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JP2013514369A - 糖尿病および他の代謝性疾患を処置するための、ｐｐａｒ温存チアゾリジンジオンおよび組み合わせ物 - Google Patents

糖尿病および他の代謝性疾患を処置するための、ｐｐａｒ温存チアゾリジンジオンおよび組み合わせ物 Download PDF

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JP2013514369A
JP2013514369A JP2012544745A JP2012544745A JP2013514369A JP 2013514369 A JP2013514369 A JP 2013514369A JP 2012544745 A JP2012544745 A JP 2012544745A JP 2012544745 A JP2012544745 A JP 2012544745A JP 2013514369 A JP2013514369 A JP 2013514369A
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ring
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phenyl
pyridin
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JP2012544745A
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ジェラルド アール． コルカ，
ロルフ エフ． クレッツェン，
スティーブン ピー． タニス，
スコット ディー． ラーセン，
Original Assignee
メタボリック ソリューションズ ディベロップメント カンパニー， エルエルシー
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Abstract

本発明は、必要に応じて別の治療剤と組み合わせられる、糖尿病の処置および／または予防に有用なチアゾリジンジオン類似体および薬学的組成物に関する。さらに、本発明はまた、チアゾリジンジオン類似体およびＧＬＰ−１アゴニストを投与するステップを含む、患者の糖尿病の症状の寛解を誘発する方法を提供する。本発明は、核内転写因子ＰＰＡＲγとの結合性および／またはその活性化を低下させる化合物、化合物の塩、ならびに化合物および化合物の塩を用いて製剤化された薬学的組成物に関する。

Description

関連出願への相互参照
本願は、２００９年１２月１５日に出願された米国仮特許出願６１／２８６，７３８号、２００９年１２月１５日に出願された米国仮特許出願６１／２８６，７６５号、および２０１０年１月２０日に出願された米国仮特許出願６１／２９６，７４８号への優先権を主張し、上述の出願の全体の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野
本発明は、糖尿病または他の代謝性疾患の病態（例えば、神経変性疾患および／もしくは肥満）の処置および／または予防に使用するためのチアゾリジンジオン類似体、その塩、およびチアゾリジンジオン類似体を含有する薬学的組成物を提供する。
発明の背景
過去数十年にわたり、ＰＰＡＲγは、インスリン抵抗性を改善する（ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）チアゾリジンジオン化合物にとって一般に許容される作用部位になると科学者により仮定されている。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。ＰＰＡＲは、自己免疫疾患および他の疾患、すなわち糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｉｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、心血管および消化管疾患、ならびにアルツハイマー病に関与するとされている。
ＰＰＡＲγは、脂肪細胞分化および脂質代謝の非常に重要な調節因子である。ＰＰＡＲγは、線維芽細胞、筋細胞、乳房細胞、ヒト骨髄前駆体およびマクロファージ／単球を含む他の細胞型にも見出される。さらにＰＰＡＲγは、アテローム性動脈硬化プラークにおけるマクロファージ泡沫細胞にも存在することが示されている。
元々２型糖尿病の処置のために開発されたチアゾリジンジオンは、一般に、ＰＰＡＲγリガンドとして高い親和性を示す。チアゾリジンジオンが、ＰＰＡＲγとの直接相互作用によりそれらの治療効果を媒介し得るという知見は、ＰＰＡＲγがグルコースおよび脂質のホメオスタシスの非常に重要な調節因子であるという概念を確立するのに役立った。しかし、ＰＰＡＲγの活性化に関与する化合物は、ナトリウムの再吸収および他の不快な副作用も誘起する。
ＰＰＡＲγリガンドの結合性および活性化を低下させるチアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲγを活性化するチアゾリジンジオンによって観測されるマイナスの副作用なしに、インスリン感受性の増大、血糖低下、血圧低下、ＨＤＣ増加および膵臓におけるベータ細胞の保護などの有益な生物学的特性を示した。
本発明は、核内転写因子ＰＰＡＲγとの結合性および／またはその活性化を低下させる化合物、化合物の塩、ならびに化合物および化合物の塩を用いて製剤化された薬学的組成物に関する。文献の教示とは対照的に、本発明のＰＰＡＲγ温存（ｓｐａｒｉｎｇ）化合物は、ＰＰＡＲγを活性化する、またはＰＰＡＲγと結合するチアゾリジンジオンによって観測されるマイナスの副作用なしに、インスリン感受性を増大し、血糖を低下し、血圧を低下し、ＨＤＣを増加し、膵臓におけるベータ細胞を保護することができる。
本発明の化合物および化合物の塩は、核内転写因子ＰＰＡＲγとの結合性および／またはその活性化を低下させ、ナトリウム再吸収を増強せず、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｉｓ）または他の代謝性疾患の処置または予防に有用である。有利には、より低いＰＰＡＲγ活性を有する化合物および化合物の塩は、より高いレベルのＰＰＡＲγ活性を有する化合物よりも少ない副作用を示す。最も具体的には、これらの化合物は、ＰＰＡＲγとの結合性および／またはその活性化活性が欠如していることにより、単一治療剤として、またはホスホジエステラーゼ阻害剤、アドレナリン作用性アゴニストもしくは様々なホルモンを含む細胞の環状ヌクレオチドレベルに影響を及ぼす他の作用物質（例えば、ＤＰＰ４阻害剤および／またはＧＬＰ類似体）と組み合わせての両方で、糖尿病の処置および／または予防に特に有用である。
一態様では、本発明は、患者に、式Ｉの化合物
または薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、その脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、Ｒ３は、Ｈまたは必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルであり（例えば、Ｒ３はＨである）、環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］およびＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法を提供する。
本発明の別の態様は、患者に、式Ｉの化合物のアルカリ金属塩
［式中、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、その脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり（例えば、Ｒ３はＨであり）、環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］およびＤＰＰ４阻害剤またはＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法を提供する。
いくつかの方法は、患者にＧＬＰ類似体を投与するステップをさらに含む。例えば、ＧＬＰ類似体は、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド（Ｔａｓｐｏｇｌａｔｉｄｅ）、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む。
いくつかの方法は、患者にＤＰＰ４阻害剤を投与するステップをさらに含む。例えば、ＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む。
いくつかの実施形態では、アルカリ金属塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である。例えば、Ｒ４がＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロまたはアルコキシである。例えば、Ｒ１はＨである。他の例では、Ｒ１はハロである。いくつかの例では、Ｒ１はＣ１〜３アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されているフェニルである。いくつかの例では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、環Ａのパラまたはメタ位に結合している。他の例では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、環Ａのメタ位に結合している。いくつかの例では、Ｒ１は、環Ａのパラまたはメタ位に結合している。またいくつかの例では、Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり、そのいずれかは、環Ａのパラまたはメタ位に結合している。他の例では、Ｒ１は、環Ａのパラまたはメタ位に結合しているアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチル）である。他の例では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は、フェニル環のメタまたはオルト位に結合している。例えば、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は、フェニル環のオルト位に結合している。ある場合には、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルであり、そのいずれかは、環Ａのオルト位に結合している。他の場合には、Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり、そのいずれかは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている。いくつかの例では、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、環の５位に結合している。他の例では、環Ａはピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、環の６位に結合している。いくつかの例では、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１は、環の５位に結合している。例えば、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１はアルキルまたはアルコキシであり、そのいずれかは、環Ａの５位に結合している。他の場合には、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルであり、そのいずれかは、環Ａの５位に結合している。
いくつかの実施形態では、Ｒ’２はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はヒドロキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態は、患者に、該患者のｃＡＭＰを増大させる活性を有する別の薬学的作用物質（ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）を投与するステップをさらに含む。例えば、上記薬学的作用物質はベータアドレナリン作用性アゴニストを含む。例えば、ベータアドレナリン作用性アゴニストは、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む。他の例では、ベータアドレナリン作用性アゴニストは、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む。
本発明の別の態様は、患者に、
から選択される化合物およびＤＰＰ４阻害剤またはＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法を提供する。
本発明の別の態様は、患者に、
から選択される化合物のアルカリ土類金属塩およびＤＰＰ４阻害剤またはＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、アルカリ土類金属塩は、ナトリウムまたはカリウムである。
本発明の別の態様は、患者に、上記の式Ｉの化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶を投与するステップを含む、患者の糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法を提供する。
いくつかの実施形態は、患者にＧＬＰ類似体を投与するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態は、患者にＤＰＰ４阻害剤を投与するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、選択的阻害剤または非選択的阻害剤を含む。例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、非選択的阻害剤を含む。例えば、非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤は、カフェイン（１，３，７−トリメチルキサンチン）、テオブロミン（３，７−ジメチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、テオフィリン（１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、ＩＢＭＸ、またはその任意の組合せを含む。他の例では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、選択的阻害剤を含む。例えば、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ミルリノン（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル）、シロスタゾール（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン）、シロミラスト（４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸）、ロリプラム（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ピロリジン−２−オン）、ロフルミラスト（３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）、またはその任意の組合せを含む。
本発明の別の態様は、上記の式Ｉの化合物またはそのアルカリ土類金属塩およびＧＬＰ類似体を含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ類似体は、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む。
本発明の別の態様は、上記の式Ｉの化合物またはそのアルカリ（ａｌｋａｌｉｅ）土類金属塩およびＤＰＰ４阻害剤を含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ベータアドレナリン作用性アゴニストをさらに含む。例えば、ベータアドレナリン作用性アゴニストは、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む。他の例では、ベータアドレナリン作用性アゴニストは、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む。
本発明の別の態様は、上記の式Ｉの化合物のアルカリ土類金属塩およびＧＬＰアゴニストまたはＤＰＰ４阻害剤を含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ＧＬＰアゴニストを含む。例えば、ＧＬＰアゴニストは、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ＤＰＰ４阻害剤を含む。例えば、ＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ベータアドレナリン作用性アゴニストをさらに含む。例えば、ベータアドレナリン作用性アゴニストは、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む。他の例では、ベータアドレナリン作用性アゴニストは、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む。
本発明の別の態様は、上記の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶、ならびにＧＬＰ類似体を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の別の態様は、上記の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶、ならびにＤＰＰ４阻害剤を含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、カフェイン（１，３，７−トリメチルキサンチン）、テオブロミン（３，７−ジメチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、テオフィリン（１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、ＩＢＭＸ、またはその任意の組合せを含む非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ミルリノン（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル）、シロスタゾール（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン）、シロミラスト（４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸）、ロリプラム（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ピロリジン−２−オン）、ロフルミラスト（３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）、またはその任意の組合せを含む選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物の量に対して約１：１〜約１：５の比で、共結晶中に存在する。
いくつかの実施形態では、共結晶は、式Ｉの化合物の量に対して約１：１．２５〜約１：１．７５の比で存在するカフェインおよび式Ｉの化合物を含む。例えば、共結晶は、式Ｉの化合物の量に対して１：１．５の比で存在するカフェインおよび式Ｉの化合物を含む。
本発明の別の態様は、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよびカフェインを含む共結晶、ならびにＧＬＰ類似体を含む薬学的組成物を提供し、カフェインは、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに対して約１：１．２５〜約１：１．７５の比で存在する。
本発明の別の態様は、５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンおよびカフェインを含む共結晶、ならびにＧＬＰ類似体を含む薬学的組成物を提供し、カフェインは、５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンに対して約１：１．２５〜約１：１．７５の比で存在する。
本発明の別の態様は、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよびカフェインを含む共結晶、ならびにＤＰＰ４阻害剤を含む薬学的組成物を提供し、カフェインは、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに対して約１：１．２５〜約１：１．７５の比で存在する。
本発明の別の態様は、５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンおよびカフェインを含む共結晶、ならびにＤＰＰ４阻害剤を含む薬学的組成物を提供し、カフェインは、５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンに対して約１：１．２５〜約１：１．７５の比で存在する。
本発明の別の態様は、患者に、式Ｉの化合物
または薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）［式中、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、その脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、Ｒ３は、Ｈまたは必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルであり、環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］およびＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤を投与するステップを含む、患者の糖尿病の症状の寛解を誘発する方法を提供する。
いくつかの実施形態は、式Ｉの化合物のアルカリ土類金属塩を投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態は、式Ｉの化合物のカリウム塩を投与するステップを含む。他の例では、いくつかの実施形態は、式Ｉの化合物のナトリウム塩を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である。例えば、Ｒ４はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロまたはアルコキシである。例えば、Ｒ１はＨである。他の例では、Ｒ１はハロである。いくつかの例では、Ｒ１はＣ１〜３アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されているフェニルである。いくつかの例では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、環Ａのパラまたはメタ位に結合している。他の例では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、環Ａのメタ位に結合している。いくつかの例では、Ｒ１は、環Ａのパラまたはメタ位に結合している。またいくつかの例では、Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり、そのいずれかは、環Ａのパラまたはメタ位に結合している。他の例では、Ｒ１は、環Ａのパラまたはメタ位に結合しているアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチル）である。他の例では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は、フェニル環のメタまたはオルト位に結合している。例えば、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は、フェニル環のオルト位に結合している。ある場合には、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルであり、そのいずれかは、環Ａのオルト位に結合している。他の場合には、Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり、そのいずれかは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている。いくつかの例では、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、環の５位に結合している。他の例では、環Ａはピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、環の６位に結合している。いくつかの例では、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１は、環の５位に結合している。例えば、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１はアルキルまたはアルコキシであり、そのいずれかは、環Ａの５位に結合している。他の場合には、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルであり、そのいずれかは、環Ａの５位に結合している。
いくつかの実施形態では、Ｒ’２はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はヒドロキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ類似体は、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、またはその任意の組合せを含む。例えば、ＧＬＰ類似体はエキセナチドを含む。
いくつかの実施形態では、ＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む。
本発明の別の態様は、患者に、式Ｉの化合物
または薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）［式中、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、その脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、Ｒ３は、Ｈまたは必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルであり、環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］およびＧＬＰ類似体を投与するステップと、患者が約６．０ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以下のＨｂＡ１Ｃレベルを示す場合に、ＧＬＰ類似体の投与を停止するステップとを含む、患者の糖尿病の症状の寛解を誘発する方法を提供する。
いくつかの実施形態は、患者が約６ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満のＨｂＡ１Ｃレベルを示す場合に、上記の式Ｉの化合物の投与を停止するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物およびＧＬＰ類似体は、少なくとも１カ月間投与される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、経口投与される。
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ類似体は、注射を介して投与される。
ここでは、例示目的で添付の図を参照しながら本開示を記載する。
図１は、式Ｉの例示的化合物で処理した褐色脂肪組織の前駆細胞におけるＵＣＰ１タンパク質をアッセイしたウエスタンブロットの写真である。 図２は、０〜１０μＭの濃度の式Ｉの例示的化合物で処理した褐色脂肪組織の前駆細胞におけるＵＣＰ１タンパク質を、ウエスタンブロットで３重にアッセイした場合の、グラフで表示したものである。 図３は、３μＭの式Ｉの化合物で２日間処理し、その後１μＭのノルエピネフリンで２時間処理した後の、褐色脂肪組織の前駆細胞におけるＰＧＣ−１αの誘導倍率（ｆｏｌｄ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）をグラフで表示したものである。 図４は、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図５は、カフェインの１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図６は、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよびカフェインの例示的共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図７は、化合物Ａおよびその代謝産物の生体利用能を、そのナトリウム塩の生体利用能と比較するグラフである。 図８は、化合物Ｂおよびその金属塩の曲線下面積（ＡＵＣ）のグラフである。 図９は、マウスモデルにおける化合物Ａまたはそのナトリウム塩の投与量の関数としてのグルコース濃度のグラフである。
本発明は、患者の肥満または糖尿病を処置かつ／または予防する方法、ならびに患者の肥満または糖尿病の処置および／または予防に有用な薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその共結晶およびＧＬＰ（例えば、ＧＬＰ−１）アゴニストを投与することによって、糖尿病（例えば、２型糖尿病）の症状の寛解を誘発する方法を提供する。
さらに本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその共結晶およびＤＰＰ４阻害剤を投与することによって、糖尿病（例えば、２型糖尿病）の症状の寛解を誘発する方法を提供する。
本発明のＰＰＡＲγ温存チアゾリジンジオンは、ＢＡＴの貯蔵を有効に刺激し、肥満および糖尿病などの他の代謝性疾患の処置に有用である。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用される。
本発明の目的では、化学元素は、元素周期表ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．、およびＭａｒｃｈ， Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、その内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、用語「寛解」は、患者が糖尿病（例えば、２型糖尿病）の１つ以上の症状を長期間（例えば、１カ月超、２カ月超、３カ月超、または約３カ月〜約２年）にわたって示さない、患者の生理状態を指す。例えば、患者は、約６．５ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以下（例えば、約６．３ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以下または約６．０ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以下）のＨｂＡ１ｃレベルを長期間にわたって示す。ある場合には、患者が糖尿病の症状の寛解を示す場合、１つ以上の療法剤の投与を、およそその寛解期間（例えば、患者が約６．５ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以下（例えば、約６．３ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以下または約６．０ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以下）のＨｂＡ１ｃレベルを示す期間）にわたって停止することができる。
本明細書で使用される場合、用語「ＧＬＰ」は、グルカゴン様ペプチドを指す。「ＧＬＰ」および「ＧＬＰ−１」は、交換可能に使用される。ＧＬＰ類似体またはＧＬＰ−１類似体は、ＧＬＰ−１の薬理学的に活性な類似体である。
本明細書で使用される場合、用語「ＤＰＰ４」は、ジペプチジルペプチダーゼ４を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＨｂＡ１Ｃ」は、長期間にわたって平均血漿グルコース濃度を同定するために主に使用されるヘモグロビン形態を指す。ＨｂＡ１Ｃは、グルコースの高血漿レベルへのヘモグロビンの正常な曝露によって、非酵素経路において形成されると考えられる。ヘモグロビングリケーションは、糖尿病の心血管疾患、腎症および網膜症に関連するとされている。
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般に上に例示され、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているものなどの、１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
本明細書で使用される場合、用語「脂肪族」は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含し、そのそれぞれは、下記の通り必要に応じて置換されている。
本明細書で使用される場合、「アルキル」基は、１〜１２（例えば、１〜８、１〜６または１〜４）個の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖状または有枝鎖状であってよい。アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルまたは２−エチルヘキシルが含まれる。アルキル基は、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノまたはヘテロ脂環式アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１つ以上の置換基で置換されていてよい（すなわち、必要に応じて置換されている）。置換アルキルのいくつかの例には、それに限定されるものではないが、カルボキシアルキル（ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルキルカルボニルオキシアルキルなど）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキルなど）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、またはハロアルキルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」基は、２〜８（例えば、２〜１２、２〜６または２〜４）個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族炭素基を指す。アルケニル基は、アルキル基と同様に直鎖状または有枝鎖状であってよい。アルケニル基の例には、それに限定されるものではないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニルおよび２−ヘキセニルが含まれる。アルケニル基は、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、または（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば，アルキル−ＳＯ２−、脂環式−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。置換アルケニルのいくつかの例には、それに限定されるものではないが、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニルなど）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニルまたはハロアルケニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」基は、２〜８（例えば、２〜１２、２〜６または２〜４）個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直鎖状または有枝鎖状であってよい。アルキニル基の例には、それに限定されるものではないが、プロパルギルおよびブチニルが含まれる。アルキニル基は、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたは脂環式スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたは脂環式スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、または脂環式−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
本明細書で使用される場合、「アミド」は、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これらの用語は、単独でまたは別の基と関連して使用される場合、末端で使用される際には−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２など、および内部で使用される際には−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−などのアミド基を指し、ＲＸおよびＲＹは、脂肪族、脂環式、アリール、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロアラリファティック（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）であってよい。アミド基の例には、アルキルアミド（アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルなど）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アミノ」基は、−ＮＲＸＲＹを指し、ＲＸおよびＲＹのそれぞれは、独立に、水素、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、アラリファティック、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロアラリファティック）カルボニルであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されており、必要に応じて置換されている。アミノ基の例には、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノが含まれる。用語「アミノ」が末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）でない場合には、−ＮＲＸ−によって表される。ＲＸは、上での定義の意味と同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」に見られるように、より大きい部分の一分として使用される「アリール」基は、単環式（例えば、フェニル）、二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）および三環式（例えば、フルオレニル テトラヒドロフルオレニルまたはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系を指し、その単環式環系は芳香族であり、または二環式もしくは三環式環系の環の少なくとも１つは芳香族である。二環式および三環式基には、ベンゾ縮合型２〜３員炭素環式環（ｂｅｎｚｏ ｆｕｓｅｄ ２−３ ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇｓ）が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、２つ以上のＣ４〜８炭素環式部分と縮合しているフェニルが含まれる。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（アラリファティック）オキシ；（ヘテロアラリファティック）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族炭素環式環上）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（アラリファティック）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−または脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルを含む１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。あるいは、アリールは置換されていなくてもよい。
置換アリールの非限定的な例には、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（ｐ，ｍ−ジハロアリールなど）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（ヘテロ脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」基などの「アラリファティック」は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は、本明細書で定義されている。アラルキル基などのアラリファティックの一例は、ベンジルである。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」および「アリール」は、共に上で定義されている。アラルキル基の一例は、ベンジルである。アラルキルは、脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含むアルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。
本明細書で使用される場合、「二環式環系」には、２個の環を形成する８〜１２（例えば、９、１０または１１）員の構造が含まれ、その２個の環は、少なくとも１つの原子を共有している（例えば、２個の原子を共有している）。二環式環系には、ビシクロ脂肪族（ｂｉｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族（ｂｉｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールが含まれる。
本明細書で使用される場合、「脂環式」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、そのそれぞれは、下記の通り必要に応じて置換されている。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」基は、３〜１０（例えば、５〜１０）個の炭素原子からなる飽和炭素環式単環式または二環式（縮合または橋状）環を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル（ｃｕｂｙｌ）、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが含まれる。
「シクロアルケニル」基は、本明細書で使用される場合、１つ以上の二重結合を有する３〜１０（例えば、４〜８）個の炭素原子からなる非芳香族炭素環式環を指す。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルが含まれる。
シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、蛍光体、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファティック）オキシ、（ヘテロアラリファティック）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アラリファティック）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロアラリファティック）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ脂環式」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、そのそれぞれは、下記の通り必要に応じて置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ）である、３〜１０員の単環式または二環式（縮合または橋状）（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、ヘテロアリールとして分類され得るテトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成することができる。
「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書で使用される場合、１つ以上の二重結合を有し、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）非芳香族環構造を指す。単環式および二環式ヘテロ脂環式は、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、蛍光体、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファティック）オキシ、（ヘテロアラリファティック）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アラリファティック）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロアラリファティック）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
「ヘテロアリール」基は、本明細書で使用される場合、４〜１５個の環原子を有し、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ）であり、単環式環系が芳香族であり、または二環式もしくは三環式環系の環の少なくとも１つが芳香族である、単環式、二環式または三環式環系を指す。ヘテロアリール基には、２〜３個の環を有するベンゾ縮合環系が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、１つまたは２つの４〜８員のヘテロ脂環式部分に縮合したベンゾ（例えば、インドリジル（ｉｎｄｏｌｉｚｙｌ）、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニル）が含まれる。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
単環式ヘテロアリールには、それに限定されるものではないが、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−プラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルが含まれる。単環式ヘテロアリールは、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。
二環式ヘテロアリールには、それに限定されるものではないが、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベキソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが含まれる。二環式ヘテロアリールは、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（アラリファティック）オキシ；（ヘテロアラリファティック）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環上）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（アラリファティック）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。あるいは、ヘテロアリールは置換されていなくてもよい。
置換ヘテロアリールの非限定的な例には、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が含まれる。
「ヘテロアラリファティック（ヘテロアラルキル基など）」は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「ヘテロアリール」は、上で定義されている。
「ヘテロアラルキル」基は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」は、共に上で定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。
本明細書で使用される場合、「環式部分」および「環式基」は、それぞれが既に定義されている脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールを含む、単環式、二環式および三環式環系を指す。
本明細書で使用される場合、「橋状二環式環系」は、環が橋架けされている二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を指す。橋状二環式環系の例には、それに限定されるものではないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。橋状二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（「アルキルカルボニル」とも呼ばれるアルキル−Ｃ（Ｏ）−など）を指し、ＲＸおよび「アルキル」は、既に定義されている。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
本明細書で使用される場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、それぞれアリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、既に定義の通り、必要に応じて置換されている。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基を指し、「アルキル」は既に定義されている。
本明細書で使用される場合、「カルバモイル」基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基を指し、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されており、ＲＺは、脂肪族、アリール、アラリファティック、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロアラリファティックであってよい。
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」基は、末端基として使用される際には−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを指し、または内部基として使用される際には−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ脂肪族」基は、１〜３個のハロゲンで置換されている脂肪族基を指す。例えば、用語ハロアルキルには、基−ＣＦ３が含まれる。
本明細書で使用される場合、「メルカプト」基は、−ＳＨを指す。
本明細書で使用される場合、「スルホ」基は、末端で使用される際には−ＳＯ３Ｈもしくは−ＳＯ３ＲＸを指し、または内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）３−を指す。
本明細書で使用される場合、「スルファミド」基は、末端で使用される際には構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを指し、内部で使用される際には−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
本明細書で使用される場合、「スルファモイル」基は、構造−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを指し、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
本明細書で使用される場合、「スルホンアミド」基は、末端で使用される際には構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺを指し、または内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
本明細書で使用される場合、「スルファニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｓ−を指し、ＲＸは、上で定義されている。スルファニルの例には、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−等が含まれる。
本明細書で使用される場合、「スルフィニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）−を指し、ＲＸは、上で定義されている。例示的なスルフィニル基には、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−等が含まれる。
本明細書で使用される場合、「スルホニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）２−を指し、ＲＸは、上で定義されている。例示的なスルホニル基には、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−等が含まれる。
本明細書で使用される場合、「スルホキシ」基は、末端で使用される際には−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を指し、ＲＸは、上で定義されている。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と関連して使用される、用語カルボキシに包含される「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基を指し、アルキルは、上で定義されている。
本明細書で使用される場合、「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」は＝Ｏを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ホスホ」は、ホスフィネートおよびホスホネートを指す。ホスフィネートおよびホスホネートの例には、−Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２が含まれ、ＲＰは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシアリール、ヘテロアリール、脂環式またはアミノである。
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」は、構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を指す。
本明細書で使用される場合、「シアノアルキル」は、構造（ＮＣ）−アルキル−を指す。
本明細書で使用される場合、「尿素」基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを指し、「チオ尿素」基は、末端で使用される際には構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを指し、内部で使用される際には−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
本明細書で使用される場合、「グアニジン」基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹを指し、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されている。
本明細書で使用される場合、用語「アミジノ」基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指し、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されている。
一般に、用語「ビシナル（ｖｉｃｉｎａｌ）」は、２個以上の炭素原子を含む１個の基上に複数の置換基が位置し、それらの置換基が、隣接している炭素原子に結合していることを指す。
一般に、用語「ジェミナル」は、２個以上の炭素原子を含む１個の基上に複数の置換基が位置し、それらの置換基が、同じ炭素原子に結合していることを指す。
用語「末端で」および「内部で」は、置換基内の基の位置を指す。基が置換基の末端に存在し、化学構造の残りにそれ以上結合しない場合、その基は末端にある。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で使用されるカルボキシ基の一例である。基が化学構造の置換基の中央に存在する場合、その基は内部にある。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
本明細書で使用される場合、「脂肪族鎖」は、有枝鎖状または直鎖状脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基）を指す。直鎖状脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｖ−を有し、ｖは１〜１２である。有枝鎖状脂肪族鎖は、１つ以上の脂肪族基で置換されている直鎖状脂肪族鎖である。有枝鎖状脂肪族鎖は、構造−［ＣＱＱ］ｖ−を有し、Ｑは、独立に、水素または脂肪族基であり、ただしＱは、少なくともある場合には脂肪族基であるものとする。脂肪族鎖という用語には、アルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖が含まれ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、上で定義されている。
句「必要に応じて置換されている」は、句「置換または非置換」と交換可能に使用される。本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般に上で例示され、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているものなどの、１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。本明細書に記載の通り、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３およびＲ４、ならびに本明細書に記載の式Ｉに含有される他の変数は、アルキルおよびアリールなどの具体的な基を包含する。別段示されない限り、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３およびＲ４、ならびにそれに含有される他の変数に関する具体的な基のそれぞれは、本明細書に記載の１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。具体的な基の各置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で必要に応じてさらに置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、アルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で必要に応じて置換されていてよい。さらなる一例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で必要に応じて置換されていてよい。２つのアルコキシ基が、同じ原子または隣接する原子に結合している場合、その２つのアルコキシ基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、環を形成することができる。
一般に、用語「置換されている」は、用語「必要に応じて」が先行していても先行していなくても、所与の構造の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置き換えられていることを指す。具体的な置換基は、上記の定義において、ならびに以下の化合物の説明およびその例において記載されている。別段指定されない限り、必要に応じて置換されている基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造において、２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、その置換基は、位置ごとに同じでも異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基（ｒｉｎｇ ｓｕｓｂｔｉｔｕｅｎｔ）は、シクロアルキルなどの別の環と結合して、例えば両方の環が１個の共通の原子を共有している、スピロ二環式環系（ｓｐｉｒｏ−ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）を形成することができる。当業者には認識される通り、本発明で想定される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成する組合せである。
句「安定なまたは化学的に可能な」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示の目的の１つ以上のために、化合物の生成、検出、好ましくはそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に曝露されても、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、湿気または他の化学的に反応性の条件なしに、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持されても、実質的に変化しない化合物である。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、処置を受ける患者に治療効果をもたらすのに必要な量と定義され、一般に患者の年齢、表面積、体重および状態に基づいて決定される。動物およびヒトに対する投与量の相互関係（体表面積１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｒｅｐ．、５０巻：２１９頁（１９６６年）に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおまかに決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｒｄｓｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、５３７頁（１９７０年）参照。本明細書で使用される場合、「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。
別段指定されない限り、本明細書に図示した構造は、その構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および幾何（または配座）形態）、例えば各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲に含まれる。別段指定されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態が、本発明の範囲に含まれる。さらに、別段指定されない限り、本明細書に図示した構造は、１つ以上の同位体富化原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。本発明の構造を有する化合物は、例えば、水素が重水素もしくはトリチウムによって置き換えられている、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素によって置き換えられていることを除いて、本発明の範囲に含まれる。かかる化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析的ツールもしくはプローブとして、または治療剤として有用である。
本明細書で使用される場合、「アドレナリン作用性アゴニスト」は、任意のアドレナリン作用性受容体（例えば、β１、β２、β３）に対してアゴニスト活性を有する任意の化合物を指す。用語「ベータ−アドレナリン作用性」および「β−アドレナリン作用性」は、交換可能に使用されることに留意されたい。この使用法は、ベータアゴニストのサブタイプにも適用される（例えば、「ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト」は、「β１−アドレナリン作用性アゴニスト」および／または「β１−アドレナリン作用性アゴニスト」と交換可能に使用される）。
本明細書で使用される場合、用語「共結晶」は、結晶格子内に２つ以上の異なる分子の構成成分（例えば、式Ｉの化合物またはその塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、カフェイン））を有する実質的に結晶性の材料を指す。
化学構造および命名法は、ＣｈｅｍＤｒａｗ、ｖｅｒｓｉｏｎ １１．０．１、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡに由来する。
ＩＩ．薬学的組成物
本発明のチアゾリジンジオン化合物およびその塩は、患者の糖尿病の処置または予防に比類なく有効であり、ＰＰＡＲγとの相互作用が少ない。したがって、これらの化合物および化合物の塩は、ＰＰＡＲγを活性化する化合物よりも少ない、ＰＰＡＲγとの相互作用に関係する副作用を示す。
さらに、本発明のチアゾリジンジオン化合物ならびにＧＬＰ類似体および／またはＤＰＰ４阻害剤の組合せは、糖尿病（例えば、２型糖尿病）の症状の寛解を長期間にわたって誘発する。
Ａ．式Ｉの化合物
本発明は、式Ｉの化合物
または薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、その脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成することができ、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］および
ＧＬＰ類似体
を含む、患者の糖尿病の処置または予防に有用な薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、式Ｉの化合物
または薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、その脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成することができ、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている］および
ＤＰＰ４阻害剤
を含む、患者の糖尿病の処置または予防に有用な薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＦまたはＣｌなどのハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている脂肪族である。例えば、Ｒ１は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルコキシである。例えば、Ｒ１は、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のハロで置換されているアルコキシである。例えば、Ｒ１は、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である。先の実施形態のそれぞれでは、Ｒ１は、環Ａのオルト、メタまたはパラ位において置換されていてよい。特定の実施形態では、Ｒ１は、環Ａのパラまたはメタ位において置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＦまたはＣｌなどのハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている脂肪族である。例えば、Ｒ４は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルコキシである。例えば、Ｒ４は、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルである。さらに他の実施形態では、Ｒ４は、１〜３個のハロで置換されているアルコキシである。例えば、Ｒ４は、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である。先の実施形態のそれぞれでは、Ｒ４は、環Ａのオルト、メタまたはパラ位において置換されていてよい。特定の実施形態では、Ｒ４は、環Ａのパラまたはメタ位において置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ４は、異なる置換基である。さらに他の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は、同じ置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が脂肪族である場合、Ｒ４はＨ以外である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、その脂肪族およびアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、その脂肪族およびアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、または
であり、各Ｒｍは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｎは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルであり、各置換基ＲｍまたはＲｎは、必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている直鎖状もしくは有枝鎖状のＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている直鎖状もしくは有枝鎖状のＣ２〜６アルケニル、または必要に応じて置換されている直鎖状もしくは有枝鎖状のＣ２〜６アルキニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、１〜２個のヒドロキシ、カルボキシまたはハロで必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。他の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイルで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシで必要に応じて置換されている。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシで置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｏｙｌ）である。
他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−アセチル、−Ｏ−ヘキサノイル、−Ｏ−ベンゾイル、−Ｏ−ピバロイル、−Ｏ−イミダゾリル、−Ｏ−スクシノイル、−Ｏ−チアゾロイル（ｔｈｉａｚｏｌｏｙｌ）または−Ｏ−ピリジノイルであり、それぞれ必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−イミダゾール−１−イルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２である。
他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２である。
いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２は、式
の１，３−ジオキソラン−２−オンであり、ＲｍおよびＲｎは、上記の通りである。
いくつかの実施形態では、Ｒ’２はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｒ配置を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｓ配置を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２はラセミである。
さらなる実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルである。
いくつかの実施形態では、環Ａはピリジン−２−イルである。
いくつかの実施形態では、環Ａはピリジン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、環Ａはピリジン−４−イルである。
他の実施形態では、Ｒ３はＨまたは必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容されるキャリアをさらに含む。
本発明の別の態様は、式ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物
または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物を提供する［式中、Ｒ’２はＨであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４および環Ａは、式Ｉで上に定義されている］。
いくつかの実施形態では、上記の式のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩には、これらの化合物のアルカリ土類金属塩が含まれる。例えば、これらの化合物のナトリウム塩およびカリウム塩である。
本発明の別の態様は、患者に、式Ｉの化合物のアルカリ金属塩（例えば、カリウム塩またはナトリウム塩）
［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、その脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］およびＤＰＰ４阻害剤またはＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、アルカリ金属塩は、ナトリウムまたはカリウムである。
本発明の例示的な組成物は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇもしくは約１５ｍｇ〜約６０ｍｇの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物またはそのアルカリ土類金属塩を有する単一の単位剤形を含む。
Ｒ２およびＲ’２が、一緒になってオキソを形成し、環Ａがフェニルである式Ｉのいくつかの例示的化合物を、以下の表Ａに示す。
表Ａ：Ｒ２およびＲ’２がオキソを形成する例示的化合物
表Ｂ：環Ａがフェニルであり、Ｒ２が、（Ｒ）配置を有する−ＯＨであり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
表Ｃ：Ｒ２が、（Ｓ）配置を有するＯＨであり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
表Ｄ：Ｒ２がラセミ−ＯＨであり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
表Ｅ：Ｒ２が、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイル（ｈｅｔｅｒｏｙｌ）であり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
表Ｆ：Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｎであり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
表Ｇ：Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２であり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
表Ｈ：Ｒ２が、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２であり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
表Ｉ：Ｒ２が、−Ｏ−ＳＯ２ＮＨ２であり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
表Ｊ：Ｒ２が
であり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
さらなる一態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供する
［式中、Ｑは、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、または
であり、各Ｒｍは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｎは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルであり、各置換基は、必要に応じて置換されている］。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのＱは、アシルである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのＱは、−アセチル、−ヘキサノイル、−ベンゾイル、−ピバロイル、−スクシノイルであり、それぞれ必要に応じて置換されている。
特定の実施形態では、式ＩＩＩのＱは、アセチルである。
特定の実施形態では、式ＩＩＩのＱは、ヘキサノイルである。
特定の実施形態では、式ＩＩＩのＱは、ベンゾイルである。
特定の実施形態では、式ＩＩＩのＱは、ピバロイルである。
特定の実施形態では、式ＩＩＩのＱは、スクシノイルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物
または薬学的に許容されるその塩である［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、式Ｉで上に定義されている］。
式ＩＩＩＡの化合物において、ある場合には、Ｒ１およびＲ４の一方がアルキルまたはアルコキシであり、他方が水素である。例えば、Ｒ１およびＲ４の一方は、メチル、エチルまたはプロピルであり、他方は水素である。他の場合には、Ｒ１およびＲ４の一方は、メトキシまたはエトキシである。
式ＩＩＩＢの化合物において、ある場合には、Ｒ１およびＲ４の一方がアルキルまたはアルコキシであり、他方が水素である。例えば、Ｒ１およびＲ４の一方は、メチル、エチルまたはプロピルであり、他方は水素である。他の場合には、Ｒ１およびＲ４の一方は、メトキシまたはエトキシである。
Ｒ２およびＲ’２が、一緒になってオキソを形成し、環Ａがフェニルである式Ｉのいくつかの例示的化合物を、先の表Ａに示す。
別の態様では、本発明は、式ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物を含む薬学的組成物を提供する
［式中、Ｒ’２はＨであり、Ｒ１およびＲ３は、式Ｉについて上で定義の通りであり、環Ａは、ピリジン−２−イルもしくはピリジン−３−イルであり、Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルもしくは−Ｏ−ヘテロアロイルであり、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成する］。
さらなる実施形態では、式ＩＶＡまたはＩＶＢのＱは、Ｈ、−Ｏ−アセチル、−Ｏ−ヘキサノイル、−Ｏ−ベンゾイル、−Ｏ−ピバロイル、−Ｏ−スクシノイルであり、それぞれ必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態では、式ＩＶＡまたはＩＶＢのＱは、Ｈである。
特定の実施形態では、式ＩＶＡまたはＩＶＢのＱは、−Ｏ−アセチルである。
特定の実施形態では、式ＩＶＡまたはＩＶＢのＱは、−Ｏ−ヘキサノイルである。
特定の実施形態では、式ＩＶＡまたはＩＶＢのＱは、−Ｏ−ベンゾイルである。
特定の実施形態では、式ＩＶＡまたはＩＶＢのＱは、−Ｏ−ピバロイルである。
特定の実施形態では、式ＩＶＡまたはＩＶＢのＱは、−Ｏ−スクシノイルである。
式ＩＶＡおよびＩＶＢのいくつかの例示的化合物を、以下の表ＫおよびＬに示す。
表Ｋ：ピリジン−２−イル化合物
表Ｌ：ピリジン−３−イル化合物
本発明の別の態様は、上記の式Ｉの化合物またはそのアルカリ土類金属塩およびＧＬＰ類似体（例えば、ＧＬＰ−１類似体）を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの例では、ＧＬＰ類似体は、エキセナチド（例えば、バイエッタ）、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む。他の例では、薬学的組成物は、ＧＬＰ−１類似体と、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの薬学的に許容される塩、または５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶とを含む。
本発明の別の態様は、上記の式Ｉの化合物またはそのアルカリ土類金属塩およびＤＰＰ４阻害剤を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの例では、ＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む。他の例では、薬学的組成物は、ＤＰＰ４阻害剤と、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの薬学的に許容される塩、または５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶とを含む。
一実施形態では、薬学的組成物は、化合物
すなわち、５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩およびＤＰＰ４阻害剤を含む。
一実施形態では、薬学的組成物は、化合物
すなわち、５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩およびＧＬＰ類似体を含む。
一実施形態では、薬学的組成物は、化合物
すなわち、５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩およびＧＬＰ類似体を含む。
一実施形態では、薬学的組成物は、化合物
すなわち、５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩およびＤＰＰ４阻害剤を含む。
いくつかの例では、薬学的組成物は、患者のｃＡＭＰレベルを増大させる薬学的作用物質（例えば、ベータアドレナリン作用性アゴニスト）をさらに含む。
いくつかの実施形態では、ベータアドレナリン作用性アゴニストは、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む。
例えば、ベータアドレナリン作用性アゴニストは、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む。
本発明の別の態様は、３μＭを超える循環レベルをもたらすように投与される場合にロシグリタゾンの活性に対して５０％以下のＰＰＡＲγ活性を有するか、または同じ投与量でピオグリタゾンの１０分の１のＰＰＡＲγ活性を有する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物、ならびにＧＬＰ類似体およびＤＰＰ４阻害剤から選択される１つを含む薬学的組成物を提供する。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、ＧＬＰ類似体およびＤＰＰ４阻害剤から選択される１つ、ならびに薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
Ｂ．式Ｉの化合物の共結晶
一態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶、ならびにＧＬＰ類似体（例えば、ＧＬＰ−１類似体）またはＤＰＰ４阻害剤のいずれかを含む薬学的組成物を提供する。
例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、非選択的阻害剤である。ある場合には、非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤には、カフェイン（１，３，７−トリメチルキサンチン）、テオブロミン（３，７−ジメチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、テオフィリン（１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、ＩＢＭＸ、その組合せ等が含まれる。
別の例では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、選択的阻害剤である。例えば、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤には、ミルリノン（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル）、シロスタゾール（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン）、シロミラスト（４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸）、ロリプラム（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ピロリジン−２−オン）、ロフルミラスト（３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）、その組合せ等が含まれる。
いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、約１：１〜約１：５（例えば、１：１、１：２、１：３または１：４）の比で共結晶中に存在し、この比は、式Ｉの化合物の量に対するホスホジエステラーゼ阻害剤の量、すなわちホスホジエステラーゼ阻害剤の量：式Ｉの化合物の量を表す。いくつかの実施形態では、共結晶は、結晶の形成を促進するために使用される弱酸などの方法人為産物（ｍｅｔｈｏｄ ａｒｔｉｆａｃｔ）を含むことにも留意されたい。
一実施形態では、共結晶は、カフェインおよび式Ｉの化合物を含み、ここで、そのカフェインは、約１：１．２５〜約１：１．７５の比で存在する（ここで、その比は、式Ｉの化合物の量に対するホスホジエステラーゼ阻害剤の量を表す）。一例では、共結晶は、カフェインおよび式Ｉの化合物を含み、ここで、そのカフェインは、１：１．５の比で、すなわち式Ｉの化合物に対して４０％で存在する。別の例では、共結晶は、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよびカフェインを含み、ここで、そのカフェインは、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに対して約１：１．２５〜約１：１．７５（例えば、約１：１．５）の比で存在する。
他の実施形態では、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶を提供する。
本発明の一実施形態は、
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）、およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶を提供する。
本発明の一実施形態は、
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）、およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶を提供する。
いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、選択的阻害剤または非選択的阻害剤である。
例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、非選択的阻害剤である。ある場合には、非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤には、カフェイン（１，３，７−トリメチルキサンチン）、テオブロミン（３，７−ジメチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、テオフィリン（１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、その組合せ等が含まれる。
別の例では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、選択的阻害剤である。例えば、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤には、ミルリノン（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル）、シロスタゾール（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン）、シロミラスト（４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸）、ロリプラム（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ピロリジン−２−オン）、ロフルミラスト（３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）、その組合せ等が含まれる。
他の例では、共結晶は、化合物
すなわち、５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む。
他の例では、共結晶は、化合物
すなわち、５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む。
他の態様では、本発明は、上記の共結晶、患者の環状ヌクレオチドを増大させる第２の作用物質（ｓｅｃｏｎｄ ａｇｅｎｔ）、および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
Ｃ．他の薬学的組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）またはその共結晶、および患者の細胞の環状ヌクレオチドレベルに影響を及ぼす（例えば、増大させる）（例えば、ｃＡＭＰを増大させる）作用物質を含む薬学的組成物を提供する。患者のｃＡＭＰを増大させる作用物質には、それに限定されるものではないが、β−アドレナリン作用性アゴニスト、ホルモン（例えば、ＧＬＰ−１またはＤＰＰ４）、その任意の組合せ等が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、その塩またはその共結晶およびβ−アドレナリン作用性アゴニスト（例えば、β１−アドレナリン作用性アゴニスト、β２−アドレナリン作用性アゴニスト、β３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せ）を含む薬学的組成物を提供する。β−アドレナリン作用性アゴニストの非限定的な例には、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せが含まれる。
他の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶、ならびに患者のｃＡＭＰレベルを増大させる作用物質（例えば、β−アドレナリン作用性アゴニストまたはＧＬＰ−１）を含む。例えば組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物または薬学的に許容されるその塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶、ならびにβ−アドレナリン作用性アゴニストを含む。ホスホジエステラーゼ阻害剤のいずれかまたはその組合せは、患者の環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰ）レベルを増大させる１つ以上の作用物質（例えば、β−アドレナリン作用性アゴニスト）を含むこともできる本発明の薬学的組成物を製剤化するために使用される共結晶における使用に適している。
特定の一例では、薬学的組成物は、化合物
すなわち、５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶、ならびにβ−アドレナリン作用性アゴニストを含む。
特定の一例では、薬学的組成物は、化合物
すなわち、５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶、ならびにβ−アドレナリン作用性アゴニストを含む。
本発明の一態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物を、ベータアドレナリン作用性アゴニストおよび少なくとも１つの追加の体重減少薬物と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。他の体重減少薬物の非限定的な例には、食欲抑制薬（例えば、Ｍｅｒｉｄｉａ等）、脂肪吸収阻害剤（例えば、Ｘｅｎｉｃａｌ等）、またはエフェドリンもしくはその様々な塩などの交感神経刺激活性を増強する化合物が含まれる。
別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物または薬学的に許容されるその塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶を、ベータアドレナリン作用性アゴニストおよび少なくとも１つの追加の体重減少薬物と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。他の体重減少薬物の非限定的な例には、食欲抑制薬（例えば、Ｍｅｒｉｄｉａ等）、脂肪吸収阻害剤（例えば、Ｘｅｎｉｃａｌ等）、またはエフェドリンもしくはその様々な塩などの交感神経刺激活性を増強する化合物が含まれる。
ＩＩＩ．方法
Ａ．糖尿病を処置または予防する方法
本発明はまた、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）またはその共結晶を投与するステップと、ＧＬＰ類似体を投与するステップとを含む、患者の糖尿病を処置する方法、またはその発症を遅延させる、すなわち予防する方法を提供する。式Ｉの化合物の投与は、ＧＬＰ類似体の投与の前、後またはそれと同時に行うことができる。
いくつかの実施形態では、患者の糖尿病を処置または予防する方法は、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）またはその共結晶およびＧＬＰ類似体を投与するステップを含み、該投与はさらに、ＧＬＰ類似体を投与する前に式Ｉの化合物を投与するステップを含む。いくつかの例では、式Ｉの化合物の投与は、ＧＬＰ類似体の投与前に開始されるが、ＧＬＰ類似体が併用投与される期間の少なくともある期間にわたって継続される。いくつかの例では、式Ｉの化合物の投与は、ＧＬＰ類似体の投与が開始されると中止される。いくつかの例では、式Ｉの化合物の投与は、ＧＬＰ類似体の投与の前に開始され、少なくともＧＬＰ類似体が投与される期間にわたって継続される。
代替の実施形態では、患者の糖尿病を処置または予防する方法は、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）またはその共結晶およびＧＬＰ類似体を投与するステップを含み、該投与はさらに、ＧＬＰ類似体の投与と同時に式Ｉの化合物または化合物の塩を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、患者の糖尿病を処置または予防する方法は、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）またはその共結晶およびＧＬＰ類似体を投与するステップを含み、該投与はさらに、ＧＬＰ類似体を投与した後に式Ｉの化合物を投与するステップを含む。いくつかの例では、式Ｉの化合物の投与は、ＧＬＰ類似体の投与後に開始されるが、ＧＬＰ類似体が併用投与される期間の少なくともある期間にわたって継続される。いくつかの例では、ＧＬＰ類似体の投与は、式Ｉの化合物の投与が開始されると中止される。いくつかの例では、ＧＬＰ類似体の投与は、式Ｉの化合物ＧＬＰ類似体の投与の前に開始され、少なくとも式Ｉの化合物が投与される期間にわたって継続される。
本発明はまた、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）またはその共結晶を投与するステップと、ＤＰＰ４阻害剤を投与するステップとを含む、患者の糖尿病を処置または予防する方法を提供する。式Ｉの化合物または化合物の塩の投与は、ＤＰＰ４阻害剤の投与の前、後またはそれと同時に行うことができる。
いくつかの実施形態では、患者の糖尿病を処置または予防する方法は、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）またはその共結晶およびＤＰＰ４阻害剤を投与するステップを含み、該投与はさらに、ＤＰＰ４阻害剤を投与する前に式Ｉの化合物または化合物の塩を投与するステップを含む。いくつかの例では、式Ｉの化合物の投与は、ＤＰＰ４阻害剤の投与前に開始されるが、ＤＰＰ４阻害剤が併用投与される期間の少なくともある期間にわたって継続される。いくつかの例では、式Ｉの化合物の投与は、ＤＰＰ４阻害剤の投与が開始されると中止される。いくつかの例では、式Ｉの化合物の投与は、ＤＰＰ４阻害剤の投与の前に開始され、少なくともＤＰＰ４阻害剤が投与される期間にわたって継続される。
代替の実施形態では、患者の糖尿病を処置または予防する方法は、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩またはその共結晶およびＤＰＰ４阻害剤を投与するステップを含み、該投与はさらに、ＤＰＰ４阻害剤の投与と同時に式Ｉの化合物を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、患者の糖尿病を処置または予防する方法は、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）またはその共結晶およびＤＰＰ４阻害剤を投与するステップを含み、該投与はさらに、ＤＰＰ４阻害剤を投与した後に式Ｉの化合物を投与するステップを含む。いくつかの例では、式Ｉの化合物の投与は、ＤＰＰ４阻害剤の投与後に開始されるが、ＤＰＰ４阻害剤が併用投与される期間の少なくともある期間にわたって継続される。いくつかの例では、ＤＰＰ４阻害剤の投与は、式Ｉの化合物の投与が開始されると中止される。いくつかの例では、ＤＰＰ４阻害剤の投与は、式Ｉの化合物の投与の前に開始され、少なくとも式Ｉの化合物が投与される期間にわたって継続される。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物およびＧＬＰ類似体（例えば、ＧＬＰ−１類似体）を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、患者の糖尿病を処置または予防する方法を提供する。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物およびＤＰＰ４阻害剤を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、患者の糖尿病を処置または予防する方法を提供する。
いくつかの方法は、患者の環状ヌクレオチドレベルを増大させる（例えば、細胞のｃＡＭＰレベルを増大させる）作用物質の投与をさらに含む。これらの成分の投与は、逐次的（例えば、式Ｉの化合物が１回目に投与され、作用物質が２回目に投与される）または同時であってよく、すなわち両方の成分は実質的に同時に投与されるか、または単一の薬学的組成物として投与される。
いくつかの実施形態は、患者に、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶、ならびにＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤のいずれかを含む薬学的組成物を投与するステップを含む。他の実施形態は、患者の環状ヌクレオチドレベルを増大させる作用物質（例えば、β−アドレナリン作用性アゴニスト）の投与をさらに含む。
一実施形態では、糖尿病を処置または予防する方法は、第３の薬学的作用物質などの併用療法剤の投与、食事制限、患者の身体活動の期間および／もしくは労作の増大、またはその組合せをさらに含む。
本発明の別の態様は、約７０ｅ．ｅ．％以上の純度を有する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、糖尿病を処置かつ／または予防する方法を提供する。例えば、糖尿病を処置する方法は、約８０％ｅ．ｅ．以上（例えば、９０％ｅ．ｅ．以上、９５％ｅ．ｅ．以上、９７％ｅ．ｅ．以上、または９９％ｅ．ｅ．以上）の純度を有する式Ｉの化合物、およびＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤のいずれかを含む薬学的組成物を投与するステップを含む。
Ｂ．糖尿病の症状の寛解を誘発する方法
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩（例えば、アルカリ土類金属塩）またはその共結晶およびＧＬＰ（例えば、ＧＬＰ−１）類似体を投与するステップを含む、糖尿病（例えば、２型糖尿病）の症状の寛解を誘発する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、該方法は、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩またはその共結晶およびＧＬＰ類似体を、少なくとも約６．５ｍｍｏｌ／ｍｏｌ（例えば、少なくとも約７．０ｍｍｏｌ／ｍｏｌまたは少なくとも約７．５ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）のＨｂＡ１Ｃレベルを有する患者に投与するステップを含む。いくつかの例では、患者は、２型糖尿病に罹患している。
いくつかの実施形態では、該方法は、患者が約６．０ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以下（例えば、約５．９ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以下）のＨｂＡ１Ｃレベルを示すまで、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩またはその共結晶およびＧＬＰ類似体を投与するステップを含む。患者が約６．０ｍｍｏｌ以下のＨｂＡ１Ｃレベルを示す場合、投与は停止され、患者は寛解状態であると見なされる。ある場合には、患者が約６．０ｍｍｏｌ以下のＨｂＡ１Ｃレベルを示す場合、ＧＬＰ類似体の投与（例えば、注射による投与、経口投与、経鼻投与または直腸投与）は停止されるが、式Ｉの化合物、その塩または共結晶の投与は、寛解期間も実質的に継続される。他の場合には、患者が約６．０ｍｍｏｌ以下のＨｂＡ１Ｃレベルを示す場合、ＧＬＰ類似体の投与（例えば、注射による投与、経口投与、経鼻投与または直腸投与）および式Ｉの化合物、その塩または共結晶の投与の両方は、寛解期間にわたって停止される。患者のＨｂＡ１Ｃレベルが約６．０以上に戻ることは、寛解期間の終了の信号であり、式Ｉの化合物およびＧＬＰ類似体の投与が再開される。寛解の終局時に再開される投与は、先の寛解状態を誘発した投与と同じである必要はない（例えば、異なる式Ｉの化合物、異なる投与量、異なるＧＬＰ類似体、またはその任意の組合せ）ことに留意されたい。
上記の通り、式Ｉの化合物の投与は、寛解を誘発する方法において、ＧＬＰ類似体の投与の前、後またはそれと同時に行うことができる。いくつかの方法では、式Ｉの化合物は、患者にＧＬＰ類似体を投与した後に投与される。いくつかの実施形態では、糖尿病（例えば、２型糖尿病）の症状の寛解を誘発する方法は、患者に、５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、薬学的に許容されるその塩またはその共結晶およびＧＬＰ類似体（例えば、エキセナチド（例えば、バイエッタ）、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、またはその任意の組合せ）を投与するステップを含む。例えば該方法は、患者に、ＧＬＰ類似体（例えば、エキセナチド（例えば、バイエッタ）、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、またはその任意の組合せ）を投与する前に５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。別の例では、該方法は、患者に、ＧＬＰ類似体（例えば、エキセナチド（例えば、バイエッタ）、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、またはその任意の組合せ）の投与と同時に、５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。また、別の例では、該方法は、患者に、ＧＬＰ類似体（例えば、エキセナチド（例えば、バイエッタ）、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、またはその任意の組合せ）を投与した後に５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、糖尿病（例えば、２型糖尿病）の症状の寛解を誘発する方法は、患者に、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、薬学的に許容されるその塩またはその共結晶およびＧＬＰ類似体（例えば、エキセナチド（例えば、バイエッタ）、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、またはその任意の組合せ）を投与するステップを含む。例えば該方法は、患者に、ＧＬＰ類似体（例えば、エキセナチド（例えば、バイエッタ）、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、またはその任意の組合せ）を投与する前に５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。別の例では、該方法は、患者に、ＧＬＰ類似体（例えば、エキセナチド（例えば、バイエッタ）、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、またはその任意の組合せ）の投与と同時に、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。また、別の例では、該方法は、患者に、ＧＬＰ類似体（例えば、エキセナチド（例えば、バイエッタ）、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、またはその任意の組合せ）を投与した後に５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩またはその共結晶およびＤＰＰ４阻害剤を投与するステップを含む、糖尿病（例えば、２型糖尿病）の症状の寛解を誘発する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、該方法は、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩またはその共結晶およびＤＰＰ４阻害剤を、少なくとも約６．５ｍｍｏｌ／ｍｏｌ（例えば、少なくとも約７．０ｍｍｏｌ／ｍｏｌまたは少なくとも約７．５ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）のＨｂＡ１Ｃレベルを有する患者に投与するステップを含む。いくつかの例では、患者は、２型糖尿病に罹患している。
いくつかの実施形態では、該方法は、患者が約６．０ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以下（例えば、約５．９ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以下）のＨｂＡ１Ｃレベルを示すまで、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩またはその共結晶およびＤＰＰ４阻害剤を投与するステップを含む。患者が約６．０ｍｍｏｌ以下のＨｂＡ１Ｃレベルを示す場合、投与は停止され、患者は寛解状態であると見なされる。患者のＨｂＡ１Ｃレベルが６．０以上に上昇した場合、寛解期間は終局し、式Ｉの化合物およびＤＰＰ４阻害剤の投与が再開される。寛解の終局時に再開される投与は、先の寛解状態を誘発した投与と同じである必要はない（例えば、異なる式Ｉの化合物、異なる投与量、異なるＤＰＰ４阻害剤、またはその任意の組合せ）ことに留意されたい。
上記の通り、式Ｉの化合物の投与は、寛解を誘発する方法において、ＤＰＰ４阻害剤の投与の前、後またはそれと同時に行うことができる。いくつかの方法では、式Ｉの化合物は、患者にＤＰＰ４阻害剤を投与した後に投与される。いくつかの実施形態では、糖尿病（例えば、２型糖尿病）の症状の寛解を誘発する方法は、患者に、５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、薬学的に許容されるその塩またはその共結晶およびＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せ）を投与するステップを含む。例えば該方法は、患者に、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せ）を投与する前に５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。別の例では、該方法は、患者に、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せ）の投与と同時に、５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。また、別の例では、該方法は、患者に、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せ）を投与した後に５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。
いくつかの方法では、式Ｉの化合物は、患者にＤＰＰ４阻害剤を投与した後に投与される。いくつかの実施形態では、糖尿病（例えば、２型糖尿病）の症状の寛解を誘発する方法は、患者に、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、薬学的に許容されるその塩またはその共結晶およびＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せ）を投与するステップを含む。例えば該方法は、患者に、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せ）を投与する前に５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。別の例では、該方法は、患者に、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せ）の投与と同時に、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。また、別の例では、該方法は、患者に、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せ）を投与した後に５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。
ＩＶ．一般合成スキーム
式Ｉ、およびＩＩの化合物は、公知の方法によって、市販のまたは公知の出発材料から容易に合成することができる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物を生成するための例示的な合成経路を、以下のスキーム１に示す。
スキーム１
スキーム１に関して、出発材料１ａを還元して、アニリン１ｂを形成する。アニリン１ｂを、臭化水素酸、アクリル酸エステルおよび酸化第一銅などの触媒の存在下でジアゾ化して、アルファ−ブロモ酸エステル１ｃを生成する。アルファ−ブロモ酸エステル１ｃをチオ尿素で環化して、ラセミ体のチアゾリジンジオン１ｄを生成する。ＨＰＬＣなどの任意の適切な方法を使用して、式ＩＩの化合物をラセミ混合物から分離することができる。
以下のスキーム２では、Ｒ２およびＲ’２は、オキソ基または−Ｏ−Ｑを形成し、Ｒ３は水素である。
スキーム２
スキーム２に関して、出発材料２ａを、塩基条件下（例えば、ＮａＯＨ水溶液）で４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅ）と反応させて、位置異性アルコール２ｂ（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ａｌｃｏｈｏｌ ２ｂ）の混合物を得、それをクロマトグラフィーによって分離した。位置異性アルコール２ｂを、ピロリジンを塩基として使用して２，４−チアゾリジンジオンと反応させて、化合物２ｃを得る。水素化ホウ素ナトリウムを用いるコバルト触媒型の還元により、化合物２ｄを得、それを、例えばジメチルスルホキシドの存在下で五酸化リンを用いて酸化して、ケトン２ｅを得る。あるいは、Ｒ２が−Ｏ−Ｑである式Ｉの化合物は、アルキル化、アシル化、スルホン化またはリン酸化の公知の方法を使用して、ヒドロキシ化合物２ｄから調製することができる。
Ｖ．使用、製剤および投与
上で論じた通り、本発明は、肥満および／または患者の体重を減少させるための治療剤（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）として有用な化合物を提供する。
したがって、本発明の別の態様では、本明細書に記載の化合物のいずれかを含み、必要に応じて薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的に許容される組成物が提供される。特定の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて１つ以上の追加の治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）をさらに含む。
本発明の化合物のいくつかは、処置に合った遊離形態で、または適切な場合には薬学的に許容されるその誘導体もしくはプロドラッグとして存在し得ることも理解されよう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグには、それに限定されるものではないが、必要としている患者に投与されると、本明細書の他所に記載の化合物またはその代謝産物もしくは残留物（ｒｅｓｉｄｕｅ）を直接的または間接的に提供することができる、薬学的に許容される塩、エステル、かかるエステルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントに投与されると、本発明の化合物または阻害活性のあるその代謝産物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書に組み込まれるＪ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において、薬学的に許容される塩について詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸および適切な無機塩基および有機塩基に由来する塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用されている他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性または油溶性または分散性生成物は、かかる四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
上記の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルをさらに含み、これには、本明細書で使用される場合、所望の特定の剤形に適した任意のおよびすべての溶媒、賦形剤または他の液体ビヒクル、分散物（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体バインダー、滑沢剤等が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々なキャリアおよびその調製のための公知の技術を開示している。任意の望ましくない生物学的作用をもたらす、またはその他の方法で薬学的に許容される組成物の任意の他の構成成分（複数可）と有害な方式で相互作用するなどによって任意の従来のキャリア媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除き、そのキャリアの使用は、本発明の範囲に含まれるものとする。薬学的に許容されるキャリアとして働くことができる材料のいくつかの例には、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末化トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどの添加剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性のある滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤が含まれ、これらは処方者（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）の判断に従って組成物中に存在することもできる。
本発明によれば、化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、肥満、糖尿病、および／または神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、痴呆など）などの代謝性疾患を処置する、予防する、またはその重症度を低減する（すなわち体重減少）のに有効な量である。
薬学的組成物は、本発明の方法に従って、肥満および／または肥満関連疾患を処置する、またはその重症度または低減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。
必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全体的な状態、特定の作用物質、その投与方法等に応じて被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは投与を容易にし、投与量を均一にするために単位剤形に製剤化される。表現「単位剤形」は、本明細書で使用される場合、処置を受ける患者に適した、作用物質の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの合計使用量は、担当医によって良好な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されよう。任意の特定の患者または生物に合った具体的な有効用量レベルは、処置を受ける障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度、処置期間、使用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で公知の因子を含む様々な因子に依存することになる。用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、例えば哺乳動物、より具体的にはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置を受ける感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口で、直腸に、非経口で、槽内に、腟内に、腹腔内に、局所（散剤、軟膏または点滴剤（ｄｒｏｐｓ）などによるに）、口腔に（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口または鼻腔用スプレーとして、などで投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、被験体の体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与レベルで経口または非経口で１日１回または複数回投与して、所望の治療効果を得ることができる。あるいは、本発明の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇおよび約１２０ｍｇ／ｋｇの間の投与レベルで経口または非経口投与することができる。
経口投与用の液体剤形には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性な化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの、当技術分野で一般に使用されている不活性賦形剤を含有することができる。経口組成物は、不活性賦形剤に加えて、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料などのアジュバントを含むこともできる。
注射可能な調製物、例えば、注入可能な滅菌水性または油性懸濁物は、公知の技術に従って、適切な分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注入可能な滅菌調製物は、非毒性の許容される非経口用賦形剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液、懸濁物またはエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに無菌固定油は、慣習的に、溶媒または懸濁化媒体として使用されている。この目的に合った、合成のモノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、注射可能な調製物には、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐にすることが望ましいことが多い。これは、水溶解度が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって達成され得る。化合物の吸収速度は、次にその溶解速度に応じて変わり、この溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形に応じて変わり得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸または膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体になり、したがって直腸または膣腔内で融解し、活性な化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の添加剤またはキャリアと混合することによって調製され得る、坐剤であることが好ましい。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、活性な化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにその混合物などの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される添加剤またはキャリアと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらの固体剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、そして、それらは、腸管の特定部分で活性成分（複数可）のみを、または活性成分（複数可）を優先的に、必要に応じて遅延方式で、放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。
活性な化合物は、上記の１つ以上の添加剤を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出調節コーティングおよび薬学的製剤化技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形では、活性な化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性賦形剤と混ぜ合わせることができる。かかる剤形は、通常の慣行通り、不活性賦形剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤を含むこともできる。これらの固体剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、そして、それらは、腸管の特定部分で活性成分（複数可）のみを、または活性成分（複数可）を優先的に、必要に応じて遅延方式で、放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼剤が含まれる。活性な構成成分は、無菌条件下で薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要な保存剤または必要な場合は緩衝剤と混ぜ合わされる。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲に含まれるものとする。さらに本発明は、身体への化合物の送達を調節するというさらなる利点を有する経皮貼剤の使用を企図する。かかる剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分散させることによって調製される。吸収促進剤を使用して、皮膚を越える化合物の流れを増大させることもできる。その速度は、速度調節膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって調節することができる。
一般に上記の通り、本発明の化合物は、代謝性疾患の処置に有用である。
肥満および／または体重減少の処置として本発明において利用される化合物の活性、またはより重要には、その化合物の低下したＰＰＡＲγ活性を、一般に当技術分野で説明されている方法および本明細書に記載の実施例に従ってアッセイすることができる。
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法において使用することができ、すなわち本化合物および薬学的に許容される組成物は、１つ以上の他の所望の治療または医療手順と同時、その前、またはその後に投与され得ることも理解されよう。組合せレジメンにおいて使用される療法（治療または手順）の特定の組合せについては、所望の処置および／または手順の適合性ならびに達成されるべき所望の治療効果が考慮される。使用される複数の療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得ること（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の作用物質と同時に投与することができる）、または異なる効果（例えば、任意の有害作用の調節）を達成し得ることも理解されよう。本明細書で使用される場合、普通は特定の疾患または状態を処置または予防するために投与される追加の治療剤は、「処置を受ける疾患または状態に適した」ものとして公知である。
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、普通はその治療剤を唯一の活性剤として含む組成物として投与する量以下である。好ましくは、現在開示の組成物における追加の治療剤の量は、その作用物質を治療活性のある唯一の作用物質として含む組成物中に普通は存在する量の、約５０％〜１００％の範囲になる。
本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、人工関節、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテルなどの埋込み式の医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込むこともできる。したがって本発明は、別の態様では、一般に上記のとおりの、および本明細書中のクラスおよびサブクラスびおける、本発明の化合物ならびに上記埋込み式デバイスをコーティングするのに適したキャリアを含む、埋込み式デバイスをコーティングするための組成物を含む。さらに別の態様では、本発明は、一般に上記のとおりの、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける、本発明の化合物ならびに上記埋込み式デバイスをコーティングするのに適したキャリアを含む組成物でコーティングした埋込み式デバイスを含む。適切なコーティングおよびコーティングされる埋込み式デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号および同第５，３０４，１２１号に記載されており、そのそれぞれは参照によって本明細書に組み込まれる。コーティングは、一般に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルおよびその混合物などの生体適合性ポリマー性材料である。コーティングは、必要に応じて、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せの適切なトップコートによりさらに被覆して、組成物に調節放出特性を付与することができる。
本発明の別の態様は、患者に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡもしくはＩＶＢの化合物を含む薬学的組成物を投与し、または生物学的試料を式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡもしくはＩＶＢの化合物を含む薬学的組成物と接触させるステップを含む、生物学的試料または患者の代謝性疾患を処置すること（例えば、インビトロまたはインビボ）に関する。用語「生物学的試料」には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、ならびに血液、唾液、尿、糞、精液、涙または他の体液またはその抽出物が含まれる。
本明細書に記載の本発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、単に例示目的であり、いかなる方式でも本発明を制限すると解釈されるべきでないことを理解されたい。
Ｖ．実施例
（実施例１）５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
ステップ１：４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒドの調製
２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（６．５０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）に、トルエン（８５ｍＬ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．８９ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、１．１５ｇ）および１ＭのＮａＯＨ（８５ｍＬ）を添加し、撹拌混合物を７８℃で終夜加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色油を、中粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。主にＲｆが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．８５ｇ（１４％）を黄色油として得た。主にＲｆが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体０．６４ｇを無色粘性油として得た。混合した画分を混合し、再クロマトグラフィーを行ない３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。Ｒｆが高い方の材料を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、追加の標題化合物２．６４ｇ（２０％）を無色油として得た。Ｒｆが低い方の材料を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、追加の位置異性体１．８２ｇを無色粘性油として得た。
ステップ２：５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンジリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
無水ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ］ベンズアルデヒド（２．６３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（１．２７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．５４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。反応物を、終夜還流させた。反応混合物をＲＴに冷却した。沈殿物は形成されなかった。反応混合物のｐＨは約５であった。酢酸（２０滴）を添加し、反応物を真空中で蒸発させた。材料をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物３．１８ｇ（８６％）を淡黄色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３４０．１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３：５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンジリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．５０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（０．６０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびジメチルグリオキシム（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。０．２Ｍ ＮａＯＨ（３．６ｍＬ）中テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２４０ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物はすぐに暗色に変化したが、非常に急速に黄色透明の外観になったと見なされた。溶液が暗色になるまで酢酸を滴下添加した（３滴）。約１時間後、反応物の色が薄くなった。追加のＮａＢＨ４、ＣｏＣｌ２およびＨＯＡｃを添加すると、濃青色−紫色になった。その色が消失してから、さらなるＮａＢＨ４を添加した。ＨＰＬＣ分析によって反応の完了が示されたら、その反応物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配し（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｅｄ）、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた泡沫状固体につき、クロマトグラフィーを行ない、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．１５ｇ（７６％）を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３４２．１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４：５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．８３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をゆっくりＲＴに温めた。２時間後、反応混合物をＤＣＭと水に分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色油につき、シリカゲルによるクロマトグラフィーを行ない、２５〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．４０ｇ（４０％）を白色固体として得た。エーテルで摩砕して、純粋（ｃｌｅａｎ）生成物２４５ｍｇを得た。Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３４０．１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２）５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ステップ１：４−［２−（フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン（６５ｍＬ）中２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（５．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．４０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、反応物を７８℃で終夜加熱した。ＲＴに冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、シリカゲルによるクロマトグラフィーを行ない、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。Ｒｆが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、生成物の位置異性体２．３８ｇを白色固体として得た。Ｒｆが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．５４ｇ（２２％）を無色粘性油として得た。
ステップ２：５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
無水ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中アルデヒド（２．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（１．０６ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．４５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。終夜還流した後、反応物をＲＴに冷却し、次に真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．８８ｇ（２７％）を黄色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５８．１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３：５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．８７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（０．３０ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、ジメチルグリオキシム（８．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、最後にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は濃青色／紫色に変化した。短時間の後、濃い色が薄くなり始め、そして、ＨＯＡｃを滴下添加すると再び濃い色が生じた。その色が薄くなり、ＨＯＡｃを添加しても再びその色が生じなくなってから、ＮａＢＨ４を添加すると、再びその濃い色を生成した。反応物を終夜ＲＴで撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、クロマトグラフィーを行ない３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、淡黄色固体０．７７ｇ（８８％）を得た。黄色固体を、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液をＣｏＣｌ２（小型結晶）および２，２’−ジピリジル（５ｍｇ）で処理した。最後に、濃青色が持続するまで、ＮａＢＨ４を少量ずつ添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。生成されたわずかに色付いた油につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、２５〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物５２７ｍｇ（６０％）を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４：５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．５２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．４１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴにゆっくり温め、次に５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配し、水相をＤＣＭで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた白色固体につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．２５ｇ（４８％）を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５８．０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３）５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ステップ１：２−（２−フルオロフェニル）オキシランの調製
ｏ−フルオロスチレン（５．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．３３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（８．０２ｇ、４５．０ｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応物をＲＴに温め、終夜撹拌した。炭酸ナトリウム（８．６８ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて（ｉｎ ｐｏｒｔｉｏｎｓ）添加し、次に１ＭのＮａＯＨ（約１０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜ＲＴで撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物５．３１ｇ（９４％）をわずかに色付いた油として得、それをさらなる精製なしに使用した。Ｃ８Ｈ７ＦＯのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン（６５ｍＬ）中２−（２−フルオロフェニル）オキシラン（５．３０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、その撹拌混合物を７８℃で終夜加熱した。反応物をＲＴに冷却し、次にＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油を、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、２つの主なスポットを得た。Ｒｆが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．１０ｇ（１１％）を無色油として得た。Ｒｆが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体０．６７ｇ（７％）を無色油として得た。
ステップ３：５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中アルデヒド（２．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．４９５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２１ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。終夜還流した後、反応混合物をＲＴに冷却し、次に真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、この溶液を希釈水性ＨＯＡｃ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色固体をＤＣＭおよびアセトンで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。この材料をシリカゲルに吸着させ、１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用してクロマトグラフィーを行なった。化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．５１ｇを黄色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５８．０（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４：５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、１６ｍＬ）中５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．５２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（０．２ｍｇ、０．０００９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（５０．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、最後にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は濃青色／紫色に変化した。短時間の後、濃い色が薄くなり始め、そして、ＨＯＡｃを滴下添加すると再びより濃い色が生じた。その色が薄くなり、ＨＯＡｃを添加しても再びその色が生じなくなってから、ＮａＢＨ４を添加すると、再びその濃い色を生成した。濃青色が持続するまで、ＮａＢＨ４およびＨＯＡｃを少量ずつ滴下添加した。これを数回反復した後、濃青色が淡褐色溶液に変わったという事実にも関わらず、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、クロマトグラフィーを行ない３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．３２ｇを白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ５：５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．２９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．２３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をゆっくりＲＴに温めた。３時間後、水を添加し、相を分離した。水相のｐＨを約７に調整し、水相をＤＣＭで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた白色固体につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．１９ｇ（６６％）を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５８．０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４）５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ステップ１：２−（３−フルオロフェニル）オキシランの調製
ｍ−フルオロスチレン（５．００ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．３３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（８．０２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応物をＲＴに温めた。４時間後、２ＮのＮａＯＨ（６０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜ＲＴで撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物６．３０ｇをわずかに色付いた油として得、それをさらなる精製なしに使用した。
ステップ２：４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン（６５ｍＬ）中２−（３−フルオロフェニル）オキシラン（５．６０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．４０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、その撹拌混合物を７８℃で終夜加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、次にＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、クロマトグラフィーを行ない、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、２つの主なスポットを得た。Ｒｆが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．７８ｇ（１７％）を白色固体として得た。Ｒｆが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体０．９０ｇ（９％）をほぼ無色の油として得た。
ステップ３：５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中アルデヒド（２．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．９０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．７６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。６時間後、反応混合物をＲＴに冷却した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を、希釈水性ＨＯＡｃ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物２．１７ｇ（８６％）を黄色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５８．１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４：５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させた。この溶液に、塩化コバルトの小型結晶を添加し、その後２，２’−ビピリジン（９８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。青色が持続されるまで、ＮａＢＨ４を数回に分けて添加した。色が徐々に薄くなり、水素化ホウ素およびＨＯＡｃを少しずつ添加すると色が繰り返し再生された。ＨＰＬＣ分析によって反応の完了が示されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水相のｐＨが約６になるまでＨＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．７２ｇ（７２％）を白色固体として得た。この材料を、再度小粒シリカカラムによるクロマトグラフィーを行ない、１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ５：５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．６２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．４９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりＲＴに温めた。２時間後、ＨＰＬＣによって反応の完了が示される。水を添加し、相を分離した。水相のｐＨを２ＭのＮａＯＨで約７に調整し、次に水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた白色固体につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．２５ｇ（４０％）を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５８．０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５）５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ステップ１：２−（３−メトキシフェニル）オキシラン
３−ビニルアニソール（５．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．１ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（７．３０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応物をＲＴに温め、次に２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。反応物を終夜ＲＴで撹拌した。次に、反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物５．６０ｇ（１００％）をわずかに色付いた油として得た。
ステップ２：４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒド
トルエン（６５ｍＬ）中２−（３−メトキシフェニル）オキシラン（５．６０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．８０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、その撹拌混合物を７８℃で終夜加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、クロマトグラフィーを行ない、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。Ｒｆが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．８６ｇ（１８％）を無色透明油として得た。Ｒｆが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体０．９０ｇ（９％）をほぼ無色の油として得た。
ステップ３：５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒド（１．７６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．８３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．７０ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。反応物を終夜還流させ、次に真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、この溶液を水（ｐＨをＨＯＡｃで約５〜６に調整した）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルに吸着させた。２０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いてクロマトグラフィーを行なった後、化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．３８ｇ（５８％）を黄色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４：５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．１５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）および十分なＴＨＦを添加して、透明溶液を得た。塩化コバルトの小型結晶を添加した後、２，２’−ビピリジン（１０９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。青色が持続されるまで、ＮａＢＨ４を数回に分けて添加した。色は徐々に薄くなったが、水素化ホウ素およびＨＯＡｃを少しずつ添加すると色が繰り返し再生された。ＨＰＬＣによって反応の完了が示されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水相のｐＨが約６になるまでＨＯＡｃを添加し、次に水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．８２ｇ（７４％）を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７２．０（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ５：５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．６２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．５２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をゆっくりＲＴに温めた。２時間後、水を添加し、相を分離した。水相のｐＨを、２ＭのＮａＯＨで約７に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた白色固体につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．３３ｇ（５４％）を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例６）５−｛４−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ステップ１：２−（２−メトキシフェニル）オキシランの調製
２−ビニルアニソール（５．０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）および酢酸（２．１ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（７．３０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応物をＲＴに温め、１時間後、２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。反応物を終夜ＲＴで撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、わずかに色付いた油７．５６ｇを得た。これをジオキサンに溶解させ、２ＮのＮａＯＨを添加し、反応物を終夜ＲＴで撹拌した。水による後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）を反復して、標題化合物５．６０ｇをほぼ無色の油として得た。
ステップ２：４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン（６５ｍＬ）中２−（２−メトキシフェニル）オキシラン（５．６０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．８０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、撹拌混合物を７８℃で終夜加熱した。反応物をＲＴに冷却し、次にそれをＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた軽油をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、２つの主なスポットを得た。Ｒｆが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体１．７１ｇ（１７％）を褐色油として得た。Ｒｆが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物２．０５ｇ（２０％）を黄色固体として得た。
ステップ３：（５Ｚ）−５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒド（１．７１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．８１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．６８ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。反応物を終夜還流させ、次に真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、この溶液を、水性ＨＯＡｃ（ｐＨ５〜６）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルによるクロマトグラフィーを行ない、２０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．８７ｇ（８０％）を淡黄色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４：５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（５Ｚ）−５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。水（２０ｍＬ）を添加し、次に十分な追加のＴＨＦを添加して、透明溶液を得た。塩化コバルトの小型結晶を添加した後、２，２’−ビピリジン（９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。青色が持続されるまで、ＮａＢＨ４を数回に分けて添加した。色が徐々に薄くなり、水素化ホウ素およびＨＯＡｃを少しずつ添加すると色が繰り返し再生された。ＨＰＬＣによって反応の完了が示されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水相のｐＨが約６になるまでＨＯＡｃを添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．６３ｇ（６３％）を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７２．１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ５：５−｛４−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中五酸化リン（０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を添加した後、ジメチルスルホキシド（０．２０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．２８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、反応混合物を、冷却した飽和ＮａＨＣＯ３に入れ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１７５ｍｇ（８８％）を淡黄色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例７）５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ステップ１：２−（３−クロロフェニル）オキシラン
ｍ−クロロスチレン（５．７０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．３３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（８．０２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応物をＲＴに温めた。４時間後、２ＮのＮａＯＨ（６０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜ＲＴで撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、わずかに色付いた油６．２０ｇを得、それをさらなる精製なしに使用した。
ステップ２：４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒド
トルエン（６５ｍＬ）中２−（３−クロロフェニル）オキシラン（６．２０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．３０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、その撹拌混合物を７８℃で３時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、次にＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、２５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。２つの主なスポットが得られる。Ｒｆが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、所望の生成物１．０８ｇ（１０％）を無色油として得た。Ｒｆが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体０．９５ｇ（８％）を無色油４４Ｂとして得た。出発材料であるいくらかのエポキシド（２．８５ｇ）も回収した。
ステップ３：５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒド（１．０８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．５０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．４２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させ、次に終夜室温で撹拌した。反応混合物を、真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を、水性ＨＯＡｃ（ｐＨ５〜６）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、生成物１．３１ｇ（８９％）を淡黄色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７４．１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４：５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．７４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。水（２０ｍＬ）を添加し、次にすべての固体が溶解するまで、さらなるＴＨＦを添加した。塩化コバルトの小型結晶を添加した後、２，２’−ビピリジン（６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。青色が持続されるまで、ＮａＢＨ４を数回に分けて添加した。色が徐々に薄くなり、水素化ホウ素およびＨＯＡｃを少しずつ添加すると色が繰り返し再生された。ＨＰＬＣによって反応の完了が示されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水相のｐＨが約６になるまでＨＯＡｃを添加し、次に水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、粘着性の黄色固体０．４４ｇ（５９％）を得た。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ５：５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中五酸化リン（０．３８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を添加した後、ジメチルスルホキシド（０．２３ｍＬ、３．３０ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、反応混合物を、冷却した飽和ＮａＨＣＯ３に入れ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、白色固体１１７ｍｇ（４７％）を得た。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７４．１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例８）５−｛４−［２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
標題化合物は、２−（２−クロロフェニル）オキシランなどの適切な出発材料を使用して、実施例７に記載の通り調製することができる。
（実施例９）５−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
標題化合物を、２−（４−メトキシフェニル）オキシランなどの適切な出発材料を使用して、実施例５および６に記載の通り調製した。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）３７０．２ｍ／ｚ（Ｍ−１）。
代表的な化合物の物理的データ
１Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ｍＨｚ）
質量スペクトル
化合物、化合物の塩、化合物の共結晶および／またはその組合せの有効性は、細胞培養物中の褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の分化におけるそれらの有効性を評価するために設計された細胞系で実証される。細胞系において効力を示す化合物、化合物の塩、化合物の共結晶またはその組合せは有効であり、インビボでの体重増加を予防し、膵臓ｂ細胞の喪失により糖尿病が発症しないように膵臓ｂ細胞を保護する。
（実施例１０）ＢＡＴ分化
ＢＡＴの前駆体を、正常なまたは糖尿病性マウスのいずれかの肩甲骨間の脂肪パッドから単離し、参照によって本明細書に組み込まれるＰｅｔｒｏｖｉｃ Ｎ、Ｓｈａｂａｌｉｎａ ＩＧ、Ｔｉｍｍｏｎｓ ＪＡ、Ｃａｎｎｏｎ Ｂ、Ｎｅｄｅｒｇａａｒｄ Ｊ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ２９５巻：Ｅ２８７〜Ｅ２９６頁、２００８年に記載の改変型に基づき、下記の通りインビトロで培養する。
褐色脂肪パッドをプールし、細かく刻み、０．１５％（ｗｔ／ｖｏｌ）コラゲナーゼを含有する単離緩衝液で４５分間消化させる。細胞懸濁液を、１００μｍナイロンフィルターを介して濾過し、２００×ｇで５分間、遠心分離にかける。前駆脂肪細胞を含有するペレットを、動物１匹当たり１０％ＦＢＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２５μｇ／ｍｌアスコルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ１．２ｍｌに再懸濁させる。再懸濁させた前駆脂肪細胞を、６つのウェルプレートに分配し、湿度８０％の空気中、１０％ＣＯ２雰囲気下で３７℃において増殖させる。初日に培地を変えて、次にコンフルエントになるまで１日おきに培地を変える。
次に細胞を、ＢＡＴ分化についてアッセイする化合物、化合物の塩またはその共結晶で処理する。この処理は、細胞内環状ヌクレオチドを増大させるための戦略と同時、その後または前に行うことができる。ＢＡＴ表現型の発生を、褐色脂肪細胞に象徴的な脱共役タンパク質１（ＵＣＰ１）の直接測定によって評価する。
細胞の処理後、増殖培地を吸引し、ＰＢＳですすぎ、１％Ｉｇｅｐａｌ ＣＡ−６３０およびプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有するＫＨＭ緩衝液で溶解させる。溶解物を、８，０００×ｇで５分間（４℃）、遠心分離にかけ、細胞溶解物を含有する上清を収集し、ＢＣＡ法を使用してすべてのタンパク質を分析する。２０μｇ／レーンの細胞溶解物を、還元条件下で１０〜２０％トリスグリシンゲルで泳動させ、タンパク質をＰＶＤＦ膜に移す。ＵＣＰ１ポリクローナル１°抗体、ＨＲＰ共役２°抗体を使用してウェスタンブロッティングを実施し、高感度化学発光試薬およびイメージングフィルムを使用して結像する。濃度測定を、走査フィルムでＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して実施し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して分析する。
かかる評価の一例を、以下の実施例１０Ａに提示する。
（実施例１０Ａ）５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＢＡＴ分化
上記のアッセイ後、ＢＡＴ前駆細胞を、０．１〜１０μＭの範囲の濃度を有する５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンで７日間処理した。図１および２に関して、ウエスタンブロットを使用して細胞をアッセイすると、ＢＡＴ細胞に象徴的なＵＣＰ１の量の用量依存性の増大が実証された。プレート１、２および３はそれぞれ、同じアッセイ条件の反復であることに留意されたい。
（実施例１０Ｂ）ＰＧＣ−１αの発現に対する、ＰＰＡＲ温存化合物とノルエピネフリンの相乗作用
環状ヌクレオチドと式Ｉの化合物の間で増強されるシグナル伝達能の別の例を、ミトコンドリア生合成の公知の調節因子であるＰＧＣ−１αの発現に対する効果によって示す。ミトコンドリア数の増加は、体重減少の予測に有用である。図３は、式Ｉの３種の化合物が、ＰＧＣ−１αの発現を増大させるノルエピネフリンの能力を増強することを示している。
前駆体ＢＡＴ細胞を、上記の通り単離し、３μＭの化合物：１．］化合物Ａ：５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；２．］化合物Ｃ：５−（４−（２Ｒ）−２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；または３．］化合物Ｂ：５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを用いて、またはそれなしに７日間処理した後、１μＭノルエピネフリンで２時間処理した。すべてのＲＮＡを細胞から単離し、ＰＧＣ−１αのＲＮＡメッセージ（ｍＲＮＡ）を、定量的ポリメラーゼ連鎖反応によって測定した。化合物なし（対照）のノルエピネフリン単独では、ＰＧＣ−１αｍＲＮＡが増大しなかったが、化合物Ａ、ＢまたはＣの存在下では、ノルエピネフリンの存在下でＰＧＣ−１αメッセージの増大が観測され（黒い棒）、このことは、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の塩、式Ｉの化合物の共結晶またはその組合せの有用性を支持している。
（実施例１０Ｃ）共結晶の調製
共結晶Ａ
カフェイン（０．１９４ｇ、１ｍｍｏｌ）および５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．３７０ｇ、１ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加した。固体が溶解するまで、混合物を７５℃の油浴で温めた。約１０分間温め続け、次に溶液を濾過し、室温に冷却した。結晶化が完了するまで、溶媒を蒸発させた。共結晶固体を濾過によって単離し、真空中で乾燥させた。得られた結晶性材料の融点を測定すると、約１２３℃〜約１３１℃であった。純粋なカフェインの融点は約２３４℃〜約２３６℃であることが報告されており、純粋な５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの融点を測定すると、約１４０℃〜約１４２℃であったことに留意されたい。
５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、カフェインおよび共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図４〜６に示す。これらのスペクトルは、分析物をＤ６−ＤＭＳＯに溶解させ、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ｍＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して得た。
共結晶Ｂ
カフェイン（０．１９４ｇ、１ｍｍｏｌ）および構造
を有する５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（０．３７１ｇ、１ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加する。固体が溶解するまで、混合物を７５℃の油浴中で温める。約１０分間温め続け、次に溶液を濾過し、室温に冷却する。溶媒を、結晶化が完了するまで蒸発させる。共結晶固体を濾過によって単離し、真空中で乾燥させる。
（実施例１０Ｄ１）式Ｉの化合物の酸塩の調製
式Ｉの化合物は、有機化合物の酸塩が不溶性であるか、またはごくわずかに可溶性である溶媒に化合物を溶解させ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、酢酸、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）またはＨ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの１当量以上の酸を、溶解した式Ｉの化合物を含有する溶媒に添加して有機化合物塩の沈殿物を形成させ、濾過、デカントまたはいくつかの類似の方法を使用して沈殿物を収集して、純粋形態の式Ｉの有機化合物の塩を生成することによって、塩に変換することができる。
（実施例１０Ｄ１Ａ）５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ａ）塩酸塩
塩化アセチル０．７０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨで１０ｍｌに希釈することによって、ＥｔＯＨ中ＨＣｌの１Ｍ溶液を調製した。５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）−１−オキソエトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン（化合物Ａ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで、ヒートガンで加熱した。ＥｔＯＨ中ＨＣｌの１Ｍ溶液０．２７ｍｌを添加した。ＲＴで２時間撹拌した。真空中で（約５０℃）２時間蒸発させて、黄色固体を得た（１１０ｍｇ）。
Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓと５．２５％Ｈ２Ｏの分析算出値：Ｃ、５３．１４；Ｈ、５．０５；Ｎ、６．５２；Ｃｌ、８．２６。実測値：Ｃ、５３．４８；Ｈ、４．９８；Ｎ、６．２６；Ｃｌ、８．６２。
（実施例１０Ｄ１Ｂ）５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン硫酸塩
５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ａ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（３ｍｌ）に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで、混合物をヒートガンで加熱した。１ＭのＨ２ＳＯ４水溶液（０．２７ｍｌ、市販の原液）を添加した。ＲＴで１時間撹拌した。真空中で蒸発させ、真空下で（約５０℃）２時間乾燥させて、黄色油を得た（１３０ｍｇ）。
Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓと５．１２％Ｈ２Ｏおよび２５．０７％Ｈ２Ｏ４Ｓの分析算出値：Ｃ、４３．２１；Ｈ、４．４９；Ｎ、５．３０；Ｓ、１４．２７。実測値：Ｃ、４３．３０；Ｈ、４．４６；Ｎ、４．９６；Ｓ、１４．１６。
（実施例１０Ｄ２）式Ｉの化合物のアルカリ土類金属塩の調製
式Ｉの化合物は、有機化合物のアルカリ土類金属塩が不溶性であるか、またはごくわずかに可溶性である溶媒に化合物を溶解させ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの１モル当量以上の塩基を、溶解した式Ｉの化合物を含有する溶媒に添加して有機化合物塩の沈殿物を形成させ、濾過、デカントまたはいくつかの類似の方法を使用して沈殿物を収集して、純粋形態の式Ｉの有機化合物の塩を生成することによって、塩に変換することができる。
あるいは、式Ｉの化合物は、有機化合物の塩も可溶性である溶媒に化合物を溶解させ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの、１モル当量以上の相対的に低沸点の塩基を、溶解した式Ｉの化合物を含有する溶媒に添加し、次に溶媒および溶液に含有されている任意の過剰の塩基を蒸発させて、純粋形態の有機化合物の塩を生成することによって、塩に変換することができる。
（実施例１０Ｄ２Ａ）ナトリウム５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イド
５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（３ｍｌ）に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで、混合物をヒートガンで加熱した。ナトリウムエトキシド（１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した。真空中で蒸発させ、高真空下で（約５０℃）２時間乾燥させて、白色固体を得た（１１０ｍｇ、１００％）。
Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２ＮａＯ４Ｓと２．３８％Ｈ２Ｏの分析算出値：Ｃ、５６．７７；Ｈ、４．５３；Ｎ、６．９７。実測値：Ｃ、５７．０８；Ｈ、４．３３；Ｎ、６．８５。
（実施例１０Ｄ２Ｂ）カリウム５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．２７ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液に添加した。ＲＴで２時間撹拌した。真空中で蒸発させた。高真空下で（約５０℃）２時間乾燥させて、サーモンピンク色の固体を得た（１１０ｍｇ、１００％）。
Ｃ１９Ｈ１７ＫＮ２Ｏ４Ｓと２．８８％Ｈ２Ｏおよび７．９５％ＫＯＨの分析算出値：Ｃ、４９．７４；Ｈ、４．２１；Ｎ、６．１１。実測値：Ｃ、４９．９８；Ｈ、３．７９；Ｎ、５．９０。
（実施例１０Ｄ２Ｃ）ナトリウム５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イド
５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで、混合物をヒートガンで加熱した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで２時間撹拌した。真空中で蒸発させた。高真空下で（約５０℃）２時間乾燥させて、オフホワイト色の固体を得た（１１０ｍｇ、１００％）。
Ｃ１９Ｈ１６ＮＮａＯ５Ｓと１．６０％Ｈ２Ｏの分析算出値：Ｃ、５７．０８；Ｈ、４．２１；Ｎ、３．５０。実測値：Ｃ、５６．９１；Ｈ、４．０１；Ｎ、３．３０。
（実施例１０Ｄ２Ｄ）カリウム５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの撹拌懸濁液を、すべての固体が溶解するまでヒートガンで加熱した。ＴＨＦ（０．２７ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液を添加した。ＲＴで２時間撹拌した。真空中で蒸発させた。高真空下で（約５０℃）２時間乾燥させて、サーモンピンク色の固体を得た（１１０ｍｇ、１００％）。
Ｃ１９Ｈ１６Ｋ１Ｎ１Ｏ５Ｓと２．５０％Ｈ２Ｏおよび７．９６％ＫＯＨの分析算出値：Ｃ、４９．８４；Ｈ、３．９６；Ｎ、３．０６。実測値：Ｃ、４９．６５；Ｈ、３．５８；Ｎ、３．０７。
（実施例１０Ｄ２Ｅ）カリウム５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イド
メタノール（１．０リットル）および水酸化カリウムの薄片（８５％ｗ／ｗ）（３５．５ｇｍ、０．５３９ｍｏｌ）の混合物を２５〜３０℃で撹拌して、透明溶液を得る。この溶液に、５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（２００ｇｍ、０．５３９ｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）と一緒に撹拌しながらシングルロットで添加する。透明溶液が形成され、１０〜１５分以内に沈殿物が形成し始める。反応混合物を６時間撹拌する。得られた固体を濾過し、メタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、オーブン中５０〜５５℃で乾燥させて、５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのカリウム塩（１８５ｇｍ）を得る。
（実施例１１）化合物Ａのナトリウム塩の生体利用能
図７に関して、化合物Ａのナトリウム塩の生体利用能を、４．５２〜５．１２ｋｇの範囲の体重を有する４匹の雄性カニクイザルでクロスオーバーデザインによって評価した。サルを終夜絶食させ、強制経口投与し、水道水１０ｍｌと共に流し込んだ。単回投与量を投与した後、血液試料を、０．２５、０．５、１、２、３、４、６、９、１２、２４および４８時間目に採取し、ＬＣＭＳアッセイにより内部標準を使用して薬物関連物質についてアッセイした。薬物９０ｍｇを、遊離塩基当量９０ｍｇを含有する００ゼラチンカプセルに入れた。これを、２ｍｌ／ｋｇのｉｖ注射および５０％ヒドロキシプロピルｂ−シクロデキストラン中、４５ｍｇの遊離塩基の溶液と比較した。ｉｖ注射に対する絶対的利用能を、親化合物および主要代謝産物の両方について決定した。代謝産物および親化合物の両方について、化合物Ａのナトリウム塩は、それらの遊離塩基対応物の生体利用能よりも著しく高い生体利用能を有していたことに留意されたい。
（実施例１１Ａ）化合物Ｂのカリウム塩およびナトリウム塩の生体利用能
図８に関して、化合物Ｂ２５０ｍｇを、遊離酸のカプセル中粉末（ＰＩＣ）、微粒子化遊離酸の製剤化錠剤、または同じ遊離酸当量で与えられた化合物ＢのＮａもしくはＫ塩の製剤化錠剤として投与した後、化合物関連物質の曲線下面積（ＡＵＣ）を比較した（Ｎ＝４のカニクイザル）。製剤化圧縮錠剤は、各場合において約４０．５％ラクトース、１６．８％微結晶性セルロース、１．９％クロスカルメロースナトリウム、０．５％コロイド状二酸化ケイ素および０．９％ステアリン酸マグネシウムも含有していた。化合物Ｂのナトリウム塩およびカリウム塩の両方は、それらの遊離酸対応物の生体利用能よりも著しく高い生体利用能を有していたことに留意されたい。また、バルク酸の塩は、微粒子化遊離酸の圧縮錠剤を上回る大きな利点を示した。
（実施例１１Ｂ）化合物Ａのナトリウム塩の薬理学的活性
図９に関して、化合物ＡのＮａ塩は、糖尿病性ＫＫＡｙマウスの血糖を低下するのに優れた用量反応を示した。これらの実験では、遊離塩基またはナトリウム塩を、糖尿病性ＫＫＡｙマウス（Ｎ＝６）に与え、指示用量で４日間毎日処理した後、血糖を測定した。８〜１２週齢のＫＫＡｙマウスに、図９のＸ軸の投与量に従う用量の化合物を与えた。化合物を、１０ｍｇ／ｋｇで１日１回強制投与した。５日目に（示されたレベルで４日間毎日投与した後）、血液試料を採取して、血漿グルコースを測定した。
（実施例１２）アッセイ
低下したＰＰＡＲγ受容体活性化を測定するためのアッセイ
ＰＰＡＲγ受容体の活性化は、一般に、抗糖尿病および、インスリン抵抗性を改善する薬理作用を有することができる分子を選択するための選択基準になると考えられているが、本発明は、この受容体の活性化が負の選択基準になるはずであることを見出している。この分子は、ＰＰＡＲγの、選択的のみならず低下した活性化を有するので、このケミカルスペース（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｐａｃｅ）から選択されることになる。最適な化合物は、ＰＰＡＲγ受容体のトランス活性化についてインビトロで実施されるアッセイでは、ピオグリタゾンと比較して効力が少なくとも１０倍低く、ロシグリタゾンによってもたらされる活性化全体の５０％未満を有する。このアッセイは、分子と、ＰＰＡＲγのリガンド結合ドメインとの直接相互反応の一次評価（ｆｉｒｓｔ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）によって実施される。このアッセイは、ロシグリタゾンを陽性対照として使用して、蛍光（ｆｌｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）によって直接相互作用を測定する市販の相互作用キットで実施することができる。
ＰＰＡＲγの結合は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ ＰＰＡＲγ競合結合アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃４８９４）を使用する、ＴＲ−ＦＲＥＴ競合結合アッセイによって測定する。このアッセイでは、テルビウム標識抗ＧＳＴ抗体を使用して、ＧＳＴタグ付きヒトＰＰＡＲγリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を標識する。蛍光性小分子であるｐａｎ−ＰＰＡＲリガンドトレーサーは、ＬＢＤと結合して抗体からリガンドへのエネルギー移動を引き起こし、高いＴＲ−ＦＲＥＴ比をもたらす。ＰＰＡＲγリガンドによる競合結合は、ＬＢＤからトレーサーを置き換えて、抗体とトレーサーの間によい小さいＦＲＥＴシグナルを引き起こす。ＴＲ−ＦＲＥＴ比は、Ｓｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）を使用して４９０ｎｍおよび５２０ｎｍの蛍光発光を読み取ることによって決定される。試験化合物のＰＰＡＲ−ＬＢＤ／Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ ＰＰＡＲ Ｇｒｅｅｎ複合体との結合能を測定する市販の結合アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して、本発明のいくつかの例示的な化合物のＰＰＡＲγとの結合能も測定した。これらのアッセイは、試験化合物のそれぞれの濃度で４つの別個のウェル（４通り）を使用して、各アッセイにつき３回にわたって実施した。データは、３回の実験から得られた値の平均およびＳＥＭである。各実験において、ロシグリタゾンを陽性対照として使用した。０．１〜１００マイクロモル濃度範囲の示した濃度で、化合物を添加した。
無傷細胞におけるＰＰＡＲγ活性化は、細胞レポーターアッセイによって、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ ＰＰＡＲγアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１４１９）を使用して測定することができる。このレポーターアッセイでは、上流活性化因子配列の制御下で、安定に発現したベータラクタマーゼレポーター遺伝子を含有するＨＥＫ２９３Ｈ細胞に安定にトランスフェクトした、ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合したヒトＰＰＡＲγリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を使用する。ＰＰＡＲγアゴニストがＧＡＬ４／ＰＰＡＲ融合タンパク質のＬＢＤに結合する場合、そのタンパク質は上流活性化因子配列に結合して、ベータラクタマーゼの発現を活性化する。アゴニストと共に１６時間インキュベーションした後、細胞にＦＲＥＴ基質で２時間負荷をかけ、蛍光発光ＦＲＥＴ比を、Ｓｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）により４６０ｎｍおよび５３０ｎｍで得る。
本化合物は、インビトロで低下したＰＰＡＲγ受容体の活性化を示すことに加えて、動物でも受容体を著しく活性化しない。インビボでのインスリン抵抗性改善作用に対する最大効果まで投与される化合物は（以下参照）、肝臓の異所性脂肪生成のバイオマーカーであるＰ２の発現によって測定される通り、これらの条件下でＰ２発現を実際に増大させるピオグリタゾンおよびロシグリタゾンとは対照的に、肝臓のＰＰＡＲγの活性化を増大しない［Ｍａｔｓｕｓｕｅ Ｋ、Ｈａｌｕｚｉｋ Ｍ、ＬａｍｂｅｒｔＧ、Ｙｉｍ Ｓ−Ｈ、Ｏｋｓａｎａ Ｇａｖｒｉｌｏｖａ Ｏ、Ｗａｒｄ ＪＭ、Ｂｒｅｗｅｒ Ｂ、Ｒｅｉｔｍａｎ ＭＬ、Ｇｏｎｚａｌｅｚ ＦＪ．（２００３年） Ｌｉｖｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ＰＰＡＲ ｉｎ ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｂｕｔ ａｇｇｒａｖａｔｅｓ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．；１１１巻：７３７頁］。
ミトコンドリア膜の競合結合架橋アッセイ
光親和性架橋剤は、Ａｍｅｒ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ ２５６巻：Ｅ２５２〜Ｅ２６０頁などにみられるように、ピオグリタゾンのカルボン酸類似体を、ｐ−アジド−ベンジル基を含有するエチルアミンとカップリングさせることによって合成した。Ｉｏｄｏｇｅｎ（Ｐｉｅｒｃｅ）手順の改変型を使用して、架橋剤をキャリアなしでヨウ素化し、オープンカラムクロマトグラフィー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して精製した。特異的な架橋は、競合薬物の存在によって妨げられる標識化（ｌａｂｅｌｉｎｇ）と定義される。競合結合アッセイを、５０ｍＭトリス中、ｐＨ８．０で実施する。すべての架橋反応を、０〜２５μＭの範囲の８つの濃度の競合物質（ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ）を使用して、三重に実施する。各架橋反応管は、最終濃度１％のＤＭＳＯとともに、ミトコンドリアを富化したラットの粗製肝臓膜２０μｇ、０．１μＣｉの１２５Ｉ−ＭＳＤＣ−１１０１および−／＋競合薬物を含む。結合アッセイ反応物を、暗所で、室温２０分間にわたって揺動させ（ｎｕｔａｔｅｄ）、１８０，０００マイクロジュールに曝露することによって停止させる。架橋後、膜を２０，０００×ｇで５分間ペレット化し、そのペレットを、１％ＢＭＥを含有するＬａｅｍｍｌｉ試料緩衝液に再懸濁させ、１０〜２０％Ｔｒｉｃｉｎｅゲルで泳動させる。電気泳動後、ゲルを真空下で乾燥させ、−８０℃でＫｏｄａｋ ＢｉｏＭａｘ ＭＳフィルムに曝露する。得られた特異的に標識したオートラジオグラフィーのバンド密度を、ＩｍａｇｅＪソフトウェア（ＮＩＨ）を使用して定量し、ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（商標）を使用して非線形分析によって決定する。このアッセイの選択化合物は、２０μＭ未満、５μＭ未満または１μＭ未満のＩＣ５０を示した。このタンパク質のバンド架橋は、ＰＰＡＲ温存化合物の有用性について、その有効性に関与する非常に重要な細胞小器官であるミトコンドリアとの、これらの化合物の結合能を象徴するものである。
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と共に記載してきたが、上記の説明は例示を意図するものであって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限することを意図するものではない。他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲に含まれる。

Claims (168)

  1. 患者に、式Ｉの化合物
    または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、前記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
    Ｒ’２はＨであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
    であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、または
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、
    Ｒ３はＨであり、
    環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］および
    ＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤
    を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法。
  2. Ｒ４が、Ｈ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ４がＨである、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
  4. Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロまたはアルコキシである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
  5. Ｒ１がＨである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
  6. Ｒ１がハロである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
  7. Ｒ１がＣ１〜３アルキルである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
  8. 環Ａが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の方法。
  9. 環Ａが、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり、そのいずれかが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている、請求項１に記載の方法。
  10. 環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項８に記載の方法。
  11. 環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のメタ位に結合している、請求項１０に記載の方法。
  12. 環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の５位に結合している、請求項９に記載の方法。
  13. 環Ａがピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の６位に結合している、請求項９に記載の方法。
  14. Ｒ１が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項１１に記載の方法。
  15. Ｒ１が、ＦまたはＣｌである、請求項１４に記載の方法。
  16. Ｒ１がアルコキシである、請求項１４に記載の方法。
  17. Ｒ１が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチルである、請求項１６に記載の方法。
  18. 環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のメタまたはオルト位に結合している、請求項９に記載の方法。
  19. 環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のオルト位に結合している、請求項１８に記載の方法。
  20. 環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルである、請求項１９に記載の方法。
  21. 環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項１９に記載の方法。
  22. 環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１が、前記環の５位に結合している、請求項１２に記載の方法。
  23. Ｒ１が、アルキルまたはアルコキシである、請求項２２に記載の方法。
  24. Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルである、請求項２３に記載の方法。
  25. Ｒ’２がＨである、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
  26. Ｒ２がヒドロキシである、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
  27. Ｒ２が、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
  28. Ｒ２およびＲ’２が、一緒になってオキソを形成する、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
  29. 式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  30. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  31. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  32. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  33. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  34. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  35. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  36. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  37. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  38. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  39. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  40. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  41. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  42. 患者にＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、請求項１から４１のいずれかに記載の方法。
  43. 前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む、請求項４２に記載の方法。
  44. 患者にＤＰＰ４阻害剤を投与するステップを含む、請求項１から４１のいずれかに記載の方法。
  45. 前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記患者に、前記患者のｃＡＭＰを増大させる活性を有する薬学的作用物質を投与するステップをさらに含む、請求項１から４５のいずれかに記載の方法。
  47. 前記薬学的作用物質がベータアドレナリン作用性アゴニストを含む、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む、請求項４７に記載の方法。
  50. 患者に、式Ｉの化合物のアルカリ土類金属塩
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、前記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
    Ｒ’２はＨであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
    であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、または
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、
    Ｒ３はＨであり、
    環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］およびＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤
    を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法。
  51. 前記アルカリ土類金属がナトリウムである、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記アルカリ土類金属がカリウムである、請求項５０に記載の方法。
  53. Ｒ４が、Ｈ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  54. Ｒ４がＨである、請求項５０から５３のいずれかに記載の方法。
  55. Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロまたはアルコキシである、請求項５０から５４のいずれかに記載の方法。
  56. Ｒ１がＨである、請求項５０から５５のいずれかに記載の方法。
  57. Ｒ１がハロである、請求項５０から５５のいずれかに記載の方法。
  58. Ｒ１がＣ１〜３アルキルである、請求項５０から５５のいずれかに記載の方法。
  59. 環Ａが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されているフェニルである、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  60. 環Ａが、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり、そのいずれかが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  61. 環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項５９に記載の方法。
  62. 環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のメタ位に結合している、請求項６１に記載の方法。
  63. 環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の５位に結合している、請求項６０に記載の方法。
  64. 環Ａがピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の６位に結合している、請求項６０に記載の方法。
  65. Ｒ１が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項６１に記載の方法。
  66. Ｒ１が、ＦまたはＣｌである、請求項６５に記載の方法。
  67. Ｒ１がアルコキシである、請求項６５に記載の方法。
  68. Ｒ１が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチルである、請求項６７に記載の方法。
  69. 環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のメタまたはオルト位に結合している、請求項５９に記載の方法。
  70. 環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のオルト位に結合している、請求項６９に記載の方法。
  71. Ｒ１が、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルである、請求項７０に記載の方法。
  72. Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項７０に記載の方法。
  73. 環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１が、前記環の５位に結合している、請求項６３に記載の方法。
  74. Ｒ１が、アルキルまたはアルコキシである、請求項７３に記載の方法。
  75. Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルである、請求項７４に記載の方法。
  76. Ｒ’２がＨである、請求項５０から７５のいずれかに記載の方法。
  77. Ｒ２がヒドロキシである、請求項５０から７６のいずれかに記載の方法。
  78. Ｒ２が、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである、請求項５０から７６のいずれかに記載の方法。
  79. Ｒ２およびＲ’２が、一緒になってオキソを形成する、請求項５０から７５のいずれかに記載の方法。
  80. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  81. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  82. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  83. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  84. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  85. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  86. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  87. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  88. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  89. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  90. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  91. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  92. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
  93. 前記患者にＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、請求項５０から９２のいずれかに記載の方法。
  94. 前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む、請求項９３に記載の方法。
  95. 患者にＤＰＰ４阻害剤を投与するステップを含む、請求項５０から９２のいずれかに記載の方法。
  96. 前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記患者に、前記患者のｃＡＭＰを増大させる活性を有する薬学的作用物質を投与するステップをさらに含む、請求項５０から９６のいずれかに記載の方法。
  98. 前記薬学的作用物質がベータアドレナリン作用性アゴニストを含む、請求項９７に記載の方法。
  99. 前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む、請求項９８に記載の方法。
  101. 請求項１から４４のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびＧＬＰ類似体を含む薬学的組成物。
  102. 前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む、請求項１０１に記載の薬学的組成物。
  103. 請求項１から４４のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびＤＰＰ４阻害剤を含む薬学的組成物。
  104. 前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項１０３に記載の薬学的組成物。
  105. ベータアドレナリン作用性アゴニストをさらに含む、請求項１０１から１０４のいずれかに記載の薬学的組成物。
  106. 前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む、請求項１０５に記載の薬学的組成物。
  107. 前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む、請求項１０５に記載の薬学的組成物。
  108. 請求項５０から９２のいずれかに記載の式Ｉの化合物のアルカリ土類金属塩およびＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤を含む薬学的組成物。
  109. ＧＬＰ類似体をさらに含む、請求項１０８に記載の薬学的組成物。
  110. 前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む、請求項１０９に記載の薬学的組成物。
  111. ＤＰＰ４阻害剤をさらに含む、請求項１０８に記載の薬学的組成物。
  112. 前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項１１１に記載の薬学的組成物。
  113. ベータアドレナリン作用性アゴニストをさらに含む、請求項１０８から１１２のいずれかに記載の薬学的組成物。
  114. 前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む、請求項１１３に記載の薬学的組成物。
  115. 前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む、請求項１１３に記載の薬学的組成物。
  116. 患者に、式Ｉの化合物
    またはそのアルカリ土類金属塩［式中、
    Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、前記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
    Ｒ’２はＨであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
    であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、または
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、
    Ｒ３はＨであり、
    環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］および
    ＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤
    を投与するステップを含む、患者の糖尿病の症状の寛解を誘発する方法。
  117. Ｒ４が、Ｈ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項１１６に記載の方法。
  118. Ｒ４がＨである、請求項１１５または１１６のいずれかに記載の方法。
  119. Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロまたはアルコキシである、請求項１１５から１１８のいずれかに記載の方法。
  120. Ｒ１がＨである、請求項１１５から１１９のいずれかに記載の方法。
  121. Ｒ１が、ハロである、請求項１１５から１１９のいずれかに記載の方法。
  122. Ｒ１がＣ１〜３アルキルである、請求項１１５から１１９のいずれかに記載の方法。
  123. 環Ａが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されているフェニルである、請求項１１６に記載の方法。
  124. 環Ａが、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり、そのいずれかが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている、請求項１１６に記載の方法。
  125. 環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項１２３に記載の方法。
  126. 環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のメタ位に結合している、請求項１２５に記載の方法。
  127. 環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の５位に結合している、請求項１２４に記載の方法。
  128. 環Ａがピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の６位に結合している、請求項１２４に記載の方法。
  129. Ｒ１が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項１２５に記載の方法。
  130. Ｒ１が、ＦまたはＣｌである、請求項１２９に記載の方法。
  131. Ｒ１がアルコキシである、請求項１２９に記載の方法。
  132. Ｒ１が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチルである、請求項１３１に記載の方法。
  133. 環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のメタまたはオルト位に結合している、請求項１２３に記載の方法。
  134. 環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のオルト位に結合している、請求項１３３に記載の方法。
  135. Ｒ１が、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルである、請求項１３４に記載の方法。
  136. Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項１３４に記載の方法。
  137. 環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１が、前記環の５位に結合している、請求項１２７に記載の方法。
  138. Ｒ１が、アルキルまたはアルコキシである、請求項１３７に記載の方法。
  139. Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルである、請求項１３８に記載の方法。
  140. Ｒ’２がＨである、請求項１１６から１３９のいずれかに記載の方法。
  141. Ｒ２がヒドロキシである、請求項１１６から１４０のいずれかに記載の方法。
  142. Ｒ２が、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである、請求項１１６から１４０のいずれかに記載の方法。
  143. Ｒ２およびＲ’２が、一緒になってオキソを形成する、請求項１１６から１３９のいずれかに記載の方法。
  144. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
  145. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
  146. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
  147. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
  148. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
  149. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される化合物である、請求項５８または５９のいずれかに記載の方法。
  150. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
  151. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
  152. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
  153. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
  154. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
  155. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
  156. 前記式Ｉの化合物が、
    から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
  157. ＧＬＰ類似体を前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項１１６から１５５のいずれかに記載の方法。
  158. 前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、またはその任意の組合せを含む、請求項１５７に記載の方法。
  159. ＤＰＰ４阻害剤を前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項１１６から１５５のいずれかに記載の方法。
  160. 前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項１５９に記載の方法。
  161. 前記ＧＬＰ類似体がエキセナチドを含む、請求項１５８５に記載の方法。
  162. 患者に、式Ｉの化合物
    またはそのアルカリ土類金属塩［式中、
    Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、前記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
    Ｒ’２はＨであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
    であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、または
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、
    Ｒ３はＨであり、
    環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］および
    ＧＬＰ類似体を投与するステップと、
    前記患者が約６ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以下のＨｂＡ１Ｃレベルを示す場合に、前記ＧＬＰ類似体の投与を停止するステップと
    を含む、患者の糖尿病の症状の寛解を誘発する方法。
  163. 前記患者が約６ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満のＨｂＡ１Ｃレベルを示す場合に、前記式Ｉの化合物の投与を停止するステップをさらに含む、請求項１６２に記載の方法。
  164. 前記式Ｉの化合物および前記ＧＬＰ類似体が、少なくとも１カ月間投与される、請求項１６２または１６３のいずれかに記載の方法。
  165. 前記式Ｉの化合物が経口投与される、請求項１６２から１６４のいずれかに記載の方法。
  166. 前記ＧＬＰ類似体が注射を介して投与される、請求項１６２から１６５のいずれかに記載の方法。
  167. 患者に、
    から選択される化合物およびＤＰＰ４阻害剤またはＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法。
  168. 患者に、
    から選択される化合物のアルカリ土類金属塩およびＤＰＰ４阻害剤またはＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法。
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