JP2014076995A - 骨粗鬆症の予防及び回復のためのカルシウム、マグネシウム、亜鉛、ビタミンｄ３を含む調剤 - Google Patents

Abstract

【課題】骨の健康維持に関して必要とされる最適量の、カルシウムの酢酸塩、マグネシウム、及び亜鉛、及びビタミンＤ３を備えるカルシウム栄養補助食品の提供。
【解決手段】酢酸塩の形態の少なくとも４重量％のカルシウム、酢酸塩の形態の少なくとも５重量％のマグネシウム、及び、酢酸塩の形態の少なくとも０．２重量％の亜鉛を含む組成物であって、前記組成物は、炭酸カルシウムよりも単位重量当たりの生物学的利用可能性の高いカルシウムを含む、その組成物。
【選択図】図１

Description

本出願は２００８年１月２８日に出願された米国の仮特許出願第６１／０２３，９９７ 号の優先権の利益を主張する。先行する出願の全ての内容及び開示情報は、それを参照することにより本出願に組み込まれる。

本出願にわたって、様々な参考文献が引用されており、本発明が関係する技術分野の状況を余すところなく記載するために、このような公開物の開示は、全体として参照することによって本出願に組み込まれる。

本発明は、骨粗鬆症の予防及び治療のための組成物に関する。本発明はカルシウムの酢酸塩、マグネシウム、亜鉛、並びにビタミンＤ_３を含む成分組成物の処方を提供する。酢酸塩は真珠、サンゴ、並びにカキのような天然資源から抽出され得、また合成物質を用いて配合され得る。

カルシウムは骨の主要成分である。体内のカルシウムの９９％以上が骨の中に存在する。骨内のミネラルのおよそ８０−９０％がカルシウムとリンから構成される。食事による適切なカルシウムの摂取が骨の成長と維持に必要である。骨粗鬆症は骨質量の著しい損失により引き起こされる病気であり、感受性の増加をもたらし、骨折に到る。この疾患は、３５歳またはそれ以上の女性においてしばしば発生する。より頻繁に、閉経後の女性においてそれは発生する。（イーリッヒとカーステッター、２０００；イーリッヒその他、２００３）

食事によりカルシウムを補給することは骨の健康維持において重要な因子だと過去50年間考えられていた（シーリグその他、２００４）。しかしながら、カルシウムを多く摂取することの骨の健康に対する利点は、明確には立証されてこなかった。むしろ、カルシウムの多量摂取は、循環器疾患の高い発生率と関係がある可能性がある（シーリグその他、２００４）。循環器疾患の危険性の増加の原因は、食事における継続的なカルシウムのマグネシウムに対する比率（Ｃａ／Ｍｇ）の増加に起因すると考えられた。Ｃａ／Ｍｇの比率は１９００年から１９４０年の２／１から１９６０年代の＞３／１、２０００年の＞６／１まで増加した。２０００年における日々の推奨される摂取量（ＤＲＩ）は＞３／１から＞４／１だった。

骨の健康における、食事によるカルシウムの摂取の重要性に関する文献において、相反するレポートがある。へーネイ（１９９３ｂ；Ｈｅａｎｅｙ、１９９３ａ）が１９８８年から１９９３年の間に出版されたカルシウムに関する４３の研究を再考した。１６個の研究はカルシウムが骨の損失に対して、全く影響を持たないことを示していたが、１９のカルシウム摂取量が制限されたプラシーボ対照試験のうち１６は、ミネラルが骨の減少を妨げるまたは遅らせることを示している。

つまりエストロゲン欠乏がカルシウムの供給の効果を凌ぐ期間である、閉経後５年以内（リース その他、１９８７）の女性を除いた１２の研究において、すべての研究はカルシウムが非常に有益な影響を持つことを示していた。

年配の女性において、骨ミネラル密度といくつかの重要な栄養パラメータ（すなわち主要栄養素により供給されるカロリー摂取量、蛋白質、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びビタミンＣ）との間に重要な関係があることが示された（イーリッヒその他、２００３）。

２０００年代初頭、日々のカルシウム摂取量は、新たに２５００ｍｇに達した（シーリグ その他、２００４）。Ｃａ／Ｍｇの比率の増加はマグネシウムの変動ではなく主にカルシウム摂取量の増加によるものであることは注目されるべきである。カルシウムの一日あたりの必要とされる量は最近再評価されている（ハントとジョンソン、２００７）。カルシウムを平均して７４９ｍｇ摂取する必要があることが分かり、以前の推量より低い推量である。

一つの治験では、閉経後時間が経っていない４３人の女性がランダムに治療群のうちの一つを割り当てられた。：経皮的エストラジオール投与、カルシウムの経口投与（２０００ｍｇ／日）またはプラシーボ。前腕、体全体、及び脊柱における骨のミネラル含有量は、エストラジオール群において変化はなかったが、カルシウムとプラセボ群においては、下降がみられた。カルシウムは際立った効果を見せず、カルシウムの供給は皮質骨の減少に微弱の効果を備え得る、海綿骨に対しては全く効果が無かった（リースその他、１９８７）。

１９８８年から１９９４年に行われた全国健康栄養検査（ＮＨＡＮＥＳ）において、予測モデルが確立され、人種、身体構成、アルコール摂取量、喫煙状態及び栄養摂取といった項目を評価した（べース その他、２００６）。栄養摂取はカルシウムやリン、マグネシウム、鉄、亜鉛、ナトリウム及びカリウムといった成分を含む。７５３２人の、２０代またはそれより年配の女性の間で、自然摂取は骨粗鬆症の予測因子ではなかった。平均カルシウム摂取量は６５９ｍｇであり、マグネシウムは２４１ｍｇであったので、この実験結果は驚くべきものではないかもしれない。これらの値はＲＤＡの１０００及び３１０ｍｇよりそれぞれ低い。

身体活動は脊椎部分の骨のミネラル密度の増加と関連があると考えられた（カンデルス その他、１９８８）。活動を除いたときは、脊椎の骨のミネラル密度はカルシウム摂取に依存した。しかし、カルシウム摂取量が１日あたり８００から１０００ｍｇを超えると、脊椎の骨の密度は運動をしない場合におけるカルシウム摂取量に依存しなかった。カルシウム摂取量が1日あたり８００から１０００ｍｇ/日のとき骨のミネラル密度は定常状態に達し、さらなる利点はカルシウムの追加的な摂取に対して全く生じない。このようなカルシウムの天井効果は、セロッティとビグナミニ（１９９９）によっても観察された。彼らは、カルシウム供給が骨の健康を維持するために重要だと報告した。しかし、過剰な量のカルシウムは無意味な可能性があり、高カルシウム尿症及び腎結石を起こす可能性がある。少量のマグネシウムの補給が提案された。

マトルその他（２００７）は骨減少症の閉経後の女性または通常の骨密度の閉経後の女性に比較して、骨粗鬆症で、閉経後の女性において、マグネシウムと亜鉛のレベルがもっとも低いことを示した。カルシウム補給は、亜鉛の吸収とマグネシウムを減らし、亜鉛の保持力を減らす。これらの条件は骨粗鬆症の重症度をさらに悪化させる（イーリッヒとカーステッター、２０００；ローその他、２００２；非特許文献１)。その上カルシウム、マグネシウム、亜鉛、と銅の欠乏は骨粗鬆症と関係がある（ソルトマンとストロース、１９９３）。

近位大腿骨における骨量に対する食事の影響を決定するために、アングス、その他（１９８８）は１５９人の２３−７５才のコーカサス人女性の臀部、脊椎、前腕における１４個の栄養素と骨密度（ＢＭＤ）を測定した。どの部位においても、カルシウム摂取と骨量の間には重要な相互関係は見られなかった。閉経前の女性において、鉄、亜鉛、及びマグネシウムは前腕のＢＭＤとプラスの相互関係があった。重回帰分析において、鉄とマグネシウムは、閉経前及び閉経後の女性において、それぞれ前腕のＢＭＤの重要な予測因子であった。

閉経後の女性に対するマグネシウムの利点を強調する研究において、Ｍｇ／Ｃａ比率が１．２／１の場合の方が０．４／１の場合より効果があることが分かった（アブラハムとグルーアル、１９９０）。この研究では、１．２／１の群において、クエン酸カルシウムの形態で５００ｍｇのカルシウム、酸化マグネシウムの形態で２００ｍｇのマグネシウム、酸化マグネシウムの形態で６００ｍｇのマグネシウムを用いた。この研究では１．２／１の食事を６から１２ヶ月間とった女性は骨密度において平均１１％増加し、一方、もう一方の群は０．７％で、顕著な増加は見られなかった。

若年女性におけるマグネシウム補給（２５０ｍｇ／日）はカルシウム吸収に対して全く効果を持たないことが示されている（バッソその他、２０００）。この研究は短期間の研究であった。従って前記結果の妥当性はなお確認を必要とする。

イーリッヒ（２０００）は、“骨粗鬆症は低い骨量と障害のある微細構築構造により特徴付けられる複雑で多重要因をもつ状態であり、骨折に対する感受性の増大をもたらす。
骨の強度（骨の質量と質）の大部分は遺伝的に決定されるが、多くの他の要因（栄養、環境及び生活様式）もまた骨に影響を及ぼす。骨量の発達と維持及び骨粗鬆症の予防と治療において栄養は重要な修正可能因子である。骨ミネラル量のおよそ８０−９０％はカルシウムとリンで構成される。蛋白質、マグネシウム、亜鉛、銅、鉄、フッ化物、ビタミンＤ,Ａ,Ｃ、及びＫのような他の食事から摂取する栄養素は通常の骨代謝において必要である一方、通常栄養素として分類されない他の摂取される化合物（例、カフェイン、アルコール、ファィトエストロゲン）も骨の健康に影響を及ぼす可能性がある。異なる因子間；つまり栄養面、環境面、生活様式、及び遺伝、の相互作用を解明することは骨粗鬆症とそれに続く骨折を理解するために役立つ。本明細書では一生のうちの異なる段階における骨の健康に対する食事要素の役割を再考する。それぞれの栄養素は別々に議論される；しかし多くの栄養素が共依存しており、遺伝及び環境要因と同時に相互作用するという事実は無視されるべきではない。骨の健康における単一または一群の栄養素の貢献に関する、問題となる、または矛盾した結果がある理由は、おそらく相互作用の複雑性のためである。

骨の健康は多様な因子に依存するが、成分の必要条件の範囲で、カルシウムは別として、マグネシウム、リン、亜鉛、銅、なども骨の健康の維持と改善に対して重要であることを示す十分な証拠がある。

一日あたりの推定許容量における値や許容摂取量（ＡＩ）または推奨される成分摂取における一日あたりの摂取量（ＲＤＩ）に関わらず、消費される成分の形態にはあまり注意が払われていなかった。カルシウム塩が互換性をもって使用可能かどうかは明らかではない。全てのカルシウム塩が同じように作られるわけではないことは理解可能である。溶解度と吸収性において相違がある。生体利用能に相違がある場合は、塩からの成分の吸収能はより正確に測定されるべきである。

カルシウム塩の溶解度が成分の生体利用能と関係が無いことを示すレポートがあるため、これらの問題は適切に関心を持たれてこなかった。カルシウム塩の吸収は、それが可溶性であっても不溶性であっても、胃酸分泌に影響されない（ボ−リンその他、１９８４）。炭酸カルシウムが胃の中でカルシウムの吸収力を増強する、より溶解度のあるカルシウム塩である塩化カルシウムに変わりうるという仮説が試験されている。その結果は炭酸カルシウムの吸収力が胃酸によって影響されないということを示した（ボ−リンその他、１９８４）。

炭酸カルシウム、Ｄ−乳酸カルシウム、Ｌ−乳酸カルシウム及び下記のからのカルシウムの生体利用能は円の要開性から独立していることが分かった（津川その他、１９９５）。この研究はバランススタディのそれとは異なる方法を用いた。実際のカルシウム吸収の代わりに下垂体の甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）などにおける変化を測定した。正確なカルシウムの生体利用能の比較はＰＴＨのような間接的方法を用いて達成することはできない。

ヘーネイ（２００１）は３つの市販のカルシウム製品（市販の炭酸カルシウム、カプセル剤の炭酸カルシウム及び市販のクエン酸カルシウム）に対して尿中排泄率が同じであることを報告した。Ｃａ^４５をトレーサーとして用いると、低い投与量（カルシウム３００ｍｇ）において炭酸カルシウムとクエン酸カルシウムの吸収率の値はわずかに違うことが分かった；しかし、炭酸カルシウムからのカルシウムの吸収量は若干しかし重要な意味をもつ程度クエン酸カルシウムより良かった（ヘーネイ その他、１９９９）。

１０種類の有機及び無機塩類からのマグネシウム吸収量がラットにおいて試験された（カードレイその他、２００５）。マグネシウムの生体利用能は５０％から６６％の範囲内であった。グルコン酸マグネシウムが最も高い値を示した。小腸と大腸におけるこれらの塩の溶解度が測定された。これらの塩の溶解度は腸の基部において実際にかなり高い；それは腸管に沿ってｐＨが増えていくに従って急速に下降した。個体間のばらつきを考えれば、これらのマグネシウム塩の吸収量の違いは重要ではないかもしれない。

栄養添加食品の中の成分の生体利用能は二核種法（ｄｕａｌ ｉｓｏｔｏｐｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を用いて測定されてきた（アブラムズその他、２００２）。酸化亜鉛と硫酸亜鉛は生体利用能において違いは全くなかった；両方ともおよそ２４％である。鉄の生体利用能は１５．９%だった。しかし、硫酸亜鉛は鉄の生体利用能を１１．５％まで減少させる傾向があり、この数値は重要である。強化シリアルの中のカルシウムの吸収量は２８．９％だった；無添加のシリアルの場合３０．８％だった。

これらの観察にも関わらず、全てのカルシウム塩が同じ生体利用能を持つわけではないという報告がある。カルシウムアスコルビン酸塩の生体利用能は炭酸カルシウムと塩化カルシウムのそれより高い（つがわ、その他、１９９９）。生体利用能は^４５Ｃａを用いて測定される。異なるｐＨ条件のもとでのこれらの塩の溶解度も測定された。

酢酸カルシウムの生体利用能は^４５Ｃａを用いて測定された（カイその他、２００４）。アスコルビン酸カルシウムと比べると、酢酸カルシウムの生体利用能は非常に低かった（２５ｍｇのカルシウム量において７０％対４５％）。８区画から成る動態モデルが血漿カルシウム対時間のデータと組み合わせて使用された。アスコルビン酸カルシウムの生体利用能と酢酸カルシウムの生体利用能の間の違いの原因は、飽和過程を経由するときの違いに帰される。腸内において酢酸塩からのカルシウムがリン酸塩または塩素イオンを沈殿させうるため、腸において酢酸カルシウムの溶解度が減少しうると論ずることもできる。従って、酢酸カルシウムの生体利用能が塩化カルシウム及びリン酸カルシウムのそれと異ならないことは驚くべきことではない。

一日あたり１０ｍｇの亜鉛を摂取することが推奨されている（レコードその他、１９８５）。推奨される亜鉛の１日あたりの許容量は６ｍｇだった（スミスその他、１９８３）。
執筆者たちは推奨される日々の許容量は推奨される日々の摂取量のそれと混同されるべきではないと警告した。

亜鉛の吸収は小腸を通るときに行われ人間においては用量に依存する（リーその他、１９８９）。

特許はカルシウム、マグネシウム、亜鉛、その他を含むカルシウムの栄養補助食品として１９９９年に出願された（エレンボーゲンとボーノ、１９９９）。使用されるカルシウムの範囲は１０００ｍｇから２５００ｍｇであり、使用されるマグネシウムの範囲は５０ｍｇから１５０ｍｇだった。カルシウムの塩は、炭酸カルシウムである。使用されるカルシウムとマグネシウムの量と用いられる塩のタイプは本発明とは異なる。さらに、カルシウムとマグネシウムの比（６．７から２５：１）は本発明において述べる範囲に比べて高い。

ミーガンとステンジャー（２００４）はカルシウムとビタミンＤ混合物から成る組成物に言及するアメリカ合衆国特許を出願した。特許は賦形剤の配合を用いる方鉛鉱のカルシウムとビタミンＤの製剤の調合過程を開示している；従って、本出願の要旨はミーガンとステンジャーの出願と共通の土台は持たない。

ヘンドリクス（２００４）はカルシウムとリンを含む栄養補助食品に関する特許を与えられた。ビタミンＤを含むビタミンも栄養補助食品に含まれることが可能であった。ヘンドリクスはリンの効果を強調し、またビタミンＤ、ビタミンＢ_６とビタミンＢ_１２は効果がある可能性があると強調した。しかし、本発明はリンを含まない。

メーザー その他（１９９７）は、固体の形態でありグリセロリン酸カルシウム、ビタミンＤ及びビタミンＣを含むカルシウム栄養補助食品に関する特許の登録を与えられた。これについても、本発明はこの種のカルシウム塩を含まない。

もう一つの特許において、クエン酸と乳酸塩の化学量論的混合物を混ぜ合わせカルシウム塩を作ることによるクエン酸―乳酸二カルシウムの合成が記載されている（ウォルスドルフ その他、１９９１）。

クラムハーとジョンソン（２００６）は微結晶性のカルシウムハイドロキシアパタイト、タンパク質（大部分はコラーゲン）、リン、脂肪、他のミネラルから成る骨の健康のための栄養補助食品を設計した。これはコレカルシフェロールからのビタミンＤ_３ と好ましくは骨芽細胞刺激薬、イプリフラボンも含む。これらの基礎材料に加え、組成物は更に様々な他の骨内に生じることを知られているミネラル、ビタミンＣ、そしてグルコサミン・サルフェイト、を含み、それら全ては健康な骨の成長と維持に対して有益な効果を持つとして特許請求の範囲で述べられている。人間の骨の健康のためになる方法は栄養補助食品の日々の投薬計画を管理することを含む。

ビタミンＡ、βカロチン、ナイアシン、リボフラビン、パントテン酸、ピリドキシン、シアノコバラミン、ビオチン、パラアミノ安息香酸、イノシトール、コリン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ホウ素、カルシウム、クロム、銅、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、セレン、亜鉛及びバイオフラボノイドを含む、別の日常のビタミンとミネラルの栄養補助食品がある。４０歳までの女性用のものは、鉄を含む。40歳を超える女性用のものは、任意に鉄が含まれる（サルテンファス、１９９６）。Ｃａ／Ｍｇ比は１０００−１５００/４００−６００である。

女性の食事のニーズを補い、彼女たちのそれぞれの主要な成人以降のライフステージ（閉経期前、閉経周辺期、及び閉経期、または閉経期後）の間のライフステージと関係がある健康のリスクを予防または減らすための、広範囲に及ぶ種類のミネラルとビタミンから成る栄養補助食品が特許の中で記述された（ジャクリンとブルームバーグ、１９９７）。この栄養物のリストは様々なものから得られており、個々の請求項をサポートするためのデータがなかった。骨粗鬆症に効用があるとして明確な量の成分が引用されていたが、塩の形態は明確に述べられていなかった。炭酸塩、酸化物、酢酸塩、等のように異なる形態の成分が使われれば、それらの生体利用は異なるため、これらの栄養物の効果は劇的に異なるだろう。

胃の健康のための成分として、カルシウムに大きな注目が集まってきた。しかし、全てのカルシウムは同じではなく、それらの相対的な生体利用能が、体循環に達する分画含量を決定する。骨の健康維持に関しては、他の不可欠な成分が必要とされる。これらの成分の間の潜在的な相互作用が存在することを自ら示す文献の中にヒントがある。吸収、カルシウムの利用及び結果として骨の健康に対するその影響は、体系的に調査されていない。さらに、Ｄ_３やＫ_２のようなビタミンはカルシウムの吸収及び骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の増加に関係があるとされてきた。；しかし、ビタミンを備えるカルシウム、マグネシウム及び亜鉛のような生体利用可能成分間の相互作用は例証されていない。消化管における複雑な環境は、成分の吸収性を決定することにおいて支配的な役割を担う。具体的には、陽イオンと陰イオンは消化管（ＧＩＴ）における基本的な塩の溶解度を変えることにおいて重要な役割を果たす。これらの要因の成分の生体利用能を決定することにおける重要性については、決して徹底的に取り組まれてこなかった。

Ａｂｒａｍｓ ＳＡ ａｎｄ Ａｔｋｉｎｓｏｎ ＳＡ （２００３）Ｊ Ｎｕｔｒ １３３：２９９４Ｓ−２９９９Ｓ.

本発明において、最適量の、カルシウムの酢酸塩、マグネシウム、及び亜鉛、及びビタミンＤ_３を備えるカルシウム栄養補助食品が記載されている。そのカルシウムの日々の投与量は、普通のカルシウム栄養補助食品より、意義深いことに低い。本発明にかかるプロダクトは、成分バランスを決定する鍵となる生体外及び生体内モデルを用いて設計された。

本発明は、カルシウムの酢酸塩、マグネシウム、亜鉛及びビタミンＤ_３から成る栄養補助食品を供給する。この製剤は、水、胃液及び腸液において高い溶解度を持つ。また、成分の吸収性が高いことと、骨の健康維持に必要とされる前記カルシウムの投与量は従来のカルシウム投与のおよそ１／４から１／３であることも示される。

図１は、カルシウムが含まれない食事を４日間に渡って与えられたラットにおいて保持されている累積の正味の（±Ｓ.Ｅ.Ｍ.）カルシウムの平均量を示す。本調査に参加した７群の動物は治療処方後に名前を付けられた。各群の動物に対するカルシウムの投与量は５３ｍｇ／ｋｇだった。各々の動物は一日あたり１ｍＬの製剤を与えた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）群における動物は懸濁液を与えられ、一方他の群の動物は溶液を与えられた。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４がカルシウム７．５１％、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％及びＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。ビタミンＤ_３の投与量は、カルシウム１ｍｇあたり０．８ＩＵだった。 図２は、カルシウムが含まれない食事を４日間に渡って与えられたラットにおいて保持されている累積の正味の（±Ｓ.Ｅ.Ｍ.）マグネシウムの平均量を示す。本調査に参加した７群の動物は治療処方後に名前を付けられた。各群の動物に対するカルシウムの投与量は５３ｍｇ／ｋｇだった。各々の動物は１日あたり１ｍＬの製剤を与えられた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）群の動物は懸濁液を与えられ、一方他の群の動物は溶液を与えられた。酢酸カルシウム（ＣａＡＣＥ）はカルシウムを２３．３％含んだ。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４がカルシウム７．５１％、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７だった。ビタミンＤ_３の投与量はカルシウム１ｍｇあたり０．８ＩＵだった。 図３は、カルシウムが含まれない食事を４日間に渡って与えられたラットにおいて保持されている累積の正味の（±Ｓ.Ｅ.Ｍ.）亜鉛の平均量を示す。本調査に参加した７群の動物は治療処方後に名前を付けられた。各群の動物に対するカルシウムの投与量は５３ｍｇ／ｋｇだった。各々の動物は１日あたり１ｍＬの製剤を与えられた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）群の動物は懸濁液を与えられ、一方他の群の動物は溶液を与えられた。酢酸カルシウム（ＣａＡＣＥ）はカルシウムを２３．３％含んだ。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４がカルシウム７．５１％、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。ビタミンＤ_３の投与量はカルシウム１ｍｇあたり０．８ＩＵだった。 図４は、カルシウムを含まない食事を与えられる治療期間の最後にラットからサンプリングされた血漿カルシウム（Ａ）のレベルを示す。７群の動物が本調査に参加した；群は治療処方後に名前を付けられた。各群の動物に対するカルシウムの投与量は５３ｍｇ／ｋｇだった。各々の動物は１日あたり１ｍＬの治療を与えられた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）群の動物は懸濁液を与えられ、一方他の群の動物は溶液を与えられた。酢酸カルシウム（ＣａＡＣＥ）はカルシウムを２３．３％含んだ。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４がカルシウム７．５１％、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。ビタミンＤ_３の投与量はカルシウム１ｍｇあたり０．８ＩＵだった。 図４は、カルシウムを含まない食事を与えられる治療期間の最後にラットからサンプリングされた血漿マグネシウム（Ｂ）のレベルを示す。７群の動物が本調査に参加した；群は治療処方後に名前を付けられた。各群の動物に対するカルシウムの投与量は５３ｍｇ／ｋｇだった。各々の動物は１日あたり１ｍＬの治療を与えられた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）群の動物は懸濁液を与えられ、一方他の群の動物は溶液を与えられた。酢酸カルシウム（ＣａＡＣＥ）はカルシウムを２３．３％含んだ。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４がカルシウム７．５１％、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。ビタミンＤ_３の投与量はカルシウム１ｍｇあたり０．８ＩＵだった。 図４は、カルシウムを含まない食事を与えられる治療期間の最後にラットからサンプリングされた血漿亜鉛（Ｃ）のレベルを示す。７群の動物が本調査に参加した；群は治療処方後に名前を付けられた。各群の動物に対するカルシウムの投与量は５３ｍｇ／ｋｇだった。各々の動物は１日あたり１ｍＬの治療を与えられた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）群の動物は懸濁液を与えられ、一方他の群の動物は溶液を与えられた。酢酸カルシウム（ＣａＡＣＥ）はカルシウムを２３．３％含んだ。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４がカルシウム７．５１％、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。ビタミンＤ_３の投与量はカルシウム１ｍｇあたり０．８ＩＵだった。 図５は、通常の食事を４日間に渡って与えられたラットにおいて保持されている累積の正味の（±Ｓ.Ｅ.Ｍ.）カルシウムの平均量を示す。本調査に参加した５群の動物は治療処方後に名前を付けられた。各群の動物に対するカルシウムの投与量は５３ｍｇ／ｋｇだった。各々の動物は１日あたり１ｍＬの製剤を与えられた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）群の動物は懸濁液を与えられ、一方他の群の動物は溶液を与えられた。酢酸カルシウム（ＣａＡＣＥ）はカルシウムを２３．３％含んだ。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４がカルシウム７．５１％、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。 図６は、通常のカルシウムの食事を、表３４において記載されているように、４日間に渡って与えられたラットにおいて保持されている累積の正味の（±Ｓ.Ｅ.Ｍ.）マグネシウムの平均量を示す。この研究に参加した５群の動物は治療処方後に名前を付けられた。各群の動物に対するカルシウムの投与量は５３ｍｇ／ｋｇだった。各々の動物は１日あたり１ｍＬの製剤を与えられた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）群の動物は懸濁液を与えられ、一方他の群の動物は溶液を与えられた。酢酸カルシウム（ＣａＡＣＥ）はカルシウムを２３．３％含んだ。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４がカルシウム７．５１％、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。 図７は、通常のカルシウムの食事を、表３４において記載されているように、４日間に渡って与えられたラットにおいて保持されている累積の正味の（±Ｓ.Ｅ.Ｍ.）亜鉛の平均量を示す。この研究に参加した５群の動物は治療処方後に名前を付けられた。各群の動物に対するカルシウムの投与量は５３ｍｇ／ｋｇだった。各々の動物は１日あたり１ｍＬの製剤を与えられた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）群の動物は懸濁液を与えられ、一方他の群の動物は溶液を与えられた。酢酸カルシウム（ＣａＡＣＥ）はカルシウムを２３．３％含んだ。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４がカルシウム７．５１％、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。 図８は通常のカルシウム食を与えながら治療期間の最終日である５日目の日にラットからサンプリングされた血漿カルシウム（Ａ）のレベルを示す。血液サンプルは、最後の治療の１．５時間後に採取された。この研究に参加した５群の動物は治療処方後に名前を付けられた。各群の動物に対するカルシウムの投与量は５３ｍｇ／ｋｇだった。各々の動物は１日当たり１ｍＬの製剤を与えられた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）群の動物は懸濁液を与えられ、一方他の群の動物は溶液を与えられた。酢酸カルシウム（ＣａＡＣＥ）は、カルシウムを２３．３％含んだ。成分の組成は、Ａ１はカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４はカルシウム７．５１％、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％そしてＡ５はカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。 図８は通常のカルシウム食を与えながら治療期間の最終日である５日目の日にラットからサンプリングされた血漿マグネシウム（Ｂ）のレベルを示す。血液サンプルは、最後の治療の１．５時間後に採取された。この研究に参加した５群の動物は治療処方後に名前を付けられた。各群の動物に対するカルシウムの投与量は５３ｍｇ／ｋｇだった。各々の動物は１日当たり１ｍＬの製剤を与えられた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）群の動物は懸濁液を与えられ、一方他の群の動物は溶液を与えられた。酢酸カルシウム（ＣａＡＣＥ）は、カルシウムを２３．３％含んだ。成分の組成は、Ａ１はカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４はカルシウム７．５１％、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％そしてＡ５はカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。 図８は通常のカルシウム食を与えながら治療期間の最終日である５日目の日にラットからサンプリングされた血漿亜鉛（Ｃ）のレベルを示す。血液サンプルは、最後の治療の１．５時間後に採取された。この研究に参加した５群の動物は治療処方後に名前を付けられた。各群の動物に対するカルシウムの投与量は５３ｍｇ／ｋｇだった。各々の動物は１日当たり１ｍＬの製剤を与えられた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）群の動物は懸濁液を与えられ、一方他の群の動物は溶液を与えられた。酢酸カルシウム（ＣａＡＣＥ）は、カルシウムを２３．３％含んだ。成分の組成は、Ａ１はカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４はカルシウム７．５１％、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％そしてＡ５はカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。 図９は、通常のカルシウムが含まれない食事と毎日摂取されるカルシウムの投与量を、４日間にわたって与えられたラットにおいて保持されている累積の正味の（±Ｓ.Ｅ.Ｍ.）カルシウムの平均量を示す。この研究には３群の動物が参加した。各々の動物は１日１回の治療を受けた。それぞれの治療群に対するカルシウムの平均投与量は一日あたり６２５ｍｇ/ｋｇだった。ＤＩ群の動物は通常のカルシウム食（表３４）を与えられ、一方Ａ１とＡ５群はカルシウムが含まれない食事を与えられた（表３４）。蒸留水（ＤＩ）１ｍＬがＤＩ群の各メンバーに対して強制経口投与によって投与され、治療養液１ｍＬが強制経口投与によって別の群のメンバーに投与された。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。 図１０は、カルシウムが含まれない食事と毎日摂取されるカルシウムの投与量を、４日間にわたって与えられたラットにおいて保持されている累積の正味の（±Ｓ.Ｅ.Ｍ.）マグネシウムの平均量を示す。この研究には３群の動物が参加した。各々の動物は１日１回の治療を受けた。それぞれの治療群に対するカルシウムの平均投与量は一日あたり６２５ｍｇ／ｋｇだった。ＤＩ群の動物は通常のカルシウム食（表３４）を与えられ、一方Ａ１とＡ５群はカルシウムが含まれない食事を与えられた（表３４）。蒸留水（ＤＩ）１ｍＬがＤＩ群の各メンバーに対して強制経口投与によって投与され、治療溶液１ｍLが強制経口投与によって別の群のメンバーに投与された。成分の組成は、Ａ１はカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。 図１１は、カルシウムが含まれない食事と毎日摂取されるカルシウムの投与量を、４日間にわたって与えられたラットにおいて保持されている累積の正味の（±Ｓ.Ｅ.Ｍ.）亜鉛の平均量を示す。この研究には３群の動物が参加した。各々の動物は１日１回の治療を受けた。それぞれの治療群に対するカルシウムの平均投与量は一日あたり６２５ｍｇ/ｋｇだった。ＤＩ群の動物は通常のカルシウム食（表３４）を与えられ、一方Ａ１とＡ５群はカルシウムが含まれない食事を与えられた（表３４）。蒸留水（ＤＩ）１ｍＬがＤＩ群の各メンバーに対して強制経口投与によって投与され、治療溶液１ｍＬが強制経口投与によって別の群のメンバーに投与された。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。 図１２は、カルシウムを含まない食事と通常の毎日のカルシウム投与を与えながら治療期間の最後にラットからサンプリングされた血漿カルシウム（Ａ）のレベルを示す。この研究には３群の動物が参加した。各々の動物は１日１回の治療を受けた。それぞれの治療群に対するカルシウムの平均投与量は一日あたり６２５ｍｇ／ｋｇだった。ＤＩ群の動物は通常のカルシウム食（表３４）を与えられ、一方Ａ１とＡ５群はカルシウムが含まれない食事を与えられた（表３４）。蒸留水（ＤＩ）１ｍＬがＤＩ群の各メンバーに対して強制経口投与によって投与され、治療溶液１ｍＬが強制経口当与によって別の群のメンバーに投与された。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。 図１２は、カルシウムを含まない食事と通常の毎日のカルシウム投与を与えながら治療期間の最後にラットからサンプリングされた血漿マグネシウム（Ｂ）のレベルを示す。この研究には３群の動物が参加した。各々の動物は１日１回の治療を受けた。それぞれの治療群に対するカルシウムの平均投与量は一日あたり６２５ｍｇ／ｋｇだった。ＤＩ群の動物は通常のカルシウム食（表３４）を与えられ、一方Ａ１とＡ５群はカルシウムが含まれない食事を与えられた（表３４）。蒸留水（ＤＩ）１ｍＬがＤＩ群の各メンバーに対して強制経口投与によって投与され、治療溶液１ｍＬが強制経口当与によって別の群のメンバーに投与された。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。 図１２は、カルシウムを含まない食事と通常の毎日のカルシウム投与を与えながら治療期間の最後にラットからサンプリングされた血漿亜鉛（Ｃ）のレベルを示す。この研究には３群の動物が参加した。各々の動物は１日１回の治療を受けた。それぞれの治療群に対するカルシウムの平均投与量は一日あたり６２５ｍｇ／ｋｇだった。ＤＩ群の動物は通常のカルシウム食（表３４）を与えられ、一方Ａ１とＡ５群はカルシウムが含まれない食事を与えられた（表３４）。蒸留水（ＤＩ）１ｍＬがＤＩ群の各メンバーに対して強制経口投与によって投与され、治療溶液１ｍＬが強制経口当与によって別の群のメンバーに投与された。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。 図１３は、個々の成分治療を受けた１５群のラットの体重の記録である。それぞれの治療の後、治療群は名前を付けられた。全ての動物は自由に通常のカルシウム食（表３４）及び一日一回のカルシウム５３ｍｇを含む治療投与を受けた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）を含む処方は懸濁液として投与された。；一方他のものは溶液だった。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４がカルシウム７．５１％、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％、そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。ビタミンＤ_３及びビタミンＫ_２の投与量はそれぞれカルシウム１ｍｇ当たり０．８ＩＵ及び一日あたり１２．７５ＩＵ/ｋｇだった。ビスホスフォネートはアレンドロン酸として与えられ、投与量は：２週間あたりで１４μｇ/ｋｇだった。 図１４は、３ｐＱＣＴスライスから平均された大腿遠位の海綿骨骨ミネラル密度を示す。（＊）：卵巣摘出手術群とは著しく異なる（ｐ＜０．０５）。個々の成分治療を受けた１５群のラットである。それぞれの治療の後、治療群は名前を付けられた。全ての動物は、自由に通常のカルシウム食（表３４）及び一日一回のカルシウム５３ｍｇを含む治療投与を受けた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）を含む処方は懸濁液として投与された。；一方他のものは溶液だった。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４がカルシウム７．５１％、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％、そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。ビタミンＤ_３及びビタミンＫ_２の投与量はそれぞれカルシウム１ｍｇ当たり０．８ＩＵ及び一日当たり１２．７５ＩＵ/ｋｇだった。ビスホスフォネートはアレンドロン酸として与えられ、投与量は：2週間あたりで１４μｇ／ｋｇだった。 図１５は、３ｐＱＣＴスライスから平均された脛骨近位部の海綿骨骨ミネラル密度を示す。（＊）：卵巣摘出手術群とは著しく異なる（ｐ＜０．０５）。個々の成分治療を受けた１５群のラットである。それぞれの治療の後、治療群は名前を付けられた。全ての動物は、自由に通常のカルシウム食（表３４）及び一日一回のカルシウム５３ｍｇを含む治療投与を受けた。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）を含む処方は懸濁液として投与された。；一方他のものは溶液だった。成分の組成は、Ａ１がカルシウム２３．３％、マグネシウム０．００１２％及び亜鉛０．３３％、Ａ４がカルシウム７．５１パーセント、マグネシウム７．５％及び亜鉛０．３８％、そしてＡ５がカルシウム１１．５％、マグネシウム５．６４％及び亜鉛０．５７％だった。ビタミンＤ_３及びビタミンＫ_２の投与量はそれぞれカルシウム１ｍｇ当たり０．８ＩＵ及び一日当たり１２．７５ＩＵ/ｋｇだった。ビスホスフォネートはアレンドロン酸として与えられ、投与量は：２週間当たりで１４μｇ/ｋｇだった。

定義：
“生物が利用可能な（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）”とは薬剤または物質が身体に吸収または使用される能力として定義される。

“生体利用能”（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）とは体循環に達する物質の割合及び範囲として定義される。

本発明はカルシウムの酢酸塩、マグネシウム、亜鉛、並びにビタミンＤ_３を含む栄養補助食品を記載する。

一つの組成物の実施形態において、カルシウム対マグネシウムの重量比が０．５：１から４：１まで存在する。例えば、本発明の組成物は２２０ｍｇのカルシウム及び５５ｍｇから４４０ｍｇのマグネシウムを含み得る。組成物の好適な実施形態において、カルシウムとマグネシウムの重量比が１：１から２：１のものが存在する。別の実施形態において、本発明の組成物は亜鉛対カルシウムの重量比が０．０５対１から約０．２：１の範囲のものを含む。好適な実施形態では、本発明の組成物は亜鉛対カルシウムの重量比が０．０５対１から約０．１：１の範囲のものを含む。

他の組成物の実施形態において、カルシウム２２０ｍｇあたりビタミンＤ_３が４０から１２００ＩＵ存在する。
別の実施例では、成人の人間の患者に対して投与される毎日の成分の投与量は次のものを含む：５０から５００ｍｇのカルシウム、４００から１２００ＩＵのビタミンＤ_３、５から４０ｍｇの亜鉛。別の実施形態においては、このような毎日の投与量は一日一回のみ投与され得、または毎日の投与量の小数部分は一日中別々の割り当てにおいて投与され得る。別の実施形態においては、毎日の投与量を構成する組成物の量は摂取の際に水またはフルーツジュースに溶解することが可能である。別の実施形態において、毎日の投与量全体を構成する組成物の量は被包性であることが可能で、成人の人間の患者に投与され得る。別の実施形態において、毎日の投与量の小数部分は被包性であることが可能であり全ての一日当たりの投与量が投与されるまで、一日中別々の割り当てにおいて投与され得る。

本発明は人間又は動物における骨粗鬆症の症状を軽減する方法も提供し、人間または動物に本発明の組成物を投与する段階を含む。ある実施形態において、組成物は人間の成人に対して投与される一日あたりの投与量において、５０ｍｇから５００ｍｇの間のカルシウムを含む。推奨される実施例において、組成物は人間の成人に対して投与される一日あたりの投与量において１１０ｍｇから２２０ｍｇの間のカルシウムを含む。

本発明は人間又は動物において骨ミネラル密度を増加させる方法も提供し、人間または動物に本発明の組成物を投与する段階を含む。ある実施形態において、組成物は人間の成人に対して投与される一日あたりの投与量において５０ｍｇから５００ｍｇの間のカルシウムを含む。好適な実施形態において、組成物は人間の成人に対して投与される一日あたりの投与量において１１０ｍｇから２２０ｍｇの間のカルシウムを含む。

本発明は、カルシウム含有物または、合成カルシウム酢酸塩含有物から抽出されたカルシウムの重量が少なくとも２２．７５％である初期組成物を含む組成物を提供し、前記初期組成は、マグネシウム及び亜鉛を強化されることによって、カルシウムの重量が少なくとも４％、マグネシウムの重量が少なくとも５％、亜鉛の重量が少なくとも０．２％、そしてビタミンＤ_３の重量が少なくとも４００ＩＵの最終組成物を提供する。

本発明は、カルシウム含有物または、合成カルシウム酢酸塩含有物から抽出されたカルシウムの重量が少なくとも２２．７５％である初期組成物を含む組成物を提供し、前記初期組成はマグネシウム及び亜鉛を強化されることによって、カルシウムの重量が少なくとも４％、マグネシウムの重量が少なくとも５％、亜鉛の重量が少なくとも０．２％、そしてビタミンＤ_３の重量が少なくとも４００ＩＵである最終組成物を提供し、カルシウム含有物は、真珠、サンゴ、カキまたは天然鉱石である。

本発明はマグネシウムが酢酸塩の形態である組成物を提供する。

本発明は亜鉛が酢酸塩の形態である組成物を提供する。

本発明はカルシウム対マグネシウムの重量比が０．５：１から４：１である組成物を提供する。本発明は更にカルシウム対マグネシウムの重量比が１：１から２：１である組成物を提供する。

本発明は亜鉛対カルシウムの重量比が０．５：１から４：１である組成物を提供する。好適な実施形態における、本発明は更にカルシウム対マグネシウムの重量比が０．０５：１から０．１：１である組成物を提供する。

本発明は人間の成人に対して投与される毎日の投与量において５−４０ｍｇの亜鉛を含む組成物を提供する。

本発明は人間の成人に対して投与される毎日の投与量において４００−１２００ＩＵのビタミンＤ_３を含む組成物を提供する。

本発明は、人間の成人に対して投与される毎日の投与量において、組成物が５０から５００ｍｇのカルシウム及び２５から５００ｍｇのマグネシウムを含む組成物を提供する。好適な実施形態において、本発明は人間の成人に対して投与される毎日の投与量において、組成が１００から３００ｍｇのカルシウム及び５０から１５０ｍｇのマグネシウムを含む組成物も提供する。

本発明は、人間の成人に対して投与される毎日の投与量において、組成物が２２０ｍｇのカルシウムあたり４００から１２００ｍｇのビタミンＤ_３を含む組成物を提供する。

本発明は、前記組成物が炭酸カルシウムより単位重量あたりにおいて生体利用可能なカルシウムをより多く含む組成物を提供する。

本発明は、人間又は動物における骨粗鬆症の症状を軽減または予防する方法を提供し、前期人間または動物に列挙される組成物を投与する段階を含む。

本発明は、人間又は動物における骨粗鬆症の症状を予防または軽減する方法を提供し、組成物は人間の成人に対して投与される一日あたりの投与量において５０ｍｇから５００ｍｇの間のカルシウムを含む。好適な実施形態において、組成物は人間の成人に対して投与される一日あたりの投与量において１００ｍｇから３００ｍｇの間のカルシウムを含む。

本発明は人間又は動物において骨ミネラル密度を増加させるための方法を提供し、前記人間または動物に列挙された組成物を投与する段階を含む。

本発明は人間又は動物において骨ミネラル密度を増加させるための方法を提供し、組成物は、人間の成人に対して投与される一日あたりの投与量において、５０ｍｇから５００ｍｇの間のカルシウムを含む。好適な実施形態において、組成物は人間の成人に対して投与される一日あたりの投与量において１００ｍｇから３００ｍｇの間のカルシウムを含む。

本発明は骨粗鬆症の症状を予防または軽減する列挙される全ての組成物の使用を提供する。

本発明は骨粗鬆症の症状を軽減する列挙される全ての組成物の使用方法を提供し、人間の成人に対して投与される毎日の投与量において、組成物が５０から５００ｍｇのカルシウムを含む。推奨される実施例において、組成物は人間の成人に対して投与される一日あたりの投与量において、１００ｍｇから３００ｍｇの間のカルシウムを含む。

本発明は骨密度を増加させるための列挙される全ての組成物の使用方法を提供する。

本発明は骨密度を増加させるために列挙される全ての組成物の使用方法を提供し、その組成物は、人間の成人に対して投与される一日あたりの投与量において、５０ｍｇから５００ｍｇの間のカルシウムを含む。好適な実施形態において、組成物は、人間の成人に対して投与される一日あたりの投与量において１００ｍｇから３００ｍｇの間のカルシウムを含む。

本発明は食事におけるカルシウムとマグネシウムの吸収を促進する列挙される全ての組成物の使用方法を提供する。

本発明は食事におけるカルシウムとマグネシウムの吸収を促進する列挙される全ての化合物の使用方法を提供し、組成物は、５０から５００ｍｇのカルシウムを含む。好適な実施形態において、組成物は、人間の成人に対して投与される一日あたりの投与量において、１００から３００ｍｇの間のカルシウムを含む。

発明は一般的に述べられており、以下に挙げる例を参照することにより、より容易に理解されるだろう。これらの例はただ単に本発明のある特定の態様及び実施例を説明するという目的のために含まれているものであり、発明を限定するものではない。

（実施例１）
（真珠抽出による製剤）
真珠抽出はＬｉとＬｉによって報告されている特許済みの方法を適合させることによって調製された。手短に言えば、真珠は粉砕され、８０から１２０メッシュのサイズにされる。その粉末は滴定された量の酢酸と塩化ナトリウムの飽和溶液の混合溶液に浸される。何日間かに渡って混合溶液に電流が印加される。水で希釈し、磁化した後、混合溶液は濾過され、沈殿させる。その沈殿物は、酢酸カルシウムが豊富で、栄養補助食品として摂取されるように乾燥及び準備される。その抽出物において存在している成分の詳細なリストは表１において提示される。

この抽出物、Ａ１、はマグネシウムの酢酸塩で強化され、０．５／１（Ａ６）、１／１（Ａ４）及び２／１（Ａ５）のＣａ／Ｍｇ比を提供する。真珠の抽出物及びその強化された混合溶液の主要な成分内容が表２に挙げられている。

真珠に加え、本実施例において記載される方法はサンゴ、カキ、ミネラル鉱山などの天然資源からカルシウムの多重結合の酢酸塩及び亜鉛を抽出するためにも使用される。調剤Ａ１及びＡ４からＡ６の組成物もまたカルシウム、マグネシウム及び亜鉛を適切な量混合することによって得られる。

（実施例２）
（人工の胃及び腸の分泌液におけるカルシウムの溶解度）
本調査の目的は、人工の胃及び人工の腸の分泌液における、酢酸調剤及びＣａｌｔｒａｔｅ（登録商標）の溶解度を測定及び比較することだった（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）。

人工の胃液は、２．０ｇの塩化ナトリウムを７．０ｍＬの濃縮された塩酸を含む１．０ｌの脱イオン水に溶かすことによって調整される。人工腸液は規定度０．２Ｎの水酸化ナトリウムを７７ｍＬ含む１．０Ｌの脱イオン水に、６．８ｇの１塩基のカリウムリン酸塩（ＫＨ_２ＨＰＯ_４）を溶かすことによって調整される。

既定の量の人工の胃液または腸液に対してそれぞれの調剤の超過量が加えられた。その混合溶液は３７℃で１時間攪拌される。一定分量の飽和溶液が測定前に試料採取され希釈された。

人工胃液（ｐＨ＝１）及び腸液（ｐＨ＝７）中の４調剤のカルシウムの溶解度は、ＩＣＰ−ＯＥＳ（誘導結合プラズマ発光分光分析法）（パーキンエルマー Ｏｐｔｉｍａ ４３００ＤＶ）用に開発された方法を用いて試験された。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）及び酢酸カルシウムの二つの商業用検体も比較のため並行して試験された。結果は表3に示されている。

Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）と比較すると、酢酸カルシウムの溶解度は、人工胃液においてはおおよそ４５倍高く、人工腸液においては２６０００倍高い。真珠抽出物、Ａ１の大部分が、酢酸カルシウムから成るが、その溶解度は、人工の胃液及び腸液（ｐ＞０．０５）中の酢酸カルシウムのそれとほぼ同じである。酢酸カルシウムの溶解度は、ｐＨに依存する；人工の胃液と比べたとき人工の腸液における酢酸カルシウムの溶解度は、より低い。マグネシウムはカルシウムの溶解度を低くする傾向を持つ。Ｃａ／Ｍｇの比率が減少するとき、抽出物の溶解度は減少し、Ａ５＞Ａ４＞Ａ６である。それにもかかわらず、もっとも溶解度が低い真珠抽出調剤であるＡ６は、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）の溶解度と比べ、人工の胃液においては〜１２倍までの溶解度があり人工の腸液においては８５００倍の溶解度がある。したがって、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）とは違って、酢酸塩の溶解度は消化管液においては論点とするべきではない。

マグネシウム塩の溶解プロファイルはカルシウムの溶解プロフェイルと非常に似ている（表４）。一般的に、マグネシウムの酢酸塩は溶解度が高い。マグネシウムの酢酸塩は、人工の腸液より人工の胃液においてより溶解度が高い。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）におけるマグネシウム塩の溶解度は、低い。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）におけるマグネシウムの溶解度も人工の胃液においてより高い。

亜鉛塩の溶解プロファイルも、塩の形態及び環境の条件がそれほど大きなものでないことを除けば、マグネシウム及びカルシウムの溶解プロファイルと類似している（表５）。

（実施例３）
（異なる処方における、カルシウムの溶解度に対するｐＨの影響）
消化管は複雑な器官である。カルシウム、マグネシウム及び亜鉛を含む成分の溶解度を変化させ；それに伴って吸収率及び生体利用能も変化させ得る。多数の要因が存在する。実施例３−５は成分の溶解度に対して重要な影響を持つとみなされてきた生理学的な要因のうちのいくつかを強調する。溶解度に関して、ｐＨ、及びＧＩＴ（消化管）液に豊富に存在する陰イオン及び陽イオンに対する４つの試験調剤（Ａ１、Ａ４、Ａ５、及びＡ６）、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）及び酢酸カルシウムの反応が測定された。

本実施例において、４つの真珠調剤（Ａ１、Ａ４、Ａ５及びＡ６）、市販の製品（Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標））及び合成化合物（酢酸カルシウム、Ｃａ ＡＣＥ）の中の３つの成分の溶解度に対するｐＨの影響（１から９までの範囲に及ぶ）が調査された。溶液のｐＨは、適切な量の酢酸（ＡｃＯＨ）、硝酸（ＨＮＯ_３）または水酸化アンモニウム（ＮＨ_４ＯＨ）を用いて調整された。飽和溶液は、最終的なｐＨ値が１から９の範囲となる溶液に各々の調整剤を溶かすことによって用意された。結果として生じる混合物は、一時間３７℃で水浴においてインキュベーションされた。それぞれのサンプルはその後すぐに（遠心分離法を用いて、または用いず）濾過され、そして濾過物は、成分分析に適した濃度まで希釈される。カルシウム、マグネシウム、及び亜鉛の濃度は、ＩＣＰ−ＯＥＳ（誘導結合プラズマ発光分光分析法）を用いて測定される。その結果は表６−８に示されている。統計分析は一元配置分散分析を用いて行われ、Ｐ値は０．０５に設定された。

試験されたｐＨの範囲にわたって、Ａ１と酢酸カルシウムの両方が他の調整剤に比べ、溶液において非常に高いカルシウム含有量を示した。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）はカルシウム含有量が最も低かった（ｐ＜０．０５）。Ａ１及び酢酸カルシウムはｐＨ１において最も溶解度が高い（表６）。

マグネシウムは溶液のカルシウム含有量に対してマイナスの効果を持つ；溶解度に関する順位はＡ５＞Ａ４＞Ａ６である。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）を除けば、ｐＨ１においてより溶解度が高い酢酸カルシウム及びＡ１に関しては、ｐＨは溶液におけるマグネシウムの溶解度に対して全く影響を及ぼさない（表７）。

同様に、溶液における亜鉛の量は、異なる調剤における亜鉛の含有量と十分に相関する（Ａ５＞Ａ４＞Ａ１＞Ａ６）（表８）。４つの全ての試験された酢酸調剤に対して、５より高いｐＨの値はｐＨ２および３における溶解度より高い溶解度と関連付けられた。

腸のｐＨ値が６より高いため、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）が投与されるとき、ｐＨはカルシウムの吸収に関して論点となり得る。この条件下では、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）における炭酸カルシウムの溶解度は極めて低い。これらの結果は、表３で報告されている溶解度と一致する。

（実施例４）
（試験調製剤におけるカルシウム、マグネシウム及び亜鉛の溶解度に対する陰イオンの影響）
本実施例において、カルシウム、マグネシウム、及び亜鉛の溶解度に対する炭酸水素イオン及びリン酸イオン（ＨＣＯ_３ ⁻及び ＰＯ_４ ^３−）の影響がｐＨ７において調査された。さらに、これらの３つの成分のｐＨ１及びｐＨ７における吸収性に対する塩素イオンの影響も調査された。実施例３において記載されたｐＨ調整及び溶解度の調査のための手順が用いられた。カルシウム、マグネシウム及び亜鉛を定量化するために誘導結合プラズマ発光分光分析法が用いられた。統計分析は一元配置分散分析を用いて行われ、その重要度レベルは、ｐ＜０．０５に設定された。

（Ａ．ｐＨ１における塩素イオンの影響）
表９−１１はｐＨ１における塩素イオンの影響の結果である。これらの条件は、胃における酸環境の塩素イオンの影響を模倣する。塩素イオンは、ｐＨ１でのＣａｌｔｒａｔｅ（登録商標）において、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛の溶解度に対して最も強力な影響を及ぼす。Ｃｌ^―濃度が２００ｍＭのとき、カルシウムの溶解度は最も高かった。マグネシウム及び亜鉛の溶解度の最大値は、Ｃｌ^―濃度がそれぞれ５０ｍＭ及び１２０ｍＭのとき、達成された。カルシウム、マグネシウム及び亜鉛の溶解度の変動は、全ての酢酸処方（酢酸カルシウム、Ａ１、Ａ４、Ａ５及びＡ６）において、最小だった。最もＣｌ⁻濃度が高いときにおいて、しばしば重要な違いが得られた（ｐ＜０．０５）。

（Ｂ．ｐＨ７における塩素イオン効果）
ｐＨ７のとき、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）におけるカルシウムの溶解度は、塩素イオンが存在するｐＨが１のときの、溶解度より著しく低い（表９及び表１２における値を比べる）。塩素イオン濃度が増加するにつれ、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）におけるカルシウムの溶解度が増加した。ｐＨ及び塩素イオンの影響は酢酸処方に対しては断定されない。一般的に、カルシウムの溶解度の最大値は、塩素イオン濃度が５０から１００ｍＭのときに達成される。

塩素イオンの存在下では、ｐＨのマグネシウムの溶解度に対する影響は、より小さい（表１０と１３の値を比べる）。一般的に、ｐＨ７のマグネシウムの溶解度は、全ての調剤に関してわずかに低く、塩素イオンの効果は断定されない。

塩素イオンの存在下では、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）におけるｐＨ７のときの亜鉛の溶解度はｐＨ１における溶解度の半分より小さい（１１と１４の値を比べる）。しかし、この相違は、酢酸調剤において断定されない。亜鉛の溶解度は、塩素イオン濃度の増加に伴って増加する傾向がある。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）が評価されたとき、最大亜鉛溶解度は、１２０ｍＭの塩素イオンに達する。酢酸調剤の場合、塩素イオン濃度が２００ｍＭに達した時、亜鉛の溶解度が最大となった。

（Ｃ．ｐＨ７における炭酸水素イオンの影響）
炭酸水素イオンの濃度の増加に伴ってＣａｌｔｒａｔｅ（登録商標）におけるカルシウムの溶解度は増加した（表１５）。しかし、酢酸カルシウムに関しては反対のことが言える。溶解度は少なくとも４０％減少した。全ての真珠抽出調剤における減少率は、少なく、およそ２０から２５％だった。

Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）におけるマグネシウムの溶解度は、炭酸水素イオン濃度と共に増加した（表１６）。炭酸水素イオンの影響は酢酸調剤に対して最小だった。

Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）における亜鉛の溶解度は、炭酸水素イオンの存在下で増加した。亜鉛の溶解度の最大値は７０ｍＭにおいて達成された。酢酸カルシウムに対する傾向は、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）の亜鉛の溶解度と同様である。炭酸水素イオンは真珠抽出調剤に対してほとんど影響を及ぼさない。

（Ｄ．ｐＨ７におけるリン酸イオンの影響）
リン酸イオンは、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）におけるカルシウムの溶解度に対してほとんど影響を持たない（表１８）。リン酸イオン濃度が増加するにつれて全ての酢酸調剤においてカルシウムの溶解度は減少した。より高い割合のマグネシウムを含む調剤（Ａ４，Ａ５及びＡ６）において最大の減少（４０％まで）が観察された。試験されたリン酸イオン濃度の範囲（１０、０００倍）を考慮すると、カルシウムの溶解度の変化は重要ではない。

リン酸イオン濃度が増加するにつれ、マグネシウムの溶解度は減少した（表１９）。減少（８０％）は、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）中のマグネシウムに関して最も顕著である。他の調剤に関して、最大の減少は、およそ５０％だった。この場合も、リン酸イオンの効果は、試験された濃度の範囲を考慮するとそれほど重要ではなかった。

３つの成分のうち、リン酸イオンは亜鉛の溶解度に対して最も大きい影響を持つ（表２０）。全ての調剤は同程度影響され、最大減少は、約７０％だった。試験されたリン酸イオン濃度の範囲を考慮すると、この場合もリン酸イオンの影響はそれほど重要ではなかった。

（実施例５）
（試験製剤におけるカルシウム、マグネシウム及び亜鉛の溶解度に対する陽イオンの影響）
（Ａ．ｐＨ１におけるＮａ^＋の影響）
４つの処方（Ａ１，Ａ４，Ａ５，及びＡ６）、Ｃａｌｔｒａｔｅ及び酢酸カルシウムにおける、３つの成分の溶解度に対するＮａ^＋濃度の影響が、胃のｐＨ（ｐＨ＝１）及び腸のｐＨ（ｐＨ＝７）において、それぞれ調査された。表２１及び２２は、ｐＨ１における試験の結果を示す。全ての処方のカルシウム及びマグネシウムの溶解度に対するＮａ^＋濃度の有意な影響は、観察されなかった。極わずかの量の亜鉛を含むＣａｌｔｒａｔｅ（登録商標）及び酢酸カルシウムにおける亜鉛の溶解度は、ナトリウム濃度の増加に伴って有意に増加した；しかし全ての酢酸処方に関して有意な相違は全く見られなかった（表２３）。

（Ｂ．ｐＨ７におけるＮａ^＋の影響）
表２４乃至２６は、ｐＨ７におけるナトリウムイオンの影響を示す。Ｎａ^＋はカルシウム、マグネシウム及び亜鉛の溶解度に対して一般的に全く重要な影響を持たない。ｐＨ７におけるＮａ^＋の存在下では、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）における全ての３つの成分が検出され得ないことに注目することは興味深い。

（Ｃ．ｐＨ１におけるＫ^＋の影響）
カルシウムの溶解度は、カリウムイオン濃度の増加に伴って増加する傾向がある（表２７）。しかし、相違の大部分は統計的な相違ではない（ｐ＜０．０５）。Ａ５において、カルシウムの溶解度は５０％以上増加した；この違いは重要である（ｐ＜０．０５）。

マグネシウムの溶解度のプロファイルは、カルシウムの溶解プロファイルと同様の傾向を示す（表２８）。最も言明されるものはＣａｌｔｒａｔｅ（登録商標）に関して計測されたもので、３倍の増加だった。（ｐ＜０．０５）。この傾向は全ての酢酸処方に関しては顕著ではなかった。

亜鉛の溶解度はカリウム濃度の増加に伴って増加する傾向があった（表２９）。最も確実な増加は、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）における亜鉛から得られた。同様の傾向は酢酸カルシウムに関して観察された。この傾向は、真珠抽出調剤に対してほとんど重要ではなかった（ｐ＞０．０５）。

（Ｃ．ｐＨ７におけるＫ^＋の影響）
カルシウムの溶解度は、カリウムイオン濃度の増加に伴って増加する傾向があるが、相違は顕著ではない（ｐ＞０．０５）（表３０）。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）を用いる調製剤においてカルシウムは全く検出され得なかった。

酢酸塩を含む全ての調剤において、カルシウムの溶解度に対する同様の観察結果が，マグネシウム及び亜鉛の溶解度（ｐ＞０．０５）に関しても得られた（表３１−３２）。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）を用いた調製剤に関して、測定可能なマグネシウム及び亜鉛は一切報告されなかった。

（実施例６）
（カルシウム、マグネシウム及び亜鉛のバランスのインビボ評価）
バランス研究の目的は、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛のバランスにおける食餌条件及び処方の効果を評価することである。

（Ａ．食餌条件）
二つの食餌が研究に使用され、一つは標準的なカルシウムと一体となっているものであり、他方は、カルシウムが含まれていなかった。食餌の栄養成分は、表３４に示されている。

（Ｂ．材料及び方法）
初期重量が２２０ｇから２５０ｇのオスのＳＤラット（Ｓｐｒａｎｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ）（約６−７週）が、無作為に異なる処理群に分けられた。全てのラットは、恒温室中の個々の代謝ケージに収容された。夫々のラットは、試験が開始されるまで、標準的な食餌（表３４）に自由に接触可能であった。標準的な食餌及びカルシウムが含まれていない食餌のいずれもがこの一組の研究に使用された。脱イオン水が、自由に与えられた。全てのラットは、処置前に重量が量られた。

（Ｃ．処置）
標準的な食餌及びカルシウムが含まれていない食餌で行われた二組の研究がある。夫々の研究において、７処置群で行われた。３５の動物は、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）、酢酸カルシウム（Ｃａ ＡＣＥ）、Ａ１、Ａ４、Ａ５、Ａ４＋ビタミンＤ_３及びＡ５＋ビタミンＤ_３（１群当たりＮ＝５）の処置群のひとつに無作為に割り当てられた。標準的な食餌に参加するラットは、初めから終りまで標準的な食餌を自由に与えられた。カルシウムが含まれていない食餌の群に参加するラットは、処置の５日前から開始して処置の間ずっと、カルシウムが含まれていない食餌を自由に与えられた。何れの試験群においても、動物は、５日間一日に１用量与えられた。個々の調剤及び夫々の食餌におけるカルシウム、マグネシウム及び亜鉛の含有量は、ＩＣＰ-ＯＥＳを使用して決定された。投与量及び食餌摂取の値は、成分バランスの算定のために測定された。カルシウム、マグネシウム及び亜鉛の毎日の食事摂取の平均は、夫々一日当たり、６２５、１５５、及び１０ ｍｇ／ｋｇであった。毎日の成分の投与量は、一日当たりカルシウム５３．１４ｍｇ／ｋｇ、一日当たりマグネシウム０．３８から５５ｍｇ／ｋｇ、及び一日当たり亜鉛０．０１７から２．５ｍｇ／ｋｇであった。一日当たり１．０６μｇ／ｋｇのビタミンＤ_３（４２．５１２ ＩＵ／ｋｇ／日； １ＩＵ＝０．０２５μｇ）が、投与前に夫々の投与調整剤に添加された。夫々の調整剤の１ｍＬが経管栄養により投与された。体重、成分投与量及び食餌消費が毎日記録された。

（Ｄ．試料捕集、処理及び分析）
動物は、試験の５日前に代謝ケージに個別に収容された。食料消費は、毎日評価された。尿及び糞は、４日間毎日集められ、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛の含有量が測定された。５日目に、夫々の動物の処理を行った。夫々の動物は、すぐに麻酔し、その後へパリン化シリンジを用いて心穿刺による最大の血液採取を行う。血液採取後すぐに、動物は、イソフルラン（ｉｓｏｆｌｏｕｒａｎｅ）の過剰投与で殺処分した。夫々の血液試料は、室温中、１９００ｒｐｍで遠心分離される。血漿が採取され、分析まで−２０℃で保存される。尿は、代謝ケージから集められ、容量を毎日測定した。尿は、脱イオン水により希釈され、フィルター濾過され、一定分量が分析まで−２０℃で保存された。糞中排泄は、毎日集められ、凍結乾燥された。夫々の試料は、重量が量られ、過塩素酸に対して３倍量の硝酸の混合物を用いて消化された。乾燥した糞便の１グラムに対して１０ｍＬの酸混合物が加えられた。夫々の試料は、３日間消化された。消化試料の容量が測定され、消化物の一定量が分析まで−２０℃で保存された。血漿、糞便及び尿中のカルシウム、マグネシウム、及び亜鉛の含有量がＩＣＰ-ＯＥＳを用いて測定された。

毎日のカルシウムバランスは、式１を使用して計算された。
Ｃａバランス＝総Ｃａ摂取（用量及び食餌摂取）−尿中に排泄されたＣａ−糞便中に排泄されたＣａ （１）
同時に、Ｃａバランスのパーセンテージが式２を用いて決定される。
Ｃａバランス（％）＝Ｃａバランス／（総Ｃａ摂取）×１００ （２）
毎日の摂取及び排泄の合計が、計算に用いられることを除いて、累積カルシウムバランス及び％累積正味カルシウムバランスは、式（１）及び式（２）を用いて計算された。マグネシウム及び亜鉛に対するバランスもまた、式（１）及び式（２）の概念を使用して算出された。累積成分バランス及び％累積正味成分バランスは、上記記載されるように同様な方法で計算された。
一般的に、尿の排出は、糞便中排泄の５％未満である。従って、糞便中排泄は、成分バランスの量を実質的に決定する。

（Ｅ．統計分析）
全ての結果は、２要因分散分析（ｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）を使用して解析された。Ｐ＜０．０５は、重要な違いであると考察される。データは、表及び図中に平均±Ｓ．Ｄ．及び平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として個別に表される。

（Ｆ．結果：カルシウムを含まない食餌）
表３５は、試験中のラットの体重を示している。試験動物からの排泄物は、柔らかく、この見解は低成分摂取に関連づけることが可能である。食餌及び投与からの不十分な成分は、動物に対して体重増加の不足の原因になり得た。

調剤へのマグネシウム及び亜鉛の添加は、カルシウム保持を促進する。非常に少ない量のマグネシウム及び亜鉛を有する組成物、Ａ１は、より低いカルシウム保持（１７％、表３６）を備える。一方、Ｃａ／Ｍｇの比率が２／１に増加した場合（Ａ５）、カルシウム保持が著しく高いものとなり、そのカルシウム保持は４９％となった（表３６）。例えば、Ａ４にあるように、マグネシウムのより高い比率は、カルシウム保持におけるより多くの変化を生じさせない（４９％、表３６）。カルシウム保持の観点からすると、Ｃａ／Ｍｇの比率が２／１であることが最適であると見てとれる。

ビタミンＤ_３の添加は、カルシウム保持を顕著に増加させる（図１及び表３６）。ビタミンＤ_３がＡ５に添加される場合、カルシウム保持は６２％に増加する（表３６）。

マグネシウムは、マグネシウムバランスを維持するために必要であるように思われる。マグネシウムが非常に少ない調剤（Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）、ＣａＡＣＥ、及びＡ１）は、マグネシウムの正味損失の原因となる（図２及び表３７）。

ビタミンＤ_３の添加は、マグネシウムの保持において著しい効果をもたらさない。ビタミンＤ_３がＡ４及びＡ５に添加されたにもかかわらず、マグネシウムの累積正味パーセントは、顕著な変化はなかった（図２及び表３７）。

亜鉛の保持は、極めて変わりやすい。微量の亜鉛を含む、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）、酢酸カルシウム、及びＡ１等の調剤に特に当てはまる（表３８）。亜鉛の量が低い場合、亜鉛バランスが悪くなるという結果も示している。

例えばＡ４及びＡ５のような調剤に亜鉛を添加することは、亜鉛バランスを顕著に改善するというわけではない（表３８）。調剤へのマグネシウムの添加は、亜鉛バランスを悪い状態に維持する原因となり得る（図３）。

しかしながら、Ａ４及びＡ５へのビタミンＤ_３の添加は、亜鉛バランスをプラスにした（図３及び表３８）。亜鉛におけるビタミンＤ_３の重要性は、この一連の試験において明確に示された。

図４は、個々の処置の後の血漿成分プロファイルを示している。成分治療後の重要な違いは観察されなかった。

（Ｇ．結果：標準的な食餌）
標準的な食餌を与えられたラットは、体重が増加した（表３９）。成分治療は、体重増加において顕著な効果を有さない（ｐ＞０．０５）。

カルシウム保持のパターンは、カルシウムが含まれていない食餌を与えれれたラットから得られたものと同じように見える（表３６及び表４０を比較）。投与されるカルシウムの量が動物の毎日の食餌摂取のおよそ１０％（１日あたりのカルシウムの１３０から１４０ｍｇ）であるという事実にもかかわらず、カルシウムバランスは、成分治療に依存していることを示している。この見解は、最小吸収性炭酸塩形態で存在する食餌カルシウムが成分治療により強化されたことを強く示唆している。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）での治療は、最小の影響を与える。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）は、炭酸カルシウムのみを含むことから当然の結果である。Ａ５での治療は、最も顕著な影響を与える（図５及び表４０）。

試験動物によるマグネシウムの平均食餌摂取は、およそ３５ｍｇである。全ての試験群のマグネシウムバランスは、プラスであった（図６及び表４１）。この見解は、非常に低い量のマグネシウムを有するカルシウムが含まれていない食餌を与える動物から得られた見解と一致している（表３７及び表４１）。マグネシウム摂取がプラスのマグネシウムバランスに必要であることを、カルシウムが含まれない食餌試験は示した（表３７）。成分調剤中のマグネシウムの存在は、マグネシウムバランスを顕著に変化させない（表４１）。しかしながら、酢酸塩の調剤（Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）に対するＣａＡＣＥ、Ａ１、Ａ４及びＡ５）で治療された動物は、マグネシウムの一貫してより高い正味パーセンテージを備えることを日々の動向が示している。

亜鉛バランスの観点から成分治療の間で統計的差異が存在しなかった（図７及び表４２）。成分調剤を介して、投与される亜鉛の量は、毎日の食餌摂取のわずか３０％であった。マグネシウムの高い量の添加は、より低い亜鉛バランスに流れる傾向があることが示され、Ａ４治療で観察される傾向であることは、明らかである（図７及び表４２）。この見解は、カルシウムが含まれていない試験で観察されたものと同じである（表３８）。

カルシウムが含まれていない食餌試験（表３８）とは逆に、亜鉛バランスは、この試験においてプラスであった（表４２）。これは、ビタミンＤ_３なしに達成された（図４及び図８、表３８及び表４２）。この明らかな不一致は、総亜鉛摂取量及び／又は亜鉛が消費される率に起因し得る。他の栄養素とともに成分消費は、最大１２時間続く給餌期間を通じて起こる一方、成分治療は、ボーラス投与で与えられた。腸壁に贈られた栄養素の濃度及び比率は、ボーラス投与と食餌摂取で大きな相違があり得る。これらの違いは、亜鉛バランスにおける違いの主な原因となり得る。

図８は、個々の栄養治療後の血漿中のカルシウム、マグネシウム及び亜鉛の濃度を示している。成分治療後の血漿中のこれらの成分濃度における統計的差異はなかった（Ｐ＞０．０５）。

（Ｈ．結果：毎日のカルシウムの摂取用量を備えるカルシウムが含まれていない食餌）
カルシウム、マグネシウム、及び亜鉛の毎日の摂取を成分治療に置き換えた場合、この試験の目的は、成分バランスを評価するためである。自由に脱イオン水を与えられた動物（ＤＩ水群）は、標準的なカルシウム食餌が与えられた。Ａ１又はＡ５により日々のカルシウム摂取を代用する動物は、カルシウムが含まれていない食餌が与えられた。強制飼養法は、動物の体重に影響を与えなかったことは明らかである（表４３）。しかしながら、成分治療は、体重における顕著な減少を誘発した。

標準的な食餌及びカルシウムが含まれていない食餌の試験から得られた結果に反して、マグネシウムは、カルシウム保持を増強することにおいてほとんど効果を示さなかった（図９及び表４４）。カルシウム、酢酸カルシウム、の水溶性の形態での投与は、顕著にカルシウムバランスを強化した（図９及び表４４）。

上記記載されるカルシウムが含まれていない食餌試験に反して、マグネシウムは、プラスのマグネシウムバランスを維持すことが要求された（図１０及び表４５）。

Ａ５と共に投与された亜鉛のより高い量にもかかわらず、亜鉛バランスは、脱イオン水群のものよりもずっと低くなり、このことは、腸内における高いカルシウムとマグネシウムの濃度が、亜鉛吸収を低下され得ることを更に支持している（図１１及び表４６）。ＤＩ水群及びＡ１群に投与された亜鉛の量は、同じであった。しかしながら、Ａ５の結果と同様に、亜鉛バランスは、ＤＩ水群の結果より非常に低い値となり、腸内におけるカルシウムの高濃度溶液が、亜鉛吸収を阻害し得ることを示している。

図１２は、夫々の成分治療後の血漿中のカルシウム、マグネシウム及び亜鉛の濃度を示している。これらの分析結果には、統計的差異が認められなかった（Ｐ＞０．０５）。

（実施例７）
本試験の目的は、卵巣切除ラットモデルにおける骨量の減少率に対する塩、ミネラル組成物及びビタミンの影響を評価することである。

生後４．５か月のメスＳＤラット１００匹が使用され、香港中文大学の実験動物サービスセンターで、１２時間の明暗周期で飼育された。自由なケージの移動を認め、標準的なカルシウムペレットと水道水を利用できるようにした。カルシウムの日々の消費は、およそ１４０ｍｇであり、バランス試験に加わった動物において記録されたものと同じであった。卵巣摘出（ＯＶＸ）、つまりメスのラットからの卵巣の除去は、シャム対照群（ｓｈａｍ ｃｏｎｔｒｏｌ）を除いて生後６か月の全てのラットに行われた。

ＯＶＸの３週間後、全てのラットは、外科手術の外傷から回復した。ラットは、異なる処置群又は対照群に任意に分けられ、夫々の群は、６匹のラットから構成された。４種類のカルシウム調剤（Ａ１、Ａ４、Ａ５及びＡ６）及びＣａｌｔｒａｔｅ（登録商標）が本試験で試験された。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）は、成分治療の対照群として機能した。全ての調剤は、蒸留水に溶解される一方、Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）は、蒸留水に懸濁された。溶液又は懸濁液は、強制飼養により８週間毎日ラットに与えられた。全ての調剤の用量は、一日当たり５３．１４ｍｇ／ｋｇのカルシウム用量に基づいて計算された。ビタミンＤ_３及びビタミンＫ_２の用量は、夫々一日当たり１２．７５ＩＵ／ｋｇ（一日当たり７０ｋｇ男子に８００ＩＵに相当）及び一日当たり１．７１μｇ／ｋｇ（一日当たり７０ｋｇ男子に１２０μｇに相当）であった。全ての処置されたラットは、毎日体重が測定され、大量のデータが記録された。二つの対照群（シャム対照群及び通常の対照群）におけるラットは、等量の蒸留水が同時に与えられた。ビスホスフォネートの治療群に関して、アレンドロネート（１４μｇ／ｋｇ／２週間）が、ラットの背中の皮下に２週間に１回注射された。

８週後に、ラットは、イソフルランを用いて麻酔された。それから、血液試料が心穿刺により取られた。その後、ラットは麻酔下、頚椎脱臼により安楽死させ、夫々のラットの右股関節、右大腿骨及び頸骨が分析のために集められた。血液試料は、１５００ｇ、１５分で遠心分離にかかられ、血漿が集められた。血漿中のカルシウム、マグネシウム及び亜鉛の濃度がＩＣＰ−ＯＥＳを使用して測定された。

血漿中のカルシウムレベルは、シャム対照群と統計学的に異なることはなく（Ｐ＞０．０５）、その値は全て、通常レベル（９０−１１０ｍｇ／Ｌ）以内であることが示されている。全ての血漿中のＭｇ濃度は、通常の範囲内（１８−３６ｍｇ／Ｌ）であった。通常の対照群（外科手術なし）が、Ａ４＋ビタミンＤ＋ビタミンＫの平均値よりも高い平均値であったことを除くと、血漿中のマグネシウム濃度における顕著な差異は認められなかった（Ｐ＞０．０５）。同様に、全てのラットにおける血漿中の亜鉛の濃度は、およそ１．２６ｍｇ／Ｌのラットの通常濃度に達した。通常対照群におけるラット血漿中の亜鉛濃度は、シャム対照群のラット並びにＡ５＋ビタミンＤ及びＡ４＋ビタミンＤ＋ビタミンＫで処置されたラットの値よりも顕著に高かった（ｐ＜０．０５）。

異なる処置群での体重変化は、図１３及び表４７に示されている。予想通り、ＯＶＸラットにおける体重増加は、通常のラットよりも顕著な増加があった（ｐ＜０．０５）。

骨ミネラル密度（ＢＭＤ）における試験物質の効果は、図１５及び１６に示されている。Ａ１群、Ａ５＋ビタミンＤ群、ビス＋Ａ１＋ビタミンＤ群、ビス＋Ａ４＋ビタミンＤ群、ビス＋Ａ５＋ビタミンＤ群及びビス＋Ｃａｌｔｒａｔｅ＋ビタミンＤ群の大腿遠位の海綿骨のＢＭＤ値は、ＯＶＸ対照群の値よりも有意に高く（図１４）、これらの処置が骨量の損失率を減速させることを示している。ビタミンＫの添加は、骨量の減少率を著しく少なくする効果は見られない。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）の値が統計学的に異なるほど十分に高かったことを除けば、同様の見解は、頸骨近位端の海綿骨のＢＭＤの平均値に対して得られた（ｐ＜０．０５、図１５）。この場合も、ビタミンＫは、少しも有意な貢献を有さなかった。Ａ５＋ビタミンＤを用いた処置は、大腿遠位及び頸骨近位端での常により高いＢＭＤを提供し、この調剤が他の成分調剤より優位であることを示している。ビスホスフォネートの添加は、常により良い結果を提供しているが、Ａ５＋ビタミンＤの調剤と、例えばＡ１のような他の成分調剤を比較した場合、その相違は顕著でなかった（図１５及び図１６）。

Ａ１のＢＭＤ結果は、Ａ５＋ビタミンＤの結果と同じである。Ａ１動物は、かなりの量のマグネシウムを含む標準的なカルシウム食餌を与えられているのであるから当然の結果である。

本試験で使用されるＯＶＸラットモデルは、夫々の処置後、最大の曲げ力及び不足エネルギーの評価を可能とするものではなかった。というのは、ＯＶＸ対照群及びシャム対照群から得られる値がそれぞれわずかしか異なっていなかったからである（ｐ＞０．０５）。

（実施例８）
（成分調剤の最適化）
この実施例の目的は、最適なビタミン及びカルシウムの酢酸塩、マグネシウム及び亜鉛の混合を提供する成分調剤を設計することである。

Ｓｅｅｌｉｎｇ等により報告された試験において、食餌中の高いＣａ／Ｍｇ率は、骨粗鬆症及び望まれない心血管系事象に関連付けられている。５０年間続いた高い食餌性カルシウム摂取は、望ましくない。食餌性カルシウム摂取は、骨密度を決定することにおいて重要な因子でなく、それ故老いた男性及び女性における骨粗鬆症においても重要な因子となり得ないことが他の研究者により示されている。マグネシウムは、骨代謝において重要な成分であることが同定されている。これは、骨代謝に含まれる多くの酵素にとってＭｇが必須であることから伺える。更に、骨粗鬆症と診断された患者は、常に血漿中のマグネシウムレベルが低かった。加えて、食餌性カルシウムが骨密度を改善することが示された場合、マグネシウムは常に優位量存在している。

マグネシウムに対するカルシウムの最適な比率とは何か、その比率が重要であるのか、という課題がある。Ｓｅｅｌｉｎｇ等は、Ｃａ／Ｍｇの比率が２／１である１９００年代初頭の食餌構成が最悪の心疾患を構成することを見出した。しかしながら、マグネシウムに対するカルシウムの最適な比率は、詳細には評価されてこなかった。取り組むべき問題とは、カルシウム及びマグネシウム塩の溶解度におけるばらつきである。表３で示されるように、人工腸液におけるカルシウム溶解度の違いは、２５，０００倍を超える値となり得た。カルシウムの溶解度及び生物学的利用能の関係は、いくつかの研究グループにより示されたように、一般的には重要でないと考えられている。しかしながら、カルシウム塩の数は、限定されていた。Ｈａｎｚｌｉｋ等により報告された試験では、腸内におけるカルシウムの溶解度が、カルシウムの生物学的利用能において重要な役割を果たしている。我々の実験動物での結果は、カルシウム吸収が塩形態に大きく依存するという考えを支持している。炭酸カルシウムと酢酸カルシウムの間の生物学的利用能における相違は、３倍に達する。

興味深いことに、マグネシウムの話と非常に類似している。マグネシウムの生物学的利用能の報告された範囲は、５０から６７％の範囲であった。

閉経後の女性の骨密度に対するカルシウム及びＣａ／Ｍｇ比率の影響を評価した唯一の試験は、Ａｂｒａｈａｍ及びＧｒｅｗａｌ（１９９０）により行われた。結果としては、Ｃａ／Ｍｇの比率が１／０．４よりも１／１．２の方が顕著に良かったことであった。試験に用いられるカルシウムの量は、５００ｍｇであった。使用されたカルシウム塩は、クエン酸カルシウムであり、使用されたマグネシウム塩は、酸化マグネシウムであった。文献によれば、クエン酸カルシウムの生物学的利用能は、３０％であり、炭酸カルシウムのそれと大して違いはなかった（Ｈｅａｎｅｙ等、１９９９）。酸化マグネシウムの生物学的利用能は、５０％である（Ｃｏｕｄｒａｙ等、２００５）。もし、Ｃａ／Ｍｇ比率が、カルシウム及びマグネシウムの生物学的利用可能な用量を使用して計算されれば、Ａｂｒａｈａｍ及びＧｒｅｗａｌ（１９９０）により使用されたＣａ／Ｍｇ比率は、１／２になるだろう。Ａｂｒａｈａｍ及びＧｒｅｗａｌの研究は（１９９０）、マグネシウムが骨粗鬆症を抑制するのに、重要であることを証明した。しかしながら、Ｃａ／Ｍｇの定められた明確な比率はなかった。これは、以下の内容に起因し得る。ａ．カルシウムの投与量；ｂ．夫々のカルシウム塩の生物学的利用能；ｃ．カルシウム及びマグネシウムの実際の吸収可能な量。

カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ビタミンＤ_３と、成分バランスにおける栄養状態の間に複雑な相互作用があることを、我々の結果は示している（実施例３から６）。

例えば、ｐＨ、陽イオン及び陰イオン濃度の様な因子は、カルシウム塩の溶解度に異なる影響を及ぼす（実施例３から５）。炭酸カルシウムの形態でのカルシウムの溶解度は、様々な実験条件下で極端に低い。従って、塩が消化管全体を通して溶けないことから、カルシウムの吸収は低いことを示唆している。酢酸カルシウムの形態でのカルシウムの溶解度は、高く、ｐＨ、陽イオン及び陰イオンにより余り影響を受けない。陽イオンは、溶解度を増加させる傾向にあるが、例えば重炭酸塩、塩化物、リン酸塩などの陰イオンは、カルシウム溶解度を減らす傾向にある（実施例３乃至５）。試験される陽イオン及び陰イオンの濃度は、生理学的範囲内であり（表３３）、陽イオン及び陰イオンにより促された拮抗作用があるので、酢酸カルシウムが消化管に沿って溶液に留まることが予想される。

マグネシウムは、カルシウム吸収及びカルシウムバランスを強化することが示されている（実施例６）。逆に、カルシウム及びマグネシウムは、亜鉛バランスを減少する傾向にある。相互作用の強度は、動物の栄養状態に依存する。三つの成分におけるこれらの複雑な相互作用は、ビタミンＤ_３の添加により打ち消され得る。

過去数十年間使用されたカルシウムの投与量は、高過ぎ、７５０ｍｇに調節されるべきことが示されてきた。炭酸カルシウムは、投与されるカルシウムの最も一般的な形態であり、２４％の生物学的利用能であると仮定される吸収性カルシウムの１８０ｍｇに相当する（Ｂｏ−Ｌｉｎｎ等、１９８４）。日々のマグネシウムの要求量は、３１０ｍｇであり、有機マグネシウムの５０〜６０％の生物学的利用能と仮定され、生物学的利用可能なマグネシウムの１５５から１８６ｍｇに相当する（Ｃｏｕｄｒａｙ等、２００５）。

炭酸カルシウムと比較した場合の酢酸カルシウムは、３倍以上の生物学的利用能だと仮定すると（実施例６）、酢酸カルシウム由来の毎日のカルシウムの必要量は、（Ｂｏ−Ｌｉｎｎ等、１９８４）により報告された量の３分の１であり、それは酢酸カルシウム由来のカルシウム２５０ｍｇに相当する。

本発明において、マグネシウムは、カルシウムバランスを強化することが見出された（実施例６）。それゆえ、マグネシウムは、調剤に必要とされる。酢酸カルシウムの形態におけるカルシウムの２５０ｍｇが投与されるならば、Ｃａ／Ｍｇ比率の２／１及び１／１が夫々１２５ｍｇ及び２５０ｍｇのマグネシウムを供給する。これは、生物学的利用能が５０％と仮定されることから、夫々、吸収性マグネシウムの６２．５から１２５ｍｇに相当する。

Ａ５＋ビタミンＤ_３は、ＯＶＸモデルにおける骨量の減少率を縮小させる最高の平均値を持っている（図１５及び図１６）。これらの結果は、バランス試験で得られるものと一致する（実施例６）。Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）により代表される炭酸カルシウムは、大腿遠位ＢＭＤが比較のために使用される場合、ＯＶＸ対照群に対して顕著な改善を全く示さなかった（図１４）。

亜鉛は、骨形成に極めて重要であることが示され、毎日の所望の許容量は、２０ｍｇである。亜鉛バランスは、栄養状態に依存することが示されている（実施例６）。しかしながら、ビタミンＤ_３が調剤に包含されるなら、プラスの亜鉛バランスは、維持され得る。

ビタミンＤ_３は、消化管からのカルシウムの吸収を増加させることが報告されてきたし、さらに骨にカルシウムの分配を支援している（Ｗａｓｓｅｒｍａｎ、２００４）。我々は、ビタミンＤ_３はカルシウム及び亜鉛バランスに不可欠であることもまた示した（実施例６）。日々の所望の摂取量は、４００から８００ＩＵである。この調剤は、栄養分を強化した抽出物に包含される。

Ａ５＋ビタミンＤ_３は、食餌性カルシウム及びマグネシウムの成分バランスを改善することも分かった（実施例６）。カルシウム及びマグネシウムの低利用性形態が改善されたため、上記の見解は重要である。被験体が食事で十分な成分を摂取しない場合、最適化された調剤の低用量の補充及び食事供給源からの補充は、適切な成分の一日の所要量を供給することを示している。従って、Ａ５及びビタミンＤ_３の低投与量は、骨の健康を維持し、場合によっては骨粗鬆症を抑えるために使用され得る。

成分の溶解度、味質及び投与の利便生を考慮に入れると、Ａ５（〜２２０ｍｇカルシウム）＋ビタミンＤ_３の１日１回２グラムの用量は、骨の健康の維持及び骨粗鬆症の予防のために適正な量の成分とビタミンＤ_３を供給するだろう。

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Claims (6)

1. 酢酸塩の形態の少なくとも４重量％のカルシウム、酢酸塩の形態の少なくとも５重量％のマグネシウム、及び、酢酸塩の形態の少なくとも０．２重量％の亜鉛を含む組成物であって、
   前記組成物が炭酸カルシウムよりも単位重量当たりの生物学的利用可能性の高いカルシウムを含むことを特徴とする組成物。
2. 前記組成物は、マグネシウムに対するカルシウムの重量比が０．５：１から２：１であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
3. 前記組成物は、カルシウムに対する亜鉛の重量比が０．０５：１から０．２０：１であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
4. 人間または動物における骨粗鬆症の症状を軽減するまたは予防するために、薬物または栄養補助食品の調合のための請求項１に記載の組成物の使用。
5. 骨量の減少を予防するために、薬物または栄養補助食品の調合のための請求項１に記載の組成物の使用。
6. 食事におけるカルシウムとマグネシウムの吸収を促進するために、薬物または栄養補助食品の調合のための請求項１に記載の組成物の使用。