JP2013538810A

JP2013538810A - Ｈｄａｃ阻害剤と血小板減少症薬との組合せ

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Publication number: JP2013538810A
Application number: JP2013527242A
Authority: JP
Inventors: ウィズダムアタージャ，ピーター; ウェインジョンストン，リッキー; マイルスプリンス，ヘンリー; ジョンビシュトン，マーク; ジェィムスハリソン，シモン
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2010-09-01
Filing date: 2011-08-31
Publication date: 2013-10-17
Also published as: RU2013114246A; KR20130101519A; US20160199350A1; CN103079551A; AU2011296047A1; JP2016128437A; EP2611436A1; MX2013002503A; US20130171141A1; WO2012030886A1; CA2808908A1; CN104399081A; BR112013004714A2

Abstract

本発明は、（ａ）ＨＤＡＣ阻害剤と、（ｂ）抗血小板減少症薬とを含む組合せであって、同時、並行、個別または逐次的使用のための、特に増殖性疾患の治療に使用するための組合せに関する。また本発明は、かかる組合せを含む薬学的組成物もしくは製品、またはかかる組合せを用いる方法に関する。

Description

本発明は、
（ａ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）と、
（ｂ）血小板減少症（ＴＣＰ）の治療のための薬物と
を含む組合せであって、同時、並行、個別または逐次的使用のための、特に増殖性疾患、例えば、固形腫瘍の癌または血液の癌のいずれかの癌［白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ホジキン病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）など］の治療に使用するための組合せに関する。また本発明は、かかる組合せを含む薬学的組成物、ならびにヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬を服用する患者の血小板減少症を治療する方法に関する。さらに、本発明は、かかる組合せを含むコマーシャルパッケージまたは製品に関する。

ヒストンの可逆的アセチル化は、遺伝子発現の主要な調節因子であり、転写因子のＤＮＡに対する到達性を変更することによって作用する。正常細胞においては、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）とヒストンアセチルトランスフェラーゼ（acetyltrasferase）とが共同してヒストンのアセチル化のレベルを制御し、そのバランスを維持している。ＨＤＡが阻害されると、過剰にアセチル化されたヒストンが蓄積し、様々な細胞応答が引き起こされる。ＨＤＡＣの阻害剤（ＨＤＡＣｉ）は、癌細胞に対するその治療効果について研究が行なわれてきた。ＨＤＡＣｉ研究領域の最近の成果によって、効力が高く、安定で、腫瘍の治療に適した活性化合物が得られてきた。

蓄積された証拠から、ＨＤＡＣｉが、他の化学療法剤と組合せて使用されるときに、より効力が高いことが示唆される。効力および安全性の双方について、相乗的な利点と相加的な利点の両方がある。化学療法剤とＨＤＡＣｉとの組合せの治療効果は、組合せに用いる各成分の投与量をより低い安全な範囲とすることができる。

本発明は、増殖性疾患の治療または進行遅延のための、ＨＤＡＣｉと血小板減少症（ＴＣＰ）の治療のための薬物との薬学的組合せに関する。「増殖性疾患」には、固形腫瘍の癌または血液の癌の両方が含まれ、例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）が挙げられる。好ましくは、増殖性疾患は、多発性骨髄腫、ＭＤＳおよび／またはＡＭＬである。より好ましくは、増殖性疾患は、多発性骨髄腫である。

ＨＤＡＣ阻害剤は、抗血小板減少症薬（anti-thrombocytopenia drug）と組合せて使用するとき、特にＨＤＡＣ起因性血小板減少症（HDAC-induced thrombocytopenia）を罹患している患者に有効である。好ましいＨＤＡＣ阻害剤としては、パノビノスタットおよびボリノスタットが挙げられる。最も好ましくは、パノビノスタットである。ＨＤＡＣ阻害剤は、任意選択的に、追加の活性剤、例えば、プロテアソーム(proteosome)阻害剤、代謝拮抗薬（anti-metabolite）、ならびに多発性骨髄腫、ＭＤＳおよび／またはＡＭＬの治療に有効な薬物と組合せて使用することができる。ＨＤＡＣｉと組合せて使用することが好ましい薬物には、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンが含まれる。好ましい代謝拮抗薬としては、５−アザシチジンおよび／またはデシタビンが挙げられる。本発明に適した抗ＴＣＰ薬としては、トロンボポイエチン（ＴＰＯ）模倣薬、好ましくはロミプロスチムおよび／またはエルトロンボパグ（etrombopag）が挙げられる。

本発明による好ましい方法においては、多発性骨髄腫薬として使用する薬剤の調製における、（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩と（ｂ）抗血小板減少症薬との組合せの使用が提供される。用語「使用」は、治療方法、例えば、多発性骨髄腫の治療方法を提供することも包含でき、この方法には、パノビノスタットとボルテゾミブとの組合せ投与、より好ましくは、パノビノスタットとデキサメタゾンとの組合せ投与が含まれる。本発明のさらに別の好ましい一実施形態においては、ＭＤＳおよび／またはＡＭＬの治療方法が提供され、この方法には、パノビノスタットと５−アザシチジンおよび／またはデシタビンとの投与が含まれる。

血小板アポトーシスに対する効果の欠如を示すグラフである。ＨＤＡＣｉ起因性血小板減少症が、異常な血小板産生の結果であり得る証拠を示すグラフである。ＴＰＯ模倣薬が、パノビノスタット起因性血小板減少症の改善に有効であることの証拠を示すグラフである。ＴＰＯ模倣薬が、ロミデプシン起因性血小板減少症の改善に有効であることの証拠を示すグラフである。

本発明は、増殖性疾患、好ましくは血液の癌、より好ましくはＭＤＳまたはＡＭＬ、最も好ましくは多発性骨髄腫の、進行遅延または治療のための方法を提供する。当該方法は、増殖性疾患の治療に有効な薬物の投与とＴＣＰの治療に有効な薬物の投与とを組合せる。好ましくは、当該方法は、ＨＤＡＣｉの投与と抗ＴＣＰ薬の投与とを組合せる。より好ましくは、当該方法は、ＨＤＡＣｉの投与と抗ＴＣＰ薬の投与とを組合せ、さらに追加の抗癌薬（例えば、代謝拮抗薬）の投与とを組合せる。疾患の「進行遅延」という用語は、本明細書で使用するとき、いかなる治療も行わない場合に観察または予期される進行に関する。

ＨＤＡＣ阻害剤
本発明の一実施形態は、増殖性疾患（好ましくは多発性骨髄腫）の進行遅延または治療のための、かかる治療を必要とする対象における方法であって、前記対象に、有効量の式（Ｉ）のヒドロキサム酸塩のＨＤＡＣｉ：
（ａ）式（Ｉ）のＨＤＡＣ：
［式中、
Ｒ_１は、Ｈ、ハロ、または直鎖Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、メチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、置換されていないか、または下記でアルキル置換基について述べられる１または複数の置換基で置換されており、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチル）または−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ_４〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ_６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_１）−アリール−アルキル−、および−（ＣＨ_２）_ｎＲ_７から選択され、
Ｒ_３およびＲ_４は、同一または異なって、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アシル、またはアシルアミノであるか、
Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している炭素と一緒に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ_８を表すか、あるいは、
Ｒ_２は結合している窒素とともに、Ｒ_３は結合している炭素とともに、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、または混合アリールおよび非アリール複素多環を形成することができ、
Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、芳香族多環、非芳香族多環、混合アリールおよび非アリール多環、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、ならびに混合アリールおよび非アリール複素多環から選択され、
ｎ、ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３は、同一または異なって、独立して０〜６から選択され、ｎ_１が１〜６のとき、各炭素原子は、任意選択的に、独立してＲ_３および／またはＲ_４で置換され得、
ＸおよびＹは、同一または異なって、独立してＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（例えば、ＣＨ_３およびＣＦ_３）、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１、ＯＲ_９、ＳＲ_９、ＣＮ、およびＮＲ_１０Ｒ_１１から選択され、
Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、および２−フェニルエテニル、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、ＯＲ_１２、およびＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され、
Ｒ_７は、ＯＲ_１５、ＳＲ_１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ_１６、ＳＯ_２Ｒ_１７、ＮＲ_１３Ｒ_１４、およびＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_６から選択され、
Ｒ_８は、Ｈ、ＯＲ_１５、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、およびヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）から選択され、
Ｒ_９は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（例えば、ＣＨ_３およびＣＦ_３）、Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、およびＣ（Ｏ）ＣＦ_３から選択され、
Ｒ_１０およびＲ_１１は、同一または異なって、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択され、
Ｒ_１２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非アリール多環、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、およびヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）から選択され、
Ｒ_１３およびＲ_１４は、同一または異なって、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、アミノアシルから選択されるか、あるいは、
Ｒ_１３およびＲ_１４は、それらが結合している窒素とともに、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、または混合アリールおよび非アリール複素多環であり、
Ｒ_１５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および（ＣＨ_２）_ｍＺＲ_１２から選択され、
Ｒ_１６は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および（ＣＨ_２）_ｍＺＲ_１２から選択され、
Ｒ_１７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され、
ｍは、０〜６から選択される整数であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ_１３、Ｓ、およびＳ（Ｏ）から選択される］
またはその薬学的に許容される塩を、抗ＴＣＰ薬と組合せて投与することを含む方法を提供する。当該組合せは、さらに、細胞増殖を抑制する抗癌薬（例えば、代謝拮抗薬）の投与を任意選択的に含むことができる。

薬学的に許容される塩としては、適当であるとき、薬学的に許容される塩基付加塩、および酸付加塩、例えば、金属塩（アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩など）、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、およびアミノ酸付加塩、およびスルホン酸塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸付加塩（塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩など）、ならびに有機酸付加塩（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および乳酸塩など）が挙げられる。乳酸塩が好ましい。金属塩の例は、アルカリ金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩など）、アルミニウム塩、および亜鉛塩である。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリジンとの塩である。スルホン酸塩としては、メシル酸塩、トシル酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。

一実施形態においては、ダシノスタット（dacinostat）がＨＤＡＣｉである。本発明の好ましい一実施形態において、ＨＤＡＣｉは、パノビノスタット（すなわち、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド）またはその薬学的に許容される塩、好ましくは式（ＩＩＩ）（別名パノビノスタット）の乳酸塩である。また、本発明は、ヒドロキサム酸塩ではないＨＤＡＣ阻害剤の使用にも及ぶ。例えば、本発明は、イストダックス（Istodax）（登録商標）（ロミデプシン）、二環式テトラペプチド、およびゾリンザ（Zolinza）（登録商標）（ボリノスタット）の使用も包含し、これらはヒドロキサミン酸サブエロイルアニリドである。

抗ＴＣＰ薬
本発明は、抗血小板減少症薬とＨＤＡＣｉとの、血液の癌の治療のための組合せも意図している。「抗血小板減少症薬」には、トロンボポイエチン（ＴＰＯ）が包含され、この中には、組換えＴＰＯ、ペグ化ヒト巨核球増殖発達因子（ＰＥＧ−ｒｈＭＧＤＦ）、および、ＴＰＯ受容体のアゴニストとしてＴＣＰを効果的に治療するために設計された、いわゆるＴＰＯ模倣薬が含まれる。ＴＰＯ模倣薬には、非ペプチド分子とペプチドの両方がある。例えば、エヌプレート（Nplate）（登録商標）（ロミプロスチム、別名ＡＭＧ５３１）は、最新のＴＰＯ模倣薬の一つであり、ＴＰＯ受容体結合ペプチドと、ｌｇＧ１抗体のＦｃドメインとの融合タンパク質である。エルトロンボパグは、例示的な非ペプチドＴＰＯ模倣薬である。

さらなる適切なＴＰＯ模倣薬は、米国特許第７，１６０,８７０号に記載されており、例えば、３’−｛Ｎ’−［３−シクロプロピル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン−］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；３’−｛Ｎ’−１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン−｝ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン−］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；および３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］−ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル、および好ましくは３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、および薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびそのエステルがある。

本明細書に記述したように、ＨＤＡＣｉと抗ＴＣＰ薬剤との組合せは、さらに、追加の薬剤、好ましくは抗癌薬、と組合せることができる。より好ましくは、抗癌薬は、血液の癌（例えば、多発性骨髄腫、ＭＤＳおよび／またはＡＭＬ）の治療に有効な抗癌薬である。かかる薬物としては、代謝拮抗薬、例えば、ビダーザ（Vidaza）（登録商標）［５−アザシチジン）および／またはダコジェン（Dacogen）（登録商標）（デシタビン）］、ならびにプロテアソーム阻害剤、例えばベルケイド（Velcade）（登録商標）（ボルテゾミブ）を挙げることができる。

血小板減少症は、血小板の量が異常に少ない状態、例えば１マイクロリットルあたり５００００未満の血小板、または特定のヒト集団に関する標準（平均値または中央値）血小板数の２．５％未満である状態におけるあらゆる障害である。ＴＣＰには多くの病因があるが、ＨＤＡＣｉ起因性ＴＣＰの根底にある病因は明らかにされていなかった。本発明者らは、ＨＤＡＣｉ起因性ＴＣＰが、血小板産生の減少または巨核球からの血小板放出の減少に基づくものであり、当該分野で一般的に考えられているような骨髄抑制もしくは骨髄破壊または血小板の寿命短縮（例えば、アポトーシス）によるものではないことを見出した。したがって、理論に固執することも制約されることもないが、本発明は、ＨＤＡＣｉと、血小板産生に特に関わる抗ＴＣＰ薬との併用により認められるＴＣＰの治療を提供するものである。これによって、従来のほとんどの抗ＴＣＰ薬剤の投与で観察されていた副作用を、阻止または回避することができる。

本発明の好ましい一実施形態において、ＴＣＰを治療するための薬物は、エルトロンボパグまたはロミプロスチムである。好ましい一実施形態において、エルトロンボパグまたはロミプロスチムは、ＨＤＡＣｉ（例えばパノビノスタット）またはその薬学的に許容される塩と組合せて使用される。

さらに、本発明は、増殖性疾患の治療に使用する薬剤の調製のための、ＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステルと抗血小板減少症薬との組合せの使用を提供するものである。

「組合せ」とは、ある量のＨＤＡＣ阻害剤の投与と、ある量の抗血小板減少症薬の投与とを、相乗効果が得られるように組合せることをいい、この相乗効果は、ＨＤＡＣ阻害剤を、個別、同時または逐次的な抗血小板減少症薬の投与を行わずに投与したのでは得られないものである。抗血小板減少症薬の投与は、連続的、逐次的または散発的であり得る。したがって、「薬剤」とは、本明細書で使用するとき、本発明の組合せを含む単一製剤に限定すべきでなく、本発明の組合せの活性剤を別個の剤形で投与することを含むレジメンおよび治療に利用可能であるべきである。

好ましくは、組合せとは、ある量のＨＤＡＣ阻害剤の投与と、ある量の抗血小板減少症薬の投与とを、相乗的な抗増殖効果および／またはクローン原性細胞殺傷効果が得られるように組合せることをいい、この相乗的な効果は、
ａ）ＨＤＡＣの投与を、抗ＴＣＰ薬の事前、同時または事後の投与なしに行う場合（ここで、投与は、連続的、逐次的または散発的であり得る）、あるいは、
ｂ）抗血小板減少症薬の投与を、ＨＤＡＣ阻害剤の事前、同時または事後の投与なしに行う場合（ここで、投与は連続的、逐次的または散発的であり得る）
には、得ることのできないものである。

したがって、組合せには、
（ａ）ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤は、遊離形態、薬学的に許容される塩の形態、および任意選択的に少なくとも１種の薬学的に許容される担体による形態で存在し得る）と、
（ｂ）抗血小板減少症薬と
が含まれ、この組合せを、以下において、本発明の組合せと称する。

ＨＤＡＣｉと抗ＴＣＰ薬剤との間において、抗ＴＣＰ薬剤が、ＨＤＡＣｉ併用治療を行わない場合に必要とされる用量よりも低い用量で、ＴＣＰの治療に効果を奏し得るような相乗作用を確認できる。例えば、ロミプロスチムの推奨用量は、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。これに応じて、互いに関係し合う抗血小板減少症薬の投与量とＨＤＡＣ阻害剤の投与量とは、好ましくは相乗的な比率にある。本発明の一実施形態においては、ＨＤＡＣｉとの併用治療により、ＴＣＰの有効投与量を、５％または１０％、好ましくは１５％または２０％、最も好ましくは３０％〜４０％、減らすことができる。

逆に、ＨＤＡＣｉと抗ＴＣＰ薬剤との間において、ＨＤＡＣｉが、ＴＣＰ併用治療を行わない場合に必要とされる用量よりも低い用量で癌の治療に効果を奏し得るような相乗作用も確認できる。例えば、パノビノスタットの推奨用量は、２０〜４０ｍｇを１週間に３回、または１５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇとして表すことができる。本発明の好ましい一実施形態において、抗ＴＣＰとの併用治療により、パノビノスタットの有効投与量を、５％または１０％、好ましくは１５％または２０％、最も好ましくは３０％〜４０％、減らすことができる。例えば、ロミプロスチムとの併用投与により、パノビノスタットの有効用量を、２０ｍｇ／ｋｇから１５ｍｇ／ｋｇに減少させることができた。

ＨＤＡＣｉと追加の薬剤との間においても、ＨＤＡＣｉを抗ＴＣＰ薬剤と組合せて使用するときに相乗作用を認めることができる。例えば、パノビノスタットとデキサメタゾンとの間において、ＨＤＡＣｉが、デキサメタゾン併用治療を行わない場合に必要とされる用量よりも低い用量で多発性骨髄腫の治療に効果を奏し得るような相乗作用を確認できる。本発明の一実施形態において、デキサメタゾンなどの追加の薬物とのさらなる組合せにより、ＨＤＡＣｉの有効投与量を、５％または１０％、好ましくは１５％または２０％、最も好ましくは３０％〜４０％、減らすことができる。

本発明の組合せにおいて、ＨＤＡＣ阻害剤ならびに薬学的に許容される塩およびプロドラッグ誘導体は、好ましくは医薬製剤の形態で使用され、この医薬製剤には、関連する治療有効量の活性成分が、投与に適した無機もしくは有機、固体もしくは液体の薬学的に許容される担体と任意選択的に一緒にまたは混合して、含有される。好ましくは、ＨＤＡＣ薬学的組成物は、経口投与に適合させたものである。

ＨＤＡＣｉおよび抗ＴＣＰ薬学的組成物は、個々に、または組合せにおいて、例えば、経腸用（経口、直腸、エアロゾル吸入または鼻内投与など）の組成物、非経口用（静脈内投与または皮下投与など）の組成物、経皮投与用（例えば、受動型またはイオン注入型）の組成物、または局所投与用の組成物であり得る。

調製
本発明による薬学的組成物は、それ自体公知の任意の方法で調製することができ、ヒトを含む哺乳動物（温血動物）への経腸（例えば、経口または直腸）投与および非経口投与に適したものであり、治療有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せパートナーを、単独で、または１種もしくは複数の薬学的に許容される担体（特に経腸または非経口適用に適した担体）と組合せて、含むものである。

新規薬学的組成物は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有する。経腸または非経口投与用の、併用療法のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、または坐剤、さらにはアンプルなどの単位剤形のものである。他に示されない限り、薬学的組成物は、それ自体公知の手法、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣、溶解または凍結乾燥手法により調製される。個別用量の各剤形に含有される組合せパートナーの単位含有量は、それ自体で有効量を構成する必要はないことを認識すべきである。その理由は、必要な有効量は、複数の投薬単位の投与によって達成され得るからである。

経口剤形用の組成物の調製においては、任意の通常の薬学的媒体を利用することができ、経口固体製剤（例えば、散剤、カプセル剤、および錠剤など）の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存料、着色剤、または担体（デンプン、糖、微結晶セルロースなど）、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いることができる。固体経口製剤は、液体製剤よりも好適に用いられる。投与の容易性のため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位剤形であり、この場合、固形の薬学的担体が利用されることは明らかである。

本発明の組合せの各組合せパートナーの治療有効量を、同時または逐次的に任意の順序で投与することができ、各成分は、別個に、または一定の組合せで投与することができる。例えば、本発明による増殖性疾患の進行遅延または治療方法は、
（ｉ）第１の組合せパートナーの投与と、
（ｉｉ）第２の組合せパートナーの投与と
を含むことができ、
ここで、組合せパートナーの投与は、同時にまたは逐次的に任意の順序であり得、共同で治療的に有効な量で、好ましくは相乗的に有効な量で、例えば、本明細書に記載の量に対応する１日単位または１週間単位の用量において、投与することができる。本発明の組合せの個々の組合せパートナーは、治療法の過程における異なる時間に別個に、または並行して投与することもできる。好ましい一実施形態において、抗血小板減少症薬は、前治療として、すなわち、ＨＤＡＣｉによる治療が開始される前に投与され、抗血小板減少症薬単独で、所定の時間、患者に投与される。

投与
さらに、用語「投与する」には、生体内で上記のような組合せパートナーに変換されるＨＤＡＣ阻害剤または抗ＴＣＰ薬のプロドラッグの使用も包含される。したがって、本発明は、かかる同時または代替治療をすべて包含するものと理解されるべきであり、用語「投与する」も、これに準じて解釈されるべきである。

温血動物がヒトの場合、式（Ｉ）の化合物の投与量は、好ましくは１日あたり１００〜１５００ｍｇ、例えば、２００〜１０００ｍｇ／日（２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００ｍｇ／日など）の範囲における適当な用量であり、１日に１回または２回の用量で投与される。死受容体リガンドの適切な投与量および投与頻度は、治療される適応症の性質および重症度、所望される応答、患者の状態などの因子に依存する。

ＨＤＡＣ阻害剤の特定の投与方法および投与量は、担当医が患者の特質、特に、年齢、体重、生活様式、活動レベルなどを考慮して選択し得る。同様に、ＨＤＡＣ阻害剤の投与量は、種々の因子、例えば、活性成分の作用の有効性および持続期間、投与方法、電離放射線の作用の有効性および持続期間、ならびに／または治療される対象の性別、年齢、体重および個々の状態などに依存し得る。

電離放射線の投与量は、種々の因子、例えば、電離放射線の作用の有効性および持続期間、投与方法、投与部位、ＨＤＡＣ阻害剤の作用の有効性および持続期間、ならびに／または治療を受ける対象の性別、年齢、体重および個々の状態などに依存し得る。電離放射線の用量は、一般的には放射線の吸収線量、時間および割合の観点から定義され、担当医により慎重に定義されるべきものである。

本発明の好ましい一実施形態において、組合せは、抗血小板減少症薬、例えばエルトロンボパグと、上記式（ＩＩＩ）のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含む。本発明の別の好ましい一実施形態において、組合せは、抗血小板減少症薬（例えば、ロミプロスチム）と、上記式（ＩＩＩ）のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含む。両方の実施形態において、組合せは、さらに、細胞増殖を阻害する薬物（例えば、ボルテゾミブ）の優先的投与を含むこともできる。

さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物の治療方法であって、共同で増殖性疾患に対して治療効果があるようにヒト患者に投与するステップを含み、組合せパートナーが、薬学的に許容される塩の形態で存在することもできる方法に関する。当該組合せは、血小板減少症またはその関連症状を阻害するように作用し得る。

さらに、本発明は、本発明の組合せの、増殖性疾患の進行遅延または治療のための使用、および、増殖性疾患の進行遅延または治療のための薬剤の調製における使用に関する。

（実施例）
以下の実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定することを決して意図していない。

ホジキンリンパ腫患者における式ＩＩＩの化合物とエルトロンボパグとの組合せ
ホジキンリンパ腫を有する患者に、推奨投与量の化合物ＩＩＩを与える。患者の血小板数が低下し始める。次いで、患者にエルトロンボパグを与えると、患者の血小板数は、許容されるレベルまで上昇し始める。

ホジキンリンパ腫患者における式ＩＩＩの化合物とエルトロンボパグとの組合せ
ホジキンリンパ腫を有する患者を、血小板減少症に関して検査する。患者は、血球数が少ない、または血小板減少症のバイオマーカーを有することが分かる。患者に、化合物ＩＩＩとエルトロンボパグとの併用レジメンを実施する。患者は、血小板減少症を発症しない。

多発性骨髄腫患者における式ＩＩＩの化合物とエルトロンボパグとの組合せ
多発性骨髄腫を有する患者に、推奨投与量の化合物ＩＩＩを与える。患者の血小板数が低下し始める。次いで、患者にエルトロンボパグを与えると、患者の血小板数は、許容されるレベルまで上昇し始める。

多発性骨髄腫患者における式ＩＩＩの化合物とエルトロンボパグとの組合せ
ホジキンリンパ腫を有する患者を、血小板減少症に関して検査する。患者は、血球数が少ない、または、血小板減少症のバイオマーカーを有することが分かる。患者に、化合物ＩＩＩとエルトロンボパグとの併用レジメンを実施する。患者は、血小板減少症を発症しない。

血小板クリアランスの解析および網状血小板の染色
マウスに、６００μｇのＮＨＳ−ビオチンを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）と、１０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）とを、１時間の間隔をあけて２回、静脈内注射（ＩＶ）した。様々な時間点で尾から末梢血を単離し、１μｌの血液を、ＰＢＳおよび１０ｍＭのＥＤＴＡで２回洗浄した。血小板を、フィコエリトリン結合ラット抗ＣＤ４１およびアロフィコシアニン結合ストレプトアビジン（ＡＰＣ−Ａ）を用いて、３０分間、氷上で染色した。試料を再度洗浄し、０．１２５μｇ／ｍｌのチアゾールオレンジとともにインキュベートを９０分行い、これにより、ＲＮＡ高含有血小板の取り込みを増加させ、新鮮な網状血小板の画分を染色した。次いで、フローサイトメトリーを、ＬＳＲフローサイトメーターで実施した。ビオチン化血小板の数を時間に対してプロットすることにより、血小板の寿命の推定値を直線外挿法により得て、一方でチアゾールオレンジ陽性非ビオチン化血小板の数により新たな血小板産生の推定値を得た。

ＨＤＡＣｉ起因性血小板減少症は、直接的血小板アポトーシス（direct platelet apoptosis）が原因ではない
直接的血小板アポトーシスは、ＨＤＡＣｉ起因性ＴＣＰの原因ではないことをさらに確認するために、マウス血小板の寿命を、ＨＤＡＣｉで治療したマウスで、ＮＨＳ−ビオチンをＩＶ注射することにより評価した。次いで、マウスを、毎日１０ｍｇ／ｋｇのパノビノスタットのＩＰもしくは１ｍｇ／ｋｇのロミデプシンのＩＰまたはビヒクルで７日間処置し、末梢血におけるビオチン化血小板の数を判定した。経時的な標識化血小板の減少は、パノビノスタット−またはロミデプシン−治療マウスは、ビヒクル処置マウスと類似していた。対照的に、ビオチン化血小板の数は、ＡＢＴ−７３７によりマウスを治療した後で、急速に減少し、化合物の投与後２時間で血小板数が５０％減少した。ＡＢＴ−７３７は、Ｂｃｌ−ｘＬを阻害するＢＨ３の模倣薬であり、直接的血小板アポトーシスを引き起こす。カルボプラチンは、巨核球を損傷することによってＴＣＰを誘導可能な化学療法剤であるが、血小板の寿命には影響を与えなかった（図１）。巨核球は、血小板の産生において役割を有する造血細胞であり、骨髄内に存在している。

ＨＤＡＣｉ起因性血小板減少症は、血小板産生の減少に因るものである
血小板産生を評価するために、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、パノビノスタット、カルボプラチンおよびＡＢＴ−７３７で治療し、ＲＮＡ含有血小板画分（すなわち、新しい血小板）を、チアゾールオレンジによる染色によって判定した（図２）。ビヒクル処置マウスにおける新しい網状血小板の数は、実験の６日の期間にわたって比較的一定であった。対照的に、パノビノスタットを用いた治療によって、網状血小板の絶対数は顕著に減少した。血小板数は、実験過程の全体を通して、基底レベルより十分に低い値を維持していた。ＡＢＴ−７３７は、血小板アポトーシスの急速な誘導に対する補償反応として、新たな血小板産生の実質的な増加を引き起こした。カルボプラチンによりマウスを治療した場合は、治療の最初の４日間は新たな血小板産生に顕著な影響はなかったが、治療の開始から６日目に網状血小板の絶対数が顕著に減少した。これらのデータをまとめると、ＡＢＴ−７３７、カルボプラチンおよびパノビノスタットは、異なる機構を介してＴＣＰを媒介していることが示唆される。本発明者らは、ＨＤＡＣｉ起因性ＴＣＰが、カルボプラチンおよびＡＢＴ−７３７でそれぞれ見られるような骨髄破壊または直接的血小板アポトーシスというよりはむしろ、不十分な血小板産生または巨核球からの不十分な血小板放出に因るものである、と仮定した。

パノビノスタットとロミプロスチムとの組合せ
野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、１０ｍｇ／ｋｇのパノビノスタットのＩＰ投与で毎日治療し（これにより、先の結果と一致する１２日間にわたる持続的なＴＣＰが引き起こされた）、または、２０μｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣薬ＡＭＰ−４で３日間および６日間治療した。ＴＰＯ模倣薬の投与によりＴＣＰが改善されるかを判定するために、一部のパノビノスタット治療マウスについては、０日目と６日目に２０μｇ／ｋｇのＡＭＰ−４で併用治療を行った（図３）。ＡＭＰ−４は、別のＴＰＯ模倣薬であり、ロミプロスチムと同一の結合ペプチドを有するが、マウスＦｃ受容体を有している。

ロミデプシンとロミプロスチムとの組合せ
同様に、野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、１０ｍｇ／ｋｇのロミデプシンのＩＰ投与で毎日治療し（これにより、先の結果と一致する１２日間にわたる持続的なＴＣＰが引き起こされた）、または、２０μｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣薬ＡＭＰ−４で３日間および６日間治療した。ＴＰＯ模倣薬の投与によりＴＣＰが改善されるかを判定するために、一部のロミデプシン治療マウスについては、０日目と６日目に２０μｇ／ｋｇのＡＭＰ−４で併用治療を行った（図４）。ＡＭＰ−４は、別のＴＰＯ模倣薬であり、ロミプロスチムと同一の結合ペプチドを有するが、マウスＦｃ受容体を有している。

これらのデータから、ＨＤＡＣｉ起因性ＴＣＰを克服する治療レジメンの第１の証拠が提供される。

Claims

多発性骨髄腫薬として使用する薬剤の調製における、（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩と（ｂ）抗血小板減少症薬との組合せの使用。
抗血小板減少症薬が、ＴＰＯ模倣薬である、請求項１に記載の使用。
抗血小板減少症薬が、エルトロンボパグ、ロミプロスチム、またはその両方である、請求項１または２に記載の使用。
組合せが、多発性骨髄腫の治療に有効な追加の薬物をさらに含む、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
薬物が、プロテアソーム阻害剤である、請求項４に記載の使用。
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、請求項５に記載の使用。
組合せが、デキサメタゾンをさらに含む、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
ＭＤＳおよび／またはＡＭＬ薬として使用する薬剤の調製における、
（ａ）パノビノスタット、ロミデプシン、ボリノスタット、およびその組合せからなる群から選択されるＨＤＡＣｉ阻害剤と、
（ｂ）エルトロンボパグ、ロミプロスチム、またはその両方からなる群から選択される抗ＴＣＰ薬と、
（ｃ）任意選択で、５−アザシチジン、デシタビン、またはその両方からなる群から選択される代謝拮抗薬と
の組合せの使用。