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JP2013536798A - 複素環化合物及びその用途 - Google Patents

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JP2013536798A
JP2013536798A JP2013510386A JP2013510386A JP2013536798A JP 2013536798 A JP2013536798 A JP 2013536798A JP 2013510386 A JP2013510386 A JP 2013510386A JP 2013510386 A JP2013510386 A JP 2013510386A JP 2013536798 A JP2013536798 A JP 2013536798A
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保孝 帆足
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Abstract

【課題】本発明は、優れたアミロイドβ産生抑制作用および／または優れたγ−セクレターゼ調節作用を有する複素環誘導体及びその用途を提供する。
【解決手段】
式（Ｉ）：

（式中、各記号は本明細書中で定義した通りである）で表される化合物またはその塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れたアミロイドβ産生抑制作用および／または優れたγセクレターゼ調節作用を有し、軽度認知障害、アルツハイマー病等の治療または予防剤として有用な複素環化合物に関する。
（発明の背景）
アルツハイマー病及び軽度認知障害は、認知症の大半を占めており、高齢化社会の到来と共に大幅に患者数が増加している。治療薬としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬等の症状改善薬があるのみで、病態の進行を止める、若しくは遅らせる薬物、または予防効果のある薬物の開発が望まれている。
アルツハイマー病の発症原因としては、アミロイドβ（以下、単にＡβということがある。）と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドの蓄積により形成される老人斑や神経細胞死が考えられている。Ａβは、前駆タンパク質である１回膜貫通型蛋白アミロイド前駆体（以下、単にＡＰＰということがある。）よりセクレターゼと呼ばれる分解酵素によるプロセシングを受けて産生されるペプチドであり、その主な分子種は４０個のアミノ酸からなるＡβ４０と４２個のアミノ酸からなるＡβ４２である。中でもＡβ４２は、凝集しやすく、老人斑形成あるいは神経細胞死に重要な役割を果たしていると考えられている（非特許文献１）。
一方、切り出し酵素であるセクレターゼには、アミノ末端を切り出すβセクレターゼとカルボキシ末端を切り出すγセクレターゼが存在することが知られている。γセクレターゼは、プレセニリン（ＰＳ）と３種のコファクタータンパク（ニカストリン：ＮＣＴ、ＡＰＨ−１、ＰＥＮ−２）等から構成されている（非特許文献２）。これらセクレターゼを阻害し、Ａβの産生・分泌を抑制するアルツハイマー病の根治治療薬が検討されてきている（非特許文献１）。また一方で、γセクレターゼは、ＡＰＰのプロセシングのみならず、細胞分化に重要な役割を担うＮｏｔｃｈ受容体の膜内切断による活性化等の機能を担っていることから、ＡＰＰのプロセシング以外には影響を及ぼさず、Ａβの産生のみを特異的に阻害できる薬物の開発が期待されている（非特許文献３）。
特許文献１には、アミロイドβ産生抑制剤として、下記式：
（式中、各記号は特許文献１で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
特許文献２には、アミロイドβレベル調節作用を有する化合物（用途：神経変性疾患）として、下記式：
（式中、各記号は特許文献２で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
特許文献３には、シンナミド化合物（用途：アルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドβが原因となる神経変性疾患）として、下記式：
（式中、各記号は特許文献３で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
特許文献４には、多環式シンナミド化合物（用途：アルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドβが原因となる神経変性疾患）として、下記式：
（式中、各記号は特許文献４で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
特許文献５には、イミダゾリル−フェニル−ビニル−ヘテロサイクル誘導体（用途：アルツハイマー病）として、下記式：
（式中、各記号は特許文献５で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
特許文献６には、γ−セクレターゼ調節剤として、下記式：
（式中、各記号は特許文献６で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
特許文献７には、アミロイドβ産生抑制剤として、下記式：
（式中、各記号は特許文献７で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
特許文献８には、各種複素環化合物として、下記式：
（式中、各記号は特許文献９で定義される通りである）
で表されるタキキニン受容体アンタゴニストが記載されている。
特許文献９には、下記式：
（式中、各記号は特許文献８で定義される通りである）
で表されるｍＧｌｕＲ５調節剤が記載されている。
特許文献１０には、下記式：
（式中、各記号は特許文献１０で定義される通りである）
で表される１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１阻害剤が記載されている。
特許文献１１には、アミロイドβ産生抑制剤として、下記式：
（式中、各記号は特許文献１１で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
特許文献１２には、アミロイドβ産生阻害剤として、下記式：
（式中、各記号は特許文献１２で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
特許文献１３には、アミロイドβ産生阻害作用を有する化合物として、下記式：
（式中、各記号は特許文献１３で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
特許文献１４には、γ−セクレターゼ調節薬として、下記式：
（式中、各記号は特許文献１４で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
特許文献１５には、γ−セクレターゼ調節薬として、下記式：
（式中、各記号は特許文献１５で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
特許文献１６には、γ−セクレターゼ調節薬として、下記式：
（式中、各記号は特許文献１６で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
特許文献１７には、βアミロイド産生抑制薬として、下記式：
（式中、各記号は特許文献１７で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
特許文献１８には、γ−セクレターゼ調節薬として、下記式：
（式中、各記号は特許文献１８で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
特許文献１９には、γ−セクレターゼ調節薬として、下記式：
（式中、各記号は特許文献１９で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
国際公開第２００１／６０８２６号 国際公開第２００４／１１０３５０号 国際公開第２００５／１１５９９０号 国際公開第２００７／１０２５８０号 国際公開第２００８／０９７５３８号 国際公開第２００９／０７３７７７号 国際公開第２０１０／０８３１４１号 国際公開第２００７／０８１８９７号 国際公開第２００７／１３０８２４号 国際公開第２００８／０７８７２５号 国際公開第２０１０／０９８４８７号 国際公開第２０１０／０９８４９５号 国際公開第２０１０／０９８４８８号 国際公開第２０１１／００２０６７号 国際公開第２０１１／００７７５６号 国際公開第２０１１／００６９０３号 国際公開第２０１１／０１４５３５号 国際公開第２０１１／０１６５５９号 国際公開第２０１１／０８６０９８号
Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、第４２巻、ｐ．２７−４７ Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００８年、第３７７巻、ｐ．２９５−３００ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００８年、第５巻、ｐ．３９１−３９８
優れたアミロイドβ産生抑制活性および／または優れたγセクレターゼ調節活性を有し、軽度認知障害、アルツハイマー病等の治療または予防剤等として有用であり、かつ、薬効、低毒性、安定性、体内動態等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
本発明は、公知化合物（前記の化合物を含む）とは化学構造が異なる、アミロイドβ産生抑制作用および／または優れたγセクレターゼ調節作用を有する複素環化合物、及び当該複素環化合物を含む軽度認知障害、アルツハイマー病等の疾患の予防薬または治療薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が、優れたアミロイドβ産生抑制活性および／または優れたγセクレターゼ調節作用を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：
〔式中、
環Ａは、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピラゾール環を示し、
環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピリミジン環を示し、
部分構造（１）：
は、
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ置換基を示し、
Ｌは、結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＹＮＲａ−、−ＮＲａＹ−、−ＹＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯＹ−、−ＯＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯＯ−または−ＮＲbＣＯＮＲa−
（式中、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を示し、
Ｒａは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒｂは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。)
を示し、
Ｒ３は、置換基を示し、
ｎは０〜６の整数を示す。］
を示す。〕
で表される化合物またはその塩；
［２］Ｒ１が、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基であり、
Ｒ２が、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素環基、または置換されていてもよい複素環基である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］環Ａが、置換されていてもよいオキサゾール環である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［４］環Ａが、置換されていてもよいイミダゾール環である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［５］環Ｂが、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［６］部分構造（１）：
が、
（式中、各記号は上記［１］と同意義を示す。）
である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［７］Ｒ１が、ヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［８］Ｒ２が、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［９］Ｌが、−Ｏ−である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［１０］2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール、またはその塩；
［１１］2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール、またはその塩；
［１２］2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール、またはその塩；
［１３］2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール、またはその塩；
［１４］2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール、またはその塩；
［１５］2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール、またはその塩；
［１６］上記［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬；
［１７］軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療薬である、上記［１６］記載の医薬；
［１８］上記［１］記載の化合物またはその塩を含有する、アミロイドβ産生抑制剤；
［１９］上記［１］記載の化合物またはその塩を含有する、γ−セクレターゼ調節剤；
［２０］哺乳動物に対して、上記［１］記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるアミロイドβ産生抑制方法；
［２１］哺乳動物に対して、上記［１］記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるγ−セクレターゼ調節方法；
［２２］哺乳動物に対して、上記［１］記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物における軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防方法、または治療方法；
［２３］アミロイドβ産生抑制のための、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［２４］γ−セクレターゼ調節のための、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［２５］軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療のための、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［２６］アミロイドβ産生抑制のための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［２７］γ−セクレターゼ調節のための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［２８］軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療のための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［２９］軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療薬の製造のための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
等に関する。
式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）もしくはその塩、またはそのプロドラッグは、優れたアミロイドβ産生抑制活性および／または優れたγセクレターゼ調節活性を有するため、総てのアミロイドβの産生および／またはγセクレターゼの異常に関連する可能性のある疾患、例えば、軽度認知障害、アルツハイマー病等の安全な予防薬または治療薬として有用である。化合物（Ｉ）もしくはその塩、またはそのプロドラッグは、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等）が低く、さらに、安定性及び体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）にも優れているので、医薬品として有用である。さらに、化合物（Ｉ）において、
で表される縮合環の環構成原子に第四級炭素原子が存在する場合には、特に優れたアミロイドβ産生抑制活性および／または優れたγセクレターゼ調節活性が示されることが分かった。また、化合物（Ｉ）において、Ｒ１がヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合には、より望ましいＡＤＭＥ／Ｔｏｘプロフィール、より優れたアミロイドβ産生抑制活性および／またはより優れたγセクレターゼ調節活性が示されることが分かった。
以下に、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、特に限定しない限り、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル基」および置換基中の「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルコキシ基」および置換基中の「Ｃ１−６アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２−メチルブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」としては、例えば、エテニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、５−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ、ビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ、ビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ、ビシクロ［３．２．２］ノニルオキシ、ビシクロ［３．３．１］ノニルオキシ、ビシクロ［４．２．１］ノニルオキシ、ビシクロ［４．３．１］デシルオキシ、アダマンチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ６−１４アリール基」および置換基中の「Ｃ６−１４アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル、ビフェニリル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール基」および置換基中の「Ｃ６−１０アリール」としては、フェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ６−１０アリールオキシ基」としては、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ（１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ）等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「炭化水素環基」としては、例えば、上記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」および「Ｃ６−１４アリール基」等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１３アラルキル基」および置換基中の「Ｃ７−１３アラルキル」としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル（１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル）、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１３アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ（１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ）、ビフェニリルメチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２−メチルプロパノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、３−メチルブタノイルオキシ、２−メチルブタノイルオキシ、２，２−ジメチルプロパノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基」としては、例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２−メチルプロパノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、３−メチルブタノイルアミノ、２−メチルブタノイルアミノ、２，２−ジメチルプロパノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１３アラルキルチオ基」としては、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ナフチルメチルチオ（１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ）、ビフェニリルメチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールチオ基」としては、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ、アセナフチルチオ、ビフェニリルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、４〜７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した縮合環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、２Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、チエノピラゾリル（例、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、トリアゾロピリミジニル（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）、フタラジニル等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、４〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）、およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した縮合環から誘導される基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ホモピペリジニル（例、ホモピペリジノ、２−ホモピペリジニル、３−ホモピペリジニル、４−ホモピペリジニル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）、ジヒドロピリジル（例、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル）、モルホリニル（例、モルホリノ、２−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、１−ヘキサメチレンイミニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、チアゾリジニル（例、３−チアゾリジニル、２−チアゾリジニル）、イミダゾリジニル（例、２−イミダゾリジニル、３−イミダゾリジニル）、オキサゾリニル（例、２−オキサゾリニル）、チアゾリニル（例、２−チアゾリニル）、イミダゾリニル（例、２−イミダゾリニル、３−イミダゾリニル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例、１−ピラゾリニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、１−テトラヒドロピリミジニル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジニル（例、１，４−チアジン−２−イル）、１，１−ジオキシドチアジナニル（例、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）、ジヒドロピリダジニル（例、１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）、テトラヒドロピリダジニル（例、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）、ジヒドロチオキサジニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−チオキサジン−３−イル）、ジヒドロチアジニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル、２Ｈ−クロメン−７−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、テトラヒドロベンゾアゼピニル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−イル）、ベンゾジオキソリル（例、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）、ベンゾチアジニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「複素環基」としては、例えば、上記「芳香族複素環基」として例示したもの、および上記「非芳香族複素環基」として例示したものが挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（Ｃ４Ｈ９）−、−（ＣＨ２）６−等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−３アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−等が挙げられる。
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
環Ａは、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピラゾール環を示す。
環Ａで示される「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいトリアゾール環」、「置換されていてもよいイミダゾール環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピラゾール環」の「オキサゾール環」、「トリアゾール環」、「イミダゾール環」、「ピリジン環」および「ピラゾール環」」は、置換可能な位置に１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
（2）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
(e) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(g) シアノ基
から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、オキサジアゾリル）；
（4）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）；
（5）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）(a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基；
（7）ヒドロキシ基；
（8）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、
(c) ハロゲン原子、
(d) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、２−メチルブチルオキシ）；
（9）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基；
（10）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基；
（11）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子、
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ基；
（12）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子、
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基；
（13）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
（14）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
（15）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルチオ基；
（16）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基；
（17）スルホン酸基；
（18）シアノ基；
（19）アジド基；
（20）ニトロ基；
（21）ニトロソ基；
（22）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）；
（23）モノまたはジＣ１−６アルキルホスホリル基；
（24）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）；
（25）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）；
（26）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(h) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
(i) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(j) 芳香族複素環基、
(k) 非芳香族複素環基、および
(l) シアノ基
から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル）；
（27）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d) アミノカルボニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（28）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d) アミノカルボニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
（29）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基；
（30) カルボキシ基
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記置換基としての「アミノ基」および「アミノカルボニル基」がジ置換されている場合、当該２個の置換基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。
このような「置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられる。
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に１〜５個（好ましくは１〜４個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、
(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(e) オキソ基
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ａは、好ましくは、それぞれＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、オキサゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピリジン環またはピラゾール環であり、より好ましくは、それぞれ１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい、オキサゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環またはピラゾール環である。
別の態様において、環Ａは、好ましくは、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環であり、より好ましくは、それぞれ１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい、オキサゾール環、トリアゾール環またはイミダゾール環である。
別の態様において、環Ａは、好ましくは、置換されていてもよいイミダゾール環、または置換されていてもよいオキサゾール環である。置換基としては、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）が好ましい。
環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピリミジン環を示す。
環Ｂで示される「置換されていてもよいベンゼン環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピリミジン環」の「ベンゼン環」、「ピリジン環」および「ピリミジン環」は、環Ａ以外に、置換可能な位置に１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、前記した環Ａで示される「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいトリアゾール環」、「置換されていてもよいイミダゾール環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピラゾール環」の「オキサゾール環」、「トリアゾール環」、「イミダゾール環」、「ピリジン環」および「ピラゾール環」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ｂは、好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環であり、より好ましくは、それぞれ(1) ヒドロキシ基、(2) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、(3) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）および(4) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、さらに好ましくは、それぞれ(1) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）および(2) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、特に好ましくは、それぞれ１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環である。
部分構造（１）：
は、
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ置換基を示し、
Ｌは、結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＹＮＲａ−、−ＮＲａＹ−、−ＹＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯＹ−、−ＯＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯＯ−または−ＮＲbＣＯＮＲa−
（式中、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を示し、
Ｒａは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒｂは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。)
を示し、
Ｒ３は、それぞれ置換基を示し、
ｎは０〜６の整数を示す。〕
を示す。
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ置換基を示す。
Ｒ１またはＲ２で示される「置換基」としては、前記した環Ａで示される「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいトリアゾール環」、「置換されていてもよいイミダゾール環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピラゾール環」の「オキサゾール環」、「トリアゾール環」、「イミダゾール環」、「ピリジン環」および「ピラゾール環」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。
Ｒ１は、好ましくは、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、カルボキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基であり、より好ましくは、
（1）ヒドロキシ基、
（2）(a) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(d) アミノ基、
(e) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(f) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(g) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、および
(h) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）
から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル）；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−メチルブチルオキシ）；
（4） １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基（該アミノカルボニル基の２個の置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいピロリジン環を形成してもよい。）；
（5） カルボキシ基;
（6） Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル）；または
（7） Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
であり、さらに好ましくは、
（1）ヒドロキシ基、
（2）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(c) アミノ基、
(d) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(f) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、および
(g) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル）；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−メチルブチルオキシ）；
（4） １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基（該アミノカルボニル基の２個の置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいピロリジン環を形成してもよい。）；
（5） カルボキシ基;
（6） Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル）；
（7） Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
である。
別の態様において、Ｒ１は、好ましくは、
（1）ヒドロキシ基、
（2）(a) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(d) アミノ基、
(e) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(f) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(g) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、および
(h) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）
から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル）；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−メチルブチルオキシ）；
（4） １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基（該アミノカルボニル基の２個の置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいピロリジン環を形成してもよい。）；
（5） Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル）；
（6） Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
であり、より好ましくは、
（1）(a) ヒドロキシ基、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、イソプロピル、１−エチルプロピル）；
（2） １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基
であり、
さらに好ましくは、
(a) ヒドロキシ基、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、イソプロピル、１−エチルプロピル）
である。
別の態様において、Ｒ１は、好ましくは、ヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル）である。
Ｒ２は、好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい芳香族複素環基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、より好ましくは、
（1） ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）；
（2） Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
（3）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子）、
(d) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(f) シアノ基
から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（4）(a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、オキサジアゾリル）；または
（5） 非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
であり、さらに好ましくは、
（1） ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）；
（2） Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子）、
(d) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(f) シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（4）(a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、オキサジアゾリル）；
（5） 非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
である。
別の態様において、Ｒ２は、好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素環基、または置換されていてもよい複素環基である。
別の態様において、Ｒ２は、好ましくは、
（1）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）
から選ばれる１〜４個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；または
（2）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）［該Ｃ１−６アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい］で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり、より好ましくは、
（1）(a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）
から選ばれる１〜４個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；または
（2）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）［該Ｃ１−６アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい］で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり、さらに好ましくは、
（a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）
から選ばれる１〜４個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。
別の態様において、Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基である。
Ｌは、結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＹＮＲａ−、−ＮＲａＹ−、−ＹＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯＹ−、−ＯＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯＯ−または−ＮＲbＣＯＮＲａ−
（式中、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を示し、
Ｒａは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒｂは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。)
を示す。
Ｙで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」の「Ｃ１−６アルキレン基」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
（2）(a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
(e) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(g) シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、オキサジアゾリル）；
（4）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）；
（5）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）(a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基；
（7）ヒドロキシ基；
（8）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、
(c) ハロゲン原子、
(d) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、２−メチルブチルオキシ）；
（9）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基；
（10）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基；
（11）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子、
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ基；
（12）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子、
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基；
（13）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
（14）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
（15）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルチオ基；
（16）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基；
（17）スルホン酸基；
（18）シアノ基；
（19）アジド基；
（20）ニトロ基；
（21）ニトロソ基；
（22）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）；
（23）モノまたはジＣ１−６アルキルホスホリル基；
（24）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）；
（25）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）；
（26) カルボキシ基
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｙは、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくは、メチレン）であり、より好ましくはＣ１−３アルキレン基（好ましくは、メチレン）である。
Ｒａで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、前記したＹで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」の「Ｃ１−６アルキレン基」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒａは、好ましくは、水素原子である。
Ｒｂで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、前記したＹで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基」の「Ｃ１−６アルキレン基」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｌは、好ましくは結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａ−（式中、Ｙは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくは、Ｃ１−３アルキレン基、より好ましくは、メチレン）であり、Ｒａは、水素原子である。）であり、より好ましくは、結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、−ＣＯＮＲａ−（式中、Ｙは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくは、Ｃ１−３アルキレン基、より好ましくは、メチレン）であり、Ｒａは、水素原子である。）であり、さらに好ましくは結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、−ＣＯＮＲａ−（式中、Ｙは、Ｃ１−３アルキレン基（好ましくは、メチレン）であり、Ｒａは、水素原子である。）である。
別の態様において、Ｌは、好ましくは結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、−Ｓ−、−ＮＲａ−（式中、Ｙは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくは、Ｃ１−３アルキレン基、より好ましくは、メチレン）であり、Ｒａは、水素原子である。）であり、より好ましくは、結合手、−Ｏ−、−ＹＯ−（式中、Ｙは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくは、Ｃ１−３アルキレン基、より好ましくは、メチレン）である。）であり、さらに好ましくは、−Ｏ−である。
Ｒ３は、置換基を示す。
Ｒ３で示される「置換基」としては、前記した環Ａで示される「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいトリアゾール環」、「置換されていてもよいイミダゾール環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピラゾール環」の「オキサゾール環」、「トリアゾール環」、「イミダゾール環」、「ピリジン環」および「ピラゾール環」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。
Ｒ３が２個以上存在する場合（即ち、ｎが２以上の整数である場合）、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
部分構造（１−１）または（１−２）において、環を構成する１個の炭素原子に２個のＲ３が隣接する場合、該２個のＲ３は、それらが隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成してもよい。
このような「置換されていてもよい環」における「環」としては、上記「炭化水素環基」を構成する環、および上記「複素環基」を構成する環のいずれでもよく、好ましくは３〜６員環である。
該「３〜６員環」の好適な例としては、Ｃ３−６シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン）、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられ、より好ましくはＣ３−６シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン）である。
該「環」は、置換可能な位置に１〜５個（好ましくは１〜４個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記した環Ａで示される「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいトリアゾール環」、「置換されていてもよいイミダゾール環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピラゾール環」の「オキサゾール環」、「トリアゾール環」、「イミダゾール環」、「ピリジン環」および「ピラゾール環」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ３は、好ましくは、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）である。
ｎは、好ましくは０、１または２、より好ましくは０または１、特に好ましくは０である。
部分構造（１）：
は、好ましくは、
であり、各基の好ましい態様は上記の各基の好ましい態様と同様である。
また、
で表される縮合環の環構成原子には、第四級炭素原子が存在することが好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物としては、好ましくは、
環Ａが、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピラゾール環であり、
環Ｂが、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環であり、
部分構造（１）：
が、
であり、
Ｒ１が、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、カルボキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基であり、
Ｒ２が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい芳香族複素環基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｌが、結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＲａ−、または−ＮＲａ−（式中、Ｙは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくは、Ｃ１−３アルキレン基、より好ましくは、メチレン）であり、Ｒａは、水素原子である。）であり、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり、
ｎが、０、１または２である化合物である。
式（Ｉ）で表される化合物としては、より好ましくは、
環Ａが、それぞれＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、オキサゾール環、トリアゾール環、イミダゾール環、ピリジン環またはピラゾール環であり、
環Ｂが、それぞれ(1) ヒドロキシ基、(2) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、(3) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）および(4) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、
部分構造（１）：
が、
であり、
Ｒ１が、
（1）ヒドロキシ基、
（2）(a) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(d) アミノ基、
(e) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(f) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(g) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、および
(h) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）
から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル）；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−メチルブチルオキシ）；
（4） １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基（該アミノカルボニル基の２個の置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいピロリジン環を形成してもよい。）；
（5） カルボキシ基;
（6） Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル）；
（7） Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
であり、
Ｒ２が、
（1） ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）；
（2） Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
（3）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子）、
(d) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(f) シアノ基
から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（4）(a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、オキサジアゾリル）；
（5） 非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
であり、
Ｌが、結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＲａ−、または−ＮＲａ−（式中、Ｙは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくは、Ｃ１−３アルキレン基、より好ましくは、メチレン）であり、Ｒａは、水素原子である。）であり、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり、
ｎが、０または１である化合物である。
別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物としては、好ましくは、
環Ａが、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、または置換されていてもよいイミダゾール環であり、
環Ｂが、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環であり、
部分構造（１）：
が、
であり、
Ｒ１が、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、カルボキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基であり、
Ｒ２が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい芳香族複素環基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Ｌが、結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、または−ＣＯＮＲａ−（式中、Ｙは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくは、メチレン）であり、Ｒａは、水素原子である。）であり、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
ｎが、０、１または２である化合物である。
式（Ｉ）で表される化合物としては、より好ましくは、
環Ａが、それぞれ１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい、オキサゾール環、トリアゾール環またはイミダゾール環であり、
環Ｂが、それぞれ１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、
部分構造（１）：
が、
であり、
Ｒ１が、
（1）ヒドロキシ基、
（2）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(c) アミノ基、
(d) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(f) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、および
(g) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル）；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−メチルブチルオキシ）；
（4） １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基（該アミノカルボニル基の２個の置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいピロリジン環を形成してもよい。）；
（5） カルボキシ基；
（6） Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル）；または
（7） Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
であり、
Ｒ２が、
（1） ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）；
（2） Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子）、
(d) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(f) シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（4）(a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、オキサジアゾリル）；または
（5） 非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
であり、
Ｌが、結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、または−ＣＯＮＲａ−（式中、Ｙは、Ｃ１−３アルキレン基（好ましくは、メチレン）であり、Ｒａは、水素原子である。）であり、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
ｎが、０または１である化合物である。
また別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物としては、好ましくは、
環Ａが、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、または置換されていてもよいイミダゾール環であり、
環Ｂが、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環であり、
部分構造：
が、
であり、
Ｒ１が、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、カルボキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基であり、
Ｒ２が、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素環基、または置換されていてもよい複素環基であり、
Ｌが、結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、または−ＣＯＮＲａ−（式中、Ｙは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくは、メチレン）であり、Ｒａは、水素原子である。）であり、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
ｎが、０、１または２である化合物である。
別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物としては、好ましくは、
環Ａが、それぞれＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、オキサゾール環、トリアゾール環、イミダゾール環、ピリジン環またはピラゾール環であり、
環Ｂが、それぞれ(1) ヒドロキシ基、(2) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、(3) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）および(4) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、
部分構造（１）：
が、
であり、
Ｒ１が、
（1）ヒドロキシ基、
（2）(a) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(d) アミノ基、
(e) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(f) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(g) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、および
(h) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）
から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル）；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−メチルブチルオキシ）；
（4） １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基（該アミノカルボニル基の２個の置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいピロリジン環を形成してもよい。）；
（5） Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル）；または
（6） Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
であり、
Ｒ２が、
（1） ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）；
（2） Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
（3）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子）、
(d) Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(f) シアノ基
から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（4）(a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、オキサジアゾリル）；または
（5） 非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
であり、
Ｌが、結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＲａ−、または−ＮＲａ−（式中、Ｙは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくは、Ｃ１−３アルキレン基、より好ましくは、メチレン）であり、Ｒａは、水素原子である。）であり、
Ｒ３が、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり、
ｎが、０または１である化合物（Ｗ−１）であり、
より好ましくは、
環Ａが、それぞれＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、オキサゾール環、トリアゾール環、イミダゾール環、ピリジン環またはピラゾール環であり、
環Ｂが、それぞれ(1) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、および(2) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、
部分構造（１）：
が、
であり、
Ｒ１が、
（1）(a) ヒドロキシ基、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、イソプロピル、１−エチルプロピル）；または
（2） １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基
であり；
Ｒ２が、
（1）(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）
から選ばれる１〜４個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；または
（2）１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）［該Ｃ１−６アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい］で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり、
Ｌが、結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−（式中、Ｙは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくは、Ｃ１−３アルキレン基、より好ましくは、メチレン）であり、Ｒａは、水素原子である。）であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり、
ｎが、０または１である化合物（Ｗ−２）であり、
さらに好ましくは、
環Ａが、それぞれ１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい、オキサゾール環、トリアゾール環、イミダゾール環またはピラゾール環であり、
環Ｂが、それぞれ(1) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、および(2) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、
部分構造（１）：
が、
であり、
Ｒ１が、
(a) ヒドロキシ基、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、イソプロピル、１−エチルプロピル）
であり；
Ｒ２が、
(a) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）
から選ばれる１〜４個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
であり、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、または−ＹＯ−（式中、Ｙは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくは、Ｃ１−３アルキレン基、より好ましくは、メチレン）である。）であり、
ｎが、０である化合物（Ｗ−３）である。
化合物（Ｉ）としては、
2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩；
2-{(8R)-8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩；
2-{(8S)-8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩；
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩；
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩；
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩；
2-{(8S)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩；
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩；
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩；
2-{(8S)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩；
2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩；
2-{(8R)-8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩；
2-{(8S)-8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩；および
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩；
が特に好ましい。
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、(+)-マンデル酸、ゲンチジン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、(+)-マンデル酸、ゲンチジン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
以下、化合物（Ｉ）及びその塩を総称して本発明化合物とも称する。
〔製造法〕
化合物（Ｉ）及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造できる。化合物（Ｉ）は製造法Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＦに記載の方法によって製造できる。
以下「室温」は通常０〜３０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。
なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、式（Ｉ）中の各環が置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。
原料化合物がアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、または複素環基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。式中、Ｐ１およびＰ２とはアミンやアミドの窒素原子の保護基、ヒドロキシ基の保護基、または水素原子を指し、自体公知のものを用いることができる。例えば、Ｐ１およびＰ２として好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート基、ベンジルカルバマート基、ベンジル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
ＬＧ１〜ＬＧ１３で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）等が用いられる。また、ＬＧ１〜ＬＧ１３は脱離基に変換可能な置換基も含み、所望の工程で自体公知の反応によって脱離基へと変換できる。例えば、ＬＧ１〜ＬＧ１３がメチルチオ基である場合に、酸化反応によってメタンスルホニル基に変換する場合等が挙げられる。
以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行うことができ、二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（Ｉ）の製造法において用いられる溶媒の例として記載されるもののうち、具体的には下記の溶媒が用いられる。
アルコール類：
メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノール等
エーテル類：
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類：
ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類：
シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
ハロゲン化炭化水素類：
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等
ニトリル類：
アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類：
ジメチルスルホキシド等
芳香族有機塩基類：
ピリジン、ルチジン等
酸無水物類：
無水酢酸等
有機酸類：
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類：
塩酸、硫酸等
エステル類：
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類：
アセトン、メチルエチルケトン等
化合物（Ｉ）の製造法において用いられる塩基または脱酸剤の例として記載されるもののうち、具体的には下記の塩基または脱酸剤が用いられる。
無機塩基類：
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類：
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類：
トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類：
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類：
水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類：
ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム類：
メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等
化合物（Ｉ）の製造法において用いられる酸、または酸性触媒の例として記載されるもののうち、具体的には、下記の酸、または酸性触媒が用いられる。
無機酸類：
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類：
酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等
ルイス酸：
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等
製造法Ａ：
(反応０１)
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（Ｉ）中、部分構造（１）：
が、
である化合物（化合物（Ｉ−１）と称する）は、工程Ａ−１から工程Ａ−５までの一連の反応工程により製造することができる。上記反応スキームには、ｎが０である場合を例示する。ｎが１〜６の場合には、Ｒ３がｎ個導入された対応する原料化合物を用いればよく、あるいは、製造工程の途中で所定の位置にｎ個のＲ３を導入してもよい。
（工程Ａ−１）
化合物（４）は、カルボン酸（２）もしくはその反応性誘導体と化合物（３）とを反応させた後、保護基Ｐ１を除去することにより製造することができる。Ｐ１が水素原子の場合は、保護基の除去を省略することができる。該カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド、酢酸、プロピオン酸、酪酸等との混合酸無水物、酸アジド、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンとのエステル等の活性エステル、２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられる。また該反応性誘導体を用いる代わりに、カルボン酸（２）を適当な縮合剤の存在下、直接化合物（３）と反応させてもよい。該縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ'−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩、ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸（２）の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。カルボン酸（２）、もしくはその反応性誘導体は、化合物（３）１モルに対し通常約０．２〜５モル、好ましくは約０．５〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、中和剤の存在下に反応を行うことができる。このような中和剤としては、例えば塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜７２時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。
（工程Ａ−２）
化合物（６）は、化合物（４）とカルボン酸（５）もしくはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ａ−１と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ａ−３）
化合物（７）は、化合物（６）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は自体公知のオキサジアゾール環の製造方法、あるいはそれに準じた方法に従って製造することができ、例えば、脱水剤を用いる方法が挙げられる。該脱水剤としては、例えば五酸化二リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸、無水酢酸、塩化アセチル、二酸化ナトリウム、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド、トリフルオロ酢酸無水物、トリフェニルホスフィンと例えば、四塩化炭素、四臭化炭素等のハロゲン化炭化水素類との複合体等が挙げられる。脱水剤は、化合物（６）１モルに対し約１〜１００モル以上用いる。本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ケトン類、ニトリル類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜３０時間、好ましくは１時間〜１０時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
（工程Ａ−４）
化合物（８）は、化合物（７）の脱離基ＬＧ１をアミノ基に変換した後、分子内環化反応に付すことにより製造することができる。脱離基ＬＧ１のアミノ基への変換方法は、自体公知の方法、あるいはそれに準じた方法に従えばよく、例えば、脱離基ＬＧ１をフタルイミドで置換した後、フタル酸を脱保護する方法、脱離基ＬＧ１をアジド基で置換した後、アジド基を還元する方法等が挙げられる。分子内環化反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、有機酸類、無機酸類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜７２時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
（工程Ａ−５）
化合物（Ｉ−１’）は、塩基の存在下、化合物（８）とＲ１−ＬＧ２で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物（８）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。Ｒ１−ＬＧ２は化合物（８）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また本反応は、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で行うことが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
化合物（Ｉ−１’）は、塩基の存在下、化合物（８）と対応するカルボニル化合物類とを反応させることにより製造することもできる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物（８）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。該カルボニル化合物類としては、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトン等が挙げられる。カルボニル化合物類は化合物（８）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また本反応は、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で行うことが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
化合物（Ｉ−１’）は、塩基の存在下、化合物（８）と酸素とを反応させることにより製造することもできる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物（８）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。酸素は化合物（８）１モルに対し約１〜１００モル以上用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
化合物（Ｉ−１）は、さらに、公知の置換基変換反応、縮合反応、酸化反応、還元反応等を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことにより、所望の化合物へと導くことができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。例えば、−Ｒ１がヒドロキシ基の場合、対応するアルキルハライドを作用させて、所望のアルコキシ基に変換することができる。
化合物（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）及び（８）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。また、化合物（５）は、テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、44巻、365頁（2003年）、または、テトラヘドロン（Tetrahedron）、58巻、7663頁（2002年）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
製造法Ｂ：
(反応０２)
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（Ｉ−１）は、工程Ｂ−１から工程Ｂ−３までの一連の反応工程により製造することができる。上記反応スキームには、ｎが０である場合を例示する。ｎが１〜６の場合には、Ｒ３がｎ個導入された対応する原料化合物を用いればよく、あるいは、製造工程の途中で所定の位置にｎ個のＲ３を導入してもよい。
（工程Ｂ−１）
化合物（１０）は、化合物（４）とカルボン酸（９）もしくはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ａ−２と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｂ−２）
化合物（１１）は、化合物（１０）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は工程Ａ−３と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｂ−３）
化合物（Ｉ−１’）は、化合物（１１）の脱離基ＬＧ３をアミノ基に変換した後、分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は工程Ａ−４と同様の方法に従って行えばよい。
化合物（４）、（９）、（１０）及び（１１）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｃ：
(反応０３)
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（９）は、工程Ｃ−２に従い化合物（１４）から、または、工程Ｃ−４に従い化合物（１７）から製造することができる。化合物（１４）は、工程Ｃ−１に従い化合物（１２）から、化合物（１７）は、工程Ｃ−３に従い化合物（１２）から製造することができる。
（工程Ｃ−１）
化合物（１４）は、塩基の存在下、化合物（１２）と化合物（１３）とを反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は化合物（１２）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。化合物（１３）は化合物（１２）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
（工程Ｃ−２）
化合物（９）は、塩基の存在下、化合物（１４）と化合物（１５）とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｃ−１と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｃ−３）
化合物（１７）は、塩基の存在下、化合物（１２）と化合物（１６）とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｃ−１と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｃ−４）
化合物（９）は、塩基の存在下、化合物（１７）と化合物（１８）とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｃ−１と同様の方法に従って行えばよい。
化合物（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）及び（１８）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｄ：
(反応０４)
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（Ｉ−１）は、化合物（２０）から、工程Ｄ−４から工程Ｄ−５までの一連の反応工程により製造することができる。化合物（２０）は、工程Ｄ−１に従い化合物（１９）から、または工程Ｄ−３に従い化合物（２１）から製造することができる。化合物（２１）は、工程Ｄ−２に従い化合物（１９）から製造することができる。
（工程Ｄ−１）
化合物（２０）は、化合物（１９）とアルキル化剤とを反応させることにより製造することができる。該アルキル化剤としては、例えばテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム、テトラフルオロほう酸トリエチルオキソニウム等が挙げられる。アルキル化剤は化合物（１９）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは０〜１００℃である。
化合物（２０）は、化合物（１９）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することもできる。該ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル等が挙げられる。ハロゲン化剤は化合物（１９）１モルに対し約１〜１００モル以上用いる。本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
（工程Ｄ−２）
化合物（２１）は、化合物（１９）とチオカルボニル化剤とを反応させることにより製造することができる。該チオカルボニル化剤としては、例えばローソン試薬等が挙げられる。チオカルボニル化剤は化合物（１９）１モルに対し約０．５〜１０モル、好ましくは約０．５〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
（工程Ｄ−３）
化合物（２０）は、化合物（２１）とアルキル化剤とを反応させることにより製造することができる。該アルキル化剤としては、例えばヨードメタン、ヨードエタン等が挙げられる。アルキル化剤は化合物（２１）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、ケトン類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは０〜１００℃である。
（工程Ｄ−４）
化合物（２２）は、化合物（２０）と化合物（４）とを反応させることにより製造することができる。化合物（４）は化合物（２０）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、アルコール類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常２０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
（工程Ｄ−５）
化合物（Ｉ−１）は、塩基の存在下、化合物（２２）とＬＧ９−Ｒ２で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ａ−５と同様の方法に従って行えばよい。
化合物（Ｉ−１）は、塩基の存在下、化合物（２２）とカルボニル化合物類とを反応させることにより製造することもできる。反応は工程Ａ−５と同様の方法に従って行えばよい。
化合物（Ｉ−１）は、塩基の存在下、化合物（２２）と酸素とを反応させることにより製造することもできる。反応は工程Ａ−５と同様の方法に従って行えばよい。
化合物（Ｉ−１）は、塩基の存在下、化合物（２２）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することもできる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物（２２）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。該ハロゲン化剤としては、ハロゲン、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス（テトラフルオロほう酸）等が挙げられる。ハロゲン化剤は化合物（２２）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
化合物（Ｉ−１）は、化合物（２２）と塩素化剤とを反応させることにより製造することもできる。該塩素化剤としては、塩化スルフリル等が挙げられる。塩素化剤は化合物（２２）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
化合物（Ｉ−１）は、さらに、公知の置換基変換反応、縮合反応、酸化反応、還元反応等を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことにより、所望の化合物へと導くことができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。例えば、Ｒ１が置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基の場合、グリニャール試薬を作用させて、所望の３級アルコール基に変換することができ、−Ｌ−Ｒ２がハロゲン原子の場合、対応するＲ２−ＯＨで表される化合物を作用させて、−Ｌ−が−Ｏ−で表される所望の化合物（Ｉ−１）に変換することができる。
化合物（４）、（１９）、（２０）、（２１）及び（２２）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｅ：
(反応０５)
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（Ｉ−１）は、工程Ｅ−４に従い化合物（２４）から製造することができる。化合物（２４）は、工程Ｅ−１に従い化合物（２３）から、または工程Ｅ−３に従い化合物（２５）から製造することができる。化合物（２５）は、工程Ｅ−２に従い化合物（２３）から製造することができる。
（工程Ｅ−１）
化合物（２４）は、化合物（２３）とアルキル化剤とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｄ−１と同様の方法に従って行えばよい。
化合物（２４）は、化合物（２３）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することもできる。反応は工程Ｄ−１と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｅ−２）
化合物（２５）は、化合物（２３）とチオカルボニル化剤とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｄ−２と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｅ−３）
化合物（２４）は、化合物（２５）とアルキル化剤とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｄ−３と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｅ−４）
化合物（Ｉ−１）は、化合物（２４）と化合物（４）とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｄ−４と同様の方法に従って行えばよい。
化合物（Ｉ−１）は、さらに、公知の置換基変換反応、縮合反応、酸化反応、還元反応等を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことにより、所望の化合物へと導くことができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。例えば、Ｒ１が置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基の場合、対応するグリニャール試薬を作用させて、所望の３級アルコール基に変換することができ、−Ｌ−Ｒ２がハロゲン原子の場合、対応するＲ２−ＯＨで表される化合物を作用させて、−Ｌ−が−Ｏ−で表される所望の化合物（Ｉ−１）に変換することができる。
化合物（４）、（２３）、（２４）及び（２５）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。また、化合物（２３）は、ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエティー（JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY）、737頁（1959年）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
製造法Ｆ：
(反応０６)
（式中、Ｍ１およびＭ２は、それぞれ、グリニャール試薬のマグネシウム原子とハロゲン原子（例、臭素原子）部分、または有機リチウム試薬のリチウム原子部分を示し；その他の各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（Ｉ）中、部分構造（１）：
が、
である化合物（化合物（Ｉ−２）と称する）は、化合物（２６ａ）から、工程Ｆ−１から工程Ｆ−７までの一連の反応工程により製造することができる。上記反応スキームには、ｎが０である場合を例示する。ｎが１〜６の場合には、Ｒ３がｎ個導入された対応する原料化合物を用いればよく、あるいは、製造工程の途中で所定の位置にｎ個のＲ３を導入してもよい。
（工程Ｆ−１）
化合物（２８）は、有機塩基類および金属触媒存在下、化合物（２６ａ）と５−ヘキシン−１−オール（２７）とを縮合させることによって製造することができる。有機塩基類は化合物（２６ａ）１モルに対し約１モル以上用い、溶媒としても用いることができる。該金属触媒としては、例えばパラジウム化合物〔例：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕と銅化合物〔例：ヨウ化銅（Ｉ）等〕との組み合わせが挙げられる。金属触媒は、化合物（２６ａ）１モルに対し約０．０００００１〜５モル、好ましくは約０．０００１〜１モル用いる。また、本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば有機塩基類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
（工程Ｆ−２）
化合物（２９）は、化合物（２８）を酸化反応に付すことにより製造することができる。酸化反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
（工程Ｆ−３）
化合物（３１）は、化合物（２９）と有機金属試薬（３０）とを反応させることにより製造することができる。該有機金属試薬としては、例えばグリニャール試薬、有機リチウム試薬等が挙げられる。有機金属試薬は化合物（２９）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
（工程Ｆ−４）
化合物（３２）は、化合物（３１）を酸化反応に付すことにより製造することができる。酸化反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
（工程Ｆ−５）
化合物（３４）は、化合物（３２）と有機金属試薬（３３）とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｆ−３と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｆ−６）
化合物（３５）は、酸の存在下、化合物（３４）とアジ化剤とを反応させることにより製造することができる。該酸としては、例えばルイス酸、無機酸類、有機酸類等が挙げられる。酸は化合物（３４）１モルに対し約０．１〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。該アジ化剤としては、例えばトリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウム等が挙げられる。アジ化剤は化合物（３４）１モルに対し約１〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
（工程Ｆ−７）
化合物（Ｉ−２’）は、化合物（３５）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
また、化合物（Ｉ−２’）は、工程Ｆ−６によって化合物（３４）から直接製造することもできる。
化合物（２６ａ）、（２７）、（２８）、（２９）、（３０）、（３１）、（３２）、（３３）、（３４）及び（３５）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。化合物（２６ａ）は、後述の化合物（２６）に包含され、下記の製造法Ｈによっても製造することができる。また、化合物（３０）および化合物（３３）は、新実験化学講座、12巻（日本化学会編）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
製造法Ｇ：
(反応０７)
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（２）は、工程Ｇ−１に従い化合物（２６ｂ）から、工程Ｇ−４に従い化合物（２６ｃ）から、または、工程Ｇ−５に従い化合物（２６ａ）から製造することができる。化合物（２６ｂ）は、工程Ｇ−３に従い化合物（２６ａ）から、化合物（２６ｃ）は、工程Ｇ−２に従い化合物（２６ａ）から製造することができる。
（工程Ｇ−１）
化合物（２）は、化合物（２６ｂ）の保護基を除去することにより製造することができる。保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
（工程Ｇ−４）
化合物（２）は、化合物（２６ｃ）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。反応を促進させる目的で、酸もしくは塩基の存在下で反応を行うこともできる。該酸としては、例えば塩化アセチル等の酸クロリド類、無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類等が挙げられる。酸は、化合物（２６ｃ）１モルに対し、約０．０１〜１００モル、好ましくは約０．１〜２０モル用いる。塩基は、化合物（２６ｃ）１モルに対し、約０．０１〜１００モル、好ましくは約０．１〜２０モル用いる。溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、もしくは、水とアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、ケトン類、芳香族有機塩基類等との混合溶媒が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜５０時間、好ましくは３０分〜２０時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１４０℃である。
（工程Ｇ−５）
化合物（２）は、塩基の存在下、化合物（２６ａ）と二酸化炭素を反応させることにより製造することができる。二酸化炭素は化合物（２６ａ）１モルに対し、約１モル以上用い、二酸化炭素気流中反応を行ってもよい。また、二酸化炭素源としてドライアイスを用いることもできる。該塩基としては、例えばアルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は化合物（２６ａ）１モルに対し約１〜２モル、好ましくは約１〜１．５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
化合物（２）は、金属触媒、及び水の存在下、化合物（２６ａ）を一酸化炭素との反応に付すことによっても製造することができる。一酸化炭素は化合物（２６ａ）１モルに対し約１モル以上用い、一酸化炭素気流中反応を行ってもよい。水は化合物（２６ａ）１モルに対し約１モル以上用い、溶媒としても用いることができる。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕が好ましい。反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、有機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。金属触媒は、化合物（２６ａ）１モルに対し、約０．０００００１〜５．０モル、好ましくは約０．０００１〜１．０モル用いる。また、塩基は、化合物（２６ａ）１モルに対し約１．０〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間、好ましくは５分〜１００時間である。反応温度は−１０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
(工程Ｇ−３)
化合物（２６ｂ）は、塩基の存在下、化合物（２６ａ）とクロロ炭酸アルキル類、もしくは炭酸ジアルキル類を反応させることにより製造することができる。該クロロ炭酸アルキル類としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。該炭酸ジアルキル類としては、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等が挙げられる。クロロ炭酸アルキル類、もしくは炭酸ジアルキル類は化合物（２６ａ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。該塩基としては、例えばアルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は化合物（２６ａ）１モルに対し約１〜２モル、好ましくは約１〜１．５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
化合物（２６ｂ）は、金属触媒及び、アルコール類の存在下、化合物（２６ａ）を一酸化炭素との反応に付すことによっても製造することができる。一酸化炭素は化合物（２６ａ）１モルに対し約１モル以上用い、一酸化炭素気流中反応を行ってもよい。アルコール類としては、メタノール、エタノール等が挙げられる。アルコール類は化合物（２６ａ）１モルに対し約１モル以上用い、溶媒としても用いることができる。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕が好ましい。反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、有機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。金属触媒は、化合物（２６ａ）１モルに対し、約０．０００００１〜５．０モル、好ましくは約０．０００１〜１．０モル用いる。また、塩基は、化合物（２６ａ）１モルに対し約１．０〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間、好ましくは５分〜１００時間である。反応温度は−１０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
（工程Ｇ−２）
化合物（２６ｃ）は、化合物（２６ａ）とシアン化物を金属触媒の存在下反応させることにより製造することができる。該シアン化物としては、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、ヘキサシアノ鉄(ＩＩ)酸カリウム等が挙げられる。シアン化物は化合物（２６ａ）１モルに対し、約０．８〜１０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕、ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）等〕、銅化合物〔例：酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）、硫酸銅、塩化銅（ＩＩ）等〕等が挙げられる。金属触媒は、化合物（２６ａ）１モルに対し、約０．０００１〜５モル、好ましくは約０．００１〜１モル用いる。本反応は、塩基の存在下反応を行うことが好ましい。該塩基としては、例えば無機塩基類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、塩基性塩類等が挙げられる。塩基は、化合物（２６ａ）１モルに対し、約１．０〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。また、本反応は添加物として亜鉛を用いてもよい。亜鉛は、化合物（２６ａ）１モルに対し、約０．０００１〜５モル、好ましくは約０．００１〜１モル用いる。また、本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は−１０〜２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物（２６ａ）、（２６ｂ）、及び（２６ｃ）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。また、化合物（２６ａ）、（２６ｂ）及び（２６ｃ）は、後述の化合物（２６）に包含され、下記の製造法Ｈによっても製造することができる。
化合物（２６）、及び、化合物（２６）のうち、例えば化合物（２６ｄ）、（２６ｅ）、（２６ｆ）、（２６ｇ）及び（２６ｈ）等の製造法
化合物（２６ｄ）は、環Ａがオキサゾール環（該オキサゾール環の５位で環Ｂと結合する）である場合の化合物（２６）であり、（２６ｅ）及び（２６ｆ）は、環Ａが置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を有していてもよいオキサゾール環（該オキサゾール環の５位で環Ｂと結合する）である場合の化合物（２６）であり、化合物（２６ｇ）は、環Ａが置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を有していてもよい１，２，４−トリアゾール環（該トリアゾール環の１位で環Ｂと結合する）である場合の化合物（２６）であり、化合物（２６ｈ）は、環Ａが置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を有していてもよいイミダゾール環（該イミダゾール環の１位で環Ｂと結合する）である場合の化合物（２６）である。
製造法Ｈ：
(反応０８)
（式中、−Ｒ４は、−ＣＯＯＰ２、−ＬＧ１１、−ＣＮ等の置換基を示し；Ｒ５は、置換基を有していてもよいボラニル基、トリＣ１−６アルキルスタニル基、または水素原子等を示し；Ｒ６〜Ｒ１４は、それぞれ、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または水素原子を示し；その他の各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（２６）は、工程Ｈ−１に従い化合物（３６）から製造することができる。
（工程Ｈ−１）
化合物（２６）は、化合物（３６）と化合物（３７ａ）を縮合させることによって製造することができる。Ｒ５で示される「置換基を有していてもよいボラニル基」としては、例えばジヒドロキシボラニル基、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基等が好ましく、Ｒ５で示される「トリＣ１−６アルキルスタニル基」としては、トリブチルスタニル基等が好ましい。縮合反応は、化合物（３６）と化合物（３７ａ）を金属触媒の存在下反応させることにより行う。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕が好ましい。反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。化合物（３７ａ）は、化合物（３６）１モルに対し約０．１〜１０モル、好ましくは約０．８〜２モル用いる。金属触媒は、化合物（３６）１モルに対し約０．０００００１〜５．０モル、好ましくは約０．０００１〜１．０モル用いる。また、塩基は、化合物（３６）１モルに対し約１〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間、好ましくは５分〜１００時間である。反応温度は−１０〜２５０℃、好ましくは０〜１５０℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物（２６）は、化合物（３６）と化合物（３７ｂ）を金属触媒存在下縮合させることによっても製造することができる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、または、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）との複合体等〕、ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）等〕、ロジウム化合物〔例：塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）等〕、コバルト化合物、銅化合物〔例：酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）、硫酸銅、塩化銅（ＩＩ）等〕、白金化合物等が挙げられる。なかでも、パラジウム化合物及び銅化合物が好ましい。化合物（３７ｂ）は、化合物（３６）１モルに対し約０．８〜１０モル、好ましくは約１〜３モル用いる。金属触媒は、化合物（３６）１モルに対し、約０．０００１〜５モル、好ましくは約０．００１〜１モル用いる。本反応は、塩基の存在下反応を行うことが好ましい。該塩基としては、例えば無機塩基類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類等が挙げられる。塩基は、化合物（３６）１モルに対し、約１〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。また、本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は−１０〜２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物（２６）は、化合物（３６）と化合物（３７ｂ）を縮合させることによっても製造することができる。化合物（３７ｂ）は、化合物（３６）１モルに対し約１〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。また、反応を促進させる目的で、塩基の存在下反応を行うこともできる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は、化合物（３６）１モルに対し約１〜２０モル、好ましくは約１〜３モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、ケトン類、芳香族有機塩基類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは０〜２００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物（２６ｄ）は、工程Ｈ−６に従い化合物（３８）から、化合物（２６ｅ）は、工程Ｈ−７に従い化合物（４０）から、化合物（２６ｆ）は、工程Ｈ−８に従い化合物（４２）からそれぞれ製造することができる。
（工程Ｈ−６）
化合物（２６ｄ）は、化合物（３８）を塩基の存在下１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチルベンゼンとの縮合反応に付すことにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基は化合物（３８）１モルに対し約０．８〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチルベンゼンは化合物（３８）１モルに対し約０．８〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜５０時間、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
（工程Ｈ−７）
化合物（２６ｅ）は、化合物（４０）と化合物（４１）を酸化剤及び酸の存在下、縮合反応に付すことにより製造することができる。該酸化剤としては、例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酢酸等の有機過酸類、例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸銀、過塩素酸テトラブチルアンモニウム等の過塩素酸塩類、例えばヨードベンゼンジアセテート、過ヨウ素酸ナトリウム、デス−マーチン ペルヨージナン、ｏ−ヨードオキシ安息香酸（ＩＢＸ）等の過ヨウ素酸類、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等のマンガン酸類、例えば四酢酸鉛等の鉛類、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等のクロム酸塩類、例えば硝酸アシル、四酸化二窒素等の無機窒素化合物類、例えばハロゲン、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）等のハロゲン化合物類、塩化スルフリル、クロラミンＴ、酸素、過酸化水素等が挙げられる。酸化剤は、化合物（４０）１モルに対し、約０．８〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。酸は、化合物（４０）１モルに対し、約０．８〜２０モル、好ましくは約１〜１０モル用いる。化合物（４１）としては、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のＣ１−６アルキルニトリル類等が挙げられる。化合物（４１）は、化合物（４０）１モルに対し、約０．８モル以上用い、溶媒としても用いることができる。溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜４８時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
（工程Ｈ−８）
化合物（２６ｆ）は、化合物（４２）と化合物（４３）とを縮合反応に付すことにより製造することができる。反応を促進させる目的で、酸の存在下で反応を行うこともできる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。酸は、化合物（４２）１モルに対し、約０．００１〜１０モル、好ましくは約０．１〜２モル用いる。化合物（４３）としては、例えばオルト酢酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル等のオルト酸エステル類等が挙げられる。化合物（４３）は、化合物（４２）１モルに対し、約０．８モル以上用い、溶媒としても用いることができる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜５０時間、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
化合物（２６ｄ）、（２６ｅ）及び（２６ｆ）は、自体公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）、13巻、2059頁（2003年）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（４０）は、工程Ｈ−２に従い化合物（３６）から、工程Ｈ−４に従い化合物（３８）から、または、工程Ｈ−３に従い化合物（３９）から製造することができる。化合物（４２）は、工程Ｈ−５に従い化合物（４０）から製造することができる。
（工程Ｈ−２）
工程Ｈ−２としては、例えば、化合物（３６）とトリブチル（１−エトキシビニル）チン等とを縮合反応に付す方法等が挙げられる。
（工程Ｈ−４）
工程Ｈ−４としては、例えば、化合物（３８）のアルデヒド基にＲ６ＣＨ２ＭｇＢｒで表されるグリニャール試薬等を付加した後、酸化反応に付す方法等が挙げられる。
（工程Ｈ−３）
工程Ｈ−３としては、例えば、化合物（３９）のカルボキシ基をワインレブアミドに変換した後、Ｒ６ＣＨ２ＭｇＢｒで表されるグリニャール試薬等との反応に付す方法等が挙げられる。カルボキシ基をワインレブアミドに変換する反応としては、例えば化合物（３９）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応が挙げられる。反応は工程Ａ−１と同様の方法に従って行えばよい。続くＲ６ＣＨ２ＭｇＢｒで表されるグリニャール試薬等との反応は、新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
（工程Ｈ−５）
工程Ｈ−５としては、例えば、ケトンである化合物（４０）にハロゲン化剤を作用させてα−ハロケトンとした後、アミノ化剤等との反応に付す方法等が挙げられる。
これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
化合物（２６ｇ）は、化合物（４４）から工程Ｈ−９、及び、工程Ｈ−１０の一連の反応工程により製造することができる。
（工程Ｈ−１０）
化合物（２６ｇ）は、化合物（４５）と化合物（４６）とを縮合した後、化合物（４７）との縮合反応に付すことにより製造することができる。化合物（４６）としては、例えばメチル エタンイミドチオアート ヨウ化水素酸塩、メチル プロパンイミドチオアート 塩化水素酸塩等のアルキルイミドチオアート類が挙げられ、自体公知の方法、例えばインディアン ジャーナル オブ ケミストリー、セクションＢ：オーガニック ケミストリー インクルーディング メディシナル ケミストリー（Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry）、21巻、272頁（1982年）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物（４６）は、化合物（４５）１モルに対し、約０．８〜１０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。化合物（４５）と化合物（４６）との縮合反応における溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常５分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。化合物（４７）との縮合反応は工程Ｈ−８と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｈ−９）
化合物（４５）は、化合物（４４）を酸の存在下、亜硝酸類と反応させた後、還元反応に付すことにより製造することができる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。酸は、化合物（４４）１モルに対し、約０．０１モル以上用い、溶媒としても用いることができる。該亜硝酸類としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩類、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸エステル類等が挙げられる。亜硝酸類は、化合物（４４）１モルに対し、約０．８〜１０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。該還元剤としては、例えば塩化すず等の還元剤等が挙げられる。還元剤は、化合物（４４）１モルに対し、約０．８〜２０モル、好ましくは約１〜１０モル用いる。亜硝酸類との反応における溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば無機酸類、有機酸類、アルコール類、エーテル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常５分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−３０〜１００℃、好ましくは−２０〜８０℃である。還元反応における溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば無機酸類、有機酸類、アルコール類、エーテル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常５分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−３０〜１００℃、好ましくは−２０〜８０℃である。
化合物（２６ｈ）は、化合物（４４）から工程Ｈ−１１、工程Ｈ−１２、及び、工程Ｈ−１３の一連の反応工程により製造することができる。
（工程Ｈ−１１）
化合物（４８）は、化合物（４４）とホルミル化試薬を反応させることにより製造することができる。該ホルミル化試薬としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、ギ酸エチル等のギ酸エステル類、ギ酸と無水酢酸との混合物等が挙げられる。ホルミル化試薬は、化合物（４４）１モルに対しそれぞれ約１〜１００モル、好ましくは約１〜３０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常３０分〜５０時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
（工程Ｈ−１２）
化合物（５０）は、塩基の存在下、化合物（４８）とアルキル化剤（４９）とを反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アミド類等が挙げられる。化合物（４８）１モルに対し塩基を約１〜５モル、好ましくは約１〜２モル用いる。アルキル化剤（４９）は、化合物（４８）１モルに対し約１〜５モル、好ましくは約１〜２モル用いる。また、反応を促進させる目的で、好ましくは、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を添加させてもよい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。
（工程Ｈ−１３）
化合物（２６ｈ）は、化合物（５０）を酢酸アンモニウム存在下、酢酸溶媒中加熱処理することにより製造することができる。化合物（５０）１モルに対して、酢酸アンモニウムを約３〜５０モル、好ましくは約５〜３０モル用いる。反応時間は通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは５０〜１００℃である。
化合物（２６）は自体公知の方法、例えば、ユーロピアン ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（European journal of organic chemistry）、13巻、2970頁（2006年）、シンセティック コミュニケーションズ（Synthetic communications）、36巻、2927頁（2006年）、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Journal of organic chemistry）、44巻、4160頁（1979年）、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサエティー（Journal of the chemical society）、4251頁（1954年）、ＷＯ ２００８／７７６４９号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（２６）、（２６ｄ）（２６ｅ）、（２６ｆ）、（２６ｇ）及び（２６ｈ）は、さらに、公知の置換基変換反応、縮合反応、酸化反応、還元反応等を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより、所望の化合物へと導くことができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。例えば、環Ａが１または２個のハロゲン原子を有している場合、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法に従ってＣ１−６アルキルオキシドを作用させ、ハロゲン原子のうち１または２個をＣ１−６アルキルオキシ基に変換することができる。
化合物（３６）、（３７ａ）、（３７ｂ）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）、（４５）、（４６）、（４７）、（４８）、（４９）及び（５０）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
本発明化合物は、配置異性体または立体異性体の単独、またはそれらの混合物として製造することができる。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。また新実験化学講座、14巻、251-253頁（日本化学会編）、第4版実験化学講座、19巻、273-274頁（日本化学会編）等に記載の方法またはそれに準じた方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射、強塩基触媒等により所望の異性体に変換することもできる。
前記の化合物（２）〜（５０）のうち配置異性体を有するものについては、異性化が生じた時点で、例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また新実験化学講座、14巻、51-253頁（日本化学会編）、第4版実験化学講座、19巻、273-274頁（日本化学会編）等に記載の方法またはそれに準じた方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射、強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。本発明化合物は置換基の種類によっては立体異性体が生ずるが、この異性体単独のみならず、それらの混合物も本発明に含まれる。上記の反応工程において、さらに所望により、公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応、縮合反応等を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても本発明化合物を製造することができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
本発明化合物は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。
本発明化合物が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
本発明化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本発明化合物は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも本発明化合物に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物や、重水素変換体も、本発明化合物に包含される。同位元素等で標識または置換された本発明化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）に使用されるトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として利用され得、医療診断等の分野において有用である。
本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。
本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等）；本発明化合物のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例、本発明化合物のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
また、本発明化合物のプロドラッグは、医薬品の開発、第7巻 (分子設計)、163-198頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。
本発明化合物またはそのプロドラッグは、優れたアミロイドβ産生抑制活性を有し、また毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等）が低く、さらに、安定性及び体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）にも優れているので、医薬品として有用である。本発明化合物またはそのプロドラッグは、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、アミロイドβの産生を阻害する作用を有し、アミロイドβの産生に関連する可能性のある疾患の予防・治療薬として使用できる。「アミロイドβの産生に関連する可能性のある疾患」としては、例えば、神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病等）、記憶障害（例、老年期痴呆、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘症等）、虚血性の中枢神経障害（例、脳のアミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）等）、ダウン症等が挙げられる。
本発明化合物またはそのプロドラッグは、好ましくは、アミロイドβ産生抑制薬、軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防薬または治療薬として有用である。
本発明化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬（以下「本発明医薬」と称する）は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物またはそのプロドラッグを単独で、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等とすることができる。経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物またはそのプロドラッグの本発明医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１〜１００重量％である。本発明医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えばアルツハイマー病の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物またはそのプロドラッグとして約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３回投与するのが望ましい。
上記薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、または液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
本発明化合物またはそのプロドラッグを上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。
以下、本発明化合物またはそのプロドラッグと併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
併用薬物としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、アミロイドβ蛋白産生、分泌、蓄積、凝集及び／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤、アミロイドβ蛋白凝集阻害作用剤、アミロイドβワクチン、アミロイドβ抗体、アミロイドβ分解酵素等、脳機能賦活薬（例、イデベノン、メマンチン、ビンポセチン等）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、アルツハイマー病進展抑制薬（アルツメッド等）、アポトーシス阻害薬、神経分化・再生促進剤、抗パーキンソン薬（例、Ｌ−ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカプロン、ラザベミド等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、抗うつ薬（例、フルオキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、レボキセチン、ミルタザピン、塩酸イミプラミン、デュロキセチン、エスシタロプラム、ミフェプリストン、ドキセピン等）、抗不安薬（例、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エチゾラム、フルトプラゼパム、ロラゼパム等）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン等）、睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール等のＧＡＢＡ系睡眠薬；エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン等の非ＧＡＢＡ系睡眠薬、ラメルテオン等）、過眠症治療薬、統合失調症治療薬（例、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドン等）、抗肥満薬、非ステロイド性抗炎症薬（例、インドメタシン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、ピロキシカム等）、ＣＯＸ−２阻害薬（例、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）、脳循環代謝改善薬（例、ニセルゴリン、イブジラスト、イフェンプロジル等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン等）、骨粗鬆症治療薬、抗高脂血症薬（例、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン等）、血圧降下薬（例、カプトプリル、デラプリル、エナラプリル、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、アルプレノロール、プロプラノロール、メトプロロール、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン等）、糖尿病治療薬（例、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、メトフォルミン、グリベンクラミド、ナテグリニド、ボグリボース等）、抗血小板薬（例、チクロピジン、ヘパリン、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、シロスタゾール等）、抗酸化薬（例、リノレン酸、アスコルビン酸、イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、トコフェロール等）、ビタミン類（例、トコフェロール、アスコルビン酸等）、性ホルモン（例、エストロゲン、エストロン、エストラジオール等）、抗痙攣薬（例、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ビガバトリン、ラモトリジン、ガバペンチン等）等が挙げられる。
本発明化合物またはそのプロドラッグと併用薬物とを組み合わせることにより、
（1）本発明化合物またはそのプロドラッグ、あるいは併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（2）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、併用薬物を選択することができる、
（3）本発明化合物またはそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（4）本発明化合物またはそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（5）本発明化合物またはそのプロドラッグと併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物またはそのプロドラッグ、あるいは（及び）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠等も含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤（例、舌下錠、マイクロカプセル等）、貼布剤、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム等として、経口的または非経口的（例、皮下、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、または液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物またはそのプロドラッグと併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物またはそのプロドラッグあるいはその医薬組成物と、併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1）本発明化合物またはそのプロドラッグと併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2）本発明化合物またはそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3）本発明化合物またはそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4）本発明化合物またはそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5）本発明化合物またはそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明化合物またはそのプロドラッグ；併用薬物の順序での投与、または逆の順序での投与等）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物またはそのプロドラッグと併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物またはそのプロドラッグの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％である。
また、本発明化合物またはそのプロドラッグ及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ ：エレクトロスプレーイオン化法
ＡＰＣＩ ：大気圧化学イオン化
［Ｍ＋Ｈ］＋：分子イオンピーク
Ｍ ：モル濃度
Ｎ ：規定濃度
ＴＢＡＦ ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＷＳＣ ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＩＰＥ ：ジイソプロピルエーテル
ＨＡＴＵ ：２−（７−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ ：高速液体クロマトグラフィー
ＳＦＣ ：超臨界流体クロマトグラフィー
１Ｈ ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）はフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
ＭＳ（マススペクトル）は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）により測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ（ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化）法、または、ＡＰＣＩ（Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化）法を用いた。データは実測値（found）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（−Ｂｏｃ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基あるいはｔｅｒｔ−ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基（−ＯＨ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、Ｈ２Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はg/100 mLである。
元素分析値（Anal.）は、計算値（Calcd）と実測値（Found）を記載した。
実施例１
2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）エチル8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 8-クロロ-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（200 mg）、4-クロロ-3-フルオロフェノール（73.8 mg）および炭酸カリウム（66.3 mg）のＤＭＦ（2 mL）中混合液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（73.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.36 (3H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.39-2.56 (2H, m), 2.61-2.73 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.27-4.56 (3H, m), 4.92-5.03 (1H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 10.4, 2.7 Hz), 7.18-7.26 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Ｂ）2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（70.2 mg）のＴＨＦ（1.3 mL）中混合液に、メチルマグネシウムブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、670μL）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（40.4 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.32 (3H, m), 1.57-1.66 (3H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.39-2.50 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.22-4.35 (1H, m), 4.90-5.08 (2H, m), 6.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 10.6, 2.7 Hz), 7.02 (1H, s), 7.10 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例２
2-{8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）エチル8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 8-クロロ-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（200 mg）、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール（91 mg）および炭酸カリウム（199 mg）のＤＭＦ（2 mL）中混合液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（108 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.38 (3H, m), 2.21-2.31 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.42-2.71 (3H, m), 4.10 (3H, s), 4.29-4.53 (3H, m), 4.95-5.07 (1H, m), 6.96-7.18 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 9.1, 3.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Ｂ）2-{8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（103.1 mg）のＴＨＦ（1.8 mL）中混合液に、メチルマグネシウムブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、920μL）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（31.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.30 (3H, m), 1.57-1.64 (3H, m), 1.96-2.09 (1H, m), 2.14-2.29 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.40-2.51 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.29 (1H, ddd, J = 13.7, 12.0, 5.3 Hz), 4.92-5.09 (2H, m), 6.85-6.97 (2H, m), 7.00-7.12 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例３
8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
Ａ）4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸（10 g）のＤＭＦ（4.0 mL）中混合液にＮ，Ｏ−ジメトキシヒドロキシルアミン 一塩酸塩（5.3 g）、ＨＯＢｔ（8.0 g）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（23 mL）およびＷＳＣ（11 g）を加え、室温で９時間、続いて４０℃で３８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（13 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.35 (3H, s), 3.55 (3H, brs), 7.29-7.40 (3H, m).
Ｂ）1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン
4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（13 g）のＴＨＦ（4.0 mL）中混合液にメチルマグネシウムブロミド（3 M エチルエーテル溶液、30 mL）を０℃で滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（10 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.63 (3H, d, J = 5.3 Hz), 7.31-7.44 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 8.0 Hz).
Ｃ）5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール
ヨードベンゼンジアセテート（6.7 g）のアセトニトリル（100 mL）懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸（3.7 mL）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン（6.7 g）のアセトニトリル（20 mL）中混合液を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（2.6 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 7.31-7.40 (3H, m), 7.52-7.65 (1H, m).
Ｄ）3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸
窒素雰囲気下、シアン化亜鉛（ＩＩ）（41.3 g）、5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール（150 g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（10.8 g）、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（13.0 g）、亜鉛粉末（4.60 g）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（600 mL）の混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（1.4 L）で希釈後、アンモニア水（20%、100 mL）および水（700 mL）を加え、セライトを用いてろ過した。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣のＤＭＦ（880 mL）中混合液にナトリウムメトキシド（28% メタノール溶液、170 g）を０℃で滴下して、室温で４時間撹拌後、氷水（300 g）を加えた。生じた固体をろ取して、水で洗浄後、６Ｎ 塩酸（1.3 L）に加えた。反応混合物を２日間加熱還流後、室温に冷却した。生じた固体をろ取して、水で洗浄後、トルエンとの共沸および減圧下乾燥を行い、標題化合物（93.0 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.52 (1H, s), 7.56-7.65 (2H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 13.10 (1H, brs).
Ｅ）3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド
N,N’-カルボニルジイミダゾール（115 g）を3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸（83.0 g）のＴＨＦ（1 L）懸濁液に室温で加えて、１時間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（173 mL）を加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えた。生じた固体をろ取し、水で洗浄し、減圧下乾燥後、ＩＰＥで洗浄して標題化合物（85.8 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.53 (2H, brs), 7.44-7.58 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.85 (1H, s).
Ｆ）2-(4-クロロフェニル)プロパン酸
窒素雰囲気下、(4-クロロフェニル)酢酸（13.6 g）のＴＨＦ（140 mL）中混合液にｎ−ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液、100 mL）を−６０℃〜−７０℃で加え、０℃とした。反応混合物にヨウ化メチル（4.96 mL）のＴＨＦ（40 mL）中混合液を０℃〜１０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（2×100 mL）で抽出し、３Ｎ 塩酸（100 mL）を加え酸性とした。酢酸エチル（3×100 mL）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（13.3 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.71 (1H, q, J =7.2 Hz), 7.22-7.25 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
Ｇ）5-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルペンタン酸
窒素雰囲気下、2-(4-クロロフェニル)プロパン酸（13.3 g）のＴＨＦ（140 mL）中混合液にｎ−ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液、90.3 mL）を−６０℃〜−７０℃で加え、−２０℃とした。反応混合物に1-ブロモ-3-クロロプロパン（11.4 g）を−２０℃〜１０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（2×100 mL）で抽出し、３Ｎ 塩酸（100 mL）を加え酸性とした。酢酸エチル（3×100 mL）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（15.7 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58 (3H, s), 1.55-1.78 (2H, m), 2.07-2.11 (2H, m), 3.47-3.52 (2H, m), 7.30 (4H, m).
Ｈ）N'-[5-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルペンタノイル]-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド
5-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルペンタン酸（6.34 g）、3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド（5.0 g）およびトリエチルアミン（6.78 mL）のＤＭＦ（50 mL）中混合液にＨＡＴＵ（9.23 g）を０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（50 mL）、水（150 mL）および飽和食塩水（50 mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水（4×50 mL）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（8.19 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.54-1.82 (2H, m), 1.66 (3H, s), 2.14-2.23 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.90 (3H, s), 7.35-7.37 (6H, m), 7.48 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.2 Hz), 9.35 (1H, d, J = 4.5 Hz).
Ｉ）8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
N'-[5-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルペンタノイル]-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド（4.0 g）および四塩化炭素（1.57 mL）のアセトニトリル（25 mL）中混合液にトリフェニルホスフィン（8.56 g）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。同様に合成した別ロットを合わせジエチルエーテルに溶解し、不溶物をろ去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。精製物のＤＭＳＯ（50 mL）中混合液にアジ化ナトリウム（1.88 g）を加え、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル、水および飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のＴＨＦ（50 mL）／水（5 mL）混合液にトリフェニルホスフィン（7.60 g）を加え、６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸（25 mL）を加え、加熱還流下で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（3.80 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.77-1.91 (4H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 2.42-2.50 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.97-4.20 (5H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.50-7.51 2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz).
実施例４
光学活性な8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体（3.77 g）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL IC LF001（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：エタノール = 100%）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（1.85 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.92 (4H, m), 1.94-2.09 (2H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.93-4.09 (4H, m), 4.11-4.22 (1H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.28 (3H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例５
光学活性な8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体（3.77 g）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL IC LF001（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：エタノール = 100%）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（1.89 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.92 (4H, m), 1.93-2.08 (2H, m), 2.36-2.49 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.94-4.06 (4H, m), 4.10-4.21 (1H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.28 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 2.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz).
実施例８
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-8-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
Ａ）3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
実施例３と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.26 (3H, m), 2.34-2.47 (1H, m), 2.56 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.16-4.24 (2H, m), 4.47-4.57 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
Ｂ）3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-8-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（175 mg）のＤＭＦ（1.8 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、17.2 mg）を０℃で加え、３０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（0.0446 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（32.2 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.21 (6H, m), 2.40-2.66 (4H, m), 3.92-4.29 (5H, m), 7.14-7.70 (7H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例９
8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-オール
Ａ）8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
実施例３と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.25 (3H, m), 2.29-2.44 (1H, m), 2.56 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.12-4.24 (2H, m), 4.36-4.49 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.46-7.54 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Ｂ）8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-オール
8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（100 mg）のＤＭＦ（2 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、9.4 mg）を室温で加え、空気中で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（40.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.12 (2H, m), 2.34-2.36 (2H, m), 2.58 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.09-4.30 (3H, m), 7.23 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz),7.31 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, s), 7.53-7.54 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz).
実施例１０
{8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メタノール
8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（300 mg）のＤＭＦ（5 mL）混合液に、水素化ナトリウム（60%、31.6 mg）を氷冷下で加え、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物にパラホルムアルデヒド（39.6 mg）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（42.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.93 (1H, m), 2.03-2.20 (2H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.83-3.89 (1H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.13-4.26 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１３
8-(シクロプロピルメチル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(シクロプロピルメチル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(メチルスルファニル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（86.0 mg）のＤＭＦ（1 mL）中混合液にモノペルオキシフタル酸 マグネシウム塩 六水和物（87.4 mg）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にモノペルオキシフタル酸 マグネシウム塩 六水和物（87.4 mg）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（1 M）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して標題化合物（27.8 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.07-0.17 (1H, m), 0.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 0.63-0.76 (1H, m, J = 6.0 Hz), 1.78-1.94 (1H, m), 2.07-2.21 (2H, m), 2.33-2.46 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J = 14.4, 3.2 Hz), 3.06 (3H, s), 3.99-4.20 (6H, m), 7.29 (1H, brs), 7.50 (2H, d, J = 3.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.2 Hz).
実施例１６
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-エチル-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
Ａ）8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
実施例３と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
Ｂ）8-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-エチル-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（200 mg）のＤＭＦ（4 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、28.4 mg）を室温で加え、窒素雰囲気下６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化エチル（45.2μL）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（37.1 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-2.10 (2H, m), 2.34-2.53 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.40-3.64 (2H, m), 3.97-4.13 (4H, m), 4.24-4.36 (1H, m), 7.10-7.23 (2H, m), 7.29-7.41 (2H, m), 7.53 (2H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１７
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-エトキシ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（200 mg）のＤＭＦ（4 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、28.4 mg）を室温で加え、窒素雰囲気下６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化エチル（45.2μL）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（31.6 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80-1.95 (1H, m), 2.01-2.15 (2H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.95-4.08 (4H, m), 4.12-4.21 (1H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.29 (1H, brs), 7.52 (2H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例２１
光学活性な8-(シクロプロピルメチル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(シクロプロピルメチル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体（230 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALPAK AD (JG001)（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール = 500/500(v/v)）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（118 mg）を得た。
実施例２２
光学活性な8-(シクロプロピルメチル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(シクロプロピルメチル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体（230 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALPAK AD (JG001)（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール = 500/500(v/v)）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（110 mg）を得た。
実施例２４
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-(メトキシメチル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
アルゴン雰囲気下、{8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メタノール（260 mg）のＤＭＦ（2.9 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、27.6 mg）を０℃で加え、３０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（0.0716 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（69.1 mg）を得た。
実施例３０
8-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（100 mg）のＤＭＦ（2 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、14.2 mg）を加え、空気中室温で３０分間撹拌した。水素化ナトリウム（60 %、14.2 mg）を加え、空気中室温でさらに３０分間撹拌した。4-(ブロモメチル)-1,2-ジクロロベンゼン（85.2 mg）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、さらに、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して標題化合物（64.8 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.13 (2H, m), 2.47-2.54(2H, m), 2.57 (3H, s), 3.97-4.13 (4H, m), 4.23-4.28 (1H, m), 4.52-4.64 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.37 (3H, m), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例３１
(6RS,8RS)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-(ヒドロキシメチル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-オール
Ａ）2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3-クロロプロピル 4-メチルベンゼンスルホナート
3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル 4-メチルベンゼンスルホナート（17.4 g）およびイミダゾール（13.4 g）のＤＭＦ（130 mL）中混合液にtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン（14.9 g）を加え、６４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（20.3 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.82-0.88 (9H, m), 2.46 (3H, s), 3.40-3.53 (2H, m), 3.94-4.10 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.75-7.85 (2H, m).
Ｂ）tert-ブチル[2-クロロ-1-(ヨードメチル)エトキシ]ジメチルシラン
2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3-クロロプロピル 4-メチルベンゼンスルホナート（20.3 g）のアセトン（200 mL）中混合液にヨウ化ナトリウム（19.7 g）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣に水を加え、ヘキサンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（13.4 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.13 (3H, s), 0.14 (3H, s), 0.90-0.96 (9H, m), 3.29-3.40 (2H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.65-3.75 (1H, m).
Ｃ）N'-[(3,4-ジフルオロフェニル)アセチル]-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド（4.10 g）、3,4-ジフルオロフェニル酢酸（3.15 g）、ＨＡＴＵ（7.57 g）およびトリエチルアミン（2.77 mL）のＤＭＦ（77 mL）中混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ取した後、ヘキサンおよびアセトンで洗浄して標題化合物（4.69 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (3H, s), 3.54-3.62 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.14-7.24 (1H, m), 7.34-7.47 (2H, m), 7.50-7.64 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.39 (2H, brs).
Ｄ）2-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
N'-[(3,4-ジフルオロフェニル)アセチル]-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド（4.69 g）、四塩化炭素（2.24 mL）およびトリフェニルホスフィン（12.3 g）のアセトニトリル（117 mL）中混合液を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、沈殿物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた粗生成物に酢酸エチルを加え、沈殿物をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣にアセトニトリルを加え、生じた沈殿物をろ取して標題化合物（2.41 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.05-7.25 (3H, m), 7.53 (1H, s), 7.59-7.66 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz).
Ｅ）(6RS,8SR)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
2-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール（2.41 g）のＤＭＦ（45 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、264 mg）を０℃で加え、１０分間撹拌した。反応混合物にtert-ブチル[2-クロロ-1-(ヨードメチル)エトキシ]ジメチルシラン（2.52 g）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。精製物のＤＭＳＯ（7.6 mL）中混合液にアジ化ナトリウム（199 mg）を加え、１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。精製物のＴＨＦ（46 mL）中混合液にジフェニルホスフィノ-ポリスチレン（1.99 mmol/g、4.58 g）および水（4.6 mL）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、沈殿物を除去し、ろ液を減圧下留去した。残渣にトルエン（46 mL）を加え、加熱還流下で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（415 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.98-2.09 (1H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.56 (3H, s), 4.01-4.20 (5H, m), 4.44 - 4.51 (1H, m), 4.59 (1H, dd, J = 11.1, 5.8 Hz), 7.01-7.25 (4H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.51 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz).
Ｆ）(6RS,8RS)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-(ヒドロキシメチル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-オール
(6RS,8SR)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（209 mg）のＤＭＦ（1.9 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、16.6 mg）を０℃で加え、１０分間撹拌した。反応混合物にパラホルムアルデヒド（18.1 mg）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のＴＨＦ（1.9 mL）中混合液にＴＢＡＦ（1 M ＴＨＦ溶液、0.756 mL）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（154 mg）を得た。
実施例３２
2-{8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）エチル(3,4-ジフルオロフェニル)アセタート
3,4-ジフルオロ酢酸エチル（9.70 g）のエタノール（100 mL）中混合液に硫酸（55 mg）を加え、終夜加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（11.3 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.94-7.02 (1H, m), 7.04-7.16 (2H, m).
Ｂ）ジエチル(3,4-ジフルオロフェニル)プロパンジオアート
エチル(3,4-ジフルオロフェニル)アセタート（11.3 g）のＴＨＦ（50 mL）中混合液を水素化ナトリウム（60 %、4.74 g）、炭酸ジエチル（34.2 mL）およびＴＨＦ（250 mL）の混合物に室温で加え、２時間加熱還流した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（13.8 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (6H, t, J = 7.1 Hz), 4.16-4.29 (4H, m), 4.55 (1H, s), 7.08-7.20 (2H, m), 7.26-7.35 (1H, m).
Ｃ）ジエチル(2-シアノエチル)(3,4-ジフルオロフェニル)プロパンジオアート
アルゴン雰囲気下、ナトリウムエトキシド（20 % エタノール溶液、1.7 g）をジエチル (3,4-ジフルオロフェニル)プロパンジオアート（13. 8 g）のtert-ブチルアルコール（50 mL）中混合液に室温で加え、４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にアクリロニトリル（3.34 mL）を室温で加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（15.2 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.29-2.38 (2H, m), 2.53-2.65 (2H, m), 4.21-4.33 (4H, m), 7.00-7.09 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.9, 8.2 Hz), 7.21-7.30 (1H, m).
Ｄ）エチル3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート
ジエチル (2-シアノエチル)(3,4-ジフルオロフェニル)プロパンジオアート（15.2 g）、ラネーコバルト（75 g）およびアンモニア（2 M エタノール溶液、150 mL）の混合物を水素雰囲気下、室温で３日間撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（10.5 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 284.3.
Ｅ）エチル3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-チオキソピペリジン-3-カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、ローソン試薬（Lawesson’s reagent、1.00 g）をエチル 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（1.00 g）のトルエン（20 mL）懸濁液に室温で加えた。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（859 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.62 (1H, m), 1.77-1.91 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.63-2.75 (1H, m), 3.28-3.53 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.07-7.19 (2H, m), 7.23-7.32 (1H, m), 8.57 (1H, brs).
Ｆ）エチル8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
ヨウ化メチル（0.536 mL）をエチル 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-チオキソピペリジン-3-カルボキシラート（859 mg）のアセトニトリル（10 mL）中混合液に室温で加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、溶媒を減圧下留去後、残渣にエタノール（10 mL）および3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド（710 mg）を室温で加えた。反応混合物を９０℃で終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（970 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 495.2.
Ｇ）2-{8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
アルゴン雰囲気下、メチルマグネシウムブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、1.0 mL）をエチル 8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（100 mg）のＴＨＦ（1 mL）中混合液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（35.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.77-1.93 (1H, m), 2.00-2.23 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.67-2.81 (1H, m), 3.92-4.18 (5H, m), 5.26 (1H, brs), 7.03-7.18 (1H, m), 7.22-7.32 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例３４
8-(4-フルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（80.0 mg）のメタノール（1.8 mL）中混合液に水酸化パラジウム（8.0 mg）を加え、水素気流下５日間撹拌した。触媒を除去後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（26.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.90 (3H, s), 1.93-2.10 (3H, m), 2.36-2.50 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.94-4.09 (4H, m), 4.09-4.25 (1H, m), 6.91-7.06 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例３８
光学活性な8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体（166 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL OD CA002（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール = 700/300）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（56.6 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.93 (4H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.39-2.50 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.97-4.09 (4H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz).
実施例３９
光学活性な8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体（166 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL OD CA002（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール = 700/300）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（58.4 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.94 (4H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 13.6, 5.6 Hz), 2.57 (3H, s), 3.98-4.10 (4H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.35-7.42 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例４０
2-{8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}エタノール
8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（200 mg）のＤＭＦ（5 mL）混合液に、水素化ナトリウム（60 %、31.6 mg）を氷冷下で加え、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。反応混合物に(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン（113μL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のＴＨＦ（2 mL）混合液にＴＢＡＦ（1 M ＴＨＦ溶液、439μL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（26.9 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.69-1.84 (1H, m), 1.94-2.20 (2H, m), 2.31-2.51 (3H, m), 2.56 (3H, s), 3.53-3.75 (2H, m), 3.93-4.10 (4H, m), 4.14-4.27 (1H, m), 5.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48-7.53 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例４１
1-{8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メタンアミン
Ａ）{8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メチル 4-メチルベンゼンスルホナート
{8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メタノール（178 mg）のピリジン（3 mL）中混合液に4-メチルベンゼンスルホニル クロリドを氷冷下で加え、室温で４時間撹拌した。さらに4-メチルベンゼンスルホニル クロリド（84 mg）を加え、室温で２時間撹拌した後、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。その固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（163 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 638.9.
Ｂ）1-{8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メタンアミン
{8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メチル 4-メチルベンゼンスルホナート（150 mg）およびナトリウム アジド（45.8 mg）のＤＭＳＯ（2 mL）混合液を１００℃で２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。その固体をＴＨＦ（2 mL）／水（2 mL）に溶解し、ジフェニルホスフィノ-ポリスチレン（1.99 mmol/g, 236 mg）を加え、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、標題化合物（55.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77-1.91 (1H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.23 (1H, td, J = 13.2, 2.6 Hz), 2.30-2.40 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.42 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.96-4.08 (4H, m), 4.12-4.22 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.50 (2H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例４２
N-({8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メチル)アセトアミド
1-{8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メタンアミン（76.7 mg）およびトリエチルアミン（26.2μL）のＴＨＦ（1 mL）混合液に、無水酢酸を氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。その固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（59.6 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.86 (1H, m), 1.89 (3H, s), 1.97-2.12 (2H, m), 2.33-2.44 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J = 13.6, 3.7 Hz), 3.94-4.10 (4H, m), 4.16-4.27 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J = 13.6, 8.4 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例４７
エチル8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
Ａ）エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
2-オキソ-3-ピペリジンカルボン酸エチル（34.6 g）、テトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム（95 %、31.5 g）およびアセトニトリル（600 mL）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド（50.0 g）を室温で加え、２４時間加熱還流後、室温に冷却して減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライトを用いてろ別後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール／酢酸エチルで結晶化して標題化合物（29.0 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.3.
Ｂ）エチル8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（3.00 g）を水素化ナトリウム（60 %、340 mg）のＤＭＦ（5 mL）懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下３０分間撹拌後、3,4-ジフルオロベンジルブロミド（1.53 g）を氷冷下加え、氷冷下１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（3.47 g）を得た。
実施例４８
1-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}エタノン
メチルマグネシウムブロミド（12 % ＴＨＦ溶液、13 mL）をエチル 8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1.60 g）のＴＨＦ（16 mL）中混合液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下１時間撹拌後、メチルマグネシウムブロミド（12 % ＴＨＦ溶液、13 mL）を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、さらに、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して標題化合物（121 mg）を得た。
実施例４９
2-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
メチルマグネシウムブロミド（12 % ＴＨＦ溶液、13 mL）をエチル 8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1.60 g）のＴＨＦ（16 mL）中混合液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下１時間撹拌後、メチルマグネシウムブロミド（12 % ＴＨＦ溶液、13 mL）を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（740 mg）を得た。
実施例５０
光学活性な2-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（720 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン／2-プロパノール = 400/600）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（350 mg）を得た。
実施例５１
光学活性な2-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（720 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 400/600）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（345 mg）を得た。
実施例５２
{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メタノール
エチル8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（180 mg）のＴＨＦ（2 mL）中混合液を水素化リチウムアルミニウム（53.7 mg）のＴＨＦ（2 mL）懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下１０分間撹拌後、硫酸ナトリウム十水和物（500 mg）を氷冷下加えた。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（121 mg）を得た。
実施例５３
{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メチル アセタート
触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メタノール（80.0 mg）、無水酢酸（19.4 μL）、トリエチルアミン（28.6 μL）およびＴＨＦ（1 mL）の混合物に氷冷下加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（72.5 mg）を得た。
実施例５４
8-(3,4-ジフルオロベンジル)-8-(メトキシメチル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メタノール（100 mg）を水素化ナトリウム（60 %、9.4 mg）のＤＭＦ（1 mL）懸濁液に氷冷下加え、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（14.7 μL）を反応混合物に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下１時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（80.0 mg）を得た。
実施例５５
8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
エチル8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（100 mg）、ホルムアミド（78.5μL）、ナトリウムメトキシド（28 % メタノール溶液、200μL）およびＤＭＦ（1 mL）の混合物を７０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。沈殿物をろ取し、水およびＩＰＥで洗浄後、減圧下乾燥させて標題化合物（80.4 mg）を得た。
実施例５６
1-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}エタノール
1-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}エタノン（85.0 mg）のＴＨＦ（1 mL）懸濁液を水素化リチウムアルミニウム（13.5 mg）のＴＨＦ（1 mL）懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下１０分間撹拌後、硫酸ナトリウム十水和物（140 mg）を氷冷下加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌後、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（61.4 mg）を得た。
実施例５９
8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
エチル8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（200 mg）のＴＨＦ（1 mL）／メタノール（1 mL）混合液に１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（0.39 mL）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣、トリエチルアミン（0.066 mL）および2,2,2-トリフルオロエチルアミン（0.037 mL）のＤＭＦ（2 mL）中混合液にＨＡＴＵ（179 mg）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、さらに、酢酸エチル／メタノールから再結晶を行い標題化合物（69.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.86 (2H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.68-2.79 (1H, m), 3.30 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz),3.71-3.92 (2H, m), 3.99-4.13 (5H, m), 6.78-6.86 (1H, m), 6.86-6.96 (1H, m), 6.97-7.09 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.27 (1H, t, J = 6.3 Hz).
実施例６０
8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド（200 mg）のＤＭＦ（2mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、7.8 mg）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（0.012 mL）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、さらに、酢酸エチル／メタノールから再結晶を行い、標題化合物（25.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.76 (1H, m), 1.79-1.94 (1H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 2.43-2.61 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.58-3.73 (2H, m), 3.84-4.02 (2H, m), 4.03-4.09 (4H, m), 4.32-4.51 (1H, m), 6.82-7.09 (3H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例７０
2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）エチル8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（200 mg）、4-クロロ-3-フルオロフェノール（73.8 mg）、炭酸カリウム（199 mg）およびＤＭＦ（2 mL）の混合物を１００℃で３０分間撹拌後、室温に冷却した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（127 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 527.3.
Ｂ）2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
アルゴン雰囲気下、メチルマグネシウムブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、1.9 mL）をエチル 8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（200 mg）のＴＨＦ（2 mL）懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（129 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.02-2.18 (3H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.91-4.07 (4H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.84 (1H, brs), 6.52-6.66 (2H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.51 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz).
実施例７１
8-[(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
Ａ）エチル8-[(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1000 mg）のＤＭＦ（8 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、115 mg）を加え、空気中室温で１時間撹拌した。水素化ナトリウム（60 %、115 mg）と1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン（1051 mg）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（920 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02-2.64 (7H, m), 3.98-4.47 (7H, m), 4.78 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.0 Hz), 6.83 (1H, td, J = 8.3, 3.0 Hz), 7.13-7.35 (2H, m), 7.39-7.61 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz).
Ｂ）8-[(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
実施例５９と同様の方法により、エチル 8-[(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラートから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.18-2.43 (3H, m), 2.53-2.66 (4H, m), 3.78-3.97 (1H, m), 3.99-4.27 (6H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 7.01 (1H, td, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.46-7.54 (1H, m), 7.82-7.89 (1H, m), 8.42 (1H, t, J = 6.4 Hz).
Ｃ）8-[(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
実施例６０と同様の方法により、8-[(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミドから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.09-2.67 (7H, m), 3.40 (3H, br s), 3.67-4.53 (7H, m), 4.77 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.20-7.33 (2H, m), 7.38-7.59 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例７３
8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
Ａ）(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン
4-ブロモ-2-フルオロアニリン（5.0 g）の濃塩酸（25 mL）中混合液に亜硝酸ナトリウム（1.9 g）の水（2.5 mL）中混合液を−２０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を塩化すず（19 g）の濃塩酸（25 mL）中混合液中に−２０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固形物を１０％ 炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（3.4 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.56 (2H, br, s), 5.41 (1H, br, s), 7.02 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 10.9, 2.3 Hz), 7.16-7.23 (1H, m).
Ｂ）1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール
(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン（3.4 g）のメタノール（25 mL）中混合液にメチル エタンイミドチオアート ヨウ化水素酸塩（3.6 g）を加え、室温で４０分間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物のトルエン（20 mL）中混合液にオルトギ酸メチル（15 mL）およびピリジン（15 mL）を加え、１００℃で９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（3.7 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 7.40-7.51 (2H, m), 7.68-7.85 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 3.0 Hz).
Ｃ）3-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル
窒素雰囲気下、1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール（1.02 g）、炭酸カリウム（0.55 g）およびヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（0.68 g）のＤＭＦ（4 mL）／エタノール（0.20 mL）混合液に酢酸パラジウム（45 mg）を室温で加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（0.51 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 7.59-7.64 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 8.1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.7 Hz).
Ｄ）3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル
3-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル（0.51 g）のＤＭＦ（10 mL）中混合液にナトリウムメトキシド（5 M メタノール溶液、1.51 mL）を室温で加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、標題化合物（0.34 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.33 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.82 (1H, s).
Ｅ）3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)安息香酸
3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル（0.34 g）に６Ｎ 塩酸（3 mL）を室温で加え、１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、標題化合物（0.34 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.66-7.72 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.95 (1H, s).
Ｆ）tert-ブチル 2-{[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシラート
3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)安息香酸（0.15 g）、tert-ブチル ヒドラジンカルボキシラート（0.17 g）およびトリエチルアミン（0.18 mL）のＤＭＦ（2 mL）中混合液にＨＡＴＵ（0.49 g）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（0.36 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 2.50 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.71 (1H, br), 7.45 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.1 Hz), 7.60 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, br), 8.80 (1H, s).
Ｇ）3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド 2塩酸塩
tert-ブチル 2-{[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシラート（0.22 g）のメタノール（2 mL）中混合液に塩酸（4 M 酢酸エチル溶液、1 mL）を室温で加え、室温で４時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（0.15 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.15 (4H, br), 7.68 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.00 (1H, s), 11.95 (1H, s).
Ｈ）8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
実施例３の工程ＨからＩと同様の方法により、5-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルペンタン酸および3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド 2塩酸塩から標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.78-1.94 (4H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.41-2.55 (4H, m), 3.97-4.08 (4H, m), 4.11-4.21 (1H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz).
実施例７４
8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
Ａ）メチル 4-(ホルミルアミノ)-3-メトキシベンゾアート
ギ酸（75 mL）に無水酢酸（50 mL）を室温で滴下し、室温で４０分間撹拌した。反応混合物にメチル 4-アミノ-3-メトキシベンゾアート（25 g）のＴＨＦ（100 mL）中混合液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に氷水（700 mL）を加え、沈殿した固体をろ取した。その固体を水（400 mL）で洗浄して標題化合物（25.8 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.58 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz), 7.97 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 0.9 Hz).
Ｂ）メチル 4-[ホルミル(2-オキソプロピル)アミノ]-3-メトキシベンゾアート
メチル 4-(ホルミルアミノ)-3-メトキシベンゾアート（25.8 g）、炭酸セシウム（80.4 g）およびヨウ化カリウム（2.04 g）のＤＭＦ（115 mL）混合液にクロロアセトン（19.6 mL）を室温で滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物に炭酸セシウム（40.2 g）およびクロロアセトン（9.8 mL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（32.6 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.13-2.32 (3H, m), 3.84-4.05 (6H, m), 4.49 (2H, s), 7.21-7.44 (1H, m), 7.56-7.78 (2H, m), 8.33 (1H,s).
Ｃ）メチル 3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾアート
メチル 4-[ホルミル(2-オキソプロピル)アミノ]-3-メトキシベンゾアート（32.6 g）および酢酸アンモニウム（47.5 g）の酢酸（65.6 mL）中混合液を１４０℃で１時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、有機層を分離した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（16.0 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 3.95-3.96 (6H, m), 6.99 (1H,s), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.71-7.74 (2H, m), 7.80 (1H,s).
Ｄ）3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸
メチル 3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾアート（16.0 g）の２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（65 mL）およびメタノール（100 mL） 混合液を室温で１時間撹拌し、６Ｎ 塩酸で酸性（pH = 3〜4）にした。反応混合物に水を加え、沈殿物をろ取した。その固体を酢酸エチルおよび水で洗浄し、標題化合物（8.07 g）を得た。ろ液に飽和食塩水を加え、酢酸エチル／2-プロパノールで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（4.10 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 233.1.
Ｅ）tert-ブチル 2-{[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシラート
3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸（12.1 g）およびtert-ブチル ヒドラジンカルボキシラート（7.61 g）のＤＭＦ（100 mL）混合液に室温でジエチルホスホリルシアニド（8.55 mL）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（21.6 mL）を加え、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（8.00 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 2.28 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.80 (1H, br. s.), 6.90 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.72 (1H, s), 9.09 (1H, br. s.)
Ｆ）3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド 2塩酸塩
tert-ブチル 2-{[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシラート（8.00 g）の酢酸エチル（50 mL）混合液に塩化水素（4 M 酢酸エチル溶液、100 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、沈殿物をろ取した。その固体をメタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（5.94 g）を得た。
MS (ESI+), found: 247.2.
Ｇ）8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
実施例３の工程ＨからＩと同様の方法により、5-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルペンタン酸および3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド 2塩酸塩から標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 434.2.
実施例７５
2-{8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド
3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸（5 g）のＴＨＦ（60 mL）懸濁液にN,N'-カルボニルジイミダゾール（6.98 g）を室温で加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物を−１０℃まで冷却し、ヒドラジン一水和物（10.44 mL）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水を加えた。析出した固体をろ取して、標題化合物（0.70 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 247.3.
Ｂ）エチル3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルスルファニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシラート
ヨウ化メチル（0.520 mL）をエチル 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-チオキソピペリジン-3-カルボキシラート（500 mg）のアセトニトリル（5 mL）中混合液に室温で加えて、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（530 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 314.1.
Ｃ）エチル8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド（236 mg）をエチル 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルスルファニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシラート（300 mg）のエタノール（3 mL）中混合液に室温で加えて、９０℃で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（217 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 494.2.
Ｄ）2-{8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例３２の工程Ｇと同様の方法により、エチル 8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラートから標題化合物を得た。
実施例８０
2-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）エチル3-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート
窒素雰囲気下、エチル 2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（2.0 g）のＤＭＦ（20 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、0.47 g）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼン（1.50 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（2.82 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54-1.66 (1H, m), 1.69-1.92 (2H, m), 2.11 (1H, dd, J = 11.4, 3.7 Hz), 2.99 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.03-3.11 (1H, m), 3.21-3.32 (1H, m), 3.55 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.11-4.34 (2H, m), 6.12 (1H, brs), 6.88-7.18 (3H, m).
Ｂ）エチル3-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-チオキソピペリジン-3-カルボキシラート
エチル3-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（2.8 g）のトルエン（50 mL）中混合液にローソン試薬（Lawesson’s reagent、2.67 g）を室温で加え、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（2.64 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.57 (1H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 1.90-2.12 (2H, m), 2.92-3.05 (1H, m), 3.27-3.39 (2H, m), 3.89 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.99-7.14 (2H, m), 7.24-7.34 (1H, m), 8.43 (1H, brs).
Ｃ）2-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例７５の工程ＢからＤと同様の方法により、3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾヒドラジドおよびエチル3-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-チオキソピペリジン-3-カルボキシラートから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.59-1.74 (1H, m), 1.80-2.08 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.84 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.43-3.55 (1H, m), 3.65-3.79 (1H, m), 3.90-3.98 (4H, m), 5.09 (1H, brs), 6.53-6.70 (2H, m), 6.79-7.00 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, s), 7.74 (1H, s).
実施例８１
2-{8-フルオロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）エチル 8-フルオロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（200 mg）を水素化ナトリウム（60 %、23 mg）のＤＭＦ（2 mL）懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下３０分間撹拌後、N-フルオロ-N'-クロロメチルトリエチレンジアミン ビス(テトラフルオロほう酸)（371 mg）を氷冷下加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（127 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 401.3.
Ｂ）2-{8-フルオロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例４９と同様の方法により、エチル 8-フルオロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラートから標題化合物を得た。
実施例８２
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1.00 g）を水素化ナトリウム（60 %、115 mg）のＤＭＦ（10 mL）懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下２０分間撹拌後、N-クロロスクシンイミド（383 mg）を氷冷下加え、氷冷下２０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（750 mg）を得た。
実施例８６
8-[5-(3,4-ジクロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
Ａ）エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（5.0 g）のＤＭＦ（50 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、576 mg）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（978μL）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（3.40 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 397.1.
Ｂ）3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボン酸
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1.5 g）、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（7.57 mL）およびＴＨＦ（8 mL）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ 塩酸を加え酸性にした後、有機層を減圧下留去した。混合物を室温で３０分間撹拌し、得られた個体をろ取して標題化合物（1.36 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.84 (3H, s), 1.88-2.01 (1H, m), 2.01-2.28 (2H, m), 2.47-2.62 (4H, m), 4.02 (3H, s), 4.04-4.16 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Ｃ）8-[5-(3,4-ジクロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボン酸（100 mg）、3,4-ジクロロベンゾヒドラジド 塩酸塩（79 mg）およびトリエチルアミン（114μL）のＤＭＦ（1.5 mL）中混合液を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル（1.5 mL）に溶解させ、トリクロロアセトニトリル（114μL）およびトリフェニルホスフィン（286 mg）を加え、７０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（38.8 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.11 (3H, s), 2.13-2.27 (2H, m), 2.29-2.44 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.80-2.93 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.06-4.16 (1H, m), 4.19-4.30 (1H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.50 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89-7.95 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例９１
7-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Ａ）1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール
実施例７３の工程ＡからＢと同様の方法により4-ブロモ-2-メトキシアニリンから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.19-7.22 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, brs).
Ｂ）6-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘキサ-5-イン-1-オール
1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール（3.00 g）、5-ヘキシン-1-オール（2.45 mL）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）（786 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（213 mg）およびトリエチルアミン（110 mL）の混合物を７０℃で１４時間撹拌し、室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、セライトを用いてろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（2.80 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 286.3.
Ｃ）6-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘキサ-5-イナール
デス−マーチン試薬（4.99 g）を6-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘキサ-5-イン-1-オール（2.80 g）のアセトニトリル（30 mL）中混合液に氷冷下加え、室温で１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（2.11 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 284.3.
Ｄ）1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘキサ-5-イン-1-オール
3,4-ジクロロフェニルマグネシウムブロミド（0.5 M ＴＨＦ溶液、13 mL）を6-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘキサ-5-イナール（900 mg）のＴＨＦ（32 mL）中混合液に−７８℃で滴下し、氷冷下１時間および室温で１４時間撹拌した。反応混合物に3,4-ジクロロフェニルマグネシウムブロミド（0.5 M ＴＨＦ溶液、13 mL）を氷冷下加え、氷冷下１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（349 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 430.1.
Ｅ）1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘキサ-5-イン-1-オン
デス−マーチン試薬（248 mg）を1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘキサ-5-イン-1-オール（210 mg）、アセトニトリル（2.1 mL）およびＤＭＳＯ（200μL）の混合物に氷冷下加え、室温で１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（198 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 428.2.
Ｆ）2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘプタ-6-イン-2-オール
メチルマグネシウムブロミド（12 % ＴＨＦ溶液、550 μL）を1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘキサ-5-イン-1-オン（198 mg）のＴＨＦ（5 mL）中混合液に氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にメチルマグネシウムブロミド（12 % ＴＨＦ溶液、550 μL）を氷冷下加え、氷冷下１５分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（177 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 444.2.
Ｇ）7-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（75.3 μL）を2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘプタ-6-イン-2-オール（88.0 mg）、トリメチルシリルアジド（105 μL）およびトルエン（4 mL）の混合物に氷冷下加え、室温で３０分間、７０℃で１５分間および１１０℃で６時間撹拌後、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（15.7 mg）を得た。
実施例９２
2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）エチル8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
3,4-ジフルオロフェノール（0.16 g）および炭酸カリウム（0.50 g）のＤＭＦ（5 mL）中混合液にエチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（0.50 g）を室温で加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（0.27 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.16-2.29 (1H, m), 2.34-2.52 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 11.1, 5.6 Hz), 4.03 (3H, s), 4.06-4.19 (1H, m), 4.25-4.46 (3H, m), 6.89-7.14 (3H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.51 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Ｂ）2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
窒素雰囲気下、エチル 8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（0.27 g）のＴＨＦ（3 mL）中混合液にメチルマグネシウムブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、2.62 mL）を０℃で加え、０℃で２時間撹拌した後、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、さらに、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶を行い、標題化合物（0.15 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.03-2.17 (3H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.94-4.09 (4H, m), 4.21-4.31 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 6.52-6.60 (1H, m), 6.67 (1H, ddd, J = 11.6, 6.9, 2.9 Hz), 6.83-6.96 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.53 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例９９
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
3,4,5-トリフルオロフェノール（0.19 g）および炭酸カリウム（0.50 g）のＤＭＦ（5 mL）中混合液にエチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（0.50 g）を室温で加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（0.28 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 2.34-2.52 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 4.04 (3H, s), 4.07-4.19 (1H, m), 4.26-4.44 (3H, m), 6.96 (2H, dd, J = 9.1, 6.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Ｂ）2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
窒素雰囲気下、エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（0.28 g）のＴＨＦ（5 mL）中混合液にメチルマグネシウムブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、2.61 mL）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、さらに、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶を行い、標題化合物（0.16 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.99-2.24 (3H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.97-4.09 (4H, m), 4.26-4.36 (1H, m), 4.90 (1H, brs), 6.49 (2H, dd, J = 9.1, 6.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.53 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１０３
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1.0 g）を3-(トリフルオロメチル)フェノール（408 mg）、炭酸カリウム（995 mg）およびＤＭＦ（10 mL）の混合物に９０℃で加え、３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（663 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 543.4.
Ｂ）2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
メチルマグネシウムブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、5.81 mL）をエチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（630 mg）のＴＨＦ（7 mL）中混合液に氷冷下で加え、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（270 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.01-2.21 (3H, m), 2.46 (1H, dd, J=10.4, 3.6Hz), 2.56 (3H, s), 3.91-4.02 (1H, m),4.03 (3H, s), 4.18-4.30 (1H, m), 4.88 (1H, brs), 6.68 (1H, s), 7.14-7.32 (4H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１０４
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1.0 g）を4-(トリフルオロメチル)フェノール（408 mg）、炭酸カリウム（995 mg）およびＤＭＦ（10ml）の混合物に９０℃で加え、３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（520 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 543.4.
Ｂ）2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
メチルマグネシウムブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、4.75 mL）をエチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（515 mg）のＴＨＦ（7 mL）中混合液に氷冷下で加え、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（250 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.01-2.21 (3H, m), 2.40-2.53 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.90-4.04 (1H, m),4.05 (3H, s), 4.16-4.31 (1H, m), 4.77 (1H, brs), 6.86 (2H, d, J=8.3Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.49 (1H, d, J=1.5Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１０８
8-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
Ａ）エチル8-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1000 mg）のＤＭＦ（15 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、115 mg）を加え、空気中室温で１時間撹拌した。水素化ナトリウム（60 %、115 mg）および4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼン（812 mg）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（1000 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 525.2.
Ｂ）8-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
エチル8-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（400 mg）のＴＨＦ-メタノール（1/1）（8 mL）中混合液に２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（4 mL）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、１Ｎ 塩酸で中和して減圧下、溶媒を留去した。残渣をＤＭＦ（8 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.32 mL）、2,2,2-トリフルオロエタンアミン 塩酸塩（309 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物（113 mg）およびN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（219 mg）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（430 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 578.2.
Ｃ）8-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
8-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド（200 mg）のＤＭＦ（5 mL）中混合液に炭酸セシウム（169 mg）およびヨウ化メチル（0.026 mL）を室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水に注いで酢酸エチル／ＴＨＦ（2/1）で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（75 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13-2.41 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 3.31 (3H, br s), 3.86-4.45 (7H, m), 4.62-4.78 (2H, m), 7.00-7.31 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.51 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１０９
2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）エチル3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（1.86 g）のアセトニトリル（20 mL）中混合液にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム（1.61 g）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド（2.23 g）を室温で加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（1.32 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.99-2.13 (1H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 2.30-2.43 (4H, m), 3.94 (3H, s), 3.99-4.11 (1H, m), 4.13-4.34 (4H, m), 6.98 (1H, s), 7.22-7.26 (1H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.1 Hz).
Ｂ）エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、エチル 3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1.32 g）のＤＭＦ（11 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、0.14 g）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にN-クロロスクシンイミド（0.46 g）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、さらに、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶を行い標題化合物（0.15 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.38-2.62 (2H, m), 2.73-2.86 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.04-4.16 (1H, m), 4.27 (1H, dt, J = 12.3, 4.4 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.99 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.77 (1H, s).
Ｃ）2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例９２の工程ＡからＢと同様の方法により、4-クロロ-3-フルオロフェノールおよびエチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラートから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, s), 1.61 (3H, brs), 2.04-2.18 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.41-2.51 (1H, m), 3.94-4.06 (4H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.77 (1H, brs), 6.56-6.65 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.19-7.24 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.78 (1H, s).
実施例１１０
光学活性な2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（108 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 600/400）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（53 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, s), 1.65-1.85 (4H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 2.31-2.51 (2H, m), 2.55 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.10-4.21 (2H, m), 6.50-6.56 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 10.2, 2.5 Hz), 7.11-7.18 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz).
実施例１１１
光学活性な2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（108 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 600/400）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（53 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.73-1.91 (1H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.56 (3H, s), 4.01-4.25 (5H, m), 6.51-6.57 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 10.3, 2.6 Hz), 7.09-7.17 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 7.47 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１１６
3-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}ペンタン-3-オール
Ａ）エチル8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（2000 mg）、3,4-ジフルオロフェノール（655 mg）、炭酸カリウム（1989 mg）およびＤＭＦ（10 mL）の混合物を９０℃で３０分間撹拌後、室温に冷却した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（1240 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 511.4.
Ｂ）3-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}ペンタン-3-オール
アルゴン雰囲気下、エチルマグネシウムブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、11.8 mL）をエチル 8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1200 mg）のＴＨＦ（12 mL）懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（230 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.23-1.44 (1H, m), 1.58-1.81 (1H, m), 1.86-2.32 (5H, m), 2.37-2.50 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.89-4.07 (4H, m), 4.16-4.30 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 6.52-6.60 (1H, m), 6.70 (1H, ddd, J = 11.7, 7.0, 2.8 Hz), 6.88 (1H, q, J = 9.1 Hz), 7.17-7.30 (1H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.84 (1H, d).
実施例１１７
3-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-3-オール
アルゴン雰囲気下、エチルマグネシウムブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、11.8 mL）をエチル 8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1200 mg）のＴＨＦ（12 mL）懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（400 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.00-1.22 (3H, m), 1.41-1.74 (2H, m), 1.98-2.22 (3H, m), 2.31-2.50 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.63 (1H, s), 3.97 (1H, ddd, J = 12.5, 9.4, 5.7 Hz), 4.04 (3H, s), 4.20 (1H, dt, J = 12.4, 4.2 Hz), 4.33-4.42 (1H, m), 6.56-6.65 (1H, m), 6.72 (1H, ddd, J = 11.5, 6.8, 2.8 Hz), 6.96 (1H, q, J = 9.1 Hz),7.13-7.31 (1H, m), 7.44-7.53 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１１９
8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
エチル8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（300 mg）のＴＨＦ（1.5 mL）／メタノール（1.5 mL）混合液に１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（0.68 mL）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣、トリエチルアミン（0.16 mL）および2,2,2 -トリフルオロエチルアミン 塩酸塩（93 mg）のＤＭＦ（3 mL）中混合液にＨＡＴＵ（260 mg）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。析出した結晶をＩＰＥで洗浄後、乾燥し標題化合物（320 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16-2.32 (2H, m), 2.47-2.69 (5H, m), 2.80 (2H, s), 3.74-3.92 (1H, m), 4.02-4.29 (4H, m), 6.70-6.77 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 10.2, 2.6 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.52 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.21 (1H, t, J = 6.6 Hz).
実施例１２２
［Ａ法］
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（119 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 700/300）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（60 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, s), 1.57 (3H, s), 2.00-2.25 (3H, m), 2.42 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.56 (3H, s), 3.93-4.10 (4H, m), 4.30 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.89 (1H, brs), 6.47 (2H, dd, J = 8.4, 6.5 Hz), 7.21-7.24 (1H, m), 7.41-7.55 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
［Ｂ法］
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)エチル 3-クロロ-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート
エチル 2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（30 g）のＴＨＦ（300 mL）中混合液に塩化スルフリル（14.2 mL）を０℃-５℃で滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300 mL）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌後、酢酸エチル（300 mL×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（300 mL）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（5／1、60 mL×2）で洗浄し、標題化合物（32.7 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 260.1.
Ｂ)エチル 2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート
3,4,5-トリフルオロフェノール（14.4 g）および炭酸カリウム（40.3 g）のＤＭＦ（200 mL）中混合液にエチル 3-クロロ-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（20 g）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（200 mL）および飽和食塩水（200 mL）を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）、水（200 mL）および飽和食塩水（200 mL×2）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製して標題化合物（24.61 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 318.1.
Ｃ)エチル (3R)-2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート
エチル 2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラートのラセミ体（23.9 g）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン／エタノール = 900／100）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（11.7 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 318.2.
Ｄ)エチル (3S)-2-(メチルスルファニル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシラート
ローソン試薬（4.46 g）をエチル (3R)-2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート（5.00 g）のトルエン（50 mL）中混合液に室温で加え、１００℃で１時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、エチル (3S)-2-チオキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート（5.25 g）を得た。エチル (3S)-2-チオキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート（5.25 g）のアセトニトリル（25 mL）中混合液にヨウ化メチル（2.94 mL）を室温で加え、窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル）で精製し、標題化合物（5.65 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 348.1.
Ｅ）エチル(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル(3S)-2-(メチルスルファニル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシラート（702 mg）および3-メトキシ-4-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド（500 mg）に酢酸（3 mL）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル）で精製した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（933 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 529.3.
Ｆ）2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
メチルマグネシウム ブロミド(1 M ＴＨＦ溶液、6.81 mL)のＴＨＦ（6 mL）中混合液にエチル (8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(1 g)のＴＨＦ（6 mL）中混合液を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル）で精製し、標題化合物（0.63 g）を固体として得た。
［Ｃ法］
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル) フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール (57 g)を６０℃でエタノール(170 mL)で希釈し、ろ過した。ろ液に５０℃で水(170 mL)を加え、混合物を室温まで冷却し、３０分間撹拌した。固体をろ取し、エタノール(40 mL)／水(80 mL)で洗浄後、減圧下５０℃で乾燥して標題化合物(52.5 g)を結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.99-2.23 (3H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.96-4.09 (4H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.91 (1H, s), 6.42-6.54 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz).
mp 188°C
[α]D 25 +6.9 (c 1.00, CH3OH)
Anal. Calcd for C26H25F3N4O4: C, 60.70; H, 4.90; N, 10.89. Found: C, 60.74; H, 4.93; N, 10.84.
実施例１２３
2-[(8S)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（119 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 700/300）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（63 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, brs), 1.57 (3H, brs), 1.97-2.24 (3H, m), 2.42 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.56 (3H, brs), 4.04 (4H, brs), 4.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.90 (1H, brs), 6.41-6.55 (2H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.39-7.55 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.1 Hz)
実施例１２４
光学活性な2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（116 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 700/300）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（45 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.04-2.19 (3H, m), 2.35-2.53 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.93-4.09 (4H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 4.85 (1H, brs), 6.52-6.59 (1H, m), 6.67 (1H, ddd, J = 11.5, 6.9, 2.7 Hz), 6.82-6.97 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１２５
光学活性な2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（116 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 700/300）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（59 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.04-2.17 (3H, m), 2.36-2.52 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.92-4.08 (4H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.85 (1H, brs), 6.51-6.60 (1H, m), 6.67 (1H, ddd, J = 11.5, 6.9, 2.7 Hz), 6.90 (1H, q, J = 9.3 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１２７
2-{8-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）エチル8-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
氷冷、アルゴン気流下、エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1000 mg）のＤＭＦ（15 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、115 mg）を加え、０℃で３０分間撹拌した。1-クロロ-4-(クロロメトキシ)ベンゼン（694 mg）を加え、０℃で１時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（440 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 523.4.
Ｂ）2-{8-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
アルゴン雰囲気下、メチルマグネシウムブロミド（12 % ＴＨＦ溶液、1.9 mL）をエチル 8-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（200 mg）のＴＨＦ（2 mL）懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（65 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.85-2.53 (4H, m), 2.56 (3H, s), 3.90-4.34 (5H, m), 4.41-4.66 (2H, m), 4.94 (1H, brs), 6.78 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.07-7.37 (3H, m), 7.50 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１３０
光学活性な2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（198 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 600/400）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（100 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.12 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.45 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.55 (3H, s), 3.92-4.06 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.90 (1H, brs), 6.67 (1H, s), 7.12-7.24 (4H, m), 7.40 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１３１
光学活性な2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（198 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 600/400）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（100 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.12 (3H, d, J = 3.3 Hz), 2.41-2.50 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.92-4.06 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.89 (1H, brs), 6.67 (1H, s), 7.13-7.24 (4H, m), 7.40 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１３２
光学活性な2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（196 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 500/500）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（82.1 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.00-2.19 (3H, m), 2.46 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.55 (3H, s), 3.91-4.08 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.80 (1H, brs), 6.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１３３
光学活性な2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（196 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 500/500）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（81.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.90-2.23 (3H, m), 2.46 (1H, d, J = 14.3 Hz), 2.55 (3H, s), 3.90-4.09 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.82 (1H, brs), 6.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.23 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１３４
2-{3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）N-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)ホルムアミド
ギ酸（12 mL）に無水酢酸（12 mL）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミン（8.8 g）を０℃で１０分間かけて徐々に加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にＩＰＥ（50 mL）およびヘキサン（50 mL）を加え、室温で３０分間撹拌した。得られた固体をろ取して標題化合物（8.1 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.94-4.08 (3H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, brs), 8.39-8.56 (2H, m).
Ｂ）6-ブロモ-2-メトキシ-3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン
N-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)ホルムアミド（8.0 g）、炭酸セシウム（20.1 g）およびヨウ化カリウム（580 mg）のＤＭＦ（40 mL）混合液に1-クロロプロパン-2-オン（4.13 mL）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸（50 mL）および酢酸アンモニウム（26.7 g）を加え、１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去し、水を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（4.72 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, s).
Ｃ）6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニトリル
窒素雰囲気下、6-ブロモ-2-メトキシ-3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン（25 g）およびシアン化亜鉛（16.4 g）のＤＭＦ（250 mL）中混合液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（2.16 g）を室温で加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび１０％ アンモニア水溶液で希釈した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後乾燥し、標題化合物（17.5 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 215.1.
Ｄ）ナトリウム6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボキシラート
6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニトリル（17.5 g）のエタノール（300 mL）中混合液に８Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（51.2 mL）を室温で加え、還流下で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出物をろ取した。エタノールで洗浄した後乾燥し、標題化合物（17.5 g）を得た。
MS (ESI+), found: 234.1.
Ｅ）ベンジル2-{[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシラート
ナトリウム 6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボキシラート（12.7 g）、ベンジル ヒドラジンカルボキシラート（9.10 g）およびＨＯＢｔ（7.4 g）のＤＭＦ（250 mL）中混合液にＷＳＣ（8.50 g）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）、水（400 mL）および飽和食塩水溶液（200 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄した後乾燥し、標題化合物（14.6 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 382.2.
Ｆ）6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボヒドラジド
窒素雰囲気下、ベンジル 2-{[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシラート（14.6 g）のメタノール（150 mL）およびＴＨＦ（100 mL）中混合液に５％ パラジウム-炭素（1.5 g）を室温で加え、水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。窒素雰囲気下、触媒をろ別し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣のエタノール（200 mL）およびＴＨＦ（400 mL）中混合液に５％ パラジウム-炭素（1.5 g）を室温で加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。窒素雰囲気下、触媒をろ別し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後乾燥し、標題化合物（3.9 g）を得た。母液の溶媒を減圧下留去し、残渣をろ取した。酢酸エチルで洗浄した後乾燥し、標題化合物（2.6 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 248.1.
Ｇ）エチル3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（3.5 g）のアセトニトリル（100 mL）中混合液にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム（3.0 g）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボヒドラジド（5.0 g）を室温で加え、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（100 mL）を室温で加え、還流下で２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣にアセトニトリル（100 mL）を室温で加え、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。同様に合成した別ロットの残渣を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（3.1 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.2.
Ｈ）エチル 8-クロロ-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
窒素雰囲気下、エチル 3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（3.1 g）のＤＭＦ（30 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60 %、0.34 g）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にN-クロロスクシンイミド（1.14 g）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.9 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 417.1.
Ｉ）エチル3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
3,4,5-トリフルオロフェノール（0.31 g）および炭酸カリウム（0.80 g）のＤＭＦ（16 mL）中混合液にエチル 8-クロロ-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（0.80 g）を室温で加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（0.42 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 529.2.
Ｊ）2-{3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
窒素雰囲気下、エチル 3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（0.42 g）のＴＨＦ（4 mL）中混合液にメチルマグネシウムブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、3.97 mL）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（0.30 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.99-2.08 (1H, m), 2.22-2.28 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.47 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.23-4.38 (1H, m), 4.95 (1H, brs), 5.06 (1H, d, J = 12.9 Hz), 6.53 (2H, dd, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.07 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, s).
実施例１３５
2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ）エチル8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
3,4-ジフルオロフェノール（59 mg）および炭酸カリウム（0.18 g）のＤＭＦ（4 mL）中混合液にエチル 8-クロロ-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（0.18 g）を室温で加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（0.11 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 511.2.
Ｂ）2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
窒素雰囲気下、エチル 8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（0.11 g）のＴＨＦ（1 mL）中混合液にメチルマグネシウムブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、1.06 mL）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶を行い標題化合物（9.8 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.98-2.11 (1H, m), 2.15-2.23 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.39-2.49 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.21-4.34 (1H, m), 4.94 (1H, brs), 4.97-5.07 (1H, m), 6.51-6.58 (1H, m), 6.73 (1H, ddd, J = 11.6, 6.9, 2.6 Hz), 6.82-6.93 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１４０
2-{8-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルファニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)エチル 8-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルファニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（500 mg）および炭酸カリウム（497 mg）のＤＭＦ（6.0 mL）中混合液に、3,4-ジフルオロベンゼンチオール（0.133 mL）を加えて、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（491 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 527.0.
Ｂ)2-{8-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルファニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例９２の工程Ｂと同様の方法により、標題化合物を得た。
実施例１４１
2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)エチル 8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（671 mg）、3,5-ジフルオロフェノール（220 mg）、炭酸カリウム（667 mg）およびＤＭＦ（6 mL）の混合物を１００℃で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル）で精製後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（317 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 511.1.
Ｂ)2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
窒素雰囲気下、エチル 8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（317 mg）のＴＨＦ（6.2 mL）中混合液にメチルマグネシウムブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、3.10 mL）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（254 mg）を得た。
実施例１４３
2-{8-[3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェノキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)エチル 8-(4-フルオロ-3-ホルミルフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
実施例９２の工程Ａと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 521.2.
Ｂ)エチル 8-[3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェノキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル8-(4-フルオロ-3-ホルミルフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（350 mg）のアセトニトリル（1.7 mL）中混合液に三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（1.8 mL）を０℃で加えた。反応混合物にメタノールを１滴加えて、窒素雰囲気下、室温で週末撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）およびシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル）で精製し、標題化合物（78 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 543.2.
Ｃ)2-{8-[3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェノキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例９２の工程Ｂと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例１４４
2-{3-[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)エチル 3-メトキシ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート
エチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾアート（5.00 g）のピリジン（20 mL）中混合液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（4.60 mL）を、０℃で加え、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。反応混合物を６Ｎ 塩酸および氷の混合物に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去して、標題化合物（8.37 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.0.
Ｂ)エチル 3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾアート
実施例１７４の工程Ｂと同様の方法により、エチル 3-メトキシ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート（8.37 g）および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（5.00 g）から標題化合物（6.07 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 261.1.
Ｃ)3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
実施例１６７の工程Ｂと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 233.0.
Ｄ)3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾヒドラジド
実施例３の工程Ｅと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 247.1.
Ｅ)エチル 3-[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
実施例４７の工程Ａと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 382.4.
Ｆ)エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
実施例８２と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 416.1.
Ｇ)2-{3-[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例９９と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例１４７
2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}エタノール
Ａ){3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メタノール
実施例５２と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 487.2.
Ｂ)3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルバルデヒド
実施例９１の工程Ｃと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.07-2.50 (4H, m), 2.55 (3H, s), 3.99-4.15 (4H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 6.73-6.86 (1H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.81-7.87 (1H, m), 10.05 (1H, s).
Ｃ)2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}エタノール
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルバルデヒド（150 mg）および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン（0.137 mL）のＴＨＦ（1.5 mL）中混合液に、ＴＢＡＦ（1M ＴＨＦ溶液、0.062 mL）を、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌後、１Ｎ 塩酸（3 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して標題化合物（38.8 mg）を得た。
実施例１５０
(6RS, 8RS or 6RS, 8SR)-2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)ジエチル (2-シアノプロピル)プロパンジオアート
実施例３２の工程Ｃと同様の方法により、マロン酸ジエチル（2.00 g）および2-メチルプロパ-2-エンニトリル（1.0 mL）から標題化合物（893 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.33 (6H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.07-2.25 (2H, m), 2.70-2.84 (1H, m), 3.55-3.61 (1H, m), 4.14-4.31 (4H, m).
Ｂ)エチル 5-メチル-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート
実施例３２の工程Ｄと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.06 (3H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.63-2.28 (3H, m), 2.87-3.07 (1H, m), 3.24-3.48 (2H, m), 4.14-4.32 (2H, m), 6.21 (1H, brs).
Ｃ)エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
実施例４７の工程Ａと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 397.2.
Ｄ)エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
実施例８２と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 431.2.
Ｅ)エチル 8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
実施例９２の工程Ａと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 525.2.
Ｆ)エチル (6RS, 8RS or 6RS, 8SR)-8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（247 mg）をＨＰＬＣ（カラム：L-column2、移動相：水／アセトニトリル（10 mM 炭酸水素アンモニウム含有系））にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（88.4 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 525.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.08 (1H, dd, J = 13.3, 12.5 Hz), 2.38-2.52 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.62-2.70 (1H, m), 3.60 (1H, dd, J = 12.1, 11.0 Hz), 4.03 (3H, s), 4.11-4.20 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.87-7.13 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Ｇ)(6RS, 8RS or 6RS, 8SR)-2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例９２の工程Ｂと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.93 (1H, dd, J = 14.8, 12.9 Hz), 2.11-2.26 (1H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.12 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.94-4.02 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.63 (1H, s), 6.30-6.38 (1H, m), 6.44-6.53 (1H, m), 6.89-7.00 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１５１
(6RS, 8SR or 6RS, 8RS)-2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)エチル (6RS, 8SR or 6RS, 8RS)-8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（247 mg）をＨＰＬＣ（カラム：L-column2、移動相：水／アセトニトリル（10 mM 炭酸水素アンモニウム含有系））にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（94.0 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 525.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (1H, dd, J = 13.7, 12.4 Hz), 2.55 (3H, s), 2.57-2.78 (2H, m), 3.64 (1H, t, J = 12.1 Hz), 4.02 (3H, s), 4.22-4.43 (3H, m), 6.86-7.10 (3H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Ｂ)(6RS, 8SR or 6RS, 8RS)-2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例９２の工程Ｂと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.82 (1H, dd, J = 14.4, 12.5 Hz), 2.11-2.28 (1H, m), 2.31-2.40 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.54 (1H, t, J = 12.5 Hz), 4.05 (3H, s), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.9 Hz), 4.74 (1H, brs), 6.52-6.61 (1H, m), 6.61-6.71 (1H, m), 6.83-6.95 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１５２
［Ａ法］
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（300 mg）をＳＦＣ（カラム：CHIRALCEL ODH（商品名）、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素／2-プロパノール = 770／230）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（89.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.96-2.10 (1H, m), 2.20-2.28 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.38-2.48 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.30 (1H, ddd, J = 13.7, 11.0, 6.3 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.02-5.12 (1H, m), 6.53 (2H, dd, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.03 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz).
［Ｂ法］
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)エチル (8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル(3S)-2-(メチルスルファニル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシラート（702 mg）および6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボヒドラジド（500 mg）に酢酸（3 mL）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル）で精製した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（1.02 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 529.3.
Ｂ) 2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
メチルマグネシウム ブロミド（1 M ＴＨＦ溶液、35.9 mL）のＴＨＦ（35 mL）中混合液にエチル (8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（6.33 g）のＴＨＦ（35 mL）中混合液を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、さらに酢酸エチル／tert-ブチルメチルエーテル／ヘキサンから再結晶して標題化合物（4.90 g）を得た。
実施例１５３
2-{(8S)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（300 mg）をＳＦＣ（カラム：CHIRALCEL ODH（商品名）、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素／2-プロパノール = 770／230）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（103 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 2.19-2.28 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.37-2.47 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.30 (1H, ddd, J = 13.7, 10.9, 6.5 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.02-5.13 (1H, m), 6.53 (2H, dd, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.03 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１５５
光学活性な2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（160 mg）をＳＦＣ（カラム：CHIRALCEL IC（商品名）、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール = 740/260）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（80 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.02-2.17 (3H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.91-4.08 (4H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.81 (1H, brs), 6.33 (2H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.49 (1H, tt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１５６
光学活性な2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（160 mg）をＳＦＣ（カラム：CHIRALCEL IC（商品名）、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール = 740/260）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（80 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.02-2.17 (3H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.92-4.07 (4H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.82 (1H, brs), 6.33 (2H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.48 (1H, tt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１５７
光学活性な2-{8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（210 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL IC（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 300/700）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（90.8 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, s), 1.62 (3H, brs), 1.98-2.11 (1H, m), 2.20-2.29 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.39-2.51 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.23-4.37 (1H, m), 4.96 (1H, brs), 5.04 (1H, dd, J = 13.9, 4.1 Hz), 6.87-6.98 (2H, m), 6.97-7.11 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１５８
光学活性な2-{8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（210 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALCEL IC（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 300/700）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（54.9 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, s), 1.68 (3H, s), 2.03-2.16 (1H, m), 2.22-2.56 (6H, m), 4.15 (3H, s), 4.35 (1H, ddd, J = 13.7, 12.3, 5.4 Hz), 5.02 (1H, s), 5.09 (1H, dd, J = 13.7, 4.7 Hz), 6.91-7.02 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.09-7.16 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１６２
2-{3-[2-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)5-(4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール
実施例３の工程Ｃと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 242.0.
Ｂ)2-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル
5-(4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール（1.12 g）およびシアン化亜鉛（ＩＩ）（0.327 g）のＤＭＦ（10 mL）中混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（212 mg）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（182 mg）を室温で加え、窒素雰囲気下、１３０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（902 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 233.1.
Ｃ)2-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸
実施例７３の工程Ｅと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 252.1.
Ｄ)2-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド
実施例３の工程Ｅと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 266.2.
Ｅ)エチル 2-チオキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート
実施例３２の工程Ｅと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 334.0.
Ｆ)エチル 3-[2-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
実施例３２の工程Ｆと同様の方法により、2-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド（400 mg）およびエチル 2-チオキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート（503 mg）から標題化合物（634 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 547.3.
Ｇ)2-{3-[2-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例３２の工程Ｇと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例１６３
2-{3-[3-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)3-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(5.5 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）(393 mg）、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(476 mg)および亜鉛粉末（169 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（20 mL）中混合液に、シアン化亜鉛（ＩＩ）（1.5 g）を室温で加え、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水およびアンモニア水を加えた。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（3.84 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 203.1.
Ｂ)2-{3-[3-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例７３の工程Ｅ、実施例３の工程Ｅ、および実施例３２の工程ＥからＧと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例１６５
2-{3-[4-(4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシフェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)メチル 4-フルオロ-3-メトキシベンゾアート
4-フルオロ-3-メトキシ安息香酸（2.33 g）および硫酸（0.2 mL）のメタノール（20 mL）中混合物を１０時間加熱還流後、室温に冷却した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を減圧下留去後、残渣に水を加えた。生じた沈殿物をろ取し、標題化合物（2.31 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.03-7.16 (1H, m), 7.57-7.69 (2H, m).
Ｂ)メチル 4-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシベンゾアート
メチル 4-フルオロ-3-メトキシベンゾアート（2.13 g）、4-ブロモ-1H-イミダゾール（3.74 g）および炭酸カリウム（4.80 g）のＤＭＦ（20 mL）中混合物を１００℃で終夜撹拌し、室温に冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（0.580 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 311.0.
Ｃ)4-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシ安息香酸
メチル 4-フルオロ-3-メトキシベンゾアート（2.13 g）、4-ブロモ-1H-イミダゾール（3.74 g）および炭酸カリウム（4.80 g）のＤＭＦ（20 mL）中混合液を１００℃で終夜撹拌し、室温に冷却後、酢酸エチルと水を加えた。水層を分離後、６Ｎ 塩酸で酸性（pH = 3〜4）にし、生じた沈殿物をろ取して、標題化合物（1.92 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 297.0.
Ｄ)メチル 4-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシベンゾアート
4-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシ安息香酸（1.90 g）のトルエン（20 mL）)およびメタノール（5 mL）中混合液に、トリメチルシリルジアゾメタン（2 M ヘキサン溶液、3.84 mL）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にトリメチルシリルジアゾメタン（2 M ヘキサン溶液、0.96 mL）を加え、１時間撹拌した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、標題化合物（1.32 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 311.2.
Ｅ)メチル 4-(4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシベンゾアート
メチル4-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシベンゾアート（1.72 g）および塩化銅（Ｉ）（5.47 g）のＤＭＳＯ（50 mL）中混合液を、窒素雰囲気下、１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液の有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（26 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 267.0.
Ｆ)4-(4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシベンゾヒドラジド
メチル4-(4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシベンゾアート（25.5 mg）のメタノール（1 mL）中混合液にヒドラジン一水和物（0.019 mL）を室温で加え、６０℃で終夜撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（12.7 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 267.0.
Ｇ)2-{3-[4-(4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシフェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例３２の工程ＦからＧと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例１６６
2-{3-[3-フルオロ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)3-フルオロ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル
実施例１６３の工程Ａと同様の方法により、5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール（5.00 g）から標題化合物（3.75 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 203.2.
Ｂ)2-{3-[3-フルオロ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例７３の工程Ｅ、実施例３の工程Ｅ、および実施例３２の工程ＥからＧと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例１６７
2-{3-[3-(ベンジルオキシ)-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)3-(ベンジルオキシ)-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（60 %、2.1 g）のＤＭＦ（35 mL）中混合液にベンジルアルコール（5.61 g）を０℃で加えて、３０分間撹拌した。この反応混合物に、3-フルオロ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル（3.50 g）を０℃で加えて、室温で１時間撹拌後、水で希釈した。生じた沈殿物をろ取した後、水で洗浄して、標題化合物（5.20 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 291.1
Ｂ)3-(ベンジルオキシ)-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸
3-(ベンジルオキシ)-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル（3.00 g）および８Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（0.39 mL）のｎ−ブチルアルコール（15 mL）中混合液を１００℃で終夜撹拌後、室温に冷却した。溶媒を減圧下留去後、残渣を６Ｎ 塩酸で酸性にした。生じた沈殿物をろ取した後、水で洗浄して、標題化合物（3.12 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 310.1.
Ｃ)2-{3-[3-(ベンジルオキシ)-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例３の工程Ｅ、および実施例３
２の工程ＥからＧと同様の方法により、3-(ベンジルオキシ)-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸から標題化合物を得た。
実施例１６８
5-[8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-8-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]-2-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェノール
2-{3-[3-(ベンジルオキシ)-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール（100 mg）および５％ パラジウム−炭素（100 mg）のメタノール（1.5 mL）中混合液を、水素雰囲気下、室温で４５分間撹拌後、セライトを用いてろ過して、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（58.1 mg）を得た。
実施例１６９
2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-エトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
5-[8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-8-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]-2-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェノール（41.1 mg）および炭酸カリウム（24 mg）のＤＭＦ（0.43 mL）中混合液に、ヨードエタン（60μL）を室温で加えて、終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（38.1 mg）を得た。
実施例１７２
2-{3-[6-メトキシ-5-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)2,6-ジクロロ-3-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ピリジン
実施例３の工程ＡからＣと同様の方法により、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸から標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 229.0.
Ｂ)6-クロロ-2-メトキシ-3-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ピリジン
2,6-ジクロロ-3-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ピリジン(2.22 g)のメタノール（25 mL）中混合液に、ナトリウムメトキシド（5M メタノール溶液、1.9 mL）を室温で加え、窒素雰囲気下、週末撹拌した。反応混合物を濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、ＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、移動相：ヘキサン/2-プロパノール）にて分取し、標題化合物（867 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 225.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz).
Ｃ)6-メトキシ-5-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ピリジン-2-カルボニトリル
実施例１６２の工程Ｂと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 216.1.
Ｄ)6-メトキシ-5-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ピリジン-2-カルボン酸
実施例１６７の工程Ｂと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (3H, s), 4.09 (3H, s), 7.61 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 13.15 (1H, brs).
Ｅ)2-{3-[6-メトキシ-5-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例７３の工程Ｅ、実施例３の工程Ｅ、および実施例３２の工程ＥからＧと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例１７４
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル
4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル（14.0 g）、塩化1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）（2.89 g）、酢酸カリウム（20.6 g）およびビス（ピナコラト）ジボロン（26.7 g）のＤＭＦ（300 mL）中混合液を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌後、８５℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（17.2 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (12H, s), 7.32 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 6.0, 7.6 Hz).
Ｂ)3-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンゾニトリル
3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル（14.0 g）、4-ブロモ-2-メチルピリジン（5.84 mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（5.24 g）および２Ｎ 炭酸ナトリウム水溶液（91 mL）の1,2-ジメトキシエタン（20 mL）中混合液を、窒素雰囲気以下、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（6.41 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (3H, s), 7.27 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.57-7.58 (2H, m), 8.62 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Ｃ)3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンゾヒドラジド2塩酸塩
実施例７３の工程ＤからＧと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 258.2.
Ｄ)2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例３２の工程ＦからＧと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例１７７
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール 1リン酸塩
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール(1.0 g)の2-プロパノール(4 mL)中混合液にリン酸(0.27 g)の2-プロパノール(2 mL)中混合液を５０℃で加え、３０分間撹拌した。反応混合物にＩＰＥ(6 mL)を５０℃で加え、３０分間撹拌した。反応混合物にＩＰＥ(2 mL)を室温で加え、３０分間撹拌した。結晶をろ取し、ＩＰＥ(2 mL)で洗浄後、乾燥させて、標題化合物(1.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (6H, d, J = 5.1 Hz), 2.02-2.44 (6H, m), 4.03 (3H, s), 4.15-4.32 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.73 (2H, dd, J = 9.6, 6.2 Hz), 7.34 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.04-8.08 (1H, m).
Anal. Calcd for C25H25N6O3F3-H3PO4: C, 49.02; H, 4.61; N, 13.72. Found: C, 48.80; H, 4.84; N, 13.16.
実施例１７８
2-{3-[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ)エチル 3-(4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル3-[3-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（235 mg）、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（245 mg）およびトリエチルアミン（0.127 mL）のＤＭＦ（1.8 mL）中混合液を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（232 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 647.2.
Ｂ)エチル 3-[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
実施例１６８と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 499.1.
Ｃ)2-{3-[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例９２の工程Ｂと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例１８１
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
Ａ) エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
3,4,5-トリフルオロアニリン(2.1 g)にエチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1 g）を室温で加え、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（719 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 528.2.
Ｂ)2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例９２の工程Ｂと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例１８２
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
Ａ)エチル 1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート
水素化ナトリウム（60 %、59.6 mg）のＤＭＦ（5 mL）中混合液に、エチル 2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート（430 mg）を、窒素雰囲気下、０℃で加えて、３０分間撹拌した。反応混合物に、4-メトキシベンジルクロリド（0.221 mL）を加えて、０℃で３０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（352 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 438.2.
Ｂ)1-(4-メトキシベンジル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-2-オン
エチル1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート（352 mg）および１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（1.6 mL）のＴＨＦ（3 mL）中混合液を室温で２日間撹拌後、１Ｎ 塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、白色結晶をろ別した後に、ろ液を濃縮した。残渣および白色結晶のトルエン（3 mL）中混合液を１００℃で１時間撹拌後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（252 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 366.2.
Ｃ)1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-2-オン
1-(4-メトキシベンジル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-2-オン（250 mg）のＴＨＦ（5 mL）中混合液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（1 M ＴＨＦ溶液、0.821 mL）を、窒素雰囲気下、−７８℃で加え、３０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチルのＴＨＦ（1 mL）中混合液を加え、窒素雰囲気下、−７８℃で３０分間撹拌後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（89 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 380.2.
Ｄ)3-メチル-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-2-オン
1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-2-オン（76.2 mg）のアセトニトリル（1 mL）中混合液に、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（275 mg）の水（1 mL）中混合液を室温で加えて、終夜撹拌した後に、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（110 mg）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、不溶物をろ去した。有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル）、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（30.1 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.56 (3H, s), 1.78-1.97 (2H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.20-2.34 (1H, m), 3.28-3.50 (2H, m), 6.12 (1H, brs), 6.57-6.74 (2H, m).
Ｅ)3-メチル-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-2-チオン
実施例３２の工程Ｅと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72 (3H, s), 1.81-1.94 (1H, m), 1.94-2.08 (1H, m), 2.16 (1H, dd, J = 12.9, 5.2 Hz), 2.26-2.39 (1H, m), 3.31-3.60 (2H, m), 6.56-6.82 (2H, m), 8.22 (1H, brs).
Ｆ)3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
実施例３２の工程Ｆと同様の方法により、3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド（25.7 mg）および3-メチル-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-2-チオン（28.6 mg）から標題化合物（7.2 mg）を得た。
実施例１８６
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-7-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル}プロパン-2-オール
Ａ)5-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール
5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール（10 g）のＤＭＦ（80 mL）中混合液に、ナトリウムメトキシド（28％ メタノール溶液、11.3 g）を０℃で加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却後、水で希釈して、生じた固体をろ取して標題化合物（10.4 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 268.0.
Ｂ)5-[4-(5-クロロペンタ-1-イン-1-イル)-2-メトキシフェニル]-2-メチル-1,3-オキサゾール
5-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール（6.00 g）、5-クロロペンタ-1-イン（4.74 mL）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）（1.57 g）、ヨウ化銅（Ｉ）（426 mg）およびトリエチルアミン（60 mL）の混合物を７０℃で３時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、セライトを用いてろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（4.85 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 290.1.
Ｃ)エチル 2-アミノ-7-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]ヘプタ-6-イノアート
5-[4-(5-クロロペンタ-1-イン-1-イル)-2-メトキシフェニル]-2-メチル-1,3-オキサゾール（500 mg）、エチル N-(ジフェニルメチレン)グリシナート（461 mg）、炭酸カリウム（1.2 g）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（637 mg）のアセトニトリル（5 mL）中混合液を、アルゴン雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加えて、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣および６Ｎ 塩酸（0.5 mL）のアセトニトリル（5 mL）中混合液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（362 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 357.2.
Ｄ)エチル 2-アジド-7-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]ヘプタ-6-イノアート
アジ化ナトリウム（1.3 g）、水（5 mL）およびトルエン（5 mL）の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.68 mL）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、トルエンで抽出し、トリフルオロメタンスルホニル アジドのトルエン溶液を得た。このトリフルオロメタンスルホニル アジドのトルエン溶液を、エチル 2-アミノ-7-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]ヘプタ-6-イノアート（1.80 g）、炭酸水素ナトリウム（1.7 g）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物の水（15 mL）／エタノール（45 mL）中混合液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（1.40 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.1.
Ｅ)エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボキシラート
エチル 2-アジド-7-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]ヘプタ-6-イノアート（1.40 g）のクロロベンゼン（28 mL）中混合液を、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（1.34 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.1.
Ｆ)エチル 7-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボキシラート
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボキシラート（1.00 g）のＴＨＦ（52 mL）中混合液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（1 M ＴＨＦ溶液、3.14 mL）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌後、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物にN-クロロスクシンイミド（419 mg）を、０℃で加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（1.40 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 417.1.
Ｇ)2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-7-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル}プロパン-2-オール
実施例９９と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例１８７
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール 1(+)-マンデル酸塩
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール（0.50 g）のエタノール（2 mL）中混合液に(+)-マンデル酸（148 mg）のエタノール（1 mL）中混合液を室温で加えた。反応混合物にヘキサン／ＩＰＥを室温で加え、３時間撹拌後、結晶をろ取し、乾燥させて、標題化合物（0.55 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (6H, d, J = 5.1 Hz), 2.06-2.41 (6H, m), 4.03 (3H, s), 4.17-4.30 (1H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.74 (2H, dd, J = 9.6, 6.4 Hz), 7.24-7.38 (4H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.92-7.96 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.03-8.08 (1H, m).
実施例１９１
光学活性な2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-7-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-7-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（86 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（34 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, s), 1.48-1.65 (4H, m), 1.98-2.27 (2H, m), 2.43-2.59 (4H, m), 2.87 (1H, ddd, J = 17.2, 11.9, 5.7 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 16.4, 3.2 Hz), 4.06 (3H, s), 4.54 (1H, s), 6.22-6.33 (2H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１９２
光学活性な2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-7-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-7-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル}プロパン-2-オールのラセミ体（86 mg）をＨＰＬＣ（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（39 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, s), 1.49-1.64 (4H, m), 1.99-2.11 (1H, m), 2.13-2.27 (1H, m), 2.42-2.59 (4H, m), 2.79-2.97 (1H, m), 3.16-3.29 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.52 (1H, s), 6.28 (2H, dd, J = 8.5, 5.9 Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１９４
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール 0.67リン酸塩
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール 1リン酸塩（213.4 g）にエタノール（350 mL）を加え、６０℃で溶解させ、不溶物をろ去した。ろ液に2-プロパノール（700 mL）を６０℃で加え、３０分間撹拌後、０℃で３０分間撹拌した。結晶をろ取し、2-プロパノール（250 mL）で洗浄後、減圧下６０℃で乾燥させて標題化合物（184 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (6H, d, J = 5.3 Hz), 2.04-2.41 (6H, m), 4.03 (3H, s), 4.23 (1H, ddd, J = 13.7, 9.9, 4.1 Hz), 4.78-4.89 (1H, m), 6.73 (2H, dd, J = 9.5, 6.3 Hz), 7.33 (1H, t, J = 1.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.03-8.08 (1H, m).
Anal. Calcd for C25H25N6O3F3-0.67H3PO4: C, 51.76; H, 4.69; N, 14.49. Found: C, 51.38; H, 4.79; N, 14.31.
実施例１９５
エチル8-[6-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2,3,4-トリフルオロフェノキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
Ａ)2,3,4-トリフルオロフェニル アセタート
2,3,4-トリフルオロフェノール（5.2 g）および無水酢酸（3.98 mL）のＴＨＦ（50 mL）中混合液に、トリエチルアミン（5.87 mL）を室温で加え、１時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に水および酢酸エチルを加えて、有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物（6.70 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 6.86-6.97 (1H, m), 6.98-7.10 (1H, m).
Ｂ)1-(3,4,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン
2,3,4-トリフルオロフェニル アセタート（6.70 g）および塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（14.10 g）の混合物を１７０℃で３０分間撹拌し、０℃に冷却後、反応混合物に水および６Ｎ 塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（5.50 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.64 (3H, d, J = 5.2 Hz), 6.45 (1H, brs), 7.50 (1H, ddd, J = 10.8, 6.0, 2.2 Hz).
Ｃ)(2,3,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)酢酸
1-(3,4,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（7.5 g）、p-トルエンスルホン酸一水和物（0.375 g）、モルホリン（10 mL）および硫黄（2.0 g）の混合物を１２０℃で５時間撹拌し、室温に冷却後、反応混合物に塩酸（20 mL）および酢酸（20 mL）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、室温に冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（6.0 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.56 (2H, s), 7.03 (1H, ddd, J = 11.2, 6.7, 2.2 Hz), 10.64 (1H, brs), 12.51 (1H, brs).
Ｄ)エチル (3,4,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)アセタート
(2,3,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)酢酸（6.0 g）、硫酸（0.016 mL）およびエタノール（50 mL）の混合物を８０℃で終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（5.6 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.60 (2H, d, J = 1.4 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.62-6.16 (1H, m), 6.78 (1H, ddd, J = 10.4, 6.1, 2.5 Hz).
Ｅ)エチル 8-[6-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2,3,4-トリフルオロフェノキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル(3,4,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)アセタート（1.77 g）のエタノール（15 mL）中混合液に、ナトリウムエトキシド（0.514 g）を窒素雰囲気下、室温で加え、３０分間撹拌した。反応混合物にエチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（3 g）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（2 g）を得た。
実施例１９７
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール 1ゲンチジン酸塩
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール（0.50 g）のエタノール（1.5 mL）中混合液にゲンチジン酸（150 mg）のエタノール（1 mL）中混合液を室温で加えた。反応混合物にＩＰＥ／ヘプタンを室温で加え、３時間撹拌した。結晶をろ取し、乾燥させて、標題化合物（0.44 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (6H, d, J = 4.9 Hz), 2.06-2.44 (6H, m), 4.03 (3H, s), 4.16-4.30 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.68-6.82 (3H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.8, 3.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.02-8.11 (2H, m).
上記の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表に示す。表中のＭＳは実測値を示す。
試験例１
初代神経細胞を用いたアミロイドβ産生抑制率の測定
初代神経細胞は、ラット胎児（日本クレア：ＳＤラット、胎生１７日齢）の大脳皮質より回収し、B27添加物、Ｌ−グルタミン、ペニシリン−ストレプトマイシンを含むneurobasal培地（Invitrogen社製）で50万個/mLに懸濁した。続いてポリＬリジンコート96ウエルプレート（住友ベークライト社製）に100μLずつ播種し、37℃、5% CO2で７日間培養した。培地を全量除去し、新しいneurobasal培地を75μL/wellで添加した。そこに評価対象化合物を各測定濃度の２倍になるように添加したneurobasal培地を75μL/wellずつ加え、３日間培養した。各ウェルから培養上清を回収し、適宜希釈して、BNT77抗体-BA27抗体（Aβ40用）、BNT77抗体-BC05抗体（Aβ42用）sandwich ELISAにかけ、Aβ40およびAβ42量を測定した。
化合物のアミロイドβ産生抑制率（％）は、以下の式により計算した。
（１−（化合物添加時のアミロイドβ産生量）／（化合物未添加時のアミロイドβ産生量））×１００
化合物のアミロイドβ５０％産生抑制率（IC50値）は、統計解析ソフト（ＳＡＳ前臨床パッケージ）を用い、化合物未添加時のアミロイド産生量を１００％とした時の５０％抑制を示す濃度として算出した。
また、培養上清回収後の細胞に新しいneurobasal培地を75μL/well添加し、約３０分間静値して室温に戻した。Cell-Titer Glo Luminescent Cell Viability Assay（Promega社製）を75μL/well加え、２分間振とうした後、約１０分間反応させ、発光強度を測定してATP量を指標とした細胞障害性を定量し、アミロイドβ産生抑制作用が細胞障害性に依存しないことを確認した。試験結果を表２に示す。
試験例２
初代神経細胞を用いたアミロイドβ産生抑制率の測定
［動物］
C57BL/6Jマウス（７〜１０週齢）を日本クレア株式会社から購入した。マウスをグループごとに飼育し、12時間明−12時間暗スケジュールに保った。全てのマウスに自由に餌と水を与えた。
［試験化合物］
各試験化合物を可溶化バッファー（［DMSO（Wako社製）］：[10% クレモホール（Nakarai社製）＋30% ポリエチレングリコール400（Wako社製）＋60% 2 mol/L クエン酸バッファー（Wako社製）]＝1：9）中で再構成し、10 mg/kgで経口投与した。
［Aβ ELISA］
試験化合物の経口投与の３時間後に、海馬を動物から単離した。海馬をプロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche社製、スイス）を含む、氷冷Tris抽出バッファー（50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.2、200 mmol/L 塩化ナトリウム、2 % プロテアーゼフリーウシ血清アルブミン、および0.01 % sodium merthiorate）中で均質化した。15,000 rpmで15分間遠心分離後、上清をtwo-site sandwich ELISAに付し、可溶性Aβの量を測定した。Aβ42を、Aβ11-28を認識するBNT77を捕捉抗体として、およびBC05-HRPを検出抗体としてそれぞれ用い、two-site sandwich ELISAにより定量化した。試験結果を表３に示す。
試験例３
CYP阻害活性の測定
インキュベーション混合液を以下の最終的な成分濃度で、総容量40μLで調製する：50 mmol/Lリン酸緩衝液（pH 7.4）、NADPH産生系（5 mmol/L MgCl2、0.5 mmol/L β-NADP+、5 mmol/Lグルコース-6-リン酸、および1.5 unit/mL グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ）、CYP発現ミクロソーム（2 nmol/L CYP2C8、4 nmol/L CYP2C9、2 nmol/L CYP2D6、または10 nmol/L CYP3A4；BD Biosciences）、基質（2 μmol/L アモジアキン、3 μmol/L ジクロフェナク、5 μmol/Lブフラロール、または25 μmol/Lテストステロン）、および10 μmol/L 試験化合物。基質および試験化合物を、それぞれメタノールおよびジメチルスルホキシドに溶解し、最終溶媒濃度がそれぞれ0.5 %になるようにインキュベーション混合液に添加する。27℃で60分間インキュベーションを行う。反応は、CYP発現ミクロソームを添加することで開始し、等量のアセトニトリルを添加することで停止する。遠心分離後、上清の一定量をLC/MS/MSの測定に供する。全てのインキュベーションは１回の実験につき3例で行う。CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6およびCYP3A4の活性は、それぞれ、N-デセチルアモジアキン（desethylamodiaquine）、4’-ヒドロキシジクロフェナク（hydroxydiclofenac）、1’-ヒドロキシブフラロール（hydroxybufuralol）および6β-ヒドロキシテストステロン（hydroxytestosterone）のピークにより決定する。試験化合物の活性は、試験化合物を含まないコントロールサンプルと比較した残存活性の百分率として表す。阻害値は以下の式により得られる：
阻害 %＝100 x （1 - 試験化合物の活性/コントロールの活性)
*試験化合物の活性：試験化合物を含むサンプルの活性
コントロールの活性：試験化合物を含まないコントロールサンプルの活性
試験例４
光毒性試験
BALB/c 3T3細胞を、37℃、5% CO2で、10% ウシ胎児血清、50 IU/mLペニシリンおよび50 μg/mLストレプトマイシンを補充したDMEMで培養する。細胞を2.5×103 cells/wellで、384ウェル白色プレートに播種し、10% ウシ胎児血清、2 mM L-グルタミン、１ mM ピルビン酸ナトリウム、50 IU/mLペニシリンおよび50 μg/mLストレプトマイシンを補充したDMEMで１日培養する。1 mM HEPESを補充したアール平衡塩類溶液（EBSS）中の試験化合物を化合物あたり２つの384ウェルプレートで、５つの異なる化合物の濃度により１時間プレインキュベートする。２つのプレートのうち１つを1.4〜1.7 mW/cm2（5〜6 J/cm2）で60分間照射し（+UV）、もう一方のプレートは暗所に維持する。両プレートにおいて、処理培地を培養培地と交換し、さらに24時間の培養の後、細胞の生存率を細胞のATP含量により決定する。細胞のATP含量は、Celltiter-Glo（登録商標）アッセイキット（プロメガ）により、製造者の使用説明書に従って測定する。ATP含量は以下の公式（fromula）により計算する。
ATP含量（コントロールの%）＝（試験化合物のRLU/1% DMSOのRLU）× 100
照射有りおよび無しにおいて得られる濃度反応をEC50値で比較する（即ち、1% DMSOを含むコントロールと比べて50%にまで細胞生存率が減少する濃度）。データの評価を可能にするために、光過敏因子（PIF）を計算する。PIF＝EC50（-UV）/ EC50（+UV）。いくつかの場合において、各試験濃度における照射有りおよび無しの間のATP含量の相違（コントロールの%）を計算し、光毒性の強さを最大値（差分最大値（Delta Max））により比較する。
試験例５
細胞毒性試験
HepG2細胞を、37℃、5% CO2で、10% ウシ胎児血清、50 IU/mLペニシリンおよび50 μg/mLストレプトマイシンを補充したDMEMで培養する。細胞を2×104 cells/wellで、96ウェル白色プレートに播種し、0.5% ウシ胎児血清、2 mM L-グルタミン、１ mM ピルビン酸ナトリウム、50 IU/mLペニシリンおよび50 μg/mLストレプトマイシンを補充したDMEMで試験化合物とともに１日培養する。細胞内ATP含量は、ATPlite（登録商標）-M（パーキンエルマー）を使用して、製造者の使用説明書に従い測定する。ATP含量は以下の公式により計算する。
ATP含量（コントロールの%）＝（化合物のRLU/1% DMSOのRLU）× 100
いくつかの場合において、Caspase-3/7の活性はCaspase-Glo（登録商標）3/7アッセイキット（プロメガ）により、製造者の使用説明書に従って測定する。Caspase-3/7の活性は以下の公式により計算する（n＝3）。
Caspase-3/7の活性（%）＝（化合物のRLU−1% DMSOのRLU）/（30 μMスタウロスポリンのRLU−1% DMSOのRLU）x 100
本発明化合物またはそのプロドラッグは、優れたアミロイドβ産生抑制作用を示すので、軽度認知障害、アルツハイマー病等の疾患の臨床上有用な予防薬または治療薬を提供することができる。また、本発明化合物またはそのプロドラッグは、薬効、低毒性、安定性、体内動態、ＣＹＰ阻害活性等の点で優れているので、医薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１０−１９７０６４および特願２０１１−１４３５４８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）：

    〔式中、
    環Ａは、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピラゾール環を示し、
    環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピリミジン環を示し、
    部分構造（１）：

    は、

    ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ置換基を示し、
    Ｌは、結合手、−Ｙ−、−Ｏ−、−ＹＯ−、−ＯＹ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＹＮＲａ−、−ＮＲａＹ−、−ＹＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯＹ−、−ＯＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯＯ−または−ＮＲbＣＯＮＲa−
    （式中、
    Ｙは、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を示し、
    Ｒａは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
    Ｒｂは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。)
    を示し、
    Ｒ３は、置換基を示し、
    ｎは０〜６の整数を示す。］
    を示す。〕
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基であり、
    Ｒ２が、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素環基、または置換されていてもよい複素環基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 環Ａが、置換されていてもよいオキサゾール環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 環Ａが、置換されていてもよいイミダゾール環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 環Ｂが、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. 部分構造（１）：

    が、

    （式中、各記号は請求項１と同意義を示す。）
    である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ１が、ヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ２が、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. Ｌが、−Ｏ−である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  10. 2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
  11. 2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
  12. 2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
  13. 2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
  14. 2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
  15. 2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
  16. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
  17. 軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療薬である、請求項１６記載の医薬。
  18. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有する、アミロイドβ産生抑制剤。
  19. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有する、γ−セクレターゼ調節剤。
  20. 哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるアミロイドβ産生抑制方法。
  21. 哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるγ−セクレターゼ調節方法。
  22. 哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物における軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防方法または治療方法。
  23. アミロイドβ産生抑制のための、請求項１記載の化合物またはその塩。
  24. γ−セクレターゼ調節のための、請求項１記載の化合物またはその塩。
  25. 軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療のための、請求項１記載の化合物またはその塩。
  26. アミロイドβ産生抑制のための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  27. γ−セクレターゼ調節のための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  28. 軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療のための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  29. 軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療薬の製造のための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
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