JP2013538799A - ビタミンｋを用いたミトコンドリア病の処置 - Google Patents

Abstract

ミトコンドリア病（例えば、フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、リー症侯群もしくはカーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ））と関連する症状を、ビタミンＫで処置、予防もしくは抑制する方法が開示される。本発明はまた、このような症状の処置の必要な被験体において式ＩのビタミンＫ化合物でエネルギー生体マーカーを調節するための組成物および方法を開示する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１０年８月６日に出願された米国仮特許出願第６１／４０１，０４８号の優先権の利益を主張する。これにより、この出願の全内容は、本明細書において参照として援用される。

発明の技術分野
本願は、ミトコンドリア障害（例えば、フリードライヒ運動失調；レーバー遺伝性視神経障害；優性視神経萎縮；カーンズ・セイヤー症候群；リー症候群；およびＭＥＬＡＳ）に起因する疾患の処置、予防または抑制に有用な組成物および方法；ならびにそのような処置を必要とする被験体において式ＩのビタミンＫ化合物を用いてエネルギーバイオマーカーを調節するために有用な組成物および方法を開示する。

背景
ミトコンドリアは、真核細胞内の細胞小器官であり、俗に上記細胞の「発電所（ｐｏｗｅｒｈｏｕｓｅ）」と称される。その主な機能の１つは、酸化的リン酸化である。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）分子は、上記細胞内でエネルギー「通貨（ｃｕｒｒｅｎｃｙ）」またはエネルギー担体として機能するものであり、真核細胞は、そのＡＴＰの大部分を、ミトコンドリアが行う生化学的プロセスから得る。これらの生化学的プロセスは、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）から還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ＋Ｈ^＋）を生成するクエン酸回路（トリカルボン酸回路またはクレブズ回路）およびＮＡＤＨ＋Ｈ^＋が酸化されてＮＡＤ^＋に戻る酸化的リン酸化を含む。（このクエン酸回路は、フラビンアデニンジヌクレオチドすなわちＦＡＤもＦＡＤＨ_２に還元し；ＦＡＤＨ_２もまた酸化的リン酸化に関与する）。

ＮＡＤＨ＋Ｈ^＋の酸化によって放出される電子は、ミトコンドリア呼吸鎖として知られる一連のタンパク質複合体（複合体Ｉ、複合体ＩＩ、複合体ＩＩＩおよび複合体ＩＶ）に引き継がれる。これらの複合体は、ミトコンドリアの内膜に埋め込まれている。この呼吸鎖の最後にある複合体ＩＶは、その電子を酸素に伝達し、その酸素は還元されて水となる。これらの電子がその複合体を横断する際に放出されるエネルギーは、ミトコンドリアの内膜をまたがってプロトン勾配を作り出すために使用され、それにより、内膜をまたがった電気化学ポテンシャルが生じる。別のタンパク質複合体である複合体Ｖ（これは、複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶと直接は会合しない）は、電気化学勾配によって蓄積されたエネルギーを用いてＡＤＰをＡＴＰに変換する。

ミトコンドリア機能不全は、様々な病態に寄与する。いくつかのミトコンドリア病は、ミトコンドリアゲノムの変異または欠失に起因する。上記細胞内のミトコンドリアの作業閾値の均衡（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）に欠陥がある場合、および組織内のそのような細胞の作業閾値の均衡が、欠陥のあるミトコンドリアを有する場合、組織または器官の機能不全の症状が生じ得る。実際に、あらゆる組織が影響を受ける可能性があり、種々の組織が関わる程度に応じて、多種多様の症状が存在し得る。ミトコンドリア病のいくつかの例は、フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）、レーバー遺伝性視神経障害（Ｌｅｂｅｒ’ｓ Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ Ｏｐｔｉｃ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ；ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｙｏｐａｔｈｙ， ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ， ｌａｃｔａｃｉｄｏｓｉｓ， ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ；ＭＥＲＲＦ）症候群、リー症候群および呼吸鎖障害である。ほとんどのミトコンドリア病が、神経変性疾患、脳卒中、失明、難聴、糖尿病および心不全をはじめとした加齢亢進（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ａｇｉｎｇ）の徴候および症状を表す小児に関わる。

フリードライヒ運動失調は、フラタキシンタンパク質のレベルの低下によって引き起こされる、常染色体劣性の神経変性および心臓変性（ｃａｒｄｉｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）の障害である。この疾患は、進行性の随意運動協調性の喪失（運動失調）および心合併症を引き起こす。症状は、代表的には小児期に発症し、患者が年を取るにつれて、その疾患は次第に悪化する；運動障害のせいで、最終的に患者は車いす生活になる。

レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）は、平均して２７〜３４歳に起きる、失明を特徴とする疾患である。他の症状（例えば、心臓の異常および神経学的合併症）も生じることがある。

ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）は、それ自体は、乳児、小児または若年成人に現れ得る。嘔吐および発作を伴う脳卒中は、最も重大な症状の１つであり；虚血性脳卒中で生じるように血流の障害が細胞死および神経病変の原因というよりも、脳のある特定の領域におけるミトコンドリアの代謝障害が細胞死および神経病変の原因であると想定されている。

赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）症候群は、ミトコンドリア脳筋症と呼ばれる珍しい筋障害の群のうちの１つである。ミトコンドリア脳筋症は、遺伝物質の欠陥が、エネルギーを放出する細胞構造の一部（ミトコンドリア）に起因する障害である。これは、脳および筋肉の機能不全（脳筋症）を引き起こし得る。このミトコンドリアの欠陥ならびに「赤色ぼろ線維」（顕微鏡下で観察したときの組織の異常）は、常に存在する。ＭＥＲＲＦ症候群の最も特徴的な症状は、四肢または全身に影響し得る、通常は突発性で短期の痙動、痙縮である、ミオクローヌス発作である。発話困難（構音障害）、視神経萎縮、低身長、聴力損失、認知症および眼の不随意痙動（眼振）も生じることがある。

リー症候群は、中枢神経系の変性を特徴とする珍しい遺伝性の神経代謝障害であり、その症状は、通常、３ヶ月から２歳の間に発症し、急激に進行する。ほとんどの小児では、最初の徴候は、吸乳力が弱いこと、ならびに首がすわらないことおよび運動技能が低いことであり得る。これらの症状は、食欲不振、嘔吐、短気（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）、泣き続けること（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｃｒｙｉｎｇ）および発作を伴うことがある。その障害が進行するにつれて、症状は、全身衰弱、筋緊張の欠如およびラクトアシドーシスのエピソードも含むことがある（これらによって、呼吸器および腎臓の機能の障害に至り得る）。心臓の問題も起き得る。リー症候群は、複合体ＩＶに影響する変異に起因する。これらの変異には、ミトコンドリアでコードされるＭＴＣＯ３；核でコードされるＣＯＸ１０、ＣＯＸ１５、ＳＣＯ２、ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶの構築に関わる）およびＴＡＣＯ１が挙げられる；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｄｉｓｐｏｍｉｍ．ｃｇｉ？ｉｄ＝２５６０００を参照のこと。

コエンザイムＱ１０欠損症は、運動失調、発作または精神遅滞によって現れ、腎不全に至る、運動不耐（ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）および反復性の尿中ミオグロビンを伴うミオパシー（非特許文献１）、小児期発症小脳性運動失調および小脳萎縮（非特許文献２および非特許文献３）；ならびにネフローゼを伴う乳児脳筋症などの症候群を含む呼吸鎖障害である。ＣｏＱ１０欠損症を有する患者の筋肉ホモジネートの生化学的測定から、呼吸鎖複合体ＩおよびＩＩ＋ＩＩＩの極度に低い活性が示されたが、複合体ＩＶ（ＣＯＸ）は、中程度に低下していた（非特許文献４）。

複合体Ｉ欠損症またはＮＡＤＨデヒドロゲナーゼＮＡＤＨ−ＣｏＱレダクターゼ欠損症は、以下の３つの主要な形態に分類される症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）発達遅延、筋力低下、心臓疾患、先天性ラクトアシドーシスおよび呼吸不全を特徴とする致死性乳児多臓器障害（ｆａｔａｌ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；（２）運動不耐または脱力として現れる、小児期または成人期に発症するミオパシー；および（３）小児期または成人期に発症し得、眼筋麻痺、発作、認知症、運動失調、聴力損失、色素性網膜症、感覚ニューロン障害および制御不能運動をはじめとした症状および徴候の様々な組み合わせからなるミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳが挙げられる）。

複合体ＩＩ欠損症またはコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、脳筋症を含む症状および様々な発現（成長障害、発達遅延、緊張低下、嗜眠、呼吸不全、運動失調、ミオクローヌスおよびラクトアシドーシスが挙げられる）を伴う呼吸鎖障害である。

複合体ＩＩＩ欠損症またはユビキノン−シトクロムＣオキシドレダクターゼ欠損症は、以下の４つの主要な形態に類別される症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）致死性乳児脳筋症、先天性ラクトアシドーシス、緊張低下、ジストロフィー性の姿勢（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ ｐｏｓｔｕｒｉｎｇ）、発作および昏睡；（２）後に（小児期から成人期に）発症する脳筋症：脱力、低身長、運動失調、認知症、聴力損失、感覚ニューロン障害、色素性網膜症および錐体徴候の様々な組み合わせ；（３）脱力定着に進む運動不耐を伴うミオパシー；および（４）乳児組織球様心筋症。

複合体ＩＶ欠損症またはシトクロムＣオキシダーゼ欠損症は、以下の２つの主要な形態に類別される症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）代表的には生後６〜１２ヶ月は正常であり、次いで、発達退行、運動失調、ラクトアシドーシス、視神経萎縮、眼筋麻痺、眼振、ジストニー、錐体徴候、呼吸器の問題および高頻度の発作を示す、脳筋症；ならびに（２）主要な２つの異形を有するミオパシー：（ａ）致死性乳児ミオパシー（これは、生後すぐに発症することがあり、緊張低下、脱力、ラクトアシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸不全および腎臓の問題を伴うことがある）：および（ｂ）良性乳児ミオパシー（これは、生後すぐに発症することがあり、緊張低下、脱力、ラクトアシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸器の問題を伴うが（その小児が生存している場合）その後、自然に改善することがある）。

複合体Ｖ欠損症またはＡＴＰシンターゼ欠損症は、緩徐な進行性のミオパシーなどの症状を含む呼吸鎖障害である。

ＣＰＥＯまたは慢性進行性外眼筋麻痺症候群は、視覚性ミオパシー（ｖｉｓｕａｌ ｍｙｏｐａｔｈｙ）、網膜色素変性または中枢神経系の機能不全などの症状を含む呼吸鎖障害である。

カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）は、（１）２０歳未満のヒトにおける代表的な発症；（２）慢性進行性外眼筋麻痺；および（３）網膜の色素変性、を含む三つ組の特徴を特徴とするミトコンドリア病である。さらに、ＫＳＳは、心伝導障害、小脳性運動失調および脳脊髄液（ＣＳＦ）の高いタンパク質レベル（例えば、＞１００ｍｇ／ｄＬ）を含み得る。ＫＳＳに関連するさらなる特徴としては、ミオパシー、ジストニー、内分泌異常（例えば、糖尿病、成長遅延または低身長および副甲状腺機能低下症）、両側性感音難聴、認知症、白内障および近位尿細管性アシドーシスが挙げられ得る。

遺伝性の欠陥のあるミトコンドリアが関わる先天性障害に加えて、後天性のミトコンドリア機能不全は、疾患、特に、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病のような加齢に関連する神経変性障害に関与する。ミトコンドリアＤＮＡにおける体細胞変異の出現率は、年齢とともに指数関数的に上昇し；高齢者では呼吸鎖活性の低下が広く見られる。ミトコンドリア機能不全は、興奮毒性の（ｅｘｃｉｔｏｘｉｃ）ニューロン損傷（例えば、脳血管の偶発症候、発作および虚血に関連するもの）にも関係づけられている。

最近の研究から、自閉症を有する患者の２０パーセントもが、ミトコンドリア病のマーカーを有することが示唆された（Ｓｈｏｆｆｎｅｒ，Ｊ．ｔｈｅ ６０^ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ｍｅｅｔｉｎｇ ｉｎ Ｃｈｉｃａｇｏ，Ａｐｒｉｌ １２−１９，２００８；非特許文献５；および非特許文献６）。

遺伝的なミトコンドリアの変異は、聴力損失とも相関している。このことは、非症候性進行性感音難聴（ＳＮＨＬ）を有する家系にミトコンドリアＤＮＡ変異が存在することによって証明されており（非特許文献７；および非特許文献８）、培養された聴細胞のインビトロ系のモデルにおいて、シスプラチン誘導性アポトーシスにおけるミトコンドリア経路の関与が示唆されている。

これらのミトコンドリア病に罹患している患者が利用可能な処置は、ほとんどない。最近、イデベノンという化合物が、フリードライヒ運動失調の処置のために提案された。イデベノンの臨床効果は、比較的中程度であるが、ミトコンドリア病の合併症は、非常に重篤であり得るので、わずかであっても有用な治療は、その疾患を未処置のまま推移させるよりも好ましい。ＭｉｔｏＱという別の化合物が、ミトコンドリア障害を処置するために提案されている（特許文献１を参照のこと）；ＭｉｔｏＱについての臨床結果は、まだ報告されていない。コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）およびビタミン補給物の投与は、ＫＳＳの個別の症例において、一過性の有益な効果しか示さなかった。ＣｏＱ１０の補給は、様々な結果を伴うＣｏＱ１０欠損症の処置のためにも使用されている。

エネルギーの生物学的産生を調整することができることは、上に記載された疾患の範囲を超える用途がある。他の様々な障害が、最適未満のレベルのエネルギーバイオマーカー（時折、エネルギー機能の指標とも称される）（例えば、ＡＴＰレベル）を生じ得る。１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節して上記患者の健康を改善するためにも、これらの障害に対する処置が必要である。他の用途では、疾患に罹患していない個体においてある特定のエネルギーバイオマーカーをその正常値から離れた値に調節することが望ましい場合がある。例えば、ある個体が、極度に力の必要な仕事を行っている場合、その個体におけるＡＴＰのレベルを上げることが望ましい場合がある。

したがって、ミトコンドリア障害の効果的な処置の必要性が大いにあり、それはまだ満たされていない。

米国特許第７，１７９，９２８号明細書

Ｄｉ Ｍａｕｒｏら（２００５）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．，１５：３１１−３１５ Ｍａｓｕｍｅｃｉら（２００１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５６：８４９−８５５ Ｌａｍｐｅｒｔｉら（２００３）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６０：１２０６：１２０８ Ｇｅｍｐｅｌら（２００７）Ｂｒａｉｎ，１３０（８）：２０３７−２０４４ Ｐｏｌｉｎｇ，ＪＳら、Ｊ．ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８，２１（２）１７０−２ Ｒｏｓｓｉｇｎｏｌら、Ａｍ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｔｅｃｈ．（２００８）４，２０８−２１７ Ｂｅｒｒｅｔｉｎｉｎ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．（２００８）２８．４５−５９ Ｄｅｖａｒｊａｎら、Ｈｅａｒｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（２００２）１７４，４５−５４

発明の開示
本発明は、ミトコンドリア障害に関連する症状の処置、予防もしくは抑制の方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の本明細書中に記載されるとおりのビタミンＫアナログを包含する１種以上の化合物を被験体に投与する工程を含む、方法を包含する。

１つの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害に関連する症状を処置、予防もしくは抑制する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の１つ以上の式Ｉの化合物：

（式中、
破線によって示される結合は、各存在において独立して、二重結合または単結合であり、ここで、各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ^１およびＲ^２は、水素であり；
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
ｎは、０〜１２であり、ここで、ｎが、２〜１２であるとき、各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
ｐは０または１であるが、ただし、ｐが０であるときはｎもまた０である）；
または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、方法を包含する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は、水素であり、Ｒ^３は、メチルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。他の実施形態において、ｎは、２である。他の実施形態において、ｎは、３である。他の実施形態において、ｎは、４である。他の実施形態において、ｎは、５である。他の実施形態において、ｎは、６である。他の実施形態において、ｎは、７である。他の実施形態において、ｎは、８である。他の実施形態において、ｎは、９である。他の実施形態において、ｎは、１０である。他の実施形態において、ｎは、１１である。他の実施形態において、ｎは、１２である。いくつかの実施形態において、ｐは、０であり、ｎは、０である。別の実施形態において、破線で示される結合は、単結合である。別の実施形態において、破線で示される結合は、二重結合である。

別の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害に関連する症状を処置、予防もしくは抑制する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の１つ以上の式Ｉａの化合物：

（式中、
破線によって示される結合は、各存在において独立して、二重結合または単結合であり、ここで、各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは、水素であり；
Ｒ^３aは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
ｎ’は、０〜１２であり、ここで、ｎ’が、２〜１２であるとき、各単位は、同じであっても異なっていてもよい）；
または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、方法を包含する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは水素であり、Ｒ^３ａはメチルである。いくつかの実施形態において、ｎ’は、１である。他の実施形態において、ｎ’は、２である。他の実施形態において、ｎ’は、３である。他の実施形態において、ｎ’は、４である。他の実施形態において、ｎ’は、５である。他の実施形態において、ｎ’は、６である。他の実施形態において、ｎ’は、７である。他の実施形態において、ｎ’は、８である。他の実施形態において、ｎ’は、９である。他の実施形態において、ｎ’は、１０である。他の実施形態において、ｎ’は、１１である。他の実施形態において、ｎ’は、１２である。別の実施形態において、破線で示される結合は、すべての単位において単結合である。別の実施形態において、破線で示される結合は、すべての単位において二重結合である。

別の実施形態において、式Ｉａの化合物は、ビタミンＫ２化合物である。別の実施形態において、上記式Ｉａの化合物は、ビタミンＭＫ−２、ビタミンＭＫ−３、ビタミンＭＫ−４、ビタミンＭＫ−５、ビタミンＭＫ−６、ビタミンＭＫ−７、ビタミンＭＫ−８、ビタミンＭＫ−９、ビタミンＭＫ−１０、ビタミンＭＫ−１１、ビタミンＭＫ−１２およびビタミンＭＫ−１３から選択される。他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、ビタミンＭＫ−２、ビタミンＭＫ−３、ビタミンＭＫ−４、ビタミンＭＫ−５、ビタミンＭＫ−６、ビタミンＭＫ−７から選択される。別の実施形態において、式Ｉａの化合物は、ビタミンＭＫ２である。別の実施形態において、式Ｉａの化合物は、ビタミンＭＫ−４である。別の実施形態において、式Ｉａの化合物は、ビタミンＭＫ７である。別の実施形態において、ビタミンＭＫ−７を含む式Ｉａの化合物は、納豆として公知の発酵大豆食品として投与される。

他の実施形態において、式Ｉもしくは式Ｉａの化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが、水素であり、Ｒ^３ａが、メチルであり、ｎ’が、３であり、かつ破線で示される結合が、全ての単位において単結合である、ビタミンＫ１（別名フィロキノンもしくはフィトメナジオンもしくはフィトナジオン）、または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である。

フィロキノン：２−メチル−３−［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］ナフトキノン。

いくつかのの実施形態において、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが、水素であり、Ｒ^３ａが、メチルであり、ｎ’が、１〜１２であり、かつ破線で示される結合が、全ての単位において二重結合である、式Ｉもしくは式Ｉａの化合物は、ビタミンＫ２形態のうちの１つ、または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物から選択される。

。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが、水素であり、Ｒ^３ａが、メチルであり、ｎ’が、６であり、かつ破線で示される結合が、全ての単位において二重結合である、式Ｉもしくは式Ｉａの化合物は、メナキノン−７もしくはＭＫ−７と称されるビタミンＫ２アナログ、または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である。

ＭＫ−７：２−メチル−３−３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチルオクタコサ−２，６，１０，１４，１８，２２，２６−ヘプタエン−１−イル］ナフトキノン。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが、水素であり、Ｒ^３ａが、メチルであり、ｎ’が、５であり、かつ破線で示される結合が、全ての単位において二重結合である、式Ｉもしくは式Ｉａの化合物は、メナキノン−６もしくはビタミンＭＫ６と称されるビタミンＫ２アナログ、または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である。

ＭＫ−６：２−（３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチルテトラコサ−２，６，１０，１４，１８，２２−ヘキサエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが、水素であり、Ｒ^３ａが、メチルであり、ｎ’が、４であり、かつ破線で示される結合が、全ての単位において二重結合である、式Ｉもしくは式Ｉａの化合物は、メナキノン−５もしくはビタミンＭＫ５と称されるビタミンＫ２アナログ、または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である。

ＭＫ−５：２−メチル−３−（３，７，１１，１５，１９−ペンタメチルイコサ−２，６，１０，１４，１８−ペンタエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが、水素であり、Ｒ^３ａが、メチルであり、ｎ’が、３であり、かつ破線で示される結合は、全ての単位において二重結合である、式Ｉもしくは式Ｉａの化合物は、メナキノン−４、ビタミンＭＫ４、もしくはメナテトレノンと称されるビタミンＫ２アナログ、または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である。

メナテトレノン（ＭＫ−４）：２−メチル−３−［３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエン−１−イル］ナフトキノン。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが、水素であり、Ｒ^３ａが、メチルであり、ｎ’が、２であり、かつ破線で示される結合は、全ての単位において二重結合である、式Ｉもしくは式Ｉａの化合物は、メナキノン−３、もしくはビタミンＭＫ３と称されるビタミンＫ２アナログ、または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である。

ＭＫ−３：２−メチル−３−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが、水素であり、Ｒ^３ａが、メチルであり、ｎ’が、１であり、かつ破線で示される結合が、全ての単位において二重結合である、式Ｉもしくは式Ｉａの化合物は、メナキノン−２、もしくはビタミンＭＫ２と称されるビタミンＫ２アナログ、または任意のその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である。

ＭＫ−２：２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン。

いくつかの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害と関連する症状を処置、予防もしくは抑制する方法であって、有効量の１つ以上の式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１およびＲ^２が、水素であり、Ｒ^３が、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ｐが、０であり、ｎが、０であり；そして該化合物が、２−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ビタミンＫ３）から選択される）、または任意のその塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、方法を包含する。

上記の方法のいずれかにおいて、本発明は、ミトコンドリア障害に関連する症状を処置するか、予防するかもしくは抑制する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法であって、有効量の１つ以上の式Ｉまたは式Ｉａの化合物および許容され得るキャリア、賦形剤またはビヒクルを被験体に投与する工程を含む、方法を包含する。

上記の方法のいずれかにおいて、上記ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；リー症候群；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）；他の筋障害；心筋症；脳筋症；尿細管性アシドーシス；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；広汎性発達障害または聴力損失からなる群から選択され得る。

別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；リー症候群；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）からなる群から選択され得る。

上記の方法のいずれかにおいて、本発明は、後天性のミトコンドリア機能不全（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病のような加齢に関連する神経変性障害、脳血管の偶発症候、発作および虚血に関連する障害）に起因する疾患の症状を処置するか、予防するかまたは抑制する方法も包含する。上記の方法のいくつかにおいて、本発明は、自閉症および広汎性発達障害の症状を処置するか、予防するかまたは抑制する方法も包含する。上記の方法のいくつかにおいて、本発明は、感音難聴などの聴覚障害を処置するか、予防するかまたは抑制する方法も包含する。

１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法についての上記の方法のいずれかにおいて、上記エネルギーバイオマーカーは、全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれかにおける乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれかにおけるラクテート／ピルベート比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ^＋）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ^＋）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱ^ｒｅｄ）レベル；酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱ^ＯＸ）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱ^ｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）のレベル；二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベル；呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）；運動耐容能；および無酸素性作業閾値からなる群から選択され得る。

上記の方法のいずれかにおいて、上記被験体は、ミトコンドリア病を有する被験体；力の必要な活動もしくは長期間の肉体活動を行う被験体；慢性的なエネルギー問題を有する被験体；慢性的な呼吸器の問題を有する被験体；妊婦；分娩中の妊婦；新生児；未熟新生児；極度の環境に曝された被験体；高温環境に曝された被験体；低温環境に曝された被験体；平均未満の酸素含有量の環境に曝された被験体；平均より高い二酸化炭素含有量の環境に曝された被験体；平均レベルより高い大気汚染の環境に曝された被験体；肺疾患を有する被験体；平均より低い肺気量を有する被験体；結核患者；肺がん患者；気腫患者；嚢胞性線維症患者；手術から回復しつつある被験体；疾病から回復しつつある被験体；急性外傷を受けた被験体；ショック状態の被験体；短期間の酸素投与を必要とする被験体；長期間の酸素投与を必要とする被験体；高齢の被験体；エネルギー低下を起こしている高齢の被験体；および慢性疲労に苦しんでいる被験体；慢性疲労症候群に苦しんでいる被験体；急性外傷を受けた被験体；ショック状態の被験体；短期間の酸素投与を必要とする被験体；長期間の酸素投与を必要とする被験体；またはエネルギーバイオマーカーの増大の恩恵を受け得る、急性的に、慢性的にもしくは継続的にエネルギーを必要とする他の被験体からなる群から選択され得る。

別の実施形態において、本発明は、有効量の１つ以上の式Ｉまたは式Ｉaの化合物を投与することによって、ミトコンドリア障害を処置するか、予防するかもしくは抑制する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法を包含する。

上述の実施形態のいずれかを含め、他の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；リー症候群；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）；他の筋障害；心筋症；脳筋症；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経学的疾患；癲癇；遺伝性疾患；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；および加齢に関連する疾患からなる群から選択される。

上述の実施形態のいずれかを含め、別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；リー症候群；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）からなる群から選択される。

上述の実施形態のいずれかを含め、本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、優性視神経萎縮（ＤＯＡ）である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、パーキンソン病である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、リー症候群である。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア障害は、ＳＵＲＦ１変異を有するリー症候群である。

本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア機能不全は、ハンチントン病に寄与する。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア機能不全は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に寄与する。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア機能不全は、パーキンソン病に寄与する。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア機能不全は、脳血管の偶発症候、発作および虚血に関連する障害に寄与する。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア機能不全は、自閉症または広汎性発達障害に寄与する。本発明の別の実施形態において、上記ミトコンドリア機能不全は、感音難聴などの聴覚障害に寄与する。

上述の実施形態のいずれかを含め、本発明の別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、様々なエネルギーバイオマーカー（全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれかにおける乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれかにおけるラクテート／ピルベート比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ^＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ^＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱ^ｒｅｄ）レベル；酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱ^ＯＸ）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱ^ｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル；β−ヒドロキシブチレートレベル；アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比；８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）、呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）を含むがこれらに限定されない）のうちの１つ以上を調節するため、ならびに運動不耐を調節する（または逆に運動耐容能を調節する）ため、および無酸素性作業閾値を調節するために、ミトコンドリア障害またはミトコンドリア機能不全に罹患している被験体に投与される。エネルギーバイオマーカーは、全血、血漿、脳脊髄液、脳室液、動脈血、静脈血もしくは他の任意の体液、身体ガス（ｂｏｄｙ ｇａｓ）、またはそのような測定に有用な他の生物学的サンプルにおいて測定され得る。１つの実施形態において、上記レベルは、健常な被験体における値の約２標準偏差以内の値に調節される。別の実施形態において、上記レベルは、健常な被験体における値の約１標準偏差以内の値に調節される。別の実施形態において、ある被験体における上記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルよりも少なくとも約１０％高くまたは低く変更される。別の実施形態において、上記レベルは、調節前の被験体におけるレベルよりも少なくとも約２０％高くまたは低く変更される。別の実施形態において、上記レベルは、調節前の被験体におけるレベルよりも少なくとも約３０％高くまたは低く変更される。別の実施形態において、上記レベルは、調節前の被験体におけるレベルよりも少なくとも約４０％高くまたは低く変更される。別の実施形態において、上記レベルは、調節前の被験体におけるレベルよりも少なくとも約５０％高くまたは低く変更される。別の実施形態において、上記レベルは、調節前の被験体におけるレベルよりも少なくとも約７５％高くまたは低く変更される。別の実施形態において、上記レベルは、調節前の被験体におけるレベルよりも少なくとも約１００％高くまたは少なくとも約９０％低く変更される。

上述の実施形態のいずれかを含め、別の実施形態において、ミトコンドリア障害を処置するかもしくは抑制する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する方法、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する方法、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させる方法が行われる単数の被験体または複数の被験体は、力の必要な活動もしくは長期間の肉体活動を行う被験体；慢性的なエネルギー問題を有する被験体；慢性的な呼吸器の問題を有する被験体；妊婦；分娩中の妊婦；新生児；未熟新生児；極度の環境に曝された被験体；高温環境に曝された被験体；低温環境に曝された被験体；平均未満の酸素含有量の環境に曝された被験体；平均より高い二酸化炭素含有量の環境に曝された被験体；平均レベルより高い大気汚染の環境に曝された被験体；航空機での旅行者；航空機の客室乗務員；高地における被験体；大気の質が平均より低い都市に居住している被験体；大気の質が低下した閉鎖環境で働いている被験体；肺疾患を有する被験体；平均より低い肺気量を有する被験体；結核患者；肺がん患者；気腫患者；嚢胞性線維症患者；手術から回復しつつある被験体；疾病から回復しつつある被験体；高齢の被験体；エネルギー低下を起こしている高齢の被験体；慢性疲労に苦しんでいる被験体；慢性疲労症候群に苦しんでいる被験体；急性外傷を受けた被験体；ショック状態の被験体；短期間の酸素投与を必要とする被験体；長期間の酸素投与を必要とする被験体；またはエネルギーバイオマーカーの増大の恩恵を受け得る、急性的に、慢性的にもしくは継続的にエネルギーを必要としている他の被験体からなる群から選択される。

上述の実施形態のいずれかを含め、別の実施形態において、本発明は、栄養的に許容され得る賦形剤、キャリアまたはビヒクルと組み合わせた本明細書中に記載される１つ以上の化合物を包含する。上述の実施形態のいずれかを含め、別の実施形態において、本発明は、治療的に許容され得る賦形剤、キャリアまたはビヒクルと組み合わせた本明細書中に記載される１つ以上の化合物を包含する。

別の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される１つ以上の化合物を治療において使用することを包含する。別の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される１つ以上の化合物を、ミトコンドリア病またはミトコンドリア機能不全に関連する症状の処置、予防または抑制において使用することを包含する。別の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される１つ以上の化合物を、ミトコンドリア病またはミトコンドリア機能不全に関連する症状の処置、予防または抑制において使用するための医薬の製造において使用することを包含する。

上に記載された化合物および方法のすべてについて、ナフトキノン型は、所望されるとき、その還元（ナフトキノール）型でも使用され得る。

本発明は、ミトコンドリア障害を処置するかまたは抑制する際に有用な化合物、およびエネルギーバイオマーカーを調節するためにそのような化合物を使用する方法を包含する。ミトコンドリア病の処置または抑制のための酸化還元活性のある治療薬および本発明の関連する態様が、本明細書中により詳細に記載される。

「被験体」、「個体」または「患者」は、個別の生物、好ましくは、脊椎動物、より好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味している。

本明細書中で論じられる化合物および方法を用いた疾患の「処置」は、その疾患もしくはその疾患の１つ以上の症状のいずれかを減少させるかもしくは排除するため、またはその疾患もしくはその疾患の１つ以上の症状の進行を遅延させるため、またはその疾患もしくはその疾患の１つ以上の症状の重症度を低下させるために、本明細書中で論じられる化合物の１つ以上を追加の治療薬ありまたはなしで投与することと定義される。本明細書中で論じられる化合物および方法を用いた疾患の「抑制」は、その疾患の臨床症状発現を抑制するため、またはその疾患の有害な症状の発現を抑制するために、本明細書中で論じられる化合物の１つ以上を追加の治療薬ありまたはなしで投与することと定義される。処置と抑制との違いは、処置は、その疾患の有害な症状が被験体に現れた後に行われ、一方、抑制は、その疾患の有害な症状が被験体に現れる前に行われるという点である。抑制は、部分的であってもよいし、実質的に全体的であってもよいしまたは全体的であってもよい。上記ミトコンドリア障害の多くが遺伝性であるので、遺伝子スクリーニングを用いることにより、その疾患のリスクのある患者を同定することができる。そして、何らかの有害な症状の出現を抑制するために、本発明の化合物および方法が、その疾患の臨床症状を発症するリスクのある無症候性の患者に投与され得る。本明細書中で論じられる化合物の「治療上の使用」は、上で定義されたように疾患を処置するためまたは抑制するために、本明細書中で論じられる化合物の１つ以上を使用することと定義される。化合物の「有効量」は、被験体に投与されたときに、疾患の１つ以上の症状を減少させるかもしくは排除するのに十分か、または疾患の１つ以上の症状の進行を遅延させるのに十分か、または疾患の１つ以上の症状の重症度を低下させるのに十分か、または疾患の症状発現を抑制するのに十分か、または疾患の有害な症状の発現を抑制するのに十分な化合物の量である。有効量は、１回以上の投与で与えられ得る。化合物の「有効量」は、治療有効量、ならびに被験体における１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するか、正常化するか、または増大させるのに有効な量の両方を包含する。

エネルギーバイオマーカーの「調節」またはエネルギーバイオマーカーを「調節する」とは、上記エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の値に変化させること、または上記エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の方向に変化させること（例えば、増加させるかまたは減少させること）を意味する。調節には、下記で定義されるような正常化および増大が含まれ得るが、これらに限定されない。

エネルギーバイオマーカーの「正常化」またはエネルギーバイオマーカーを「正常化する」とは、上記エネルギーバイオマーカーのレベルを病的な値から正常値に向けて（ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｎｏｒｍａｌ）変化させることと定義され、ここで、上記エネルギーバイオマーカーの正常値は、１）健常者もしくは健常な被験体におけるエネルギーバイオマーカーのレベル、または２）その者もしくは被験体において１つ以上の望ましくない症状を軽減するエネルギーバイオマーカーのレベルであり得る。すなわち、ある病態において低下しているエネルギーバイオマーカーを正常化するとは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを正常な（健常な）値に向けてまたは望ましくない症状を軽減する値に向けて上昇させることを意味し；ある病態において上昇しているエネルギーバイオマーカーを正常化するとは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを正常な（健常な）値に向けてまたは望ましくない症状を軽減する値に向けて低下させることを意味する。

エネルギーバイオマーカーの「増大」またはエネルギーバイオマーカーを「増大させる」とは、有益な効果または所望の効果を達成するために、１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを正常値または増大前の値のいずれかから意図的に変化させることを意味する。例えば、被験体においてかなりのエネルギーが必要とされる状況では、その被験体におけるＡＴＰレベルをその被験体における正常なＡＴＰレベルよりも高いレベルへと増大させることが望まれる場合がある。エネルギーバイオマーカーの正常化が、その被験体に対して最適な結果をもたらさない可能性があるときに、ミトコンドリア病などの疾患または病状に苦しんでいる被験体において、増大は有益な効果があり得；そのような場合、１つ以上のエネルギーバイオマーカーの増大（例えば、正常レベルより高いＡＴＰ）が、有益であり得るか、または正常レベルより低い乳酸（ラクテート）が、そのような被験体にとって有益であり得る。

上記エネルギーバイオマーカーであるコエンザイムＱを調節すること、正常化することまたは増大させることは、目的の種において優勢なコエンザイムＱの単数のバリアントまたは複数のバリアントを調節すること、正常化することまたは増大させることを意味する。例えば、ヒトにおいて優勢なコエンザイムＱのバリアントは、コエンザイムＱ１０である。種または被験体が、有意な量で存在する（すなわち、調節されるか、正常化されるかまたは増大されると、その種または被験体に対して有益な効果を有し得る量で存在する）コエンザイムＱのバリアントを２種以上有する場合、コエンザイムＱを調節すること、正常化することまたは増大させることは、その種または被験体に存在するコエンザイムＱの任意またはすべてのバリアントを調節すること、正常化することまたは増大させることを指し得る。

本明細書中に記載される化合物は、中性（塩でない）化合物として存在し得、使用され得るが、その記載は、本明細書中に記載される化合物のすべての塩、ならびにそれらの化合物のそのような塩を使用する方法を包含すると意図されている。１つの実施形態において、それらの化合物の塩は、薬学的に許容され得る塩を含む。薬学的に許容され得る塩は、ヒトおよび／または動物に薬物または医薬品として投与され得、かつ投与されると、遊離化合物（中性化合物または塩でない化合物）の生物学的活性の少なくともいくらかを保持する、塩である。塩基性化合物の所望の塩は、その化合物を酸で処理することによって、当業者に公知の方法によって調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸およびサリチル酸が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸による塩基性化合物の塩（例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩）もまた調製され得る。酸性化合物の所望の塩は、その化合物を塩基で処理することによって、当業者に公知の方法によって調製され得る。酸性化合物の無機塩の例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩）；アンモニウム塩；ならびにアルミニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸性化合物の有機塩の例としては、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンおよびトリエチルアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。リジン塩などの、アミノ酸による酸性化合物の塩もまた、調製され得る。

本発明は、上記化合物の立体異性体および幾何異性体のすべて（ジアステレオマー、エナンチオマーおよびシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体を含む）も包含する。本発明は、任意の比での立体異性体および／または幾何異性体の混合物（ラセミ混合物を含むがこれに限定されない）も包含する。

上記化合物は、プロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、それ自体が比較的不活性であるが、それらが使用される被験体に導入されると、酵素的変換などのインビボでの化学的または生物学的プロセスによって活性な化合物へと変換される、化合物の誘導体である。好適なプロドラッグ製剤としては、本発明の化合物のペプチド結合体および本発明の化合物のエステルが挙げられるが、これらに限定されない。好適なプロドラッグのさらなる議論は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｒ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｂｏｓｔｏｎ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００４；Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ（ｅｄ．），Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖ．５０７），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８７；およびＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｂｙ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｃｔｉｏｎ，ＡＰｈＡ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９７６ ｎａｔｉｏｎａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌａ．），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ａｃａｄｅｍｙ，１９７７に提供されている。

本発明の様々な化合物は、それ自体で治療薬としてか、または体内で他の有効な物質へと変換されるプロドラッグとしてかのいずれかで投与され得る。

用語「アルキル」とは、指定の炭素原子数を有するかまたは数が指定されていない場合は最大１２個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖、環式の基およびそれらの組み合わせを含む、飽和脂肪族基のことを指す。「直鎖アルキル」または「直鎖状アルキル」基は、環状でも分枝状でもない、通常「ｎ−アルキル」基と命名される、アルキル基のことを指す。アルキル基の１つのサブセットは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび１〜５個の炭素原子を含む他の任意のアルキル基などの基を含む（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ここで、その（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、その（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基における任意の結合価を介して結合され得る。

本発明の方法のいずれかにおいて使用され得る、目的のいくつかの化合物は、以下である：
・以下の式を有する、２−メチル−３−［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］ナフトキノン（ＣＡＳ登録番号８４−８０−０）（ビタミンＫ１もしくはフィロキノンとしても公知）：

・以下の式を有する、２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１１６３−１３−９）（ビタミンＫ２−ビタミンＭＫ２としても公知）：

・以下の式を有する、２−メチル−３−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号８６０−２５−３）（ビタミンＫ２−ビタミンＭＫ３としても公知）：

・以下の式を有する、２−メチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエン−１−イル］ナフトキノン、（ＣＡＳ登録番号８６３−６１−６）（ビタミンＫ２もしくはビタミンＭＫ４、もしくはメナテトレノンとしても公知）：

・以下の式を有する、２−メチル−３−（３，７，１１，１５，１９−ペンタメチルイコサ−２，６，１０，１４，１８−ペンタエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号１１８２−６８−９）（ビタミンＭＫ５もしくはメナキノン５としても公知）：

・以下の式を有する、２−（３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチルテトラコサ−２，６，１０，１４，１８，２２−ヘキサエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号８４−８１−１）（ファルノキノンもしくはビタミンＭＫ６もしくはメナキノン６としても公知）：

・以下の式を有する、２−メチル−３−３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチルオクタコサ−２，６，１０，１４，１８，２２，２６−ヘプタエン−１−イル］ナフトキノン（ＣＡＳ登録番号２１２４−５７−４）（ビタミンＭＫ７もしくはメナキノン７としても公知）：

・以下の式を有する、２−メチル−３−（３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１−オクタメチルドトリアコンタ−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−オクタエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号５２３−３８−６）（ビタミンＭＫ８もしくはメナキノン８としても公知）：

・以下の式を有する、２−メチル−３−（３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５−ノナメチルヘキサトリアコンタ−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４−ノナエン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号５２３−３９−７）（ビタミンＭＫ９もしくはメナキノン９としても公知）：

・以下の式を有する、２−（３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチルテトラコンタ−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−デカエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号５２３−４０−０）（ビタミンＭＫ１０もしくはメナキノン１０としても公知）：

・２−メチルナフタレン−１，４−ジオン；（ビタミンＫ３としても公知）（ＣＡＳ登録番号５８−２７−５）；
または任意のそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物。

化合物の合成および起源
本発明の化合物は、当該分野で公知の種々の方法によって容易に合成され得る。本明細書中に記載される化合物のいくつかの合成法は、例えば、Ｉｓｌｅｒ，Ｏ．；ら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ（１９５８），４１，７８６−８０７またはＩｓｌｅｒ，Ｏ．ら、Ｃｈｉｍｉａ（１９５８），１２，６９に詳述されている。本発明のナフトキノン誘導体の調製プロセスは、特許文献、例えば、米国出願番号４，３７４，７７５；４，９０６，４１１；５，３２９，０２６；５，４１２，１２４；５，４７６，９５５；５，６３７，７４１、５ ６７７，４７１；５，７７０，７７４；６，５７９，９９４；およびＰＣＴ Ｎｏ．ＷＯ／２００８／０３１２８３にも包含されている。ビタミンＫ１、Ｋ２およびＫ３は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から市販されている。ビタミンＫアナログのさらなる合成法は、Ｗｅｉｃｈｅｔ Ｊ．ら、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９６４）２９，１９７−２０５に記載されている。

本発明に従って使用され得るビタミンＫの天然源もしくは合成源としては、以下が挙げられる：天然源由来のフィロキノン（例えば、植物抽出物、脂肪および油）、合成フィロキノン、合成ビタミンＫ_３（メナジオン）、異なる形態のビタミンＫ_２（例えば、合成ＭＫ−２、ＭＫ−３、ＭＫ−４、ＭＫ−５、ＭＫ−６、ＭＫ−７、ＭＫ−８、ＭＫ−９、ＭＫ−１０、ＭＫ−１１、ＭＫ−１２およびＭＫ−１３）、納豆（発酵大豆から調製される食品（ＭＫ−７が豊富））、ならびに他の発酵食品もしくは乳製品。

化合物の有効性のインビトロ評価
本発明の化合物は、有効性についてインビトロにおいて試験され得る。そのようなアッセイの１つは、Ｊａｕｓｌｉｎら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２）、Ｊａｕｓｌｉｎら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．１７：１９７２−４（２００３）および国際特許出願ＷＯ２００４／００３５６５に記載されているように、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン（ＢＳＯ）を加えることによってストレスを受けたＦＲＤＡ線維芽細胞を化合物がレスキューする能力である。フリードライヒ運動失調患者由来のヒト皮膚線維芽細胞は、グルタチオン（ＧＳＨ）シンテターゼの特異的阻害剤であるＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン（ＢＳＯ）によるＧＳＨのデノボ合成の阻害に対して高感受性であると示されている（Ｊａｕｓｌｉｎら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２））。この特異的なＢＳＯ媒介性の細胞死は、抗酸化物質または抗酸化経路に関わる分子（例えば、α−トコフェロール、短鎖キノン、セレンまたは低分子グルタチオンペルオキシダーゼ模倣物）の投与によって妨害され得る。しかしながら、抗酸化物質は、その効力、すなわち、ＢＳＯによってストレスを受けたＦＲＤＡ線維芽細胞をレスキューすることができる濃度が異なる。このアッセイを用いて、本発明の化合物のＥＣ_５０濃度が、決定され得、公知の参照の抗酸化物質と比較され得る。同様に、本発明の化合物は、ミトコンドリアの変異によって引き起こされる他の疾患（例えば、ＬＨＯＮ；リー症候群；ＳＵＲＦ１；ハンチントン病；パーキンソン病；ＭＥＬＡＳ；ＭＥＲＦＦ；およびＣｏＱ１０欠損症）を有する患者由来の細胞由来の線維芽細胞を使用するアッセイを用いて、有効性についてインビトロで試験され得る。

ミトコンドリア機能不全および治療の有効性の臨床的評価
容易に測定可能ないくつかの臨床マーカーが、ミトコンドリア障害を有する患者の代謝状態を評価するために使用される。マーカーのレベルは、病的な値から健常な値まで変化するので、これらのマーカーは、所与の治療の有効性の指標としても使用することができる。これらの臨床マーカーとしては、先に論じられたエネルギーバイオマーカー（例えば、全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれかにおける乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれかにおけるラクテート／ピルベート比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ^＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ^＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；無酸素性作業閾値；還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱ^ｒｅｄ）レベル；酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱ^ｏｘ）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱ^ｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；および酸素消費量（ＶＯ２）のレベル、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベルならびに呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２））のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。これらの臨床マーカーのいくつかは、運動生理学の研究室において日常的に測定され、被験体の代謝状態の簡便な評価を提供する。本発明の１つの実施形態において、ミトコンドリア病（例えば、フリードライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経障害、優性視神経萎縮、リー症候群、ＳＵＲＦ１、ＭＥＲＲＦ、ＭＥＬＡＳまたはＫＳＳ）に罹患している患者における１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、健常な被験体における平均レベルの２標準偏差以内に改善される。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア病（例えば、フリードライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経障害、優性視神経萎縮、リー症候群、ＳＵＲＦ１、ＭＥＲＲＦ、ＭＥＬＡＳまたはＫＳＳ）に罹患している患者におけるこれらのエネルギーバイオマーカーの１つ以上のレベルは、健常な被験体における平均レベルの１標準偏差以内に改善される。運動不耐もまた、所与の治療の有効性の指標として使用され得、ここで、運動耐容能の改善（すなわち、運動不耐の減少）は、所与の治療の有効性を示す。

いくつかの代謝のバイオマーカーは、ＣｏＱ１０の有効性を評価するためにすでに使用されており、これらの代謝のバイオマーカーは、本発明の方法において使用するためのエネルギーバイオマーカーとしてモニターされ得る。グルコースの嫌気性代謝の産物であるピルベートは、嫌気性の環境における乳酸への還元によって、または機能的なミトコンドリア呼吸鎖に依存する酸化的代謝によって、除去される。その呼吸鎖の機能不全は、その循環からのラクテートおよびピルベートの不適切な除去をもたらし得、上昇したラクテート／ピルベート比が、ミトコンドリア細胞障害において観察される（Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ，Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｅｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５；およびＭｕｎｎｉｃｈら、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−５５（１９９２）を参照のこと）。ゆえに、血中のラクテート／ピルベート比（Ｃｈａｒｉｏｔら、Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１１８（７）：６９５−７（１９９４））は、ミトコンドリア細胞障害（再度、Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ，Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｅｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５；およびＭｕｎｎｉｃｈら、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−５５（１９９２）を参照のこと）および毒性ミトコンドリアミオパシー（Ｃｈａｒｉｏｔら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３７（４）：５８３−６（１９９４））を検出するための非侵襲的検査として広く使用される。肝臓ミトコンドリアの酸化還元状態の変化は、動脈のケトン体比（アセトアセテート／３−ヒドロキシブチレート：ＡＫＢＲ）を測定することによって調べることができる（Ｕｅｄａら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２９（２）：９５−１０２（１９９７））。８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の尿中排泄は、しばしば、臨床環境と職業環境の両方におけるＲＯＳ誘導性ＤＮＡ損傷の修復の程度を評価するバイオマーカーとして使用されていた（Ｅｒｈｏｌａら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４０９（２）：２８７−９１（１９９７）；Ｈｏｎｄａら、Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．２４（６）：４６１−８（２０００）；Ｐｉｌｇｅｒら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ．３５（３）：２７３−８０（２０００）；Ｋｉｍら、Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１２（６）：６６６−７１（２００４））。

磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、プロトンＭＲＳ（^１Ｈ−ＭＲＳ）を用いて脳脊髄液（ＣＳＦ）および皮質白質のラクテートの増加を証明することによる、ミトコンドリア細胞障害の診断において有用である（Ｋａｕｆｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６２（８）：１２９７−３０２（２００４））。低レベルの皮質ホスホクレアチン（ＰＣｒ）（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５−８（１９９１））、および運動後の骨格筋におけるＰＣｒ回復動態の遅延（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５−８（１９９１）；Ｂａｒｂｉｒｏｌｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２４２（７）：４７２−７（１９９５）；Ｆａｂｒｉｚｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１３７（１）：２０−７（１９９６））を証明するために、リンＭＲＳ（３１Ｐ−ＭＲＳ）が使用されている。低い骨格筋ＰＣｒもまた、直接的な生化学的測定によって、ミトコンドリア細胞障害を有する患者において確認されている。

運動試験は、ミトコンドリアミオパシーにおける評価およびスクリーニングツールとして特に役立つ。ミトコンドリアミオパシーの顕著な特徴の１つは、全身の最大酸素消費量（ＶＯ２ｍａｘ）の減少である（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ｂｒａｉｎ １２６（Ｐｔ２）：４１３−２３（２００３））。ＶＯ２ｍａｘが、心拍出量（Ｑｃ）および末梢酸素摂取量（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）（動脈静脈総酸素含有量）差によって決定されることを考慮すると、いくつかのミトコンドリア細胞障害は、送達を変更し得る心機能に影響する；しかしながら、ほとんどのミトコンドリアミオパシーは、末梢酸素摂取量（Ａ−ＶＯ２差）の特徴的な不足および酸素送達の増加（多動循環（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ））を示す（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ｂｒａｉｎ １２６（Ｐｔ２）：４１３−２３（２００３））。これは、ＡＶバランスを直接測定することによって（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５１（１）：３８−４４（２００２））および近赤外分光法によって非侵襲的に（Ｌｙｎｃｈら、Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ ２５（５）：６６４−７３（２００２）；ｖａｎ Ｂｅｅｋｖｅｌｔら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６（４）：６６７−７０（１９９９））、運動により誘導される静脈血の脱酸素反応の欠如によって証明され得る。

これらのエネルギーバイオマーカーのいくつかは、以下のとおり、より詳細に論じられる。ある特定のエネルギーバイオマーカーが、本明細書中で論じられ、列挙されるが、本発明は、これらの列挙されたエネルギーバイオマーカーだけの調節、正常化または増大に限定されないことは、強調されるべきである。

乳酸（ラクテート）レベル：ピルベートレベルが上昇するにつれ、ピルベートがラクテートに変換されて解糖の能力が維持されるので、ミトコンドリア機能不全は、代表的には、異常なレベルの乳酸をもたらす。還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが、呼吸鎖によって効率的に処理されないので、ミトコンドリア機能不全は、異常なレベルのＮＡＤＨ＋Ｈ^＋、ＮＡＤＰＨ＋Ｈ^＋、ＮＡＤまたはＮＡＤＰももたらし得る。ラクテートレベルは、適切な体液（例えば、全血、血漿または脳脊髄液）のサンプルを採取することによって測定され得る。ラクテートレベルは、磁気共鳴を用いて、脳などの所望の身体の実質的に任意の体積において測定され得る。

磁気共鳴を用いたＭＥＬＡＳ患者における脳性ラクトアシドーシスの測定は、Ｋａｕｆｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６２（８）：１２９７（２００４）に記載されている。その脳の側脳室中の乳酸レベルの値は、ＭＥＬＡＳをもたらす２つの変異であるＡ３２４３ＧおよびＡ８３４４Ｇについて提供される。全血、血漿および脳脊髄液中のラクテートレベルは、商業的に入手可能な装置（例えば、ＹＳＩ２３００ ＳＴＡＴ Ｐｌｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ＆Ｌａｃｔａｔｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＹＳＩ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｏｈｉｏ））によって測定され得る。

ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨのレベル：ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ^＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ^＋）の測定は、種々の蛍光手法、酵素的手法または電気化学的手法、例えば、ＵＳ２００５／００６７３０３に記載されている電気化学的アッセイによって測定され得る。

酸素消費量（ｖＯ_２またはＶＯ２）、二酸化炭素排出量（ｖＣＯ_２またはＶＣＯ２）および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）：ｖＯ_２は、通常、安静時（安静時ｖＯ_２）または最大運動強度時（ｖＯ_２ ｍａｘ）のいずれかにおいて測定される。最適には、両方の値が測定される。しかしながら、重度の障害を有する患者の場合、ｖＯ_２ ｍａｘの測定は、非現実的であり得る。ｖＯ_２の両方の形態の測定が、種々の供給業者、例えば、Ｋｏｒｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ）からの標準的な装置を用いて容易に達成される。ＶＣＯ２も容易に測定され得、同じ条件下でのＶＣＯ２とＶＯ２との比（安静時または最大運動強度時のいずれかにおけるＶＣＯ２／ＶＯ２）が、呼吸商（ＲＱ）を提供する。

酸化型シトクロムＣ、還元型シトクロムＣ、および酸化型シトクロムＣと還元型シトクロムＣとの比：シトクロムＣパラメータ（例えば、酸化型シトクロムＣレベル（Ｃｙｔ Ｃ^ｏｘ）、還元型シトクロムＣレベル（Ｃｙｔ Ｃ^ｒｅｄ）および酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比という比（Ｃｙｔ Ｃ^ｏｘ）／（Ｃｙｔ Ｃ^ｒｅｄ））は、インビボでの近赤外分光法によって測定され得る。例えば、Ｒｏｌｆｅ，Ｐ．，“Ｉｎ ｖｉｖｏ ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，”Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．２：７１５−５４（２０００）およびＳｔｒａｎｇｍａｎら、，“Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｌｉｇｈｔ”Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５２：６７９−９３（２００２）を参照のこと。

運動耐容能／運動不耐：運動不耐は、「呼吸困難または疲労の症状による、大きな骨格筋のダイナミックな運動を伴う活動を行う能力の低下」と定義される（Ｐｉｎａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０７：１２１０（２００３））。運動不耐は、筋組織の破壊およびその後の尿への筋ミオグロビンの排出に起因する、ミオグロビン尿症を伴うことが多い。運動不耐の様々な尺度（例えば、疲労困憊するまでトレッドミル上で歩行または走行して過ごした時間、および疲労困憊するまでトレーニング用自転車（固定自転車）上で過ごした時間など）が使用され得る。本発明の化合物または方法による処置によって、運動耐容能が約１０％以上改善し得るか（例えば、疲労困憊するまでの時間の約１０％以上の延長、例えば、１０分から１１分への延長）、運動耐容能が約２０％以上改善し得るか、運動耐容能が約３０％以上改善し得るか、運動耐容能が約４０％以上改善し得るか、運動耐容能が約５０％以上改善し得るか、運動耐容能が約７５％以上改善し得るか、または運動耐容能が約１００％以上改善し得る。厳密に言えば、運動耐容能は、本発明の目的ではエネルギーバイオマーカーではないが、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化または増大には、運動耐容能の調節、正常化または増大が含まれる。

同様に、ピルビン酸（ピルベート）レベル、ラクテート／ピルベート比、ＡＴＰレベル、無酸素性作業閾値、還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱ^ｒｅｄ）レベル、酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱ^ｏｘ）レベル、総コエンザイムＱ（ＣｏＱ^ｔｏｔ）レベル、酸化型シトクロムＣレベル、還元型シトクロムＣレベル、酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比、アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベルおよび活性酸素種のレベルの正常値ならびに異常値についての検査は、当該分野で公知であり、本発明の化合物および方法の有効性を評価するために使用され得る（本発明の目的では、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化または増大には、無酸素性作業閾値の調節、正常化または増大が含まれる）。

下記の表１は、様々な機能不全が生化学マーカーおよびエネルギーバイオマーカーに対して有し得る影響を例示している。表１はまた、所与の機能不全に代表的に関連する身体的影響（例えば、その機能不全の疾患症状または他の影響）を示している。他の箇所に列挙されるエネルギーバイオマーカーに加えて、この表に列挙されているエネルギーバイオマーカーのいずれもが、本発明の化合物および方法によって、調節され得るか、増大され得るか、または正常化され得ることに注意されるべきである。ＲＱ＝呼吸商；ＢＭＲ＝基礎代謝率；ＨＲ（ＣＯ）＝心拍数（心拍出量）；Ｔ＝体温（好ましくは、深部体温として測定されるもの）；ＡＴ＝無酸素性作業閾値；ｐＨ＝血液ｐＨ（静脈および／または動脈の）。

ミトコンドリア病に悩む被験体を本発明の方法に従って処置することにより、その被験体において症状の低減または軽減が誘導され、それにより、例えば、その障害のさらなる進行が停止し得る。

上記ミトコンドリア病の部分的または完全な抑制は、上記被験体がさもなければ経験する１つ以上の症状の重症度を低下させ得る。例えば、ＭＥＬＡＳの部分的な抑制は、被る脳卒中様エピソードまたは発作エピソードの数を減少させ得る。

本明細書中に記載されるエネルギーバイオマーカーのいずれか１つのエネルギーバイオマーカーまたはそのエネルギーバイオマーカーの任意の組み合わせが、処置または抑制的治療の効果を標準に合わせるための、便利に測定可能なベンチマークを提供する。さらに、他のエネルギーバイオマーカーが、当業者に公知であり、処置または抑制的治療の有効性を評価するためにモニターされ得る。

エネルギーバイオマーカーを調節するための化合物の使用
ミトコンドリア病の処置または抑制の状態を評価するためにエネルギーバイオマーカーをモニターすることに加えて、本発明の化合物は、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために被験体または患者において使用され得る。エネルギーバイオマーカーの調節は、被験体におけるエネルギーバイオマーカーを正常化するために、または被験体におけるエネルギーバイオマーカーを増大させるために、行われ得る。

１つ以上のエネルギーバイオマーカーの正常化は、１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルが正常レベル（すなわち、健常な被験体におけるレベル）とは病的な差異を示す被験体において１つ以上のそのようなエネルギーバイオマーカーのレベルを正常レベルもしくは正常に近いレベルに回復すること、または被験体における病的症状を軽減するように１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを変化させること、のいずれかと定義される。エネルギーバイオマーカーの性質に応じて、そのようなレベルは、正常値より高いかまたは低い測定値を示し得る。例えば、病的なラクテートレベルは、代表的には、正常な（すなわち、健常な）者におけるラクテートレベルより高く、そのレベルの低下が望ましい場合がある。病的なＡＴＰレベルは、代表的には、正常な（すなわち、健常な）者におけるＡＴＰレベルより低く、ＡＴＰレベルの上昇が望ましい場合がある。したがって、エネルギーバイオマーカーの正常化は、エネルギーバイオマーカーのレベルを、ある被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差以内、より好ましくは、ある被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差以内、正常値の少なくとも約０．５標準偏差以内または正常値の少なくとも約０．２５標準偏差以内へと回復させることを含み得る。

エネルギーバイオマーカーレベルの上昇が、１つ以上のそのようなエネルギーバイオマーカーを正常化するために所望される場合、そのエネルギーバイオマーカーのレベルは、本発明による１つ以上の化合物の投与によって、ある被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差以内に上昇され得るか、より好ましくは、ある被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差以内に上昇され得るか、正常値の少なくとも約１／２標準偏差以内に上昇され得るか、または正常値の少なくとも約１／４標準偏差以内に上昇され得る。あるいは、そのエネルギーバイオマーカーのうちの１つ以上のレベルは、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約１０％；その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約２０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約３０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約４０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約５０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約７５％、またはその被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約１００％上昇され得る。

１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化するためにその１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの低下が望まれるとき、その１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、本発明による１つ以上の化合物の投与によって、ある被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差以内のレベルに低下され得るか、より好ましくは、ある被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差以内に低下され得るか、正常値の少なくとも約１／２標準偏差以内に低下され得るか、または正常値の少なくとも約１／４標準偏差以内に低下され得る。あるいは、その１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約１０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約２０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約３０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約４０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約５０％、その被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約７５％、またはその被験体の投与前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約９０％低下され得る。

１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの増大は、ある被験体における１つ以上のエネルギーバイオマーカーの実在のレベルを、その被験体に有益な効果または所望の効果を提供するレベルに変化させることと定義される。例えば、力の必要な労力または長期間の活発な肉体活動（例えば、登山）を行う者は、ＡＴＰレベルの上昇またはラクテートレベルの低下の恩恵を受け得る。上に記載したように、エネルギーバイオマーカーの正常化は、ミトコンドリア病を有する被験体にとって最適な状態をもたらさない可能性があり、そのような被験体は、エネルギーバイオマーカーの増大の恩恵も受け得る。１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの増大の恩恵を受け得る被験体の例としては、力の必要な活動または長期間の肉体活動を行っている被験体、慢性的なエネルギー問題を有する被験体または慢性的な呼吸器の問題を有する被験体が挙げられるが、これらに限定されない。そのような被験体としては、妊婦、特に、分娩中の妊婦；新生児、特に、未熟新生児；極度の環境（例えば、高温環境（毎日約４時間以上、日常的に約８５〜８６°Ｆまたは約３０℃を超える温度）、低温環境（毎日約４時間以上、日常的に約３２°Ｆまたは約０℃より低い温度）または平均未満の酸素含有量、平均より高い二酸化炭素含有量または平均レベルより高い大気汚染の環境）に曝された被験体（航空機での旅行者、航空機の客室乗務員、高地における被験体、大気の質が平均より低い都市に居住している被験体、大気の質が低下した閉鎖環境で働いている被験体）；肺疾患を有するか平均より低い肺気量を有する被験体（例えば、結核患者、肺がん患者、気腫患者および嚢胞性線維症患者）；手術または疾病から回復しつつある被験体；高齢の被験体（エネルギー低下を起こしている高齢の被験体を含む）；慢性疲労症候群を含む慢性疲労に苦しんでいる被験体；急性外傷を受けた被験体；ショック状態の被験体；短期間の酸素投与を必要とする被験体；長期間の酸素投与を必要とする被験体；またはエネルギーバイオマーカーの増大の恩恵を受け得る、急性的に、慢性的にもしくは継続的にエネルギーを要求している他の被験体が挙げられるが、これらに限定されない。

したがって、１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの上昇が被験体にとって有益であるとき、その１つ以上のエネルギーバイオマーカーの増大は、それぞれのエネルギーバイオマーカーまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルが、正常値よりも少なくとも約１／４標準偏差高く、正常値よりも少なくとも約１／２標準偏差高く、正常値よりも少なくとも約１標準偏差高く、または正常値よりも少なくとも約２標準偏差高く、増加することを含み得る。あるいは、その１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約１０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約２０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約３０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約４０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約５０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約７５％またはその被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約１００％上昇され得る。

１つ以上のエネルギーバイオマーカーを増大させるために、１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの低下が望まれるとき、その１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、ある被験体における正常値の少なくとも約１／４標準偏差の量が低下され得るか、ある被験体における正常値の少なくとも約１／２標準偏差低下され得るか、ある被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差低下され得るか、またはある被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差低下され得る。あるいは、その１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルは、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約１０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約２０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約３０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約４０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約５０％、その被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約７５％またはその被験体の増大前の１つ以上のエネルギーバイオマーカーのそれぞれのレベルよりも少なくとも約９０％低下され得る。

研究用途、実験系およびアッセイにおける化合物の使用
本発明の化合物は、ある実験系において１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために、研究用途（例えば、インビトロ、インビボまたはエキソビボでの実験）においても使用され得る。そのような実験系は、細胞サンプル、組織サンプル、細胞成分もしくは細胞成分の混合物、器官の一部、器官全部または生物であり得る。そのような研究用途としては、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路の解明、または本発明の１つ以上の化合物の存在下／非存在下におけるその実験系の代謝状態に対する他の作用物質（ａｇｅｎｔ）の影響の評価が挙げられ得るが、これらに限定されない。

さらに、本発明の化合物は、生化学的試験またはアッセイにおいて使用され得る。そのような試験は、本発明の１つ以上の化合物の投与に対する被験体の潜在的な応答（または被験体の特定のサブセットの応答）を評価するために、または本発明のどの化合物が特定の被験体または被験体のサブセットにおいて最適な効果をもたらすかを決定するために、上記１つ以上の化合物をある被験体由来の組織サンプルまたは細胞サンプルとともにインキュベートする工程を含み得る。そのような試験またはアッセイの１つは、１）１つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節がアッセイされ得る被験体または被験体のセットから細胞サンプルまたは組織サンプルを得る工程；２）その細胞サンプル（複数可）または組織サンプル（複数可）に本発明の１つ以上の化合物を投与する工程；および３）その１つ以上の化合物を投与する前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して、その１つ以上の化合物を投与した後の１つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節の量を決定する工程を含み得る。別のそのような試験またはアッセイは、１）１つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節がアッセイされ得る被験体または被験体のセットから細胞サンプルまたは組織サンプルを得る工程；２）その細胞サンプルまたは組織サンプルに本発明の少なくとも２つの化合物を投与する工程；３）その少なくとも２つの化合物を投与する前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して、その少なくとも２つの化合物を投与した後の１つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節の量を決定する工程、および４）工程３）において決定された調節の量に基づいて、処置、抑制または調節において使用するための化合物を選択する工程を包含する。

製剤および投与
上に記載されたような組成物は、医薬調製物として、または他の様々な媒体（例えば、医療用食品および栄養補助食品を含むヒト用または動物用の食品）中に、調製され得る。「医療用食品」は、特有の栄養必要量が存在する疾患または状態の特別な食餌管理のために意図された生成物である。医療用の食品は、限定されないが例として、栄養管によって供給される（経腸投与と称される）ビタミンおよびミネラルの配合物を包含し得る。「栄養補助食品」は、ヒトの食事を補うことを意図され、代表的には、丸剤、カプセルおよび錠剤などの製剤の形態で提供される生成物のことを意味するものとする。栄養補助食品は、限定されないが例として、以下の構成要素のうちの１つ以上を含み得る：ビタミン、ミネラル、ハーブ、植物性成分（ｂｏｔａｎｉｃａｌｓ）；アミノ酸、総食餌摂取量を増加させることによって食餌を補うことを意図された食餌性物質、および上述のもののいずれかの濃縮物、代謝産物、構成物、抽出物または組み合わせ。栄養補助食品は、食品（棒状の食品（ｆｏｏｄ ｂａｒ）、飲料、粉末、穀物食、調理済み食品、食品添加物およびキャンディが挙げられるがこれらに限定されない）；あるいは脳の健康を増進するため、またはミトコンドリア機能不全を含む神経変性疾患の進行を防止するためもしくは停止するためにデザインされた他の機能性食品にも組み込まれ得る。その組成物は、医薬調製物として投与される場合、予防または処置として、いくつかの方法のいずれによって患者に投与されてもよい。その組成物は、単独でまたは他の薬学的作用物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）と組み合わせて投与され得、生理的に許容され得るそのキャリアと組み合わされ得る。その特定の製剤の有効量および投与方法は、個別の被験体、疾患の段階および当業者に明らかな他の因子に基づいて変化し得る。処置の経過中、対象の組成物の濃度がモニターされることにより、所望のレベルが維持されることを確実にされ得る。その対象の組成物は、摂取され得る他の生理的に許容され得る材料（食品が挙げられるがこれに限定されない）と混ぜ合わされ得る。

本明細書中に記載される化合物は、薬学的に許容され得る賦形剤、薬学的に許容され得るキャリアおよび薬学的に許容され得るビヒクルなどの添加物との配合によって、薬学的組成物として製剤化され得る。好適な薬学的に許容され得る賦形剤、キャリアおよびビヒクルとしては、加工剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）ならびに薬物送達改変物質および薬物送達促進物質（例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ろう、およびイオン交換樹脂などのような）ならびに任意の２つ以上のそれらの組み合わせが挙げられる。他の好適な薬学的に許容され得る賦形剤は、本明細書中に参考として援用される、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）ならびに“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）および２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）に記載されている。

薬学的組成物は、単位用量の製剤を含み得、ここで、その単位用量は、治療効果もしくは抑制効果を有するのに十分な用量、またはエネルギーバイオマーカーを調節するか、正常化するかもしくは増大させるのに効果的な量である。上記単位用量は、単回用量として治療効果もしくは抑制効果を有するのに十分であり得るか、またはエネルギーバイオマーカーを調節するか、正常化するかもしくは増大させるのに効果的な量であり得る。あるいは、上記単位用量は、障害の処置もしくは抑制の経過において定期的に投与される用量、またはエネルギーバイオマーカーを調節するか、正常化するかもしくは増大させるために投与される用量であり得る。

本発明の化合物を含む薬学的組成物は、意図される投与方法に適した任意の形態（例えば、液剤、懸濁剤またはエマルジョンを含む）であり得る。液体キャリアは、代表的には、液剤、懸濁剤およびエマルジョンを調製する際に使用される。本発明の実施における使用を企図された液体キャリアとしては、例えば、水、食塩水、薬学的に許容され得る有機溶媒（複数可）、および薬学的に許容され得る油または脂肪など、ならびにそれらの２つ以上の混合物が挙げられる。その液体キャリアは、他の好適な薬学的に許容され得る添加物（例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養分、緩衝剤、保存剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節因子、および安定剤など）を含み得る。好適な有機溶媒としては、例えば、エタノールなどの一価アルコールおよびグリコールなどの多価アルコールが挙げられる。好適な油としては、例えば、ダイズ油、やし油、オリーブ油、ベニバナ油、および綿実油などが挙げられる。非経口投与の場合、上記キャリアは、油性エステル（例えば、オレイン酸エチル、およびミリスチン酸イソプロピルなど）でもあり得る。本発明の組成物は、微小粒子、マイクロカプセル、およびリポソーム被包物の形態など、ならびに任意の２つ以上のそれらの組み合わせでもあり得る。

徐放性（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）または放出制御の送達系（例えば、“Ｔｒｅａｔｉｓｅ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９２における、Ｌｅｅ，“Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｍａｔｒｉｘ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１５５−１９８およびＲｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ，“Ｅｒｏｄｉｂｌｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１９９−２２４に記載されているような、例えば、拡散制御マトリックス系（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｍａｔｒｉｘ ｓｙｓｔｅｍ）または侵食系）が用いられ得る。そのマトリックスは、例えば、インサイチュおよびインビボで自発的に、例えば、加水分解または酵素的切断によって、例えば、プロテアーゼによって、分解し得る生分解性材料であり得る。その送達系は、例えば、天然に存在するかまたは合成のポリマーまたは共重合体、例えば、ヒドロゲルの形態であり得る。切断可能な結合を有する例示的なポリマーとしては、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、多糖類、ポリ（リン酸エステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカーボネート）およびポリ（ホスファゼン）が挙げられる。

本発明の化合物は、従来の無毒性の薬学的に許容され得るキャリア、アジュバントおよびビヒクルを所望のとおり含む投薬単位製剤（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として、経腸で、経口で、非経口で、舌下に、吸入によって（例えば、霧（ｍｉｓｔ）または噴霧（ｓｐｒａｙ）として）、直腸に、または局所に投与され得る。例えば、好適な投与様式としては、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば、鼻の粘膜を介して）、硬膜下、直腸、および胃腸など、および特定のまたは罹患した器官または組織への直接的投与様式が挙げられる。中枢神経系に送達する場合、脊髄投与および硬膜外投与または脳室への投与を用いることができる。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスなどの経皮投与の使用も含み得る。本明細書中で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を包含する。本化合物は、所望の投与経路にとって適切な薬学的に許容され得るキャリア、アジュバントおよびビヒクルと混合される。経口投与は、好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤は、好ましい製剤である。本明細書中の使用のために記載される化合物は、固体の形態、液体の形態、エアロゾルの形態、または錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル、顆粒剤、注射剤、クリーム、液剤、坐剤、浣腸、結腸洗浄物（colonic irrigation）、エマルジョン、分散系、食品プレミックスの形態および他の好適な形態で投与され得る。本化合物は、リポソーム製剤としても投与され得る。本化合物は、プロドラッグとしても投与され得、ここで、そのプロドラッグは、処置される被験体において、治療的に有効な形態に変換される。さらなる投与方法が当該分野で公知である。

注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁剤が、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化され得る。その滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒における滅菌された注射可能な溶液または懸濁液、例えば、プロピレングリコール中の溶液としても存在し得る。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒の中でもとりわけ、水、リンガー溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、従来、溶媒または懸濁媒として使用されている。このため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製における用途も見出されている。

薬物の直腸投与用の坐剤は、その薬物を好適な非刺激性の賦形剤（例えば、室温では固体であるが直腸温では液体であり、ゆえに直腸で融解してその薬物を放出する、カカオバターおよびポリエチレングリコール）と混合することによって、調製され得る。

経口投与用の固体の剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられ得る。そのような固体の剤形では、活性な化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混和され得る。そのような剤形は、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形は、緩衝剤も含み得る。さらに、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングを用いて調製され得る。

経口投与用の液体の剤形としては、当該分野で通常使用される、水などの不活性な希釈剤を含む薬学的に許容され得るエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられ得る。そのような組成物は、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤）、シクロデキストリン、ならびに甘味剤、香味剤および香料も含み得る。

本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与され得る。当該分野で公知であるように、リポソームは、通常、リン脂質または他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体中に分散された、単層または多層の含水液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の無毒性で生理的に許容され得る代謝可能な脂質が、使用され得る。リポソームの形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、および賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然と合成の両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｐ．３３およびその続き（１９７６）を参照のこと。

本発明は、ミトコンドリア病に関連する症状の処置、予防または抑制に有用な材料を備える製造品およびキットも提供する。その製造品は、ラベルを有する容器を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアルおよび試験管が挙げられる。それらの容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。その容器は、ミトコンドリア病に関連する症状の処置、予防または抑制に有効な活性な薬剤を有する組成物を保持する。その組成物中の活性な薬剤は、本発明の化合物のうちの１つ以上である。その容器のラベルは、その組成物が、ミトコンドリア病に関連する症状を処置するため、予防するためまたは抑制するために使用されることを表示しており、上に記載されたものなどのインビボまたはインビトロで使用するための指示も表示し得る。

本発明は、本発明の化合物のうちのいずれか１つ以上を備えるキットも提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、上に記載された容器を備える。他の実施形態において、本発明のキットは、上に記載された容器およびバッファを含む第２の容器を備える。本発明のキットはさらに、商業的観点およびユーザーの観点から望ましい他の材料（他のバッファ、希釈剤、フィルター、針、注射器、および本明細書中に記載される任意の方法を行うための指示を含む添付文書を含む）を備え得る。

他の態様では、上記キットは、本明細書中に記載される方法（例えば、ミトコンドリア障害に関連する症状を有する個体を処置する方法、ミトコンドリア障害に関連する症状を予防する方法、またはある個体においてミトコンドリア障害に関連する症状を抑制する方法を含む）のいずれのために使用されてもよい。

単回投与形態を得るためにキャリア材料と混和され得る活性成分の量は、その活性成分が投与される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルが、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、体面積、ボディマス指数（ＢＭＩ）、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている特定の疾患のタイプ、進行および重症度を含む）に依存することが理解される。選択される単位投与量は、通常、血液、組織、器官または身体の他の標的領域においてその薬物の規定の最終濃度をもたらすように製造され、投与される。所与の状況に対する有効量は、日常の実験によって容易に決定され得、それは、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。

本発明を行う際に有用なビタミンＫの用量は、限定されず、例えば、上記被験体の年齢および動脈硬化を発症するリスクの程度に応じて、変動する。現在のＡＩ値もしくは食事摂取基準（医療機関によって決定される場合）は、男性の場合、１２０μｇおよび女性の場合、９０μｇである。特に、ビタミンＫ欠乏が一般的である集団群、例えば、閉経後の女性では、上記ＡＩ値より高い投与量を選択することによって、利益が得られ得る。例えば、好適な投与量は、１０〜１０００μｇ、より好ましくは、５０〜５００μｇ、最も好ましくは、１００〜２００μｇのビタミンＫ／日の範囲にあり得る。国の法律が許容する場合、１〜２００ｍｇ／日、好ましくは、５〜１５０ｍｇ／日、より好ましくは１０〜１００ｍｇ／日という投与量の範囲を提供することが得策であり得る。上限（ＵＬ）は、ビタミンＫについては全く規定されていない。なぜなら、身体に対する何らかの悪影響を有することは知られていないからである。

使用され得る投与量の例は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇという投与量の範囲内または約１．０μｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１．０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１０．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１００μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物の有効量である。使用され得る他の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、約２７５ｍｇ／ｋｇ体重または約３００ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物は、単回の１日量として投与されてもよいし、１日の総投与量が、１日に２回、３回または４回の分割された投与量で投与されてもよい。

本発明の化合物は、唯一の活性な薬学的作用物質として投与され得るが、それらは、障害の処置または抑制において使用される１つ以上の他の薬剤と組み合わせても使用され得る。ミトコンドリア病の処置、予防または抑制のために本発明の化合物との組み合わせにおいて有用な代表的な薬剤としては、コエンザイムＱ、ビタミンＥ、イデベノン、ＭｉｔｏＱ、ビタミンおよび抗酸化化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

さらなる活性な薬剤が本発明の化合物と組み合わせて使用されるとき、そのさらなる活性な薬剤は、通常、本明細書中で参考として援用されるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）５３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）に示されているような治療量または当業者に公知であるとおりの治療上有用な量で使用され得る。

本発明の化合物および他の治療的に活性な薬剤は、推奨される臨床上の最大投与量またはそれより少ない用量で投与され得る。本発明の組成物中の活性な化合物の投与量レベルは、所望の治療反応を得るために、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に応じて変更され得る。他の治療薬と組み合わせて投与されるとき、それらの治療薬は、同時にもしくは異なる時点で与えられる別個の組成物として製剤化されてもよく、またはそれらの治療薬は、単一の組成物として与えられてもよい。

本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに理解される。

実施例Ａ
フリードライヒ運動失調患者由来のヒト皮膚線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
Ｊａｕｓｌｉｎら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２）、Ｊａｕｓｌｉｎら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．１７：１９７２−４（２００３）および国際特許出願ＷＯ２００４／００３５６５に記載されているとおりに、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン（ＢＳＯ）を加えることによってストレスを受けたＦＲＤＡ線維芽細胞をレスキューする能力について、試験サンプルおよび溶媒コントロールを試験した。フリードライヒ運動失調患者由来のヒト皮膚線維芽細胞は、グルタチオン（ＧＳＨ）シンテターゼの特異的阻害剤であるＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン（ＢＳＯ）によるＧＳＨのデノボ合成の阻害に対して高感受性であることが示されている（Ｊａｕｓｌｉｎら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２））。この特異的なＢＳＯ媒介性の細胞死は、抗酸化物質または抗酸化経路に関わる分子（例えば、α−トコフェロール、セレンまたは低分子グルタチオンペルオキシダーゼ模倣物）の投与によって防止され得る。しかしながら、抗酸化物質は、その効力、すなわち、ＢＳＯによってストレスを受けたＦＲＤＡ線維芽細胞をレスキューすることができる濃度が異なる。

アールの平衡塩類を含み、フェノールレッドを含まない、ＭＥＭ（アミノ酸およびビタミンが豊富な培地，カタログ番号１−３１Ｆ２４−Ｉ）およびＭｅｄｉｕｍ １９９（Ｍ１９９，カタログ番号１−２１Ｆ２２−Ｉ）をＢｉｏｃｏｎｃｅｐｔから購入した。ウシ胎仔血清をＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。塩基性線維芽細胞成長因子および上皮成長因子をＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入した。ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミンミックス、Ｌ−ブチオニン（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミンおよびウシ膵臓由来のインスリンをＳｉｇｍａから購入した。カルセインＡＭをＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから購入した。１２５ｍｌのＭ１９９ ＥＢＳ、５０ｍｌのウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、１０μｇ／ｍｌのインスリン、１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦおよび１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦを混和することによって細胞培養培地を作製し；ＭＥＭ ＥＢＳを加えることにより、体積を５００ｍｌにした。４４４ｍｇのＢＳＯを２００ｍｌの培地に溶解し、その後濾過滅菌することによって、１０ｍＭのＢＳＯ溶液を調製した。実験の経過中、この溶液を＋４℃で保管した。上記細胞をＣｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓから入手し（Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ；保管番号（ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ ｎｕｍｂｅｒ）ＧＭ０４０７８）、１０ｃｍ組織培養プレートにおいて生育させた。それらを３日目ごとに１：３比で分割した。

試験サンプルを１．５ｍｌのガラスバイアルに入れた。本化合物をＤＭＳＯ、エタノールまたはＰＢＳで希釈することにより、５ｍＭの原液を得た。いったん溶解したら、それらを−２０℃で保管した。

以下のプロトコルに従って、試験サンプルをスクリーニングした：
ＦＲＤＡ線維芽細胞を用いた培養を、液体窒素中に保管されていたおよそ５００，０００個の細胞を含む１ｍｌのバイアルから開始した。３日目ごとに１：３の比で分割することによって、９枚のプレートが利用可能になるまで、１０ｃｍ細胞培養皿において細胞を増殖させた。コンフルエントになったら、線維芽細胞を回収した。５４枚のマイクロタイタープレート（９６ウェル−ＭＴＰ）に対して、合計１４３０万個の細胞（継代数８）を４８０ｍｌの培地に再懸濁した（１ウェルあたり３，０００個の細胞を有する１００μＬの培地に対応する）。残った細胞を、増殖用に１０ｃｍ細胞培養プレートに分配した（５００，０００個の細胞／プレート）。そのプレートを、９５％湿度および５％ＣＯ_２の雰囲気において３７℃で一晩インキュベートすることにより、上記細胞を培養プレートに接着させた。

ＭＴＰ培地（２４３μＬ）を上記マイクロタイタープレートのウェルに加えた。試験化合物を融解し、７．５μＬの５ｍＭ原液を、その２４３μＬの培地を含むウェル内で溶解して、１５０μＭのマスター溶液を得た。そのマスター溶液から段階希釈物を作製した。１回の希釈工程と１回の希釈工程との間の時間は、できるだけ短く保った（通常、１秒未満）。

プレートを細胞培養恒温器内で一晩維持した。その翌日、１０μＬの１０ｍＭ ＢＳＯ溶液をウェルに加えて、１ｍＭというＢＳＯの最終濃度を得た。４８時間後、３枚のプレートを位相差顕微鏡下で検鏡することにより、０％コントロール（ウェルＥ１〜Ｈ１）における細胞が明らかに死滅したことを確かめた。すべてのプレートから培地を廃棄し、残った液体を、プレートをペーパータオル上に反転させて静かに叩くことによって除去した。

次いで、１．２μＭのカルセインＡＭを含むＰＢＳ１００μｌを各ウェルに加えた。そのプレートを室温で５０〜７０分間インキュベートした。その後、ＰＢＳを廃棄し、そのプレートをペーパータオル上で静かに叩き、蛍光（それぞれ４８５ｎｍおよび５２５ｎｍという励起／発光波長）をＧｅｍｉｎｉ蛍光リーダーにおいて読んだ。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにインポートし（ＥＸＣＥＬは、スプレッドシートプログラムについてのＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）、それを用いて、各化合物についてのＥＣ_５０濃度を算出した。

上記化合物を３回試験した（すなわち、実験を３回行い、反復ごとに１ずつ細胞の継代数が上がった）。

いずれの溶媒（ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＢＳ）も、ＢＳＯで処理されていない細胞の生存率に対して有害な影響を有さなかったし、試験された最高濃度（１％）でさえも、ＢＳＯで処理された線維芽細胞に対して有益な影響を有さなかった。いずれの化合物も、自己蛍光を示さなかった。ＢＳＯで処理されていない線維芽細胞の生存率を１００％と設定し、ＢＳＯで処理された細胞および化合物で処理された細胞の生存率を、この値に対する相対値として算出した。

２−メチル−３−［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］ナフトキノン；
２−メチル−３−［３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエン−１−イル］ナフトキノン；
２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；および
２−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
などの本発明のある特定の化合物は、約１μＭ未満のＥＣ_５０でＦＲＤＡに対して保護を示した。

実施例Ｂ
ハンチントン病患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ＦＲＤＡ細胞を、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓから入手したハンチントン病の細胞（Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ；保管番号ＧＭ０４２８１）で置き換えたこと以外は実施例Ａに記載されたとおりのスクリーニングを用いて、本発明の化合物を試験した。ハンチントン病患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスからレスキューする能力について、本化合物を試験した。

２−メチル−３−［（２Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−イル］ナフトキノン；
２−メチル−３−［３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエン−１−イル］ナフトキノン；
２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；および
２−メチルナフタレン−１，４−ジオン
などの本発明のある特定の化合物が、約５００ｎＭ未満のＥＣ_５０でハンチントン病に対して保護を示した。

実施例Ｃ
レーバー遺伝性視神経障害患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ＦＲＤＡ細胞を、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓから入手したレーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）の細胞（Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ；保管番号ＧＭ０３８５８）で置き換えたこと以外は実施例Ａに記載されたとおりに、本発明の化合物をスクリーニングした。ＬＨＯＮ患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスからレスキューする能力について、本化合物を試験した。

２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；および
２−メチルナフタレン−１，４−ジオン
などの本発明のある特定の化合物が、約３００ｎＭ未満のＥＣ_５０でＬＨＯＮに対して保護を示した。

実施例Ｄ
パーキンソン病患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ＦＲＤＡ細胞を、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓから入手したパーキンソン病（ＰＤ）の細胞（Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ；保管番号ＡＧ２０４３９）で置き換えたこと以外は実施例Ａに記載されたとおりに、本発明の化合物をスクリーニングした。パーキンソン病患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化スト
レスからレスキューする能力について、本化合物を試験した。

２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；および
２−メチルナフタレン−１，４−ジオン
などの本発明のある特定の化合物が、約５００ｎＭ未満のＥＣ_５０でＰＤに対して保護を示した。

実施例Ｅ
ＣｏＱ１０欠損症患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ＦＲＤＡ細胞を、ＣｏＱ２変異を有するＣｏＱ１０欠損症患者から得られた細胞で置き換えること以外は実施例Ａに記載されたスクリーニングと類似のスクリーニングを用いて、本発明の化合物を試験する。ＣｏＱ１０欠損症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスからレスキューする能力について、本化合物を試験する。

本発明の化合物が、約１μＭ未満のＥＣ_５０でＣｏＱ１０欠損症に対して保護を示すのであれば、これらの化合物は有効であるとみなされる。

識別された引用によって本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、それらの全体が本明細書によって本明細書中で参考として援用される。

上述の本発明は、理解を明確にする目的で、例証および実施例によっていくらか詳細に記載されたが、ある特定の軽微な変更および改変が実施されることは、当業者に明らかである。ゆえに、上記の記載および実施例は、本発明の範囲の限定と解釈されるべきでない。

Claims (16)

1. ミトコンドリアの障害もしくは機能不全と関連する症状を処置、予防もしくは抑制する方法であって、
   有効量の１つ以上の式Ｉの化合物：
   

   

   
   
   （式中、
   破線によって示される結合は、独立して、各存在において、二重結合であっても単結合であってもよく、そして各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
   Ｒ^１およびＲ^２は、水素であり；
   Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
   ｎは、０〜１２であり、ここでｎが２〜１２である場合、各単位は、同じであっても異なっていてもよく、
   ｐは、０もしくは１であり；
   ただし、ｐが０である場合、ｎもまた０である）、
   または任意のその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を被験体に投与する工程を包含する、
   方法。
2. Ｒ^１およびＲ^２は、水素であり、Ｒ^３は、メチルである、請求項１に記載の方法。
3. ｐは、０であり、ｎは、０である、請求項２に記載の方法。
4. 有効量の１つ以上の式Ｉａの化合物：
   

   

   
   （式中、
   破線によって示される結合は、独立して、各存在において、二重結合であっても単結合であってもよく、そして各単位は、同じであっても異なっていてもよく；
   Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは、水素であり；
   Ｒ^３ａは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
   ｎ’は、０〜１２であり、ここでｎ’が２〜１２である場合、各単位は、同じであっても異なっていてもよい）、または任意のその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を投与する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
5. 前記破線によって示される結合は、二重結合である請求項４に記載の方法。
6. 前記破線によって示される結合は、単結合である、請求項４に記載の方法。
7. 前記式Ｉａの化合物は、ビタミンＫ２である、請求項４に記載の方法。
8. 前記式Ｉａの化合物は、ビタミンＭＫ−２、ビタミンＭＫ−３、ビタミンＭＫ−４、ビタミンＭＫ−５、ビタミンＭＫ−６、ビタミンＭＫ−７、ビタミンＭＫ−８、ビタミンＭＫ−９、ビタミンＭＫ−１０、ビタミンＭＫ−１１、ビタミンＭＫ−１２およびビタミンＭＫ−１３から選択される、請求項４に記載の方法。
9. 前記式Ｉａの化合物は、ビタミンＭＫ−２、ビタミンＭＫ−３、ビタミンＭＫ−４、ビタミンＭＫ−５、ビタミンＭＫ−６、およびビタミンＭＫ−７から選択される、請求項８に記載の方法。
10. 前記ビタミンＭＫ７は、納豆として公知の発酵大豆食品として投与される、請求項９に記載の方法。
11. 前記化合物は、ビタミンＫ１である、請求項６に記載の方法。
12. 栄養的に許容され得る賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
13. 前記式Ｉの化合物は、補助物質もしくは医療用食品として投与される、請求項１２に記載の方法。
14. 治療的に許容され得る賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
15. 前記ミトコンドリアの障害もしくは機能不全は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；リー症侯群；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）；他の筋障害；心筋症；脳筋症；尿細管性アシドーシス；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病、広汎性発達障害もしくは聴力損失からなる群より選択される、請求項１〜１４に記載の方法。
16. 前記ミトコンドリアの障害もしくは機能不全は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；リー症侯群；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）からなる群より選択される、請求項１〜１４に記載の方法。