑制剤として知られている。これらのタンパク質は腫瘍細胞に耐性をもたらすため、これらのタンパク質を抑制することは、がん化学療法において有用であった(Wang,S.;Ryder,H.;Pretswell,I.;Depledge,P.;Milton,J.;Hancox,T.C.;Dale,I.;Dangerfield,W.;Charlton,P.;Faint,R.;Dodda,R.;Hassan,S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,571)。
近年、キナゾリノン化合物のライブラリは、塩基窒素を備える３−置換脂肪族鎖という決定的な構造的特徴を有する２−スチリルキナゾリノン化合物を含んでおり、様々ながん
細胞株に対する細胞毒性を示す(Liu,J.F.;Kaselj,M.;Isome,Y.;Ye,P.;Sargent,K.;Sprague,K.;Cherrak,D.;Wilson,C.J.;Si,Y.;Yohannes,D.;Ng,S.C.JCombChem.2006,8,7-10)。
様々な置換２−フェニル−４−キナゾリノン及び２，３−ジヒドロ−２−フェニル−４−キナゾリノンは、卵巣がん１Ａ９及びＰ−糖タンパク質耐性ＫＢ−ＶＩＮ細胞株に対して、高い選択性で細胞毒性を示す。これらの化合物はチューブリン重合抑制剤として作用する(Hour,M.J.;Huang,L.J.;Kuo,S.C.;Xia,Y.;Bastow,K.;Nakanishi,Y.;Hamel,E.;Lee,K.H.J.Med.Chem.2000,43,4479)。
さらに、新種の２−スチリル置換４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体（２）は、チューブリン重合の抑制により抗がん活性を示すという薬理活性な化合物において重要な成分を形成する(Jiang,J.B.;Hesson,D.P.;Dusak,B.A.;Dexter,D.L.;Kang,G.J.;Hamel,E.J.Med.Chem.1990,33,1721”and also Raffa,D.;Edler,M.C.;Daidone,G.;Maggio,B.;Merikech,M.;Plescia,S.;Schillaci,D.;Bai,R.;Hamel,E.Eur.J.Med.Chem.2004,39,299)。
一方、２−メチルキナゾリノン及び２−アリールキナゾリノンを含有する新系列は、ＤＮＡ修復酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの抑制剤として作用する(Griffin,R.J.;Srinivasan,S.;Bowman,K.;Calvert,A.H.;Curtin,N.J.;Newell,D.R.;Pemberton,L.C.;Golding,B.T.J.Med.Chem.1998,41,5247)。
近年、３−アリールエチニル置換キノリン−８−カルボキサミドの系列が合成され、新種のＰＡＲＰ抑制剤として知られている(Lord,A.M.;Mahon,M.F.;Lloyd,M.D.;Threadgill,M.D.J.Med.Chem.2009,52,868-877)。さらに３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（３）の
新系列が合成されている。これは、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１及びｍＴＯＲキナーゼを対象とするＰＩ３Ｋ経路の必須成分に対して低マイクロモル抑制を示す。これらの化合物は、単分子層ヒトがん細胞培養と３次元がんモデルの双方において著しい増殖抑制作用を示し、これらは、ＰＩ３Ｋ／ＰＤＫ１／ｍＴＯＲ多重抑制剤として知られている(Barile,E.;De,S.K.;Carlson,C.B.;Chen,V.;Knutzen,C.;Riel-Mehan,M.;Yang,L.;Dahl,R.;Chiang,G.;Pellecchia,M.)。
近年、構造−活性関係の研究によれば、硬い三重結合の機能性は、エチニルトリアゾールリボヌクレオシドへの実際の抗ウイルス活性および増殖抑制作用に寄与する。エチニルトリアゾールリボヌクレオシドは、生体内外の双方のすい臓がんＭｉａＰａＣａ−２細胞に対して、細胞自然死に起因する増殖抑制作用を強く示す。
エチニル基の役割は、付加されたπ電子共役系によるものと思われる。π電子共役系は、より大きな芳香族結合表面と共役系を補完するより良い形状とにより与えられる強力な相互作用によって、対応する生物学的標的に有益な結合特性を提供する。(Wan J,Xia Y,Liu Y,Wang M,Rocchi P,Yao J,Qu F,Neyts J,Iovanna JL,Peng L.J.Med.Chem.2009,52,1144-1155)。
この状況を考慮すると、いくつかのアリールエチニル基はキナゾリノンのＮ−３位に組み込まれている。さらに、キナゾリノン環の２位においても構造変化が行われている。従って、新しく設計され合成された分子は、キナゾリノン及びフェニルエチニル部分からなり、ＰＡＲＰの抑制に作用すると思われる有望な抗がん活性を有する。また、これらは、構造的に単純で小さい分子である。
Figure 2014508747
本発明の主な目的は、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物の生成に係るプロセスを提供することである。
本発明のさらに別の目的は、抗がん剤としての、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物を提供することである。
（発明の概要）
以上に基づき、本発明は、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物を提供する。
Figure 2014508747
本発明のさらに別の実施態様において、３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物の代表的な群の構造式は以下の通りである：
Figure 2014508747
本発明のさらに別の実施態様において、前記化合物は、抗がん剤として有効である。
本発明のさらに別の実施態様において、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物における前記化合物の化学式は、以下の通りである：
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ａ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｂ）；
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｃ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｄ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｅ）；
（Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｆ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｇ）
（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｈ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｉ）；
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｊ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（２−メチル−４−フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｋ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｌ）；
（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｍ）；
（Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｎ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｃ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）フェニル）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｄ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｅ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｆ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｇ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｈ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｉ）；
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｊ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｋ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｌ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｍ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−クロロスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｎ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ａ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｂ）；
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｃ）
；
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｄ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｅ）；
（Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｆ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｇ）；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｈ）；（Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｉ）；（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｊ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｋ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｌ）；
（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｍ）；
（Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｎ）
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ａ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｂ）；
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｃ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｄ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｅ）；
（Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｆ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｇ）；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｈ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｉ）；
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｊ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｋ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｌ）；
（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｍ）；
（Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｎ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ａ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｂ）；
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｃ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｄ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｅ）；
（Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｆ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｇ）；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｈ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｉ）；
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｊ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｋ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｌ）；
（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｍ）；
（Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｎ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（９ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（９ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１０ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１０ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１１ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１１ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１２ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１２ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１３ａ）；（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１３ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１４ａ）；
（Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１４ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１５ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１５ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１６ａ）；
（Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１６ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１７ａ）；
（Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１７ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１８ａ）；（Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１８ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１９ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１９ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２０ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２０ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２１ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２１ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２２ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２２ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２３ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２３ｂ）。
本発明のさらに別の実施態様において、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物の構造式は以下の通りである：

Figure 2014508747
Figure 2014508747
Figure 2014508747
Figure 2014508747
Figure 2014508747
Figure 2014508747
Figure 2014508747
本発明のさらに別の実施態様において、３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は抗がん剤として有用である。
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、９つのがん型−白血病細胞株、非小細胞肺細胞株、結腸細胞株、ＣＮＳ細胞株、腎臓細胞株、前立腺細胞株、卵巣細胞株、乳細胞株および黒色腫細胞株−に由来する６０のヒトがん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示す。
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、６つの白血病のがん細胞株（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＳＲ、ＲＰＭＩ−８２２６）に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．６６から３．２６、０．６３４から１．５４、２．４５から３．８５、及び０．３９５から４．６６μＭの範囲内となる。
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、９つの非小細胞肺がん細胞株（Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２２）に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、２．２２から１３．１、１．２４から１．７１、１．８２から６．０９、及び２．４８から４０．５μＭの範囲内となる。
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、７つの結腸がん細胞株（ＣＯＬＯ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２、ＳＷ−６２０）対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．９９から４．０８、１．０３から１．９５、１．８１から３．３３、及び１．２２から１７．２μＭの範囲内となる。
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−ア
リールエチニル置換キナゾリノン化合物は、６つのＣＮＳがん細胞株（ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、Ｕ２５１）対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、２．８５から６．９１、１．３０から１．６２、１．８７から７．９０、及び７．４０μＭの範囲内となる。
本発明のさらに別の実施態様において、前記式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、８つの腎臓がん細胞株（７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０、ＵＯ−３１、ＲＸＦ３９３）に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．５６から３．７７、０．３７０から２．１５、１．８８から５．０８、及び４．９１μＭの範囲内となる。
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、２つの前立腺がん細胞株（ＰＣ−３、ＤＵ−１４５）に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、３．２４から４．８７、０．４１９から２．１９、及び３．４２から３．６７μＭの範囲内となる。
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、７つの卵巣がん細胞株（ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＳＫ−ＯＶ−３）に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、３．０９から２０．６、１．３９から２．４５、２．２３から１０．９、及び１９．３μＭの範囲内となる。
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、６つの乳がん細胞株（ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ５７８Ｔ、ＴＤ−４７Ｄ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＢＴ−５４９）に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、２．０２から３．８９、１．１４から１．６１、２．２０から８．６０、及び３．８０から６３．８μＭの範囲内となる。
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、９つの黒色腫がん細胞株（ＬＯＸ ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、ＵＡＣＣ−６２）に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．７７から４．５４、１．３５から１．６７、１．４９から８．４２、及び１．８５から４２．６μＭの範囲内となる。
本発明のさらに別の実施態様において、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物の生成プロセスであり、前記プロセスは、以下のステップからなる：
（ｉ）４−ヨード−２−メチルベンゼンアミン（２４）と、フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、６−メトキシナフタレン、３−ピリジル、２−チオフェニルエチニル化合物を示す式（２５ａ−ｅ）の置換アリール（ヘテロ）エチニル化合物とを、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４、助触媒としてＣｕＩ、塩基としてブチルアミン、および溶媒としてエーテルを用いる薗頭カップリング条件を採用して処理し、その反応を６−８時間行うことによって、Ｇがフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、６−メトキシナフタレン、３−ピリジル、２−チオフェニルで示される２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼ
ンアミン化合物（２６ａ−ｅ）を得る：
Figure 2014508747
 （ii）アントラニル酸（２７）と無水酢酸とを、１５０−１５５℃の温度範囲、３０−４５分間処理することにより、２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）を得る；
Figure 2014508747
 （iii）ステップ（ｉ）で得られた２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミ
ン化合物（２６ａ−ｅ）と、ステップ（ii）で得られた２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）とを、１２０−１２５℃の還流条件下で加熱された酢酸において、８−１０時間混合することにより、２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ−ｅ）を得る；
Figure 2014508747
 （iv）ステップ（iii）で得られた２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチ
ニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ−ｅ）と、式３０ａ−ｎ、３１ａ−ｂ、３２ａ−ｂおよび３３ａ−ｂのアルデヒド類とを、１２０−１２５℃の還流条件下で加熱された酢酸において、８−１０時間処理することにより、一般式（Ａ）の４ａ−ｎから８ａ−ｎ、９ａ−ｂから２３ａ−ｂで示される最終化合物を得る；
Figure 2014508747
式３０ａ−ｎ、３１ａ−ｂ、３２ａ−ｂ、３３ａ−ｂ、２５ａ−ｅ、２６ａ−ｅ、２９ａ−ｅの化合物の構造式を示す。 スキーム１は、一般式Ａで示す化合物の生成フロー図を示しており、試薬および条件は、（ｉ）置換フェニルアセチレン誘導体、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｕｌ、ＢｕＮＨ２、エーテル、室温２５から３０℃、６時間；（ii）Ａｃ２Ｏ、１５０℃、３０分間；（iii）アリールエチニルアニリン誘導体、ＡｃＯＨ、還流、８時間；(iv)置換アルデヒド類、ＡｃＯＨ、還流、８時間、である。
３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、様々な細胞株において、有望な抗がん活性を示す。合成された分子には、計り知れない生物学的意義がある。これによれば、スキーム１に図示されるように、新しい同族種が設計されて合成されることになる。それは、以下のようになる：
（ｉ）様々なフェニルアセチレンと４−ヨード−２−メチルベンゼンアミンとを薗頭カップリングにより反応させる。
（ii）１５０℃、３０分で無水酢酸と反応させることにより、アンスラニル酸を環化させる。
（iii）還流条件下の酢酸において２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミ
ンと２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンとの反応を組み込むことにより、２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得る。
（iv）有望な抗がん剤として３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンと様々な置換アルデヒド類とを室温で反応させることにより合成され、最終化合物として得られる。
（ｖ）カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルムおよびメタノールのような異なる溶媒を用いて精製する。
３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、６０のヒトがん細胞株に対して、著しい抗がん活性を示す。
以下の実施例は本発明の一例であり、これにより本発明の範囲を限定して解釈されるものではない。
（実施例１）
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｂ）
４−ヨード−２−メチルベンゼンアミン（２４、２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、エチニルベンゼン（２５ａ、１０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６９．３ｍｇ、０．０６相当）、助触媒としてＣｕＩ（２２．８ｍｇ，０．１２相当）、塩基としてブチルアミン（２６１ｍｇ、３相当）、および溶媒としてエーテルを用いる薗頭カップリング条件を採用することにより反応させ、その反応を６時間行った。ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、その反応混合物を水層からエーテル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。さらに、その化合物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン１：９）６０−１２０を用いて精製した。これにより、純粋な生成物として、２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミン化合物（２６ａ）を得た。
アントラニル酸（２７、１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と無水酢酸とを１５０℃で反応させて３０分還流した。その反応の完了後、炭酸水素ナトリウムを添加して、水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。これにより、純粋な生成物として２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）を得た。
２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミン（２６ａ、２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（２８、１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸中で撹拌し溶液として、８時間還流した。ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。これにより、２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ）を得た。
２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ、３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｂ、１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸において反応させた。
それから、その結果混合物を還流条件下で８時間撹拌した。そして、その反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
その結果生成物（４ｂ）を、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いることにより、精製した。
Mp161-162℃; 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6,200MHz) δ 8.29(s,1H), 8.27(d,J=15.1Hz,1H), 7.77(d,J=3.6Hz,2H), 7.57(d,J=9.4,1H), 7.52(dd,J=3.9,7.5Hz,2H), 7.46(t,J=3.9Hz,1H),
7.40-7.27(m,3H), 7.26-7.06(m,6H), 6.25(d,J=15.3Hz,1H), 2.16(s,3H); LRMS(ESI,m/z)455(M)+
（実施例２）
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｃ）
４−ヨード−２−メチルベンゼンアミン２４（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、エチニルベンゼン（２５ａ、１０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６
９．３ｍｇ、０．０６相当）、助触媒としてＣｕＩ（２２．８ｍｇ、０．１２相当）、塩基としてブチルアミン（２６１ｍｇ、３相当）、および溶媒としてエーテルを用いる薗頭カップリング条件を採用することにより反応させ、その反応を６時間行った。ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、その反応混合物を水層からエーテル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。さらに、その化合物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン１：９）６０−１２０を用いて精製した。これにより、純粋な生成物として、２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミン化合物（２６ａ）を得た。
アントラニル酸（２７、１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と無水酢酸とを１５０℃で反応させて３０分還流した。その反応の完了後、炭酸水素ナトリウムを添加して、水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。これにより、純粋な生成物として２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）を得た。
２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミン（２６ａ、２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（２８、１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸中で撹拌し溶液として、８時間還流した。ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。これにより、２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ）を得た。
２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ、３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｃ、１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸において反応させた。それから、その結果混合物を還流条件下で８時間撹拌した。そして、その反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その結果生成物（４ｃ）を、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いることにより、精製した。
Mp170-172℃; 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6,200MHz) δ 8.26(s,1H), 8.02(d,J=15.2Hz,1H), 7.88-7.62(m,3H), 7.57-7.33(m,6H), 7.26-7.16(m,3H), 7.03(d,J=8.3Hz,1H), 6.81(d,J=8.3Hz,1H), 6.52(d,J=15.2Hz,1H), 1.82(s,3H); LRMS(ESI,m/z)471(M)+
（実施例３）
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）フェニル）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｄ）
４−ヨード−２−メチルベンゼンアミン２４（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチニルベンゼン（２５ｂ、１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６９．３ｍｇ、０．０６相当）、助触媒としてＣｕＩ（２２．８ｍｇ、０．１２相当）、塩基としてブチルアミン（２６１ｍｇ、３相当）、および溶媒としてエーテルを用いる薗頭カップリング条件を採用することにより反応させ、その反応を６時間行った。ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、その反応混合物を水層からエーテル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。さらに、その化合物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン１：９）６０−１２０を用いて精製した。これにより、純粋な生成物として、４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼンアミン（２６ｂ）を得た。
アントラニル酸（２７、１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と無水酢酸とを１５０℃で反応させて３０分還流した。その反応の完了後、炭酸水素ナトリウムを添加して、水層から酢酸エ
チル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。これにより、純粋な生成物として２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）を得た。
４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼンアミン（２６ｂ、２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８、１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸中で撹拌し溶液として、８時間還流した。
ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。これにより、３−（４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ｂ）を得た。
３−（４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ｂ、４０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｄ、１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸において反応させた。
それから、その結果混合物を還流条件下で８時間撹拌した。そして、その反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
その結果生成物（５ｄ）を、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いることにより、精製した。
Mp93-95℃; 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6,200MHz) δ 8.23(d,J=15.9Hz,1H), 8.20(s,1H), 7.79-7.66(m,3H), 7.51-7.34(m,6H), 7.26(s,1H), 7.10(d,J=8.3Hz,1H), 6.89(d,J=8.3Hz,1H), 6.21(d,J=15.2Hz,1H), 6.18(s,1H), 2.06(s,3H), 1.14(s,9H); LRMS(ESI,m/z)527(M)+
（実施例４）
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｌ）；
４−ヨード−２−メチルベンゼンアミン２４（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、２−エチニル−６−メトキシナフタレン（２５ｃ、１８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６９．３ｍｇ、０．０６相当）、助触媒としてＣｕＩ（２２．８ｍｇ、０．１２相当）、塩基としてブチルアミン（２６１ｍｇ、３相当）、および溶媒としてエーテルを用いる薗頭カップリング条件を採用することにより反応させ、その反応を６時間行った。ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、その反応混合物を水層からエーテル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。さらに、その化合物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン１：９）６０−１２０を用いて精製した。これにより、純粋な生成物として、４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルベンゼンアミン（２６ｃ）を得た。
アントラニル酸（２７、１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と無水酢酸とを１５０℃で反応させて３０分還流した。その反応の完了後、炭酸水素ナトリウムを添加して、水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。これにより、純粋な生成物として２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）を得た。
４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルベンゼンアミン（２６ｃ）と、２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（２８
、１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸中で撹拌し溶液として、８時間還流した。ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。これにより、３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ｃ）を得た。
３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ｃ、４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、３，４，５−ｔｒｉメトキシベンズアルデヒド（３０ｌ、１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸において反応させた。それから、その結果混合物を還流条件下で８時間撹拌した。そして、その反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その結果生成物（６ｌ）を、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いることにより、精製した。
Mp129-130℃; 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6,200MHz) δ 8.79(t,J=8.5,1H), 7.99(s,1H), 7.87(d,J=14.5Hz,1H), 7.81-7.63(m,5H), 7.59-7.44(m,3H), 7.24(d,J=10.2Hz,1H), 7.14(dd,J=2.9,7.7Hz,2H), 7.08(s,1H), 6.49(s,1H), 6.41(d,J=15.3Hz,1H), 3.93(s,3H), 3.80(s,9H),2.20(s,3H); LRMS(ESI,m/z)609(M)+
生物活性
いくつかの生物活性の研究が、アメリカ、メリーランド州の国立がん研究所（ＮＣＩ）で行われた。
抗がん活性：表１に示すように、その化合物について、９つのがん型（白血病細胞株、非小細胞肺細胞株、結腸細胞株、ＣＮＳ細胞株、腎臓細胞株、前立腺細胞株、卵巣細胞株、乳細胞株および黒色腫細胞株）に由来する６０のヒトがん細胞に対する抗がん活性を評価した。
それぞれの化合物について、それぞれの細胞株との反応曲線を作成した。この際、細胞株は、５つの濃度のうち最小のものを１０倍希釈して調整された。
４８時間連続して薬物暴露させたプロトコルを用いて、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）タンパク質測定を行い、細胞の生存能力または成長を評価した。
なお、表１では、６０の細胞株における４ｂ、４ｃ、５ｄおよび６ｌの化合物について、ＧＩ５０で評価しており、ＧＩ５０は、処理された細胞の成長を未処理の細胞の成長の５０％に半減するのに必要な濃度を示す。また、― ａは、その細胞株では半減しないことを示し、― ｂは、その用いられた濃度ではＧＩ５０の数値が得られないことを示す。
Figure 2014508747
表２では、６０の細胞株における４ｂ、４ｃ、５ｄおよび６ｌの化合物について、Ｌｏｇ１０ＧＩ５０のグラフ中央値（ＭＧ＿ＭＩＤ）で評価しており、Ｌｏｇ１０ＧＩ５０は、正味の細胞成長を５０％抑制するｍｏｌ／Ｌ濃度の対数値を示す。
Figure 2014508747
表３では、６０の細胞株における４ｂ、４ｃ、５ｄおよび６ｌの化合物について、Ｌｏｇ１０ＬＣ５０のグラフ中央値（ＭＧ＿ＭＩＤ）で評価しており、Ｌｏｇ１０ＬＣ５０は、正味の細胞死を５０％とする化合物濃度の対数値を示す。
Figure 2014508747
表４では、６０の細胞株における４ｂ、４ｃ、５ｄおよび６ｌの化合物について、ｌｏｇ１０ＴＧＩのグラフ中央値（ＭＧ＿ＭＩＤ）で評価しており、ｌｏｇ１０ＴＧＩは、正味の細胞成長を完全に抑制した結果の化合物濃度の対数値を示す。
Figure 2014508747
発明の効果
１．一般式（Ａ）で示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物を提供する。
２．さらに、一般式（Ａ）で示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物の精製プロセスを提供する。

Claims (15)

  1. 一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
    Figure 2014508747
  2. 下記の化学式で示される、請求項１に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ａ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｂ）；
    （Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｃ）；
    （Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｄ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｅ）；
    （Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｆ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｇ）
    （Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｈ）；
    （Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｉ）；
    （Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｊ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（２−メチル−４−
    フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｋ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｌ）；
    （Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｍ）；
    （Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｎ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ａ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｂ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｃ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）フェニル）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｄ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｅ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｆ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｇ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｈ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｉ）；
    （Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｊ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｋ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｌ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｍ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−クロロスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｎ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ａ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｂ）；
    （Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｃ）；
    （Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｄ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｅ）；
    （Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｆ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｇ）；
    （Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｈ）；（Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｉ）；（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｊ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｋ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｌ）；
    （Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｍ）；
    （Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｎ）
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ａ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｂ）；
    （Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｃ）；
    （Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｄ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｅ）；
    （Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｆ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｇ）；
    （Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｈ）；
    （Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｉ）；
    （Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｊ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｋ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｌ）；
    （Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｍ）；
    （Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｎ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ａ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｂ）；
    （Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｃ）；
    （Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｄ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｅ）；
    （Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｆ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｇ）；
    （Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｈ）；
    （Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｉ）；
    （Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｊ）；
    （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｋ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｌ）；
    （Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｍ）；
    （Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｎ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（９ａ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（９ｂ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１０ａ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１０ｂ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１１ａ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１１ｂ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２
    −（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１２ａ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１２ｂ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１３ａ）；（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１３ｂ）；
    （Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１４ａ）；
    （Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１４ｂ）；
    （Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１５ａ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１５ｂ）；
    （Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１６ａ）；
    （Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１６ｂ）；
    （Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１７ａ）；
    （Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１７ｂ）；
    （Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１８ａ）；（Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１８ｂ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１９ａ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１９ｂ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２０ａ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２０ｂ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２１ａ）；
    （Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフ
    ェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２１ｂ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２２ａ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２２ｂ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２３ａ）；
    （Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２３ｂ）。
  3. 下記の構造式で示される、請求項１に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
    Figure 2014508747
    Figure 2014508747
    Figure 2014508747
    Figure 2014508747
    Figure 2014508747
    Figure 2014508747
    Figure 2014508747
  4. 抗がん剤として用いられる、請求項１に記載の一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
  5. 前記式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、白血病細胞株、非小細胞肺細胞株、結腸細胞株、ＣＮＳ細胞株、腎臓細胞株、前立腺細胞株、卵巣細胞株、乳細胞株および黒色腫細胞株の９つのがん型に由来する６０のヒトがん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示す、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
  6. 前記式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＳＲ、ＲＰＭＩ−８２２６の６つの白血病のがん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．６６から３．２６、０．６３４から１．５４、２．４５から３．８５、及び０．３９５から４．６６μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
  7. 前記式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２２の９つの非小細胞肺がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、２．２２から１３．１、１．２４から１．７１、１．８２から６．０９、及び２．４８から４０．５μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
  8. 前記式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＣＯＬＯ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２、ＳＷ−６２０の７つの結腸がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．９９から４．０８、１．０３から１．９５、１．８１から３．３３、及び１．２２から１７．２μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
  9. 前記式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、Ｕ
    ２５１の６つのＣＮＳがん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、２．８５から６．９１、１．３０から１．６２、１．８７から７．９０、及び７．４０μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
  10. 前記式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０、ＵＯ−３１、ＲＸＦ３９３の８つの腎臓がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．５６から３．７７、０．３７０から２．１５、１．８８から５．０８、及び４．９１μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
  11. 前記式４ｂ、４ｃ、５ｄで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＰＣ−３、ＤＵ−１４５の２つの前立腺がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、３．２４から４．８７、０．４１９から２．１９、及び３．４２から３．６７μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
  12. 前記式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＳＫ−ＯＶ−３の７つの卵巣がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、３．０９から２０．６、１．３９から２．４５、２．２３から１０．９、及び１９．３μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
  13. 前記式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ５７８Ｔ、ＴＤ−４７Ｄ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＢＴ−５４９の６つの乳がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、２．０２から３．８９、１．１４から１．６１、２．２０から８．６０、及び３．８０から６３．８μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
  14. 前記式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＬＯＸ ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＳＫ−
    ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、ＵＡＣＣ−６２の９つの黒色腫がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．７７から４．５４、１．３５から１．６７、１．４９から８．４２、及び１．８５から４２．６μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
  15. 下記ステップ（ｉ）〜（iv）を有する、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物の生成プロセス。
    （ｉ）４−ヨード−２−メチルベンゼンアミン（２４）と、フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、６−メトキシナフタレン、３−ピリジル、２−チオフェニルエチニル化合物を示す式（２５ａ−ｅ）の置換アリール（ヘテロ）エチニル化合物とを、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４、助触媒としてＣｕＩ、塩基としてブチルアミン、および溶媒としてエーテルを用いる薗頭カップリング条件を採用して処理し、その反応を６−８時間行うことによって、Ｇがフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、６−メトキシナフタレン、３−ピリジル、２−チオフェニルで示される２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミン化合物（２６ａ−ｅ）を得る。
    Figure 2014508747
     （ii）アントラニル酸（２７）と無水酢酸とを、１５０−１５５℃の温度範囲、３０−４５分間処理することにより、２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）を得る。
    Figure 2014508747
     （iii）ステップ（ｉ）で得られた２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミ
    ン化合物（２６ａ−ｅ）と、ステップ（ii）で得られた２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）とを、１２０−１２５℃の還流条件下で加熱された酢酸において、８−１０時間混合することにより、２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ−ｅ）を得る。
    Figure 2014508747
     （iv）ステップ（iii）で得られた２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチ
    ニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ−ｅ）と、式３０ａ−ｎ、３１ａ−ｂ、３２ａ−ｂおよび３３ａ−ｂのアルデヒド類とを、１２０−１２５℃の還流条件下で加熱された酢酸において、８−１０時間処理することにより、一般式（Ａ）の４ａ−ｎから８ａ−ｎ、９ａ−ｂから２３ａ−ｂで示される最終化合物を得る。
    Figure 2014508747
JP2013553069A 2011-02-15 2011-03-31 ３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物 Expired - Fee Related JP5831997B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN391/DEL/2011 2011-02-15
IN391DE2011 2011-02-15
PCT/IN2011/000228 WO2012111017A1 (en) 2011-02-15 2011-03-31 3-arylethynyl substituted quinazolinone compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014508747A true JP2014508747A (ja) 2014-04-10
JP5831997B2 JP5831997B2 (ja) 2015-12-16

Family

ID=44259944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013553069A Expired - Fee Related JP5831997B2 (ja) 2011-02-15 2011-03-31 ３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8680272B2 (ja)
JP (1) JP5831997B2 (ja)
GB (1) GB2501403B (ja)
WO (1) WO2012111017A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2532627B (en) * 2013-08-19 2019-04-03 Council Scient Ind Res 3-(4-ethynylphenyl) pyridopyrimidinone compounds and process for preparation thereof useful as potential anticancer agents
WO2015130922A2 (en) * 2014-02-26 2015-09-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecule hsp70 inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001511776A (ja) * 1997-02-01 2001-08-14 ニューキャッスル ユニバーシティ ベンチャーズ リミテッド キナゾリノン化合物
JP2004515544A (ja) * 2000-12-11 2004-05-27 藤沢薬品工業株式会社 キナゾリノン誘導体
WO2009020768A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 President And Fellows Of Harvard College Targeting the oncoprotein nucleophosmin
WO2010058416A1 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Council Of Scientific & Industrial Research Quinazolinone linked pyrrolo[2,1 -c][1.4]benzodiazepine hybrids as potential anticancer agents and process forthe preparation thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001511776A (ja) * 1997-02-01 2001-08-14 ニューキャッスル ユニバーシティ ベンチャーズ リミテッド キナゾリノン化合物
JP2004515544A (ja) * 2000-12-11 2004-05-27 藤沢薬品工業株式会社 キナゾリノン誘導体
WO2009020768A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 President And Fellows Of Harvard College Targeting the oncoprotein nucleophosmin
WO2010058416A1 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Council Of Scientific & Industrial Research Quinazolinone linked pyrrolo[2,1 -c][1.4]benzodiazepine hybrids as potential anticancer agents and process forthe preparation thereof

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6015004471; Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １８, 2010, ５２６-５４２ *
JPN6015004473; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（６）, 1990, １７２１-１７２８ *
JPN6015004475; Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉａｎｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９, 2004, ２９９-３０４ *
JPN6015004479; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ８（１）, 2006, ７-１０ *
JPN6015004481; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５２（４）, 2009, １１４４-１１５５ *
JPN6015004484; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５２（３）, 2009, ８６８-８７７ *

Also Published As

Publication number Publication date
US20130317221A1 (en) 2013-11-28
WO2012111017A1 (en) 2012-08-23
JP5831997B2 (ja) 2015-12-16
GB201309029D0 (en) 2013-07-03
US8680272B2 (en) 2014-03-25
GB2501403B (en) 2018-02-21
GB2501403A (en) 2013-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zarranz et al. Synthesis and anticancer activity evaluation of new 2-alkylcarbonyl and 2-benzoyl-3-trifluoromethyl-quinoxaline 1, 4-di-N-oxide derivatives
Abdel-Aziz et al. Novel N-4-piperazinyl-ciprofloxacin-chalcone hybrids: Synthesis, physicochemical properties, anticancer and topoisomerase I and II inhibitory activity
Abd El-Karim et al. Design, synthesis, biological evaluation and molecular docking studies of novel benzofuran–pyrazole derivatives as anticancer agents
Sławiński et al. Carbonic anhydrase inhibitors. Synthesis of heterocyclic 4-substituted pyridine-3-sulfonamide derivatives and their inhibition of the human cytosolic isozymes I and II and transmembrane tumor-associated isozymes IX and XII
Kapadiya et al. Discovery of hybrid purine-quinoline molecules and their cytotoxic evaluation
El-Subbagh et al. Nonclassical antifolates, part 5. Benzodiazepine analogs as a new class of DHFR inhibitors: Synthesis, antitumor testing and molecular modeling study
Parrino et al. Aza-isoindolo and isoindolo-azaquinoxaline derivatives with antiproliferative activity
Rao et al. Synthesis and biological evaluation of imidazopyridinyl-1, 3, 4-oxadiazole conjugates as apoptosis inducers and topoisomerase IIα inhibitors
Verma et al. Synthesis, in vitro evaluation and molecular modelling of naphthalimide analogue as anticancer agents
Elzahabi Synthesis, characterization of some benzazoles bearing pyridine moiety: Search for novel anticancer agents
Piras et al. Quinoxaline chemistry. Part XVII. Methyl [4-(substituted 2-quinoxalinyloxy) phenyl] acetates and ethyl N-{[4-(substituted 2-quinoxalinyloxy) phenyl] acetyl} glutamates analogs of methotrexate: synthesis and evaluation of in vitro anticancer activity
Mahmoud et al. Design, synthesis, and antiproliferative activity of new indole/1, 2, 4‐triazole/chalcone hybrids as EGFR and/or c‐MET inhibitors
El-Deeb et al. Design and synthesis of new potent anticancer pyrazoles with high FLT3 kinase inhibitory selectivity
JP5831997B2 (ja) ３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物
Micale et al. Synthesis and antitumor activity of 1, 3-benzodioxole derivatives
Corona et al. Quinoxaline chemistry. Part 13: 3-carboxy-2-benzylamino-substituted quinoxalines and N-[4-[(3-carboxyquinoxalin-2-yl) aminomethyl] benzoyl]-L-glutamates: synthesis and evaluation of in vitro anticancer activity
Gundogdu-Karaburun et al. Synthesis and anticancer activity of some 2-[3/4-(2-substituted phenyl-2-oxoethoxy) benzylidene]-6-substituted-2, 3-dihydro-1H-inden-1-one derivatives
Riad et al. Design and Synthesis of Some N-4-Substituted Pyrrolopyrimidines with Promising Anticancer Effects
EP3125899B1 (en) Substituted bicyclic pyrimidine compounds with tubulin and multiple receptor inhibition
JP6333380B2 (ja) 可能性を秘めた抗がん剤として有用な３−（４−エチニルフェニル）ピリドピリミジノン化合物及びその調製方法
Loriga et al. Quinoxaline chemistry Part 9. Quinoxaline analogues of trimetrexate (TMQ) and 10-propargyl-5, 8-dideazafolic acid (CB 3717) and its precursors. Synthesis and evaluation of in vitro anticancer activity
US7763633B2 (en) Indolo[3,2-c]quinoline compounds
EP2944635B1 (en) Pyrazole linked benzimidazole conjugates and a process for preparation thereof
Mingoia et al. One pot-like regiospecific access to 1-aryl-1H-pyrazol-3 (2H)-one derivatives and evaluation of the anticancer activity
Antypenko et al. Synthesis of 6-NR-Tetrazolo [1, 5-c] quinazolin-5 (6H)-ones and Their Anticancer Activity

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140311

A072 Dismissal of procedure [no reply to invitation to correct request for examination]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A073

Effective date: 20140328

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150206

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150428

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150529

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150825

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150925

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20151023

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5831997

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees