JP2013523790A

JP2013523790A - ３環系インダゾール化合物、その調製方法およびそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP2013523790A
Application number: JP2013503048A
Authority: JP
Inventors: アレッサンドラアリシマリア; カッツォーラニコラ; フルロッティグイド; ガッローネベアトリス; マガロガブリエッレ; マンガーノジョルジーナ
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 2010-04-08
Filing date: 2011-03-04
Publication date: 2013-06-17
Anticipated expiration: 2031-03-04
Also published as: CA2788762A1; BR112012023539A2; SG183168A1; US20130023524A1; JP5739980B2; CN102812028B; EA201291014A1; UA108747C2; US20150320763A1; HK1179962A1; GEP20135997B; RS53859B1; PL2556074T3; KR20130045239A; AU2011238054B2; WO2011124430A1; IL221244A; AR080835A1; CY1116246T1; PT2556074E

Abstract

３環系インダゾール化合物およびその薬学的に許容可能な酸付加塩、その使用、それらを調製する方法、その中間体およびそれを含む医薬組成物。３環系インダゾール化合物は下記の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｙ、Ｗ、ｍおよびｎは明細書に記載の意味を有する）を有する。

Description

本発明は、新規の３環系インダゾール化合物、その調製方法および中間体、それを含有する医薬組成物、ならびにその使用に関する。

特に、本発明は５−ＨＴ_２Ａ受容体に選択的親和性を有し、５−ＨＴ_２Ａ受容体を伴う多数の病状、例えば多数の中枢神経系の疾患ならびに胃腸系または循環系のいずれかの平滑筋の疾患を治療する際に有用な新規３環系インダゾール化合物に関する。また、前記受容体の活性は眼圧の調節、結果として緑内障の治療においても実用的である。

２Ａセロトニン受容体（５-ＨＴ_２Ａ）は、Ｇタンパク質にカップリングする受容体であり、多くの種が存在し、人体に広く分散している。受容体の活性化に起因するシグナルの伝達過程は、完全には解明されていない。この受容体の活性化は、これにカップリングしたＧタンパク質を介して、ホスホリパーゼＣ（ホスファチジルイノシトールジホスフェートの加水分解と、イノシトールトリホスフェートの生成を生じる）またはホスホリパーゼＡ２（アラキドン酸の放出をもたらす）等の様々な酵素の活性化を引き起こす。該受容体の応答は、さらに、細胞中へのカルシウムイオン（Ｃａ^２＋）の流束をもたらし、タンパク質キナーゼＣ等の機能性タンパク質の活性化をもたらす。該受容体は、中枢神経系、血管および胃腸管平滑筋の細胞ならびに血小板に存在する。

国際公開第２００８０６１６８８号には、５−ＨＴ_２受容体、様々な受容体サブタイプに関して選択的活性を有する２−アルキル−インダゾール化合物、５−ＨＴ_２Ｃ受容体と比較して５−ＨＴ_２Ａ受容体に好ましい親和性を有する化合物が記載されている。

他の化合物は５−ＨＴ_２Ａ受容体、パーキンソン病等の精神疾患の治療のための臨床試験フェーズＩＩＩを経たピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）、共に不眠症の治療のための臨床試験フェーズＩＩＩを経たエプリバンセリン（ＳＲ４６３４９）およびボリナンセリン（Ｍ１００９０７）に好ましい親和性を有することが知られている。

５−ＨＴ_２Ａ受容体は、多数の中枢神経系の疾患、例えば睡眠障害（Popa D. et al., J Neurosci.2005; 25(49):11231 -11238）、統合失調症（Kapur S et al., Am J Psychiatry.1996; 153:466-476）、不安神経症（Van Oekelen D et al., Life Sci.2003; 72(22):2429-2449）等の中枢神経系の疾患ならびに胃腸系（Briejer MR et al., Neurogastroenterol Motil.1997; 9(4):231 -237）または心臓血管系（Nagatomo T et al., Pharmacol Ther.2004; 104(1):59-81）のいずれかの平滑筋疾患に関連する。

また、５−ＨＴ_２Ａ受容体の選択的親和性を有する化合物は、眼圧を調節するため、結果として緑内障等の病状の治療に有効である(Jesse A. May et al., J Pharmacol Exp Ther.2003; 306(1):301-309)。

国際公開第２００６０５０８０３号は、有用植物の培養における有害植物に選択的に対抗するか、植物の成長を調節するための２環系または３環系インダゾール化合物およびその塩を開示する。

国際特許第２００８０６１６８８号国際公開第２００６０５０８０３号

Popa D. et al., J Neurosci.2005; 25(49):11231 -11238 Kapur S et al., Am J Psychiatry.1996; 153:466-476 Van Oekelen D et al., Life Sci.2003; 72(22):2429-2449 Briejer MR et al., Neurogastroenterol Motil.1997; 9(4):231 -237 Nagatomo T et al., Pharmacol Ther.2004; 104(1):59-81 Jesse A. May et al., J Pharmacol Exp Ther.2003; 306(1):301-309 Bonhaus DW, Bach C, DeSouza A, Rich Salazar FH, Matsuoka BD, Zuppan P, Chan HW and Eglen RM (1995) in "The pharmacology and distribution of human 5- hydroxytryptamine 2B (5-HT2B) receptor gene products:comparison with 5-HT2A and 5-HT2C receptors".Br. J. Pharmacol. 115:622- 628 Cheng Y. and Prussof W.H. (1973) "Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (150) of an enzyme reaction." Biochem. Pharmacol. 22: 3099- 3108 Wolf W.A. and Schutz J.S. (1997) in "The serotonin 5-HT2c receptor is a prominent serotonin receptor in basal ganglia:evidence from functional studies on serotonin-mediated phosphoinositide hydrolysis." J. Neurochem. 69:1449-1458 Sztanke K., Fidecka S., Kedzierska E., Karczmarzyk Z., Pihlaja K., Matosiuk D. (2005) in "Antionociceptive activity of new imidazole carbonyl derivatives. Part 4. Synthesis and pharmacological activity of 8-aryl-3,4-dioxo-2H,8H-6,7- dihydrimidazo[2, 1c][1,2,4]triazine" Eur. J. Med. Chem. 40:127-134 Corne S.J., Pickering R.W., Warner B.T. (1963) "A method for assessing the effects of drugs on the central actions of 5- hydroxytryptamine." Br. J. Pharmacol. Chemother. 20: 106-120

出願人は、驚くべきことに５−ＨＴ_２Ａ受容体に選択的親和性を有する、新規の３環系インダゾールアミド化合物を見出した。

さらに、出願人は新規の３環系インダゾールアミド化合物が、５−ＨＴ_２Ａ受容体と比較して、５−ＨＴ_２ｃ受容体と非常に低い選択的親和性を有することを見出した。

この生物学的活性は、既知の３環系インダゾール化合物、例えば上記の国際公開第２００６０５０８０３号に記載されているものとは著しく異なる。

尚、本発明の化合物は、５−ＨＴ_２Ａ受容体への好ましい親和性を有する既知の化合物とは著しく異なる構造を有する。

本発明の新規の３環系インダゾール化合物は、５−ＨＴ_２Ａ受容体に関与する多数の病状、例えば睡眠障害、統合失調症、不安神経症等の多数の中枢神経系疾患ならびに過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、下痢、機能性消化不良等の胃腸系または高血圧、心筋虚血、脳虚血、片頭痛、血栓症、血小板凝集等の心臓血管系のいずれかの平滑筋疾患の治療に実用的である。また、前記受容体の活性は眼圧の調節、結果として緑内障の治療に有用である。

従って、本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）：

（式中、ＹはＣＨまたはＮ；
ＷはＣＨまたはＮ；
但し、ＹおよびＷの内の少なくとも１つが窒素原子であり；
Ｘ_１およびＸ_３は、独立してσ結合、１〜５個の炭素原始を含む二価アルキル鎖、カルボニル基、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１−４−または−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ−の二価アルカノイル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は１以上のハロゲン原子、１以上のＣ_１−３アルキル基または１以上のＣ_１−３アルコキシ基と任意に置換することができ；
Ｘ_４は、１〜５個の炭素原子を含む二価アルキル鎖、カルボニル基、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１−４−または−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ−の二価アルカノイル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は１以上のハロゲン原子、１以上のＣ_１−３アルキル基、１以上のＣ_１−３アルコキシ基と任意に置換することができ；
Ｘ_２およびＸ_５は、独立してσ結合または１〜４個の炭素原子を含む二価アルキル鎖であって、前記アルキル鎖の水素原子は１以上のハロゲン原子、１以上のＣ_１−３アルキル基、１以上のＣ_１−３アルコキシ基と任意に置換することができ；
Ｌ_１およびＬ_２は独立してσ結合またはπ結合であり；
Ｒ_１は、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＲ^ｉＲ^ｉｉ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ、ＳＯ_２Ｒ^ｖ、ＯＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^ｖｉ）ＳＯ_２Ｒ^ｖｉｉ、Ｃ（ＮＲ^ｖｉｉｉ）Ｎ（Ｒ^ｉｘＲ^ｘ）、Ｎ（Ｒ^ｘｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘｉｉであり；
Ｒ_２は、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アミノアルキル、ＮＲ^ｉＲ^ｉｉ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ、ＳＯ_２Ｒ^ｖ、ＯＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^ｖｉ）ＳＯ_２Ｒ^ｖｉｉ、Ｃ（ＮＲ^ｖｉｉｉ）Ｎ（Ｒ^ｉｘＲ^ｘ）、Ｎ（Ｒ^ｘｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘｉｉであり；
ｍおよびｎは独立して１〜３であり；
Ｒ^ｉ、Ｒ^ｉｉ、Ｒ^ｉｉｉ、Ｒ^ｉｖ、Ｒ^ｖ、Ｒ^ｖｉ、Ｒ^ｖｉｉ、Ｒ^ｖｉｉｉ、Ｒ^ｉｘ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｘｉ、Ｒ^ｘｉｉは、独立してＨまたはＣ_１−３アルキルである）
の３環系インダゾール化合物および薬学的に許容可能な有機酸および無機酸とのその酸付加塩に関する。

薬学的に許容可能な酸の典型例は、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、塩酸、リン酸および硫酸である。

本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式（Ｉ）におけるＸ_１はカルボニル基、１〜３個の炭素原子を有する二価アルキル鎖、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１−３−または−（ＣＨ_２）_１−３−ＣＯ−の二価アルカノイル鎖であり、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は１以上のハロゲン原子または１以上のＣ_１−３アルキル基と任意に置換することができる。

さらにより好ましい本発明の実施形態によると、上記一般式（Ｉ）におけるＸ_１は−ＣＯ−、−ＣＨ_２−または（ＣＨ_２）_３−とすることができる。

本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式（Ｉ）におけるＸ_３は、σ結合、１〜３個の炭素原子を含む二価アルキル鎖、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１−２−の二価アルカノイル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は１以上のハロゲン原子または１以上のＣ_１−３アルキル基と任意に置換することができる。

本発明のさらにより好ましい実施形態によると、上記一般式（Ｉ）におけるＸ_３は、σ結合、−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＯ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＦ_２−とすることができる。

本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式（Ｉ）におけるＸ_４は、１〜３個の炭素原子を含む二価アルキル鎖、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１−２−または−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＯの二価アルカノイル鎖とすることができ、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は、１以上のハロゲン原子または１以上のＣ_１−３アルキル基と任意に置換することができる。

本発明のさらにより好ましい実施形態によると、上記一般式（Ｉ）におけるＸ_４は、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−；−ＣＨ_２−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ_２−とすることができる。

本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式（Ｉ）におけるＸ_２およびＸ_５は、１〜３個の炭素原子を含む二価アルキル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は１以上のハロゲン原子または１以上のＣ_１−３アルキル基と任意に置換することができる。

本発明のさらにより好ましい実施形態によると、上記一般式（Ｉ）におけるＸ_２は−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_３−、Ｘ_５は−ＣＨ_２−または−（ＣＨ_２）_２−とすることができる。

本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式（Ｉ）におけるＬ_１およびＬ_２は、共にσ結合または共にπ結合とすることができる。

本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式（Ｉ）におけるＲ_１は、独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、ＮＲ^ｉＲ^ｉｉ基、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ基、ＳＯ_２Ｒ^ｖおよびＯＣＦ_３とすることができる。

本発明のさらにより好ましい実施形態によると、上記一般式（Ｉ）におけるＲ_１は、独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ_３およびＣＯＮＨ_２とすることができる。

本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式（Ｉ）におけるＲ_２は、独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アミノアルキル、ＮＲ^ｉＲ^ｉｉ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ、ＳＯ_２Ｒ^ｖ、ＯＣＦ_３とすることができる。

本発明のさらにより好ましい実施形態によると、上記一般式（Ｉ）におけるＲ_２は、独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２とすることができる；

本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式（Ｉ）におけるｍは１、ｎは１または２とすることができる。

本発明の第２の態様は、（ｉ）一般式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物、および、任意に（ｉｉ）薬学的に許容可能な無機酸および有機酸との酸付加塩、を調製する方法に関する。

従って、本発明の第１実施形態における方法は、（１ｂ）式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ_１、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｘ_４およびｍは式（Ｉ）の化合物に関して前記に示した意味を有する）
のアミド誘導体と式（Ｖ）：

（式中、Ｒ_２、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_５、Ｗ、Ｙおよびｎは式（Ｉ）の化合物に関して前記に示した意味を有し、
Ｑはハロゲン原子、メシラート基（ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻）およびトシレート基（ｐ−ＭｅＰｈＳＯ_３ ⁻）を含む群から選択される離脱基である）
の誘導体を用いた縮合により、一般式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物を得る工程を含むことを特徴とする。

好ましくは、Ｑは塩素原子、臭素原子またはメシラート基である。

さらに、Ｗが窒素原子の場合、本発明の方法は（１ａ）一般式（ＩＩ）：

（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｙ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ_１およびｍは式（Ｉ）の化合物に関して前記に示した意味を有する）
のアミンと式（ＩＩＩ）

（式中、Ｘ_３、Ｒ_２およびｎは、式（Ｉ）の化合物に関して前記に示した意味を有し、
Ｑは、ハロゲン原子、メシラート基（ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻）およびトシラート基（ｐ−ＭｅＰｈＳＯ_３ ⁻）を含む群から選択された離脱基である）
の誘導体とを用いた縮合により、一般式（Ｉ）の３環系インダゾール誘導体を得る工程を含むことを特徴とする。

好ましくは、Ｑは臭素原子またはメシラート基である。

必要に応じて、一般式（Ｉ）の３環系インダゾール誘導体は、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸と反応させて、その酸付加塩として得ることができる。

縮合工程（１ｂ）は、従来技術によって、塩基の存在下で実施することができる。例えば、塩基の存在下、式（ＩＶ）のアミド誘導体を、式（Ｖ）（式中、Ｑが、塩素原子、臭素原子またはメタンスルホニル基であることが好ましい）の化合物と反応させる。塩基の典型例は水素化ナトリウムである。

好ましくは、縮合工程（１ｂ）は、希釈剤の存在下、温度は−２０℃〜溶媒の沸点であり、０．５〜４８時間の時間内に実施する。好ましくは、温度が０℃〜溶媒の沸点である。好ましくは、反応時間が１〜２４時間である。

典型的には、使用される希釈剤は、極性非プロトン性溶媒である。適切な極性非プロトン性溶媒の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランである。

また、縮合工程（１ａ）は、従来技術、好ましくは塩基の存在下で実施することができる。例えば、式（ＩＩ）のアミンを、式（ＩＩＩ）（式中、Ｑが、臭素原子またはメシラート基であることが好ましい）の化合物と、好ましくは塩基の存在下で反応させる。塩基の典型例はカリウム、ナトリウムまたはセシウムの炭酸または重炭酸である。

好ましくは、縮合工程（１ａ）が、希釈剤の存在下、室温（２０℃）〜１６０℃にて１〜７２時間行われる。好ましくは、反応温度が室温（２０℃）〜１００℃の範囲にある。好ましくは、反応時間が１２〜４８時間である。

通常、使用される希釈剤は、プロトン性または非プロトン性の極性溶媒である。適切なプロトン性極性溶媒の例は、エタノール等のアルコールである。極性非プロトン性溶媒の適切な例は、アセトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

縮合工程（１ｂ）または（１ａ）で得られた化合物は、フラッシュクロマトグラフィー、結晶化等の従来技術によって精製することができる。

縮合工程（１ｂ）または（１ａ）のいずれかを用いて得られた一般式（Ｉ）の３環系インダゾール誘導体は、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸と反応させてその酸付加塩を形成できる。

一般式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物の薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との酸付加塩は、従来技術を用いて形成することができる。

例えば、まず希釈剤中で上記式（Ｉ）の化合物を溶解し、得られた溶液を当該酸の有機溶液または水性溶液を用いて処理することで、それは形成される。

希釈剤の典型例としては、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルが挙げられる。次に、得られた塩は、従来技術によって分離でき、それが適していれば、結晶化を用いて精製できる。

式（ＩＩ）および（ＩＶ）の一部の中間体は、新規なものであり、それらは本発明のさらなる態様を構成する。

従って、さらなる態様において、本発明は式（ＩＩ）：

（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｙ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ_１およびｍは式（Ｉ）の化合物に関して前記に示した意味を有する）の中間化合物に関する。

さらなる態様において、本発明は式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ_１、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｘ_４およびｍは式（Ｉ）の化合物に関して前記に示した意味を有する、
但し、Ｒ_１がＨ、Ｌ_１およびＬ_２がπ結合である場合、Ｘ_４はＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２とは異なり、
Ｒ_１がＨ、Ｌ_１およびＬ_２がσ結合である場合、Ｘ_４はＣＨ_２ＣＨ_２とは異なる）の中間化合物に関する。式（ＩＩ）のアミンならびに式（ＩＶ）の３環系誘導体は、例えばスキーム１に記載の従来技術によって調製することができる。

スキーム１

合成パターンにおいて、最初の工程として、式（ＶＩ）のインダゾールカルボン酸エステル誘導体を式（ＶＩＩ）のアルキル化剤を用いてアルキル化する。ここで、Ｑ_１はハロゲン原子、メシラート基（ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻）およびトシラート基（ｐ−ＭｅＰｈＳＯ_３ ⁻）を含む群から選択される離脱基、Ｐ_１はカルバミン酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）およびＮ−ベンジリデンアミンを含む群から選択される末端アミンの保護基を示す。好ましくは、Ｑ_１は、塩素原子、臭素原子またはメシラート基である。

続いて、保護基Ｐ_１をはずし、生成された１級アミンをエステル基と分子内反応させ、式（ＩＶ）の環状アミンを得る。

後者は、式（ＩＸ）のアルキル化剤と反応させてアルキル化する。ここで、Ｑ_２はハロゲン原子、メシラート基（ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻）およびトシラート基（ｐ−ＭｅＰｈＳＯ_３ ⁻）を含む群から選択される離脱基、Ｐ_２はカルバミン酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）およびカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）を含む群から選択される末端アミンの保護基を示す。好ましくは、Ｑ_２は、塩素原子、臭素原子またはメシラート基である。

続いて、保護基Ｐ_２をはずし、式（ＩＩ）のアミン誘導体を形成する。

下記の表１に例示する化合物は、上記合成パターンによって調製することができる。

５−ＨＴ_２Ａに選択的親和性を有する式（Ｉ）の新規３環系インダゾール化合物を用いて治療することで、効果を奏すると考えられる典型的な病理状態の例としては、多数の中枢神経系疾患、例えば睡眠障害（Popa D. et al., J Neurosci.2005; 25(49):11231 -11238）、統合失調症（Kapur S et al., Am J Psychiatry.1996; 153:466-476）および不安神経症（Van Oekelen D et al., Life Sci.2003; 72(22):2429-2449）ならびに、胃腸系（Briejer MR et al., Neurogastroenterol Motil.1997; 9(4):231 -237）または心臓血管系（Nagatomo T et al., Pharmacol Ther.2004; 104(1):59-81）のいずれかの平滑筋疾患が挙げられる。また、前記医薬組成物は、眼圧を調節する効果も有し、これにより、緑内障等の病状の治療に有効である(Jesse A. May et al., J Pharmacol Exp Ther.2003; 306(1):301-309)。

本発明の他の態様は、中枢神経系の疾患、胃腸系または心臓血管系のいずれかの平滑筋疾患および眼病理からなる群から選択される病理状態の治療用薬剤の調製に使用される、上記一般式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩の使用に関する。

特に、本発明は睡眠障害、統合失調症および不安神経症からなる群から選択される中枢神経系の疾患の治療用薬剤の調製に使用される、上記一般式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩の使用に関する。

また、本発明は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、下痢および機能性消化不良からなる群から選択される胃腸系の平滑筋疾患の治療用薬剤の調製に使用される、上記一般式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩の使用に関する。

また、本発明は高血圧、心筋虚血、脳虚血、片頭痛、血栓症および血小板凝集からなる群から選択される心臓血管系の平滑筋疾患の治療用薬剤の調製に使用される、上記一般式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩の使用に関する。

また、本発明は緑内障の治療用薬剤の調製に使用される、上記一般式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩の使用に関する。

さらに、本発明は中枢神経系の疾患、胃腸系または心臓血管系のいずれかの平滑筋疾患および眼疾患を含む群から選択される病理状態に関し、治療有効量の上記式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩の少なくとも１つを患者に投与する工程を含む。

特に、本発明の方法を用いて治療することができる中枢神経系の疾患は、睡眠障害、統合失調症および不安神経症である。

本発明の方法を用いて治療することができる胃腸系の平滑筋疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、下痢および機能性消化不良である。

本発明の方法を用いて治療することができる心臓血管系の平滑筋疾患は、高血圧、心筋虚血、脳虚血、片頭痛、血栓症および血小板凝集である。

本発明の方法を用いて治療することができる眼疾患は、緑内障である。

本発明のさらなる態様は、少なくとも１つの上記式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な有機酸若しくは無機酸との塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性な賦形剤とを有効量で含む医薬組成物に関する。

好ましくは、本発明の医薬組成物が、少なくとも１つの上記一般式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な有機酸若しくは無機酸との塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性な賦形剤とを有効量で含む剤形で調製される。

したがって、本発明のさらなる態様は、睡眠障害、統合失調症、不安神経症等の中枢神経系疾患、ならびに過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、下痢、機能性消化不良等の胃腸系および高血圧、心筋虚血、脳虚血、片頭痛、血栓症、血小板凝集等の心臓血管系のいずれかの平滑筋疾患および緑内障等の眼疾患を含む群から選択される病理状態を治療するための前記医薬組成物の使用に関する。

適切な剤形の例としては、経口投与用の錠剤、カプセル、コーティングされた錠剤、顆粒、溶液およびシロップ；局所投与用の溶液、ポマードおよび軟膏；経皮投与用の薬用パッチ；直腸投与用の坐薬および注射用滅菌溶液用である。

他の適切な剤形は、徐放性のもの、および経口投与、注射または経皮投与用のリポソーム系のものである。

また、剤形は、保存料、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、浸透圧を調製するための塩、乳化剤、甘味料、着色料、香味料等の他の従来の成分を含有してもよい。

治療上特に必要とされる場合、本発明の医薬組成物は、薬学的に活性な他の成分を含有してもよく、同時投与が有用である。

本発明の医薬組成物において、式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の量は、既知の要因、例えば、病状の種類、疾患の重症度、患者の体重、剤形、選択される投薬経路、１日当たりの投薬回数、および選択される式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物の有効性により、広範囲に亘って変更可能である。しかしながら、当業者は、容易に且つ日常的にその最適量を決定することができる。

通常、本発明の医薬組成物においては、式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の量が、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルを確保する量となる。好ましくは、上記投与レベルが０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、さらにより好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。

本発明の医薬組成物の剤形は、薬化学専門家に周知の、混合、顆粒化、圧縮、溶解、滅菌等を含む技術によって、調製することができる。

下記の記載は本発明をさらに説明することを意図するものであって、制限を意図するものではない。

下記の試験Ｃの方法によるマウスの瞬間的な首振り動作試験における腹腔内投与後の試験化合物の効果を示すグラフである。Ｘ軸に示す化合物の腹腔内投与後の瞬間的な首振り動作の数をＹ軸に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ分光法：ａ）ＶａｒｉａｎＧｅｍｉｎｉ２００（２００ＭＨｚ）ｂ）Ｂｒｕｃｋｅｒ３００Ａｖａｎｃｅ（３００ＭＨｚ）；内部標準＝トリメチルシラン［（ｓ）＝１連子；（ｄ）＝２連子；（ｔ）＝３連子；（ｑ）＝４連子；（ｑｎ）＝５連子；（ｓｘｔ）＝６連子；（ｓｐｔ）＝７連子；（ｂｓ）＝ブロード１連子；（ｂｄ）＝ブロード２連子；（ｄｄ）＝二重２連子；（ｄｔ）＝二重３連子；（ｔｔ）＝三重３連子；（ｍ）＝多連子；Ｊ＝カップリング定数；［δ］＝化学シフト（ｐｐｍ）］

＜実施例１＞
２−（{１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］−インダゾール−１（２Ｈ）オン塩酸
１ａ）２−(２−クロロエチル)−２Ｈ−インダゾール−３−エチルカルボン酸メチル
１−ブロモ−２−クロロエタン（７０ｍＬ；０．８４ｍｏｌ）を、室温で撹拌しながら、１Ｈ（２Ｈ）−インダゾール−３−カルボン酸のメチルエステル（２０ｇ；０．０８４ｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４．４ｇ；０．１７７ｍｏｌ）のアセトニトリル（６００ｍＬ）懸濁液にゆっくり添加した。反応混合物を同じ温度で３日間撹拌し続け、それから固体を濾過して取り除いた。減圧下で蒸発させることによって溶媒を取り除いた。このようにして生成した原料を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチルの８：２比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。

約１０ｇの２−（２−クロロエチル）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルが得られた。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 3.9 - 4.1 (m, 5H); 5.24 (t, J = 6.0 Hz; 2H); 7.2-7.4 (m, 2H); 7.79 (d; J = 9.0 Hz; 1H); 8.02 (d; J = 9.0 Hz; 1H).

１ｂ）２−(２−アジドエチル)−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル
アジ化ナトリウム（８．８ｇ；０．１３５ｍｏｌ）を室温で激しく撹拌しながら、２−（２−アジドエチル）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（９ｇ、０．０３８ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１００ｍＬ）溶液に添加した。

その後、それを室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出することによって反応混合物を処理した。得られた有機相を、水（３×２５ｍＬ）、その後、飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、最後に無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させることによって取り除き、約６ｇの２−（２−アジドエチル）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を得て、さらなる精製工程をせずに後続反応に使用した。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 3.87 (t, J = 6.0 Hz; 2H); 4.04 (s, 3H); 5.1 1 (t, J = 6.0 Hz; 2H); 7.2 - 7.4 (m, 2H); 7.80 (t, J = 9.0 Hz; 1H); 8.01 (d; J = 9.0 Hz; 1H).

１ｃ）３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）−オン
２−（２−アジドエチル）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（６ｇ；０．０２４ｍｏｌ）、１０％パラジウムチャコール（０．５ｇ；０．５ｍｍｏｌ）を含む５Ｎエタノール塩酸（１００ｍＬ）懸濁液は、パール（Ｐａｒｒ）システムに加えられ、水素雰囲気下、室温で２４時間水素化された。

一旦、反応を終了させ、懸濁液をセリットで濾過し、減圧下蒸発させることによって溶媒を取り除いた。

このように得られた原料を無水エタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１２ｍＬ；０．１２ｍｏｌ）を添加し、環流中４８時間撹拌した。次に、減圧下蒸発することによって溶媒を取り除き、反応を止めた。その残留物を水（１００ｍＬ）と混合し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３×１５０ｍＬ）で抽出した。次いで、得られた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。約３ｇの原料を得た。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチルの８：２比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、１．５ｇの３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール（２Ｈ）−オンを得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 3.6 - 3.8 (m, 2H); 4.64 (t, J = 6.0 Hz; 2H); 7.26 (t, J = 9.0 Hz; 1H); 7.36 (t, J = 9.0 Hz; 1H); 7.75 (d, J = 9.0 Hz; 1H); 7.98 (d; J = 9.0 Hz; 1H).

１ｄ）４−［（１−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ）［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６０％ＮａＨ（０．７２ｇ；０．０１８ｍｏｌ）を、３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）オン（２．７ｇ；０．０１５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）溶液に添加し、室温で撹拌し続けた。

反応混合物を、同じ温度で窒素雰囲気下、２時間３０分撹拌し続け、次いで４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ；０．０１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。添加後、混合物を１５０℃で６時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、減圧下蒸発させることによって溶媒を取り除き、反応を止めた。残留物をジクロロメタンに加え、それからシリカゲルパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下蒸発させることによって取り除き、３．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［（１−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸を得て、さらなる精製工程をせずに後続反応に使用した。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ : 1.1 - 1.4 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.6 - 1.8 (m, 2H); 1.9 - 2.1 (m, 1H); 2.71 (bt, J = 13.2 Hz; 2H); 3.4 - 3.6 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 4.0 - 4.3 (m, 2H); 4.69 (t, J = 6.6 Hz; 2H); 7.2 - 7.4 (m, 2H); 7.75 (d, J = 8.7 Hz; 1H); 8.16 (d, J = 8.7 Hz; 1H).

１ｅ）２−（ピペリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）−オン塩酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸（３．５ｇ；０．００９ｍｏｌ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）および３Ｍ塩酸エタノール（１０ｍＬ）を室温で２時間撹拌し続けた。形成した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄することによって反応を止めた。このように、１．５ｇの２−（ピペリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）−オン塩酸を得て、さらなる精製工程をせずに後続反応に使用した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6+D₂O) δ: 1,38 (bq, J = 9,0 Hz; 2H); 1,81 (bd, J = 12,0 Hz; 2H); 1,9 - 2,1 (m, 1H); 2,80 (bt, J = 9,0 Hz; 2H); 3,25 (bd, J = 12,0 Hz; 2H); 3,42 (d, J = 6,0 Hz; 2H); 3,81 (t, J = 6,0 Hz; 2H); 4,74 (t, J = 6 Hz; 2H); 7,27 (t, J = 9,0 Hz; 1H); 7,36 (t, J = 9,0 Hz; 1H); 7,75 (d, J = 9,0 Hz; 1H); 8,00 (d, J = 9,0 Hz; 1H).

１ｆ）２−({１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）−オン塩酸
２−（ピペリジン−４−イル−メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）−オン塩酸（５２８ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１０ｍｇ；４．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェネチルブロミド（４５０ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１０ｍＬ）溶液を、還流中で２４時間撹拌し続けた。次に、混合物を室温で冷却し、減圧下での溶媒の濃縮によって反応を止めた。残留物にＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、それぞれ飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２×２０ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。それから、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることによって溶媒を取り除いた。その後、固体原料をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノールの９：１比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように精製された生成物を、ジエチルエーテル：エタノールの１０：１比率の混合物に溶解し、室温で３Ｍの塩酸エタノール（０．３３ｍＬ）で処理した。形成された固体を濾過し、イソプロパノール：ジイソプロピルエーテルの３：７比率の混合物で結晶化した。その結果、２５０ｍｇの２（｛１［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］−インダゾール−１（２Ｈ）−オン塩酸を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,49 - 1,78 (m, 2H); 1,81 - 2,10 (m, 3H); 2,76 - 2,99 (m, 2H); 3,00 - 3,12 (m, 2H); 3,17 - 3,40 (m, 2H); 3,47 (d, J = 6,61 Hz; 2H); 3,51 - 3,67 (m, 2H); 3,93 (t, J = 6,11 Hz; 2H); 4,75 (t, J = 6,11 Hz; 2H); 7,11 - 7,42 (m, 6H); 7,76 (dt, J = 8,59 Hz; J = 0.99 Hz; 1H); 8,01 (dt, J = 8,26 Hz; J = 1,16 Hz; 1H), 10,51 (bs, 1H).

＜実施例２＞
＜２−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−３−イル}メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）オン＞
２ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモエチルカルバミン酸
トリエチルアミン（２．０２ｇ；０．０２０ｍｏｌ）を２−ブロモエタンアミン（２．０４ｇ；０．０１０ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（１．７４ｇ；０．０１０ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に滴下し、０℃で撹拌し続けた。反応物を０℃で１５分間、次いで室温で８時間撹拌し続けた。混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させることによって取り除いた後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチルの８：２比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、１．７９ｇのｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモエチル−カルバミン酸を得た。この固体をさらなる精製工程をせずに、後続反応に使用した。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,41 (s, 9H); 3,24 - 3,59 (m, 4H); 4,95 (bs, 1H).

２ｂ）２-［２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル］−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル
炭酸セシウム（１９．５ｇ；０．０６ｍｏｌ）を、メチル１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３．５ｇ；０．０２ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモエチルカルバミン酸（８．９ｇ；０．０４ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に添加し、室温で撹拌し続けた。混合物を４８時間、室温で激しく撹拌し、それから水（５０ｍＬ）を添加し、続けて１ＭＨＣｌをｐＨ６となるまで添加した。

水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、得られた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させることによって取り除いた後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチルの６：４比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、２．８７ｇのメチル２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を得て、さらなる精製工程をせずに後続反応に使用した。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,36 (s, 9H); 3,74 (q, 2H, J = 5,5 Hz); 4,03 (s, 3H); 4,89 - 5,07 (bs, 1H); 5,03 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 7,23 - 7,42 (m, 2H); 7,79 (dt, 1H, J = 7,5 Hz; J = 1,6 Hz); 8,02 (dt, 1H, J = 7,5 Hz; J = 1,6 Hz).

２ｃ）３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）−オン
エタノール（４８ｍＬ；０．０６ｍｏｌ）中の１．２５ＭＨＣｌ溶液をゆっくり２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン）エチル］−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（６．３８ｇ；０．０２ｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に添加し、室温で撹拌し続けた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し続けた。次いで、減圧下で蒸発させることによって溶媒を取り除き、その残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて室温で処理し、濾過した。得られた固体をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１３．０ｇ；０．０４ｍｏｌ）を生成した溶液に添加し、室温で撹拌し続けた。混合物を１６時間室温で撹拌し続け、その後、溶媒を減圧下で蒸発させることによって取り除いた。残留物を水（５０ｍＬ）と混合し、水相を酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることによって取り除いた後、約４ｇの原料を得た。その後、原料をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチルの８：２比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、３．４ｇの３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）−オンを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 3,93 (dt, 2H, J = 6,7 Hz; J = 1.7 Hz); 4,72 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 6,35 (bs, 1H); 7,27 - 7,46 (m, 2H); 7,78 (dt, 1H, J = 8,4 Hz; J = 1,4 Hz); 8,16 (dt, 1H, J = 8,4 Hz; J = 1,4 Hz).

２ｄ）３−［（１−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−イル）−メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１ｄ）に記載の方法と同様に、ただし、３｛［（メチルスルフォニル）オキシ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを試薬として使用して、生成物を調製した。その結果、３．８ｇの３−［（１−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1 ,20 - 1 ,45 (m, 1H); 1 ,43 (s, 3H); 1 ,55 - 2,10 (m, 4H); 2,65 - 3,05 (m, 2H); 3,30 - 3,75 (m, 2H); 3,75 - 4,05 (m, 2H); 3,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 4,72 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 7,25 - 7,45 (m, 2H); 7,76 (dt, 1H, J = 8,4 Hz; J = 1,1 Hz); 8,15 (dt, 1H, J = 8.0 Hz; J = 1,3 Hz).

２ｅ）２−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）−オン
１．２５ＭＨＣｌのエタノール（４．８ｍＬ；０．００６ｍｏｌ）溶液を、３−［（１−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ；０．００２ｍｏｌ）の酢酸エチル（７ｍＬ）溶液に添加し、室温で撹拌し続けた。

得られた混合物を室温で２時間撹拌し続け、その後溶媒を減圧下蒸発することによって取り除いた。得られた残留物に酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し濾過した。固体生成物を１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（０．８１ｇ；０．００４ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に溶解した。生成した溶液に炭酸セシウム（１．９５ｇ；０．００６ｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌し続けた。その後、混合物を室温で４８時間、激しく撹拌し、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加処理した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、得られた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その後、溶媒を減圧下蒸発することによって取り除き、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチルの７：３比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。

このように、１７０ｍｇの２−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−３−イル}メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）オンを得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.00 (d, J = 8,48 Hz; 1H), 7,75 (d, J = 8,77 Hz; 1H); 7,31 - 7,41 (m, 1H); 7,18 - 7,30 (m, 3H); 6,99 - 7,11 (m, 2H); 4,70 (t, J = 6,14 Hz; 2H), 3,88 (t, J = 6,14 Hz; 2H), 3,32 - 3,56 (m, 2H); 2,63 - 2,86 (m, 4H); 2,39 - 2,47 (m, 2H); 1,79 - 2,11 (m, 3H); 1,67 (d, J = 10,23 Hz; 2H); 1,35 - 1,53 (m, 1H);1,03 (d, J = 9,35 Hz; 1H).

＜実施例５＞
２−（｛１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−３−イル}メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）オン塩酸
実施例２ｅ）に記載の方法にしたがって、１−（２−ブロモエチル）−２−フルオロベンゼンを試薬として使用して生成物を調製した。所望の生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノールの９：１比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。

このように、３５０ｍｇの２−（｛１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−３−イル}メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）オン塩酸を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,81 (bs, 1H); 8,00 (dt, J = 1 ,16; 8,26 Hz; 1H); 7,76 (d, J = 8,59 Hz; 1H); 7,09 - 7,42 (m, 6H); 4,71 - 4,81 (m, 2H); 3,93 (t, J = 6,28 Hz; 2H); 3,48 - 3,70 (m, 3H); 3,06 - 3,46 (m, 5H); 2,67 - 3,00 (m, 2H); 2,36 - 2,47 (m, 1H); 1,66 - 2,05 (m, 3H); 1,05 - 1,39 (m, 1H).

＜実施例８＞
２−（｛１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル}メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）−オン
実施例２ｅ）に記載の方法にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸（例１ｄにおいて調製した）および１−（２−ブロモエチル）−２−フルオロベンゼンを試薬として用いて生成物を調製した。所望の生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノールの９５：５比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。

このように、１６０ｍｇの２−（｛１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）−オンを得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,00 (d, J = 8,18 Hz; 1 H); 7,74 (d, J = 8,48 Hz; 1H); 7,17 - 7,41 (m, 4H); 7,05 - 7,16 (m, 2H); 4,70 (t, J = 6,30 Hz, 2H); 3,90 (t, J = 6,30 Hz; 2H); 3,41 (d, J = 7,02 Hz; 2H); 2,91 (d, J = 10,52 Hz; 2H); 2,76 (t, J = 7,50 Hz; 2H), 1,86 - 2,06 (m, 2H); 1,55 - 1,83 (m, 3H); 1,12 - 1,37 (m, 2H).

＜実施例１０＞
２-({１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-3-イル}メチル)-２，3，４，５-テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オン二塩酸
１０ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブロモプロピルカルバミン酸
実施例２ａ）に記載の方法を用いて、３−ブロモプロパン−１−アミンを試薬として使用して生成物を調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチルの９５：５比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、１．７７ｇのｔｅｒｔ−ブチル−３−ブロモプロピルカルバミン酸を得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,41 (s, 9H); 2,02 (qn, 2H, J = 6,5 Hz); 3,24 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 3,41 (t, 2H, J = 6,5); 4,7 (bs, 1 H).

１０ｂ）２-［３−(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミン)プロピル］-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸メチル
実施例２ｂ）に記載の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブロモプロピルカルバミン酸を試薬として使用して生成物を調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチルの７：３比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。

このように、３．１３ｇの２-［３−(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミン)プロピル］-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸メチルを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,43 (s, 9H); 2,16 (qn, 2H, J = 6,5 Hz); 3,10 (q, 2H, J = 6,5 Hz); 4,03 (s, 3H); 4,97 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 4,90 - 5,10 (bs, 1H); 7,20 - 7,40 (m, 2H); 7,76 (dt, 1H, J = 8,3 Hz; J = 1,1 Hz); 8,01 (dt, 1H, J = 7,3 Hz; J = 1,3 Hz).

１０ｃ）２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オン
実施例２ｃ）に記載の方法を用いて、２-［３−(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミン)プロピル］-２Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸メチルを試薬として使用して生成物を調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン：ジエチルエーテルの９５：５比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、３．５ｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オンを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 2,42 (qn, 2H, J = 6,6 Hz); 3,43 (q, 2H, J = 6,6 Hz); 4,82 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 6,38 (bs, 1H); 7,20 - 7,45 (m, 2H); 7,74 (dt, 1H, J = 8,4 Hz; J = 1,2 Hz); 8,06 (dt, 1H, J = 8,4 Hz; J = 1,4 Hz).

１０ｄ）３−［（１−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１ｄ）に記載の方法を用いて、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オンおよび３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシル酸ｔｅｒｔ−ブチルを試薬として使用して生成物を調製した。このように、３．６ｇの３−［（１−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,15 - 1,40 (m, 1H); 1,44 (s, 3H); 1,50 - 2,10 (m, 4H); 2,45 (qn, 2H, J = 6,7 Hz); 2,55 - 2,95 (m, 2H); 3,40 - 3,70 (m, 1 H); 3,45 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 3,80 - 4,15 (m, 3H); 4,77 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 7,15 - 7,40 (m, 2H); 7,72 (dt, 1H, J = 8,6 Hz; J = 1,0 Hz); 7,94 (dt, 1H, J = 8,3 Hz; J = 1,2 Hz).

１０ｅ）２−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−３−イル｝メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オン二塩酸
実施例２ｅ）に記載の方法を用いて、３−［（１−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを試薬として使用して生成物を調製した。アミン生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノールの９：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。精製した生成物をジエチルエーテル：エタノールの１０：１比率の混合物（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３ＭＨＣｌのエタノール溶液（０．３３ｍＬ）で処理した。このように形成された固体を濾過し、８：２比率のイソプロパノール：ジイソプロピルエーテルの混合物にて結晶化させた。このように、１８８ｍｇの２−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−３−イル}メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オン二塩酸を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11,24 (bs, 1H); 10,96 (bs, 1H); 7,79 - 7,86 (m, 1H); 7,70 (d, J = 8,59 Hz; 1H); 7,25 - 7,41 (m, 3H); 7,01 - 7,25 (m, 3H); 4,64 - 4,88 (m, 2H); 3,00 - 3,85 (m, 10H); 2,67 - 2,97 (m, 2H); 2,53 - 2,65 (m, 1H); 2,24 - 2,43 (m, 1H); 1,80 - 2,04 (m, 3H); 1,14 - 1,39 (m, 1H).

＜実施例１３＞
２−（｛１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−３−イル｝メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オン二塩酸
実施例１０ｅ）に記載の方法を用いて、１−（２−ブロモエチル)-２-フルオロベンゼンを試薬として使用して生成物を調製した。アミン生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノールの９：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。最終生成物を、イソプロパノール：ジイソプロピルエーテルの８：２比率の混合物を代わりに用いて、結晶化させることにより精製した。このように、１６３ｍｇの２−（｛１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−３−イル}メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オン二塩酸を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11,19 (bs, 1H); 10,40 (bs, 1H); 7,83 (d, J = 8,26 Hz; 1H); 7,70 (d, J = 8,92 Hz; 1H); 7,25 - 7,45 (m, 3H); 7,11 - 7,24 (m, 3H); 4,59 - 4,91 (m, 2H); 3,04 - 3,86 (m, 10H); 2,68 - 3,04 (m, 2H); 2,54 - 2,63 (m, 1H); 2,21 - 2,44 (m, 1H); 1,79 - 2;05 (m, 3H); 1,15 - 1,37 (m, 1H).

＜実施例１６＞
２-({１-[２-（４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２，３，４，５-テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オン塩酸
１６ａ）４−（（１−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１ｄ）に記載の方法を用いて、２，３，４，５−テトラヒドロ-1Ｈ-［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オンを試薬として使用して生成物を調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ペンタン：ジエチルエーテルの９５：５比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、３．４０ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸を得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 2,41 (s, 3H); 7,26 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,57 (d, 1H, J = 13,6 Hz); 7,99 (d, 1H, J = 13,6 Hz).

１６ｂ）２-({１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-２，３，４，５-テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オン塩酸
実施例１０ｅ）に記載の方法を用いて、４−［（１−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを試薬として使用して調製した。アミン生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノールの９５：５比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。最終生成物をイソプロパノール：ジイソプロピルエーテルの４：６の比率の混合物から代わりに精製した。このように、１６７ｍｇの２−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル}メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オン塩酸を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,63 (bs, 1 H); 7,82 (d, J = 8,59 Hz; 1 H), 7,70 (d, J = 8,92 Hz; 1H); 7,25 - 7,40 (m, 3H); 7,10 - 7,25 (m, 3H); 4,72 (t, J = 6,94 Hz; 2H); 3,45 - 3,70 (m, 4H); 3,43 (t, J = 6,44 Hz; 2H); 2,75 - 3,35 (m, 7H); 2,37 (q, J = 6,69 Hz; 2H); 1,85 - 2,10 (m, 3H); 1,50 - 1,85 (m, 2H).

＜実施例１７＞
２−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３，４，７，８，９，１０−エサヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）−オン塩酸
１７ａ）４−［（１−オキソ−３，４，７，８，９，１０−エサヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１ｄ）に記載の方法を用いて、３，４，７，８，９，１０−エサヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）−オンを試薬として使用して生成物を調製した。生成物をさらなる精製工程をせずに後続反応に使用した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,17 - 4,28 (m, 2H); 3,92 (d, J = 12,86 Hz; 2H); 3,66 - 3,77 (m, 2H); 3,26 - 3,35 (m, 2H); 2,59 - 2,72 (m, 4H); 2,55 (t, J = 5,85 Hz, 2H); 1,77 - 1,93 (m, 1H); 1,53 - 1,76 (m, 6H); 1,39 (s, 9H); 1,02 (dd, 2H).

１７ｂ）２-({１-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-４-イル}メチル)-３，４，７，８，９，１０-エサヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）−オン塩酸
実施例２ｅ）に記載の方法を用いて、４−［（１−オキソ−３，４，７，８，９，１０−エサヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを試薬として使用して生成物を調製した。イソプロパノール：ジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化により生成物を精製した。このように、０．２ｇの２−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル}メチル）−３，４，７，８，９，１０−エサヒドロピラジノ−［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）オン塩酸を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,47 (bs, 1H); 7,26 - 7,40 (m, 2H); 7,10 - 7,23 (m, 2H); 4,19 - 4,32 (m, 2H); 3,73 (t, J = 5,95 Hz, 2H); 3,46 - 3,59 (m, 2H); 3,35 (d, J = 6,61 Hz; 2H); 3,12 - 3,27 (m, 2H); 2,98 - 3,11 (m, 2H); 2,77 - 2,96 (m, 2H); 2,65 (t, J = 5,78 Hz; 2H); 2,56 (t, J = 5,78 Hz; 2H); 1,44 - 2,05 (m, 9H).

＜実施例２０＞
２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）オン塩酸
実施例１０ｅ）に記載の方法を用いて、４−［（１−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１ｄ）および臭化フェネチルを試薬として使用して生成物を調製した。アミン生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノールの８５：１５比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。イソプロパノール：ジイソプロピルエーテルの３：７比率の混合物を代替として、結晶化により最終生成物を精製した。このように、１２１ｍｇの２−［１−フェネチルピペリジン−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）オン塩酸を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,84 (bs, 1H); 8,01 (d, J = 8,26 Hz; 1H); 7,76 (d, J = 8,59 Hz; 1H); 7,13 - 7,44 (m, 7H); 4,75 (t, J = 6,1 1 Hz; 2H); 3,94 (t, J = 6,11 Hz; 2H), 3,51 - 3,67 (m, 2H); 3,47 (d, J = 6,94 Hz; 2H); 3,01 - 3,39 (m, 6H); 2,78 - 3,02 (m, 2H); 1,81 - 2,28 (m, 3H); 1,53 - 1 ,79 (m, 2H).

＜実施例２２＞
２−［（１−フェネチルピペリジン−４−イル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オン
生成物を実施例２ｅ）に記載の方法を用いて、４−［（１−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１６ａ）および臭化フェネチルを試薬として使用して調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノールの９５：５比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、２２３ｍｇの２−［（１−フェネチルピペリジン−４−イル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オンを得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,82 (d, J = 8,18 Hz; 1H); 7,69 (d, J = 8,48 Hz; 1H); 7,07 - 7,40 (m, 7H); 4,68 (t, J = 7,02 Hz; 2H); 3,34 - 3,55 (m, 4H); 2,94 (d, J = 11,40 Hz; 2H); 2,65 - 2,79 (m, 2H); 2,33 (qn, J = 6,65 Hz; 2H); 1 ,97 (t, J = 10,82 Hz; 2H); 1,59 - 1,83 (m, 3H); 1,15 - 1,37 (m, 2H).

＜実施例２５＞
２−｛［1−（フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）オン
実施例２ｅ）に記載の方法を用いて、４−［（１−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（例１ｄ）およびベンゼンアセチルクロリドを試薬として使用して生成物を調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノールの９：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、１０４ｍｇの２−｛［1−（フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）オンを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,85 - 1,15 (m, 1H); 1,15 - 1,35 (m, 1H); 1,85 - 2,15 (m, 1H); 2,61 (td, 1H, J = 13,2 Hz; J = 2,8 Hz); 2,95 (td, 1H, J = 13,2 Hz; J = 2,8 Hz); 3,39 (dd, 1H, J = 13,7 Hz; J = 6,9 Hz); 3,54 (dd, 1H, J = 13,7 Hz; J = 7,5 Hz); 3,73 (s, 2H); 3,75 - 4,05 (m, 2H); 3,84 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 3,86 (d, 2H, J = 6,3 Hz); 4,67 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 7,10 - 7,45 (m, 7H); 7,76 (dt, 1H, J = 8,3 Hz; J = 1,1 Hz); 8,14 (dt, 1H, J = 8,2 Hz; J = 1,1 Hz).

＜実施例２６＞
２−｛［１−（フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オン
実施例２ｅ）に記載の方法を用いて、４−［（１−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１６ａ）およびベンゼンアセチルクロリドを試薬として使用して生成物を調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノールの９：１比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、１４１ｍｇの２−｛［１−（フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オンを得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,85 - 1,45 (m, 2H); 1,85 - 2,15 (m, 1H); 2,39 (qn, 2H, J = 6,7 Hz); 2,64 (td, 1H, J = 12,5 Hz; J = 2,2 Hz); 2,98 (td, 1H, J = 12,5 Hz; J = 2,2 Hz); 3,25 - 3,45 (m, 4H); 3,50 - 3,70 (m, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,89 (bd, 2H, J = 14,2 Hz); 4,50 - 4,80 (m, 2H); 4,67 (t, 2H, J = 7,1 Hz); 7,10 - 7,45 (m, 7H); 7,72 (dt, 1H, J = 8,6 Hz; J = 1 ,1 Hz); 7,93 (dt, 1H, J = 8,2 Hz; J = 1 ,1 Hz).

＜実施例２８＞
２−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）オン塩酸
２８ａ）１−（３−クロロプロピル）−４−フェニルピペリジン
固体の炭酸セシウム（１９５ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を４−フェニルピペリジン（３２ｇ；０．２ｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（４０ｍＬ；０．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に添加し、室温で撹拌し続けた。混合物を同じ温度で１２時間撹拌し続けた。水（１０００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、反応を止めた。層を分離後、水相を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）を用いて抽出した。得られた有機相をそれぞれ水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下蒸発することによって溶媒を取り除き、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチルの１：１比率の混合物を溶出剤として使用して、残留物を精製した。このように、２９．５ｇの１−（３−クロロプロピル）−４−フェニルピペリジンを無色油として得た。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,75 - 1,90 (m, 2H); 1,90 - 2,15 (m, 6H); 2,35 - 2,65 (m, 3H); 3,02 (bd, 2H, J = 6,4 Hz); 3,64 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 7,05 - 7,45 (m, 5H).

２８ｂ）２−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）オン塩酸
３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）−オン（３７５ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の１：１比率の混合物（４ｍＬ）溶液を、ＮａＨ５５％（１０４ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）の鉱油懸濁液の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に滴下し、室温でアルゴンの雰囲気下撹拌し続けた。混合物を同じ温度で不活性雰囲気において１時間撹拌し続けた；それから、１−（３−クロロプロピル）−４−フェニルピペリジン（４．４ｇ；０．０１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。一旦、添加を終了し、混合物を還流温度で６時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加することによって反応を止めた。その後、シリカゲルパッドを通して混合物を濾過し、それから溶媒を減圧下蒸発することによって取り除いた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノールの９：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように精製した生成物を１０：１比率のジエチルエーテル：エタノールの混合物（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３ＭＨＣｌのエタノール溶液（０．３３ｍＬ）を用いて処理した。このように形成した固体を濾過し、イソプロパノール：ジイソプロピルエーテルの１：１比率の混合物において結晶化した。このように、１９７ｍｇの２−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｂ］インダゾール−１（２Ｈ）オン塩酸を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,88 (bs, 1H); 8,02 (dt, J = 1,16 Hz; J = 8,26 Hz; 1H); 7,77 (dt, J = 0,93 Hz; J = 8,55 Hz; 1H); 7,18 - 7,42 (m, 7H); 4,74 - 4,81 (m, 2H); 3,89 - 4,03 (m, 2H); 3,65 (t, J = 6,44 Hz; 2H); 3,57 (d, J = 11 ,72 Hz; 2H); 2,92 - 3,18 (m, 4H); 2,70 - 2,87 (m, 1H); 2,01 - 2,26 (m, 4H); 1,94 (d, J = 12,55 Hz; 2H).

＜実施例３１＞
２−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オン塩酸
実施例２８ｂ）に記載の方法を用いて、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オン（例１０ｃ）を試薬として使用して生成物を調製した。アミン生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム：エタノールの８５：１５比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。最終生成物をイソプロパノール：ジイソプロピルエーテルの１：１比率の混合物を代わりに使用し、結晶化させて精製した。このように、３１７ｍｇの２−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−１−オン塩酸を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,94 (bs, 1H); 7,84 (dt, J = 1,11 Hz; J = 8,34 Hz; 1H); 7,71 (dt, J = 0,97 Hz; J = 8,63 Hz; 1H); 7,29 - 7,40 (m, 3H); 7,16 - 7,29 (m, 4H); 4,73 (t, J = 7,02 Hz; 2H); 3,55 - 3,73 (m, 5H); 3,44 (t, J = 6,36 Hz; 2H); 2,97 - 3,21 (m, 4H); 2,83 (tt, J = 3,63 Hz; J = 12,14 Hz; 1 H); 2,42 (qn, J = 6,65 Hz; 2H); 2,04 - 2,26 (m, 4H); 1,96 (d, J = 13,87 Hz; 2H).

薬理学
本発明による式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、以下の試験Ａ、ＢおよびＣの部において後述される方法を用いて評価した。

試験Ａ（体外）
本発明による式（Ｉ）の化合物のヒト組換え型５ＨＴ_２Ａセロトニン受容体への親和性をBonhaus DW, Bach C, DeSouza A, Rich Salazar FH, Matsuoka BD, Zuppan P, Chan HW and Eglen RM (1995) in “The pharmacology and distribution of human 5- hydroxytryptamine 2B (5-HT2B) receptor gene products:comparison with 5-HT_2A and 5-HT_2C receptors”.Br. J. Pharmacol. 115:622- 628の標準の方法により示した。

特に、ヒト５−ＨＴ_２Ａ受容体を発現する安定組換え型ＣＨＯ−Ｋ１細胞株から調製した膜を出発原料として、ヒト５−ＨＴ_２Ａセロトニン受容体への結合を実施した。

放射性リガンドとして、０．５ｎＭの[^３Ｈ]−ケタンセリンを用いて、置換試験を行った。この濃度は、飽和試験の結果に基づいて選択した。この濃度は、Ｂｍａｘ０．５１ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質およびＫｄ０．２ｎＭを得ることを可能とする。

非特異的な結合を、１μＭのミアンセリンの存在下で測定した。この分析は、トリス−ＨＣｌ５０ｍＭの緩衝液（ｐＨ７．４（３７℃））において、２５℃で１時間インキュベーションすることで行った。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、それから緩衝液（最終ＤＭＳＯ濃度０．０１％）で希釈し、９６−ウェルプレート上に分注した。化合物を８点の濃度応答曲線（１０^−１２〜１０^−５Ｍの範囲のＬｏｇ目盛り）で二重試験した。ケタンセリンを基準化合物として使用した。

インキュベーション後、膜を０．５％のポリエチレンイミンで処理したガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ）（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ社）で濾過した。次いで、フィルターを緩衝液で洗浄し、４５℃で３０分間炉内乾燥させた。各ウェルにシンチレーション液を加え、少なくとも１６時間後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ社）を用いて１分間の放射活性を測定した。

非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭソフトウェア）を用いて、各化合物のＩＣ５０値を計算し、Cheng Y. and Prussof W.H. (1973) “Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (150) of an enzyme reaction.” Biochem. Pharmacol. 22: 3099- 3108に記載された方程式を用いて、阻害定数Ｋｉを決定した。

本発明による式（Ｉ）の典型的な化合物の５−ＨＴ_2A受容体の親和性の値を表２に示す。ここで、ｐＫｉの値が高いと、親和性が大きい。

試験Ｂ（体外）
本発明による式（Ｉ）の化合物の５−ＨＴ_２Ｃセロトニン受容体への親和性をWolf W.A. and Schutz J.S. (1997) in “The serotonin 5-HT_2C receptor is a prominent serotonin receptor in basal ganglia:evidence from functional studies on serotonin-mediated phosphoinositide hydrolysis.” J. Neurochem. 69:1449-1458に記載の標準の方法によって示した。

特に、ヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体を発現する安定組換え型ＣＨＯ−Ｋ１細胞株から調製した膜を出発原料として、ヒトセロトニン５−ＨＴ_２Ｃ受容体への結合を実施した。

放射性リガンドとして、1ｎＭの[^３Ｈ]−メスレルギンを用いて、置換試験を行った。この濃度は、飽和試験に基づいて選択した。この濃度は、Ｂｍａｘ４．９ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質およびＫｄ１．１ｎＭを得ることを可能とする。

非特異的な結合を１μＭのミアンセリンの存在下で測定した。この分析は、０．１％アスコルビン酸、１０μＭパーギリンを有するトリス−ＨＣｌ５０ｍＭの緩衝液（ｐＨ７．４（３７℃））中で、２５℃で１時間インキュベーションすることで実施された。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解した後、緩衝液（最終ＤＭＳＯ濃度０．０１％）で希釈し、９６−ウェルプレート上に分注した。化合物を８点の濃度応答曲線（１０^−１２〜１０^−５ＭのＬｏｇ目盛り）で二重試験した。ＳＢ２４２０８４を基準化合物として使用した。ＳＢ２４２０８４は下記の構造式を有するシグマアルドリッチ社から製造販売されている選択的な５−ＨＴ_２ｃセロトニン受容体の拮抗剤である。

インキュベーション後、膜を０．５％のポリエチレンイミンで処理したガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ）（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ社）を経て濾過した。フィルターを緩衝液で洗浄し、３０分、４５℃で炉内乾燥させた。シンチレーション液をそれぞれのウェルに添加し、少なくとも１６時間後、放射能を１分間ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ社）を用いて測定した。

非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭソフトウェア）を用いて、各化合物のＩＣ５０値を計算し、Cheng Y. and Prussof W.H. (1973) "Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (I50) of an enzyme reaction." Biochem. Pharmacol. 22: 3099- 3108に記載の方程式を用いて、阻害定数Ｋｉを決定した。

ヒト組換え細胞の５-ＨＴ_２Ｃ受容体に関する、本発明の式（Ｉ）の典型的な化合物の親和性の値を表３に示す。ここで、ｐＫｉの値が高いと、親和性が大きい。

上記表２および３に示した親和性の数値比較により、本発明の化合物が５−ＨＴ_２Ｃ受容体と比較してより高い選択的親和性を５−ＨＴ_２Ａ受容体に有することが示された。

試験Ｃ（体外）
本発明による式（Ｉ）の化合物とセロトニン作動系との相互作用は、Sztanke K., Fidecka S., Kedzierska E., Karczmarzyk Z., Pihlaja K., Matosiuk D. (2005) in “Antionociceptive activity of new imidazole carbonyl derivatives. Part 4. Synthesis and pharmacological activity of 8-aryl-3,4-dioxo-2H,8H-6,7- dihydrimidazo[2, 1c][1,2,4]triazine” Eur. J. Med. Chem. 40:127-134およびCorne S.J., Pickering R.W., Warner B.T. (1963) “A method for assessing the effects of drugs on the central actions of 5- hydroxytryptamine.” Br. J. Pharmacol. Chemother. 20: 106-120に記載された標準方法による、以下のマウスにおける「瞬間的な首振り動作」モデルにしたがって試験した。

「瞬間的な首振り動作」はセロトニンの高度な上昇により、動物において誘発される首振りを特徴とする。

重量２５〜３０ｇの雄のＣＤ−１マウスを「瞬間的な首振り動作」試験に用いた。分子を０．５％メチルセルロースの水溶液（ＭＴＣ）に懸濁し、動物に対し、試験化合物を５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／体重ｋｇ）の投与量で腹腔内投与した。対照動物には、同じ経路で賦形剤（ＭＴＣ）のみ投与した。セロトニン作動性のニューロンの活性の特定の行動モデルとして考えられる瞬間的な首振り動作は、０．５％ＭＴＣ溶液に溶解した５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、セロトニン前駆体（５−ＨＴ）の腹腔内投与として３００ｍｇ／ｋｇ、薬剤投与３０分後に与えることにより誘発された。

瞬間的な首振り動作の回数は、セロトニン反応評価のパラメータを構成し、５-ＨＴＰの投与後２４〜２６分間の間隔でそれを測定した。

試験化合物の「瞬間的な首振り動作」試験にて得られた抑制値を図１および下記の表４に示す。

特に図１に示すように、本発明の化合物は、賦形剤処理された群に基づいて算出すると、３２〜７０％の瞬間的な首振り動作の回数の低減を引き起こし、５−ＨＴＰの投与によって誘発されるセロトニン効果を拮抗する能力が実証される。

Claims

一般式（Ｉ）：
（式中、ＹはＣＨまたはＮ；
ＷはＣＨまたはＮ；
但し、ＹおよびＷのうち少なくとも１つが窒素原子であり；
Ｘ_１およびＸ_３は独立してσ結合、１〜５個の炭素原子を含む二価アルキル鎖、カルボニル基、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１−４−または−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ−の二価アルカノイル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は１以上のハロゲン原子、１以上のＣ_１−３アルキル基、１以上のＣ_１−３アルコキシ基と任意に置換することができ；
Ｘ_４は１〜５個の炭素原子を含む二価アルキル鎖、カルボニル基、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１−４−または−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ−の二価アルカノイル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は１以上のハロゲン原子、１以上のＣ_１−３アルキル基、１以上のＣ_１−３アルコキシ基と任意に置換することができ；
Ｘ_２およびＸ_５は独立してσ結合または１〜４個の炭素原子を含む二価アルキル鎖であって、前記アルキル鎖の水素原子は１以上のハロゲン原子、１以上のＣ_１−３アルキル基、１以上のＣ_１−３アルコキシ基および少なくとも１と任意に置換することができ、Ｘ_２およびＸ_５の内の少なくとも１つがσ結合とは異なり；
Ｌ_１およびＬ_２は独立してσ結合またはπ結合とすることができ；
Ｒ_１は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＲ^ｉＲ^ｉｉ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ、ＳＯ_２Ｒ^ｖ、ＯＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^ｖｉ）ＳＯ_２Ｒ^ｖｉｉ、Ｃ（ＮＲ^ｖｉｉｉ）Ｎ（Ｒ^ｉｘＲ^ｘ）、Ｎ（Ｒ^ｘｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘｉｉとすることができ；
Ｒ_２は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アミノアルキル、ＮＲ^ｉＲ^ｉｉ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ、ＳＯ_２Ｒ^ｖ、ＯＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^ｖｉ）ＳＯ_２Ｒ^ｖｉｉ、Ｃ（ＮＲ^ｖｉｉｉ）Ｎ（Ｒ^ｉｘＲ^ｘ）、Ｎ（Ｒ^ｘｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘｉｉとすることができ；
ｍおよびｎは独立して１〜３とすることができ；
Ｒ^ｉ、Ｒ^ｉｉ、Ｒ^ｉｉｉ、Ｒ^ｉｖ、Ｒ^ｖ、Ｒ^ｖｉ、Ｒ^ｖｉｉ、Ｒ^ｖｉｉｉ、Ｒ^ｉｘ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｘｉ、Ｒ^ｘｉｉは、独立してＨまたはＣ_１−３アルキルである）
の３環系インダゾール化合物、およびその薬学的に許容可能な有機酸および無機酸との酸付加塩。
Ｘ_１はカルボニル基、１〜３個の炭素原子を有する二価アルキル鎖、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１−３−または−（ＣＨ_２）_１−３−ＣＯ−の二価アルカノイル鎖であり、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は１以上のハロゲン原子または１以上のＣ_１−３アルキル基と任意に置換可能であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
Ｘ_３はσ結合、１〜３個の炭素原子を含む二価アルキル鎖、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１−２−の二価アルカノイル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は１以上のハロゲン原子または１以上のＣ_１−３アルキル基と任意に置換可能である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｘ_４は１〜３個の炭素原子を含む二価アルキル鎖、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１−２−または−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＯの二価アルカノイル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は１以上のハロゲン原子または１以上のＣ_１−３アルキル基と任意に置換可能であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ_２およびＸ_５は１〜３個の炭素原子を有する二価アルキル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は１以上のハロゲン原子または１以上のＣ_１−３アルキル基と任意に置換可能であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｌ_１およびＬ_２は、共にσ結合または共にπ結合であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_１は独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、ＮＲ^ｉＲ^ｉｉ基、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ基、ＳＯ^２Ｒ^ｖおよびＯＣＦ_３であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_２は独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アミノアルキル、ＮＲ^ｉＲ^ｉｉ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ、ＳＯ_２Ｒ^ｖ、ＯＣＦ_３であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
薬学的に許容可能な有機酸または無機酸は、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、塩酸、リン酸および硫酸を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜９のいずれか１項に規定する式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物の調製方法であって、
前記化合物は（１ｂ）式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ_１、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｘ_４およびｍは請求項１〜８のいずれか１項に規定する意味を有する）のアミド誘導体と、
式（Ｖ）：
（式中、Ｒ_２、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_５、Ｗ、Ｙおよびｎは、請求項１〜８のいずれか１項に規定する意味を有し、
Ｑはハロゲン原子、メシラート基（ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻）およびトシラート基（ｐ−ＭｅＰｈＳＯ_３ ⁻）を含む群から選択される離脱基である）の誘導体との縮合を含み、
一般式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物を生成することを特徴とする方法。
請求項１〜９のいずれか１項に規定する式（Ｉ）の３環系インダゾール化合物の調製方法であって、
前記化合物は（１ａ）式（ＩＩ）：
（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｙ、Ｌ_１、Ｘ_２、Ｒ_１およびｍは請求項１〜８のいずれか１項に規定する意味を有する）のアミンと、
式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｘ_３、Ｒ_２およびｎは、請求項１〜８のいずれか１項に規定する意味を有し、
Ｑはハロゲン原子、メシラート基（ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻）およびトシラート基（ｐ−ＭｅＰｈＳＯ_３ ⁻）を含む群から選択される離脱基である）の誘導体との縮合を含み、
一般式（Ｉ）の３環系インダゾール誘導体を生成することを特徴とする方法。
式（ＩＩ）：
（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｙ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ_１およびｍは、請求項１〜８のいずれか１項に規定する意味を有する）の中間体。
式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ_１、Ｘ_４およびｍは、請求項１〜８のいずれか１項に規定する意味を有し、
Ｌ_１およびＬ_２はσ結合であり、
但し、Ｒ_１はＨ、Ｘ_４はＣＨ_２ＣＨ_２とは異なる）の中間体。
一般式（Ｉ）
（式中、Ｙ、Ｗ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、ｍおよびｎは、請求項１〜８のいずれか１項に規定する意味を有する）の、有効量の少なくとも１の３環系インダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩と、少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬品。
一般式（Ｉ）：
（式中、Ｙ、Ｗ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、ｍおよびｎは、請求項１〜８のいずれか１項に規定する意味を有する）の３環系インダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩の使用であって、
中枢神経系の疾患（睡眠障害、統合失調症および不安神経症等）、胃腸系（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、下痢および機能性消化不良等）、心臓血管系（高血圧、心筋虚血、脳虚血、片頭痛、血栓症、血小板凝集等）の双方の平滑筋疾患、ならびに眼疾患（緑内障等）からなる群から選択される疾患の治療用薬剤を調製のための使用。