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JP2013512928A - Ｓｈｉｐ１モジュレーターおよびそれに関連する方法 - Google Patents

Ｓｈｉｐ１モジュレーターおよびそれに関連する方法 Download PDF

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JP2013512928A JP2012542226A JP2012542226A JP2013512928A JP 2013512928 A JP2013512928 A JP 2013512928A JP 2012542226 A JP2012542226 A JP 2012542226A JP 2012542226 A JP2012542226 A JP 2012542226A JP 2013512928 A JP2013512928 A JP 2013512928A
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Abstract

構造(I):
Figure 2013512928

(I)
［式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、本明細書中で定義された通りである。］の化合物、その立体異性体、および薬学的に許容される塩を含む化合物。その様な化合物はSHIP1モジュレーターとしての活性を有し、その為、SHIP1調節から利益を得るであろう多様な疾患、障害または症状のいずれかを治療するために使用し得る。構造(I)の化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤との組合せとして含んでなる組成物もまた、その様な化合物を、それを必要とする動物へ投与することによりSHIP1を調節する方法であるとして開示される。

Description

本発明は、一般にSHIP1モジュレータと同様に、それと関係する組成物および方法に関する。
細胞外のシグナルに応じて、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)が活性化されるようになり、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸(PI-4,5-P2)を、ホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスホスファート(PIP3)を生成する原形質膜内でリン酸化する。その後、PIP3は、プレクストリン相同性(PH)領域と相互に作用することにより、下流のシグナル経路のカスケードを開始する。該領域はプロテインキナーゼB（AktというPKB）の様なタンパク質を含んでおり、それは細胞型および刺激に依存して、細胞の賦活、機能、増殖および／または生存を規制する（Deane et al., Annu Rev Immunol 22, 563-598, 2004）。PIP3の細胞レベルは、通常PI3K酵素、5'SH2領域を含むイノシトール・ホスファターゼ（SHIP）酵素SHIP1およびSHIP2、並びに3'ホスファターゼおよびテンシン同族体（PTEN）によって確実に規制される。SHIP1およびSHIP2は、PIP3をホスファチジルイノシトール-3,4-ビスリン酸（PI-3,4-P2）へ脱燐し、一方PTENは、PIP3をPI-4,5-P2へ脱燐する（Sly et al., Exp Hematol 31, 1170-1181, 2003; Vivanco et al., Nat Rev Cancer 2, 489-501, 2002）。これらのうち、SHIP1は、主として免疫および造血細胞にその発現が限定されるという点で独特である（Sly et al., Exp Hematol 31, 1170-1181, 2003; Damen et al., Proc Natl Acad Sci U S A 93, 1689-1693, 1996）。
免疫細胞ホメオスタシスにおけるSHIP1の役割は、SHIP1-/-マウスで観察された骨髄増殖性症候群、並びにSHIP1-/-マウスおよび細胞の免疫刺激への過敏症の両方によって示される（Helgason et al., Genes Dev 12, 1610-1620, 1998; Sly et al., Immunity 21, 227-239, 2004）。SHIP1は抑制性FcγRIIBレセプタからのシグナリングを媒介すること示されており(Coggeshallら、mol Immunol 39、521-529、2002年)、活性化している免疫/造血細胞レセプタ・システムからのシグナル伝達の終了において重要である(Kalesnikoff et al., Rev Physiol Biochem Pharmacol 149, 87-103, 2003)。
縮小したSHIP1活性あるいは発現がヒト炎症性疾患（Vonakis et al., J Allergy Clin Immunol 108, 822-831, 2001）および血液生成悪性腫瘍（(Liang et al., Proteomics 6, 4554-4564, 2006; Fukuda et al., Proc Natl Acad Sci USA 102, 15213-15218, 2005; Luo et al., Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 12, 420-426, 2004; Vanderwinden et al., Cell Signal 18, 661-669, 2006）で観察された。
PI3K経路の調節異常賦活は炎症性／免疫障害および癌に寄与するので、下流のプロテインキナーゼ同様に、PI3K酵素の抑制剤の開発へも懸命な努力が投資された（Workman et al., Nat Biotechnol 24, 794-796, 2006; Simon, Cell 125, 647-649, 2006; Hennessy et al., Nat Rev Drug Discov 4, 988-1004, 2005; Knight et al., Cell 125, 733-747, 2006）。キナーゼ抑制剤の発見および生物学的効能の先例はよく確立されており、また、多くの有望な新しいPI3Kアイソフォーム特異的阻止因子が最近開発されており、最小の毒性でもって、炎症性疾患（Camps et al., Nat Med 11, 936-943, 2005; Barber et al., Nat Med 11, 933-935, 2005）および神経膠腫（Fan et al., Cancer Cell 9, 341-349, 2006）のマウス・モデルで使用された。しかしながら、生物学的プロセスの規制におけるホスファターゼおよびキナーゼ間の動的な相互作用のために、イノシトール・ホスファターゼ賦活物質は、細胞のPIP3レベルを下げるために相補的な代替アプローチを表わす。PIP3を分解するホスホイノシトールホスファターゼのうち、SHIP1は、その造血性規制的な発現が、特定のSHIP1賦活物質の影響を発現する細胞に酵素を限定するから、免疫および造血性障害を治療するための治療学の開発の特に理想的な標的である。
現在まで、ペロロール（pelorol）の様なセスキテルペン化合物を含めて、多くの小分子SHIP1モジュレータが開示されてきた。ペロロールは、局所的な海スポンジDactylospongia elegansから分離された天然物である（Kwak et al., J Nat Prod 63, 1153-1156, 2000; Goclik et al., J Nat Prod 63, 1150-1152, 2000）。他に報告されているSHIP1モジュレータは、WO2003/033517、WO2004/035601、WO2007/147251およびWO2007/147252の中で提示された化合物を含む。
著しい進歩がこの分野で遂げられているが、有効な小分子SHIP1モジュレータの必要性が残っている。SHIP1調節から利益を得る病気あるいは症状を治療するために、そのような化合物を含む医薬品組成物の必要が、その使用に関係のある方法と同様にさらに存在する。本発明はこれらのニーズを満たし、他の関連する利点を備えている。
本発明は、要するに次の構造(I)：
Figure 2013512928
 (I)
［式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、以下に定義された通りである。］を有する化合物、その立体異性体および薬学的に許容可能な塩類に一般に向けられている。
上記の構造(I)の化合物は広範囲の治療適用にわたってSHIP1モジュレータおよび有用性に対して活性を持っており、SHIP1調節から利益を得る様々な病気あるいは症状のうちのいずれをも治療するために使用されてよい。例えば、そのような障害または症状は、限定するものではないが、特発性肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、慢性関節リウマチ、スティル病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデスおよび全身性硬化の様な自己免疫疾患；アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、喘息、眼の炎症性疾患（アレルギー性結膜炎、ドライアイおよびブドウ膜炎を含む）、慢性閉塞性肺疾患、湿疹、手術の炎症、多発性硬化症、乾癬、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター症候群を含む）および脈管炎（ヴェーゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、白血球破砕性の脈管炎、チャーグ-ストラウス症候群、クリオグロブリン血症の脈管炎および巨細胞性動脈炎を含む）の様な炎症性疾患；および、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、好塩基球性白血病、皮膚T細胞リンパ腫、セザリー症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、好酸球増加症候群、組織肥満細胞症および血小板血症の様な腫瘍疾患あるいは他の細胞増殖の障害を含む。
本発明の方法は構造(I)の有効な量の化合物を、哺乳動物（ヒトの様な）を含む、それを必要とする動物に、典型的には医薬品組成物の形で投与することを含む。従って、別の実施態様では、薬学的に許容可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせて、構造(I)の1つ以上の化合物を含む医薬品組成物を開示する。
構造(I)の化合物薬物として使用されてもよい。他の実施態様は、SHIP1の調節のための薬物を製造するための構造(I)の化合物の使用を含む。
これらおよび発明の他の側面は次の詳細な説明への言及で明白になるであろう。この目的のために、ある背景的事項、手法、化合物および／または組成物についてより詳細に記述された引例が提示されるが、各々参照によってそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
上述したように、本発明は、SHIP1の小分子モジュレータと同様に、対応する組成物および使用の方法に一般に向けられる。ここに使用されるように、SHIP1モジュレータはSHIP1に対して、賦活物質またはアンタゴニストのいずれかとして役立つことができる。
1つの実施態様において、次の構造（Ｉ）：
Figure 2013512928
 （Ｉ）
［式中、
XはOまたはS(O)pであって、pは0、1または2であり;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、−ＣＯＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４または−ＯＳＯ２Ｒ１５であり;
R7は水素であり;および
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は独立して、水素、アルキルまたはアルコキシであり、またはR9/R10またはR11/R12は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成する。］
を有する化合物またはその立体異性体または薬学的に許容される塩が開示される。
本明細書で用いられる様に、以下の用語は以下に示される意味を有する。
「アルキル」は、随意に置換された、直鎖状または分岐状、非環状または環状、不飽和または飽和の1から10の炭素原子を有する脂肪族炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖状アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、等を含み；一方、飽和分岐状アルキルは、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、等を含む。代表的な飽和環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、等を含み；一方、不飽和環状アルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル、等を含む。環状アルキルは、本明細書において「ホモサイクル」または「ホモサイクリック環」とも呼ばれる。不飽和アルキルは、少なくとも１つの二重または三重結合を隣接炭素原子間に含む（「アルケニル」または「アルキニル」とそれぞれ呼ばれる）。代表的な直鎖状および分岐状アルケニルは、エチレニル、プロピレニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、等を含み；一方、代表的な直鎖状および分岐状アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、等を含む。
「アルコキシ」は、酸素架橋（すなわち、-O-アルキル）を通して結合している上記で定義された様なアルキル部分（すなわち、随意に置換された、直鎖状または分岐状、非環状または環状、不飽和または飽和の、1から10の炭素原子を有する脂肪族炭化水素）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、等である。
「ヘテロ環」（本明細書では、「ヘテロサイクリック環」とも呼ばれる）は、随意に置換された5-から7-員の単環式、または随意に置換された7-から14-員の多環式ヘテロ環を意味し、それは飽和、不飽和または芳香族性のいずれかであって窒素、酸素および硫黄から独立して選択された1から4のヘテロ原子を含み、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は随意に酸化されてよく、および窒素ヘテロ原子は随意に４級化されてよく、上記のいずれかのヘテロ環がベンゼン環に縮合している二環式の環、ならびに三環式（および、より高次の）ヘテロ環を含んでいる。ヘテロ環はいかなるヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてよい。ヘテロ環は「ヘテロアリール」を含み、それは随意に置換された5から10員の芳香族性ヘテロ環であって、窒素、酸素および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有し、および、少なくとも1つの炭素原子を含有し、単環式-および二環式の環系の両方を含む。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを（それらに限定的されることなく）含む。かくして、上記の芳香族性ヘテロアリールに加えて、ヘテロ環は、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、等も（それらに限定的されることなく）含む。
「随意に置換された」アルキルまたはヘテロ環は、上記で定義された様なアルキル部分または上記で定義された様なヘテロ環部分をそれぞれ意味し、ここで、脂肪族炭化水素またはヘテロ環の0から4の水素原子が置換基で置換されている。0個の水素原子が置換基で置換されているとき、アルキルまたはヘテロ環部分は非置換である。1から4の水素原子が置換基で置換されているときは、アルキル部分またはヘテロ環部分は置換されている。オキソ置換基(「=O」)の場合は、同一の炭素原子からの２つの水素原子が置換されている。置換されているとき、「置換基」は、本発明の文脈において、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRbRc、-OC(=O)NRbRc、-NRbRc、-NRaC(=O)Rb 、-NRaC(=O)ORbまたは-NRaC(=O)NRbRcを意味し、ここで、Ra 、RbおよびRcは、同一または異なり、および独立して水素または上記で定義された様なアルキル部分であり、またはRbおよびRcは、それらが結合している窒素と一緒になって上記で定義された様なヘテロ環を形成する。
「アミノ」-NH2を意味する。
「ヒドロキシル」は-OHを意味する。
「シアノ」は-CNを意味する。
「ニトロ」は-NO2を意味する。
「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
構造(I)のより特別な態様において、XがOまたはS(O)pのとき、化合物はそれぞれ以下の構造（ＩＩ）または(III)：
Figure 2013512928
 (II) (III)
を有する。
構造(III)のより特別な態様において、pが0、1または2のとき、化合物はそれぞれ以下の構造（ＩＩＩ-ａ）、(III-b)または(III-c)：
Figure 2013512928
 (III-a) (III-b)
;または
Figure 2013512928
 (III-c)
を有する。
構造(I)から(III)のより特別な態様において、R1、R2、R3およびR4は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシである。
構造(I)から(III)のより特別な態様において、R1、R2、R3およびR4は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、-COOHまたは-CONHCH3である。
構造(I)〜(III)のより特別な態様において、少なくとも１つのR1、R2、R3およびR4は、-NR9R10または-CONR11R12であり、ここで、R9およびR10またはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成し、例えば、上記で定義された様な置換基、例えばアルキルまたは-COOHで随意に置換されたモルホリニル、ピペリジニルまたはピペリジニルである。
構造(I)〜(III)のより特別な態様において、少なくとも１つのR1、R2、R3およびR4は、-COOR8、-NR9R10、-CONR11R12、-NR13COR14であり、ここで、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は独立して、アルキルまたは-O-(置換アルキル) (すなわち、アルコキシ) で置換され、ここで、アルキルは、上記で定義された様な置換基、例えば、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRbRc、-OC(=O)NRbRc、-NRbRc、-NRaC(=O)Rb 、-NRaC(=O)ORbまたは-NRaC(=O)NRbRcで置換され、ここで、Ra 、RbおよびRcは、同一または異なり、および独立して水素または上記で定義された様なアルキル部分で置換されている。
構造(I)〜(III)のより特別な態様において、少なくとも１つのR1、R2、R3およびR4はアルキルまたは-O-(置換アルキル)(すなわち、アルコキシ)で置換され、ここで、アルキルは上記で定義された様な置換基、例えば、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRbRc、-OC(=O)NRbRc、-NRbRc、-NRaC(=O)Rb 、-NRaC(=O)ORbまたは-NRaC(=O)NRbRcで置換され、ここで、Ra 、RbおよびRcは、同一または異なり、および独立して水素または上記で定義された様なアルキル部分で置換され、またはRbおよびRcは、それらが結合している窒素と一緒になって、上記で定義された様なヘテロ環を形成する。
構造(I)〜(III)のより特別な態様において、R1およびR2、R2およびR3またはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロ環を形成すし、ここで、ヘテロ環は随意に置換されている。
構造(I)〜(III)のより特別な態様において、R5、R6およびR7は水素である。
本発明の化合物は、実施例により詳細に記載された方法を含め、既知の有機合成技術で製造され得る。しかしながら、一般的に、構造(I)の化合物は以下の一般反応スキーム（スキーム 1およびスキーム 2）によって製造される。
一般反応スキーム
スキーム 1：
Figure 2013512928
スキーム 2:
Figure 2013512928
当該技術に熟練している者は、スキーム１および２で概説された正確な工程への変更が可能であることを認識するであろう。例えば、いくつかの実施態様では、脱保護工程の必要はない。他の実施態様では、酸化工程の順序は変更されてもよい。スキーム1および2で概説された工程へのこれらおよび他の変更は、構造(I)の化合物の製造で使用されてもよい。
本発明の化合物は、遊離酸または遊離塩基として一般に利用されてもよい。あるいは、本発明の化合物は、酸または塩基の追加塩類の形で使用されてもよい。本発明の遊離のアミノ化合物の酸付加塩は、当該分野でよく知られた方法によって製造されてよく、また、有機および無機酸から形成されてもよい。適切な有機酸は、マレイン酸、フマル酸、ベンゾイン、アスコルビン、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳、マンデル酸、桂皮、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、またベンゼンスルホン酸を含む。適切な無機酸は塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸および硝酸を含む。塩基付加塩類は、カルボン酸塩陰イオンで形成された塩、またアンモニウムイオンまたはその置換誘導体（例えばジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、2-ヒドロキシエチルアンモニウムなど）と同様に、有機および無機陽イオン（アルカリおよびアルカリ土類金属（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）から選択されたもの）で形成された塩類を含んでいる。したがって、用語「薬学的に許容可能な塩」は、構造(I)に全ての許容可能な塩形態を包含するように意図される。
さらに、プロドラッグも本発明の文脈内で含まれる。プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与される場合、構造(I)の化合物を生体内で放出するあらゆる共有結合で接合したキャリアである。プロドラッグは、ルーチン操作によって、または生体内で、修飾が開裂して親化合物が産出されるように、ある意味では官能基を修飾することにより一般に製造される。プロドラッグは、例えば、患者に処方したとき、ヒドロキシ、アミンあるいはスルフヒドリル基を形成するために開裂するあらゆるグループにヒドロキシ、アミンあるいはスルフヒドリル基が接合されることを特徴とする本発明の化合物を含む。したがって、プロドラッグの代表的な例は、アルコールの酢酸塩、蟻酸塩、ベンゾアート誘導体、および構造(I)の化合物のアミン官能基を含む（しかし、それらに制限はされない）。さらに、カルボン酸（COOH）の場合には、エステルが採用されてよく、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどである。
立体異性体に関して、構造(I)の化合物がキラル中心を持っていて、ラセミ化合物として、境像体的にエンリッチされた混合物として、および個々の鏡像体あるいはジアステレオマーとして生じてもよい。そのような異性体の形式はすべてそれについて混合物を含む本発明内に含まれる。構造(I)の化合物は、さらにアトロプ異性体に帰着してもよい軸性キラリティーを所有してもよい。更に、構造(I)の化合物の結晶性形態のうちのいくつかは、多形体として存在してもよく、それは本発明に含まれる。さらに、構造(I)の化合物のうちのいくつかは、さらに水あるいは他の有機溶媒で溶媒和物を形成してもよい。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に同様に含まれる。
構造(I)の化合物の特定の異性体は次の構造を含む:
Figure 2013512928
本発明の代表的な化合物は、下記の表１に挙げた化合物を含む（但し、それらに限定的ではない)。
表 1
代表的化合物
Figure 2013512928
Figure 2013512928
Figure 2013512928
Figure 2013512928
Figure 2013512928
SHIP1モジュレータとしての化合物の有効性は、例56において述べられた分析を含む既知の技術の任意の数によって決定されてもよい。
SHIP1モジュレータとして、本発明の化合物は広範囲の治療適用上に有用性を持っており、哺乳動物一般と同様に、男性と女性の様々な症状を治療するために使用されてもよい。例えば、そのような障害または症状は、限定するものではないが、特発性肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、慢性関節リウマチ、スティル病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデスおよび全身性硬化の様な自己免疫疾患；アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、喘息、眼の炎症性疾患（アレルギー性結膜炎、ドライアイおよびブドウ膜炎を含む）、慢性閉塞性肺疾患、湿疹、手術の炎症、多発性硬化症、乾癬、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター症候群を含む）および脈管炎（ヴェーゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、白血球破砕性の脈管炎、チャーグ-ストラウス症候群、クリオグロブリン血症の脈管炎および巨細胞性動脈炎を含む）の様な炎症性疾患；および、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、好塩基球性白血病、皮膚T細胞リンパ腫、セザリー症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、好酸球増加症候群、組織肥満細胞症および血小板血症の様な腫瘍疾患あるいは他の細胞増殖の障害を含む。
投与のために、本発明の化合物は医薬品組成物として製剤化されてもよい。医薬品組成物は、薬学的に許容可能なキャリアおよび／または希釈剤と結合して本発明の1つ以上の化合物を含んでなる。化合物は、特別の病気を治療するのに有効な量の中の組成の中に存在する -- すなわちSHIP1調節活動を達成するのに十分な量の中で、および好ましくは患者に対する許容可能な毒性で存在する。典型的には、本発明の医薬品組成物は、投与ルートに依存する1つの投薬当たり0.1mgから250mg、およびより典型的に1mgから60mgまで量に化合物を含んでいてもよい。適切な濃度および投与量は、容易に技術に熟練しているオンによって決定することができる。
薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤は当業者によく知られている。液溶体として製剤化された組成物については、許容可能なキャリアおよび／または賦形剤は生理食塩水および滅菌水を含んでいて、酸化防止剤、バッファ、静菌剤および他の共通の添加物を任意に含んでよい。組成物も、本発明の化合物に加えて、賦形剤、分散および界面活性剤、結合剤および滑沢剤を含む丸剤、カプセル剤、果粒剤あるいはタブレットとして製剤化することができる。この技術に熟練している者は適切なやり方で、および慣例、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990中で開示した様なもの、に従って化合物を製剤化してよい。
別の実施態様では、本発明は、SHIP1の調節のための方法を、そしてより具体的には、上に議論されるような症状の治療のための方法を、一般に提供する。そのような方法は、症状を治療するのに十分な量の本発明の化合物の、温血動物への投与を含む。この文脈では、「治療」は予防的な投与を含む。そのような方法は、本発明の化合物の全身性の投与を含み、好ましくは、上記で議論されたような医薬品組成物剤形での投与を含む。ここに使用されるように、全身性の投与は経口および非経口の投与方法を含む。経口投与については、適切な医薬品組成物は液剤、シロップ剤、懸濁および乳剤と同様に、散剤、果粒剤、丸剤、タブレットおよびカプセル剤を含む。これらの組成はさらに、賦香剤、保存剤、保留剤、増粘剤および乳化剤、並びに他の薬学的に許容可能な添加物を含んでもよい。非経口適用については、本発明の化合物は、バッファ、酸化防止剤、静菌剤、およびそのような溶液で一般に使用される他の添加物を含んでよい水性注射剤溶液で準備することができる。
制限のためではなく、説明の目的のために、以下の実施例を提供する。
実施例 1
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,3,11,15,15-ペンタメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.5)
Figure 2013512928
Cu(I)I (0.05 g、0.25 mmol)およびNaI (1.49 g、10 mmol) をオーブンで乾燥した封止管に加えて、チューブをゴムセプタムでシールし、窒素気流で15分間フラッシュした。無水ジオキサン (5 mL)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン (0.055 mL、0.50 mmol)および1-ブロモ-3-メトキシ-5-メチルベンゼン (1) (1.0 g、5.0 mmol) を窒素気流下、室温で激しく撹拌しながらシリンジで添加した。ゴムセプタムをテフロン栓に代えて、封止管を油浴中、110 ℃で 18時間加熱した。反応を室温まで冷却し、次いで、塩化アンモニウムの飽和水性溶液でクエンチした。反応混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで、乾燥するまで濃縮して、1-ヨード-3-メトキシ-5-メチルベンゼン (2) (1.05 g、87% 収率) を淡黄色の油として得た。
(1S,2R,4aS,8aS)-1-(ヒドロキシメチル)-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (3) (以下に従って製造した：Kuchkova et al.、Synthesis、1045 - 1048、1997) (0.24 g、1.0 mmol)、Cu(I)I (0.019 g、0.10 mmol))および3,4,7,8-テトラメチル-[1,10]フェナンスロリン (0.047 g、0.20 mmol)) をオーブンで乾燥した封止管に添加し、ゴムセプタムで封止して、窒素気流で15分間フラッシュした。無水トルエン (5 mL)、無水ジグライム (1 mL)および1-ヨード-3-メトキシ-5-メチルベンゼン (2) (0.273 g、1.10 mmol) を窒素気流下、室温で激しく撹拌しながらシリンジで添加した。ゴムセプタムをテフロン栓に代えて、封止管を油浴中にて120 ℃で18時間加熱した。反応を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルでクエンチした。生じた懸濁液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液および洗液を乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc、9:1) で精製して、(1S,2R,4aS,8aS)-1-(3-メトキシ-5-メチルフェノキシメチル)-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール(4)(0.33 g、92% 収率)を淡黄色固体として得た。
(1S,2R,4aS,8aS)-1-(3-メトキシ-5-メチルフェノキシメチル)-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール(4)(0.335 g、0.929 mmol)のCH2Cl2 (33 mL) 中の溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷却した。CH2Cl2 (1.84 mL、1.84 mmol)中のSnCl4の1 Mの溶液を先の溶液へ窒素下、撹拌しながら滴下した。 添加終了すると直ぐに、-78 ℃で1時間反応混合物を撹拌するに任せた。反応混合物を氷水でクエンチした。有機層を分離して、重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液で洗浄し、次いで濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、98:2) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,3,11,15,15-ペンタメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.5) (0.11 g、35% 収率)を油として得た。1H NMR(CDCl3): δ 6.20 (m、2H)、4.36 (m、1H)、4.18 (m、1H)、3.80 (s、3H)、2.80 (m、1H)、2.40 (s、3H)、1.42 - 1.80 (m、7H)、1.40 (s、3H)、1.02 - 1.30 (m、3H)、0.92 (m、4H)、0.84 (s、3H)、0.84 (s、3H)。 MS m/z 343 (C23H34O2 + H+)。
実施例 2
(1R,10R,11S,16S)-1,3,11,15,15-ペンタメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5−オールの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.6)
Figure 2013512928
ナトリウムスルフィド (0.14 g、1.17 mmol)を、マイクロ波容器中の(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,3,11,15,15-ペンタメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン(化合物No.5)(0.08 g、0.2 mmol)の無水NMP (1.6 mL)溶液へ添加した。反応容器中を封止して、CEM-Discovery反応器中に設置し、および180 ℃で20分間、照射した。 反応混合物を室温まで冷却するに任せ、次いで、 2 MのHClおよび酢酸エチルでクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、9:1)で精製して、(1R,10R,11S,16S)-1,3,11,15,15-ペンタメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5−オール(化合物No.6)(0.022 g、29% 収率)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3): δ 6.08 (m、2H)、4.43 (s、1H)、4.30 (m、1H)、4.08 (m、1H)、2.80 (m、1H)、2.40 (s、3H)、1.40 - 1.78 (m、8H)、1.36 (s、3H)、0.98 - 1.28 (m、3H)、0.92 (s、3H)、0.88 (s、3H)、0.84 (s、3H)。MS m/z 329 (C22H32O2 + H+)。
実施例 3
(1R,10R,11S,16S)-3-メトキシ-1,5,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.14)
Figure 2013512928
3-メトキシ-5-メチルフェノール(7)(3.39 g、24.5 mmol)および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(5.50 g、49.0 mmol)のDMF (20 mL)中の混合物へ、ジメチルチオカルバモイルクロライド(8)(6.06 g、49.0 mmol) を滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、500 mLのエーテルを添加した。 有機物を水(150 mL)、塩水(2 × 50 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)して、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1) による精製がO-3-メトキシ-5-メチルフェニルジメチルカーボチオエート(9) (5.05 g、91%)を無色の固体として与えた。
O-3-メトキシ-5-メチルフェニルジメチルカーボチオエート(9)(5.0 g、22 mmol)を真空脱気し(4サイクル、フラスコを窒素でバックフィルした)、および280 ℃へ4時間加熱し、次いで室温に冷却した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、85:15) による精製が、S-3-メトキシ-5-メチルフェニルジメチルカーボチオエート(10) (4.10 g、82%)を淡黄色の油として与えた。
S-3-メトキシ-5-メチルフェニルジメチルカーボチオエート(10)(4.10 g、18.2 mmol)およびKOH(6.0 g)のMeOH(200 mL)中の混合物を2時間還流した。冷却後、混合物を濃縮し、EtOAc (500 mL)で希釈した。有機物を1N HCl(50 mL)、塩水 (2×50 mL)で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して3-メトキシ-5-メチルベンゼンチオール(11)(2.80 g、定量的)を無色の油として得た。
(1S,2R,4aS,8aS)-1-(ヒドロキシメチル)-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール(3)(4.66 g、19.4 mmol)およびEt3N (7.01 mL、50.4 mmol)のDMF (40 mL) 中の混合物へ、メタンスルホニルクロライド(2.66 g、23.3 mmol)を0 ℃で滴加した。室温で3時間撹拌後、エーテル(400 mL)を添加した。有機物を1N HCl(20 mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム(20 mL)、塩水(2 × 20 mL)で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して((1S,2R,4aS,8aS)-2-ヒドロキシ-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロナフタレン-1-イル)メチルメタンメタンスルホネート(12)(5.90 g、96%)を淡黄色の粘着性物質として得た。
3-メトキシ-5-メチルベンゼンチオール(11)(3.14 g、20.4 mmol)、((1S,2R,4aS,8aS)-2-ヒドロキシ-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロナフタレン-1-イル)メチルメタンメタンスルホネート(12)(6.48 g、20.4 mmol)、およびCs2CO3(19.90 g、61.08 mmol)CH3CN(300 mL)中の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで24時間還流した。冷却後、混合物を濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1) による精製が、(1R,2R,4aS,8aS)-1-{[(3-メトキシ-5-メチルフェニル)スルファニル]メチル}-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール(13)(5.70 g、純度 約75%)を 黄色粘着性物質として与えた。
(1R,2R,4aS,8aS)-1-{[(3-メトキシ-5-メチルフェニル)-スルファニル]メチル}-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール(13)(5.70 g、15.1 mmol) のCH2Cl2(300 mL)溶液へ、SnCl4(1 M CH2Cl2中、60 mL、60 mmol) を-78 ℃で20分に亙って滴加した。完全な添加後に、反応混合物を0 ℃まで1時間温まるに任せた。 水(50 mL)を0 ℃で添加した。有機層を分離して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。EtOAc(60 mL)での粉化が、(1R,10R,11S,16S)-3-メトキシ-1,5,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン(化合物No.14)(1.44 g、バッチ1) を白色固体として与えた。濾液を再結晶して更なるバッチ (1.56 g、全収率 55%)を白色結晶として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 6.52 (d、1H)、6.38 (d、1H)、3.78 (s、3H)、3.30 (m、1H)、2.84 (m、1H)、2.76 (m、1H)、2.20 (s、3H)、1.84 - 1.40 (m、8H)、1.38 (s、3H)、1.34 - 1.00 (m、3H)、0.95 (s、3H)、0.86 (s、3H)、0.86 (s、3H)。 MS m/z 359 (C23H34OS + H+)。
実施例 4
(1R,10R,11S,16S)-1,5,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7. 0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オールの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.15)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-3-メトキシ-1,5,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン(化合物No.14)(1.16 g、3.23 mmol)のCH2Cl2(100 mL)溶液へ、BBr3(1.0 M CH2Cl2中、9.70 mL、9.70 mmol)を0 ℃で滴加し、得られた混合物を室温で一夜、撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。水(20 mL)を0 ℃で添加し、EtOAc(100 mL)がそれに続いた。有機層を分離して、塩水(2×20 mL) で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、9:1) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-1,5,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オール(化合物No.15)(0.88 g、79%)を白色固体として与えた。 1H NMR (CDCl3): δ 6.50 (s、1H)、6.15 (s、1H)、4.60 (s、1H)、3.38 (m、1H)、2.90 (m、1H)、2.78 (m、1H)、2.18 (s、3H)、1.84 - 1.42 (m、9H)、1.40 (s、3H)、1.20 - 1.00 (m、2H)、0.98 (s、3H)、0.89 (s、3H)、0.89 (s、3H)。 MS m/z 343 (C22H32OS - H+)。
実施例 5
(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,5,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.16)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-1,5,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オール(化合物No.15)(100 mg、0.29 mmol)のCH2Cl2(20 mL)溶液へ、3-クロロパーオキシ安息香酸 (77%、130 mg、0.58 mmol)を室温で滴加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。CH2Cl2(100 mL)を添加し、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(20 mL)で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、3:1) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,5,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン(化合物No.16)(70 mg、64%)を白色固体として与えた。 1H NMR (CDCl3): δ 7.30 (s、1H)、6.61 (s、1H)、5.16 (br s、1H)、3.40 - 3.20 (m、3H)、2.28 (s、3H)、1.80 - 1.50 (m、6H)、1.49 (s、3H)、1.45 - 1.02 (m、5H)、0.99 (s、3H)、0.89 (s、3H)、0.89 (s、3H)。 MS m/z 375 (C22H32O3S - H+)。
実施例 6
(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.22)
Figure 2013512928
3,5-ジメトキシフェノール (17) (7.70 g、50 mmol)および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (11.22 g、100 mmol)のDMF (40 mL)中の混合物へ、ジメチルチオカルバモイルクロライド (8) (12.36 g、100 mmol)を滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、500 mLのエーテルを添加した。有機物を水 (150 mL)、塩水 (2×50 mL) で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1) による精製が、O-3,5-ジメトキシフェニルジメチルカーボチオエート(18) (10.88 g、90%) を白色固体として与えた。
O-3,5-ジメトキシフェニルジメチルカーボチオエート(18) (1.0 g、4.14 mmol)を真空脱気し(4サイクル、フラスコを窒素でバックフィルした)、260℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却して、S-3,5-ジメトキシフェニルジメチルカーボチオエート(19) (1.0 g、定量的)を淡褐色の油として得た。
S-3,5-ジメトキシフェニルジメチルカーボチオエート(19) (1.0 g、4.14 mmol)およびKOH (1.5 g) のMeOH (20 mL) 中の混合物を2時間還流した。冷却後、それを濃縮した。EtOAc (100 mL)を添加した。有機物を1N HCl (20 mL)、塩水 (3×20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、3,5-ジメトキシベンゼンチオール(20) (0.70 g、定量的) を淡褐色の油として得た。
3,5-ジメトキシベンゼンチオール(20) (6.74 g、39.60 mmol)、((1S,2R,4aS,8aS)-2-ヒドロキシ-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロナフタレン-1-イル)メチルメタンメタンスルホネート(12) (12.62 g、39.60 mmol)、およびCs2CO3 (38.70 g、118.77 mmol) のCH3CN (560 mL)中の混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで24時間還流した。冷却後、混合物を濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1) による精製が、(1R,2R,4aS,8aS)-1-{[(3,5-ジメトキシフェニル)-スルファニル]メチル}-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (21) (9.40 g、60%)を淡黄色の粘着性物質として与えた。
(1R,2R,4aS,8aS)-1-{[(3,5-ジメトキシフェニル)スルファニル]-メチル}-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (21) (1.0 g、2.55 mmol)のCH2Cl2 (50 mL) 中の溶液に、SnCl4 (1 M CH2Cl2中、10.2 mL、10.19 mmol)を-78 ℃で5分間に亙って滴加した。添加完了後に、反応混合物を0 ℃まで1時間次いで室温で2時間温まるに任せた。室温で水 (20 mL)を添加し、CH2Cl2 (50 mL)の添加をそれに続けた。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。MeOHでの粉化が、(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.22) (0.77 g、81%) を白色固体として与えた。 1H NMR (CDCl3): δ 6.22 (d、1H)、6.18 (d、1H)、3.78 (s、3H)、3.78 (s、3H)、3.25 (m、1H)、2.90 (m、1H)、2.78 (m、1H)、1.84 - 1.38 (m、7H)、1.37 (s、3H)、1.36 - 1.00 (m、3H)、0.95 (s、3H)、0.90 (m、1H)、0.85 (s、3H)、0.85 (s、3H)。 MS m/z 375 (C23H34O2S + H+)。
実施例 7
(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.23)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.22) (374 mg、1.0 mmol) のCH2Cl2 (20 mL)溶液へ、3-クロロパーオキシ安息香酸 (77%、448 mg、2.0 mmol) を室温で滴加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。CH2Cl2 (100 mL)を添加した。 混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム (20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。MeOH/CH2Cl2 からの再結晶 が、(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (化合物No.23) (350 mg、86%)を白色針状結晶として与えた。 1H NMR (CDCl3): δ 6.95 (d、1H)、6.58 (d、1H)、3.84 (s、3H)、3.81 (s、3H)、3.39 - 3.17 (m、3H)、2.30 (d、1H)、1.78 - 1.42 (m、6H)、1.41 (s、3H)、1.40 - 1.00 (m、4H)、0.99 (s、3H)、0.85 (s、3H)、0.84 (s、3H)。 MS m/z 407 (C23H34O4S + H+)。
実施例 8
(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8−オンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.24)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.22) (187 mg、0.5 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液へ、3-クロロパーオキシ安息香酸 (77%、112 mg、0.5 mmol)を室温で滴加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌した。 CH2Cl2 (100 mL)を添加し、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム (20 mL) で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8−オン (化合物No.24)を、ジアステレオマー (ジアステレオマー 1、白色泡状、44 mg; ジアステレオマー 2、白色固体、290 mg) として与えた。
ジアステレオマー 1: 1H NMR (CDCl3): δ 6.98 (d、1H)、6.45 (d、1H)、3.82 (s、3H)、3.80 (s、3H)、3.39 (d、1H)、3.07 (m、1H)、2.88 (d、1H)、1.82 - 1.45 (m、6H)、1.42 (s、3H)、1.41 - 1.10 (m、3H)、1.00 (s、3H)、0.95 (m、2H)、0.85 (s、3H)、0.85 (s、3H)。 MS m/z 391 (C23H34O3S + H+)。
ジアステレオマー 2: 1H NMR (CDCl3): δ 6.82 (d、1H)、6.58 (d、1H)、3.82 (s、3H)、3.80 (s、3H)、3.10 (d、1H)、2.79 (m、1H)、2.40 (d、1H)、1.78 - 1.38 (m、9H)、1.37 (s、3H)、1.14 - 1.10 (m、2H)、1.00 (s、3H)、0.85 (s、3H)、0.85 (s、3H)。 MS m/z 391 (C23H34O3S + H+)。
実施例 9
(1R,10R,11S,16S)-3-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5−オールの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.25)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.22) (375 mg、1.0 mmol)のCH2Cl2 (50 mL)溶液へ、BBr3 (1.0 M CH2Cl2中、5.0 mL、5.0 mmol)を0 ℃で滴加して、得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。水 (10 mL)を0 ℃で添加して、EtOAc (100 mL)の添加をそれに続けた。有機層を分離し、塩水 (2×10 mL) で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)て、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、3:1) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-3-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5−オール (化合物No.25) (120 mg、33%)を白色泡状物として与えた。 1H NMR (CDCl3): δ 6.15 (m、2H)、4.46 (s、1H)、3.78 (s、3H)、3.25 (m、1H)、2.90 (m、1H)、2.76 (m、1H)、1.84 - 1.32 (m、6H)、1.30 (s、3H)、1.29 - 1.00 (m、4H)、0.95 (s、3H)、0.94 (m、1H)、0.85 (s、3H)、0.85 (s、3H)。 MS m/z 361 (C22H32O2S + H+)。
実施例 10
(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3,5-ジオールの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.26)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.22) (3.75 g、10 mmol) のCH2Cl2 (200 mL)溶液へ、BBr3 (1.0 M CH2Cl2中、60 mL、60 mmol)を0 ℃で滴加して、得られた混合物を室温で48時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。水 (100 mL)を0 ℃で添加し、EtOAc (500 mL) の添加をそれに続けた。有機層を分離して、塩水 (2×50 mL) で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、3:1) による精製、それに続くMeOHでの希釈、濃縮、および水での粉化が、 (1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3,5-ジオール (化合物No.26) (620 mg、18%)を灰白色の固体として与えた。 1H NMR (CDCl3): δ 6.18 (d、1H)、5.90 (d、1H)、4.70 (s、1H)、4.42 (s、1H)、3.30 (m、1H)、2.90 (m、1H)、2.76 (m、1H)、1.84 - 1.40 (m、8H)、1.39 (s、3H)、1.20 - 1.00 (m、2H)、0.96 (s、3H)、0.95 (m、1H)、0.85 (s、3H)、0.85 (s、3H)。 MS m/z 345 (C21H30O2S - H+)。
実施例 11
(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8−オンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.27)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3,5-ジオール (化合物No.26) (346 mg、1.0 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液へ、3-クロロパーオキシ安息香酸 (77%、225 mg、1.0 mmol) を室温で滴加して、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。CH2Cl2 (100 mL)を添加した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム (20 mL)で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8−オン (化合物No.27) (60 mg、17%) を、白色固体でジアステレオマーの分離不可混合物として与えた。 1H NMR (CD3OD): δ 6.64 - 6.35 (4s、2H)、3.50 - 2.34 (m、3H)、1.90 - 0.90 (m、11H)、1.50および1.40 (2s、3H)、1.02 (2s、3H)、0.92 (m、6H)。 MS m/z 361 (C21H30O3S - H+)。
実施例 12
(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.28)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3,5-ジオール (化合物No.26) (173 mg、0.5 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液へ、3-クロロパーオキシ安息香酸 (77%、225 mg、1.0 mmol) を室温で滴加し、および、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。CH2Cl2 (100 mL)を添加し、および、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム (20 mL) で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、98:2) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (化合物No.28) (120 mg、64%)を白色固体として与えた。 1H NMR (CD3OD): δ 6.70 (d、1H)、6.41 (d、1H)、3.50 (m、1H)、3.30 (m、2H)、2.20 (dd、1H)、1.80 - 1.50 (m、6H)、1.44 (s、3H)、1.42 - 1.02 (m、4H)、1.00 (s、3H)、0.91 (s、3H)、0.89 (s、3H)。 MS m/z 377 (C21H30O4S - H+)。
実施例 13
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オールの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.29)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3,5-ジオール (化合物No.26) (346 mg、1.0 mmol)をMeOH (4 mL)およびCH2Cl2 (12 mL)中に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン (0.80 mL、エーテル中2.0 M、1.6 mmol)を29時間に亙り室温で滴加し、反応を1H NMRでモニターした。混合物を、次いで濃縮し、およびシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1) で精製し、MeOH/水からの再結晶をそれに続けて、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オール (化合物No.29) (142 mg、39%) を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.21 (d、1H)、5.95 (d、1H)、4.72 (s、1H)、3.69 (s、3H)、3.30 (m、1H)、2.91 (m、1H)、2.78 (m、1H)、1.85 - 1.40 (m、8H)、1.39 (s、3H)、1.20 - 1.00 (m、2H)、0.96 (s、3H)、0.95 (m、1H)、0.85 (s、3H)、0.84 (s、3H)。 MS m/z 359 (C22H32O2S - H+)。
実施例 14
(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.30)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オール (化合物No.29) (180 mg、0.5 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液へ、3-クロロパーオキシ安息香酸 (77%、225 mg、1.0 mmol) を室温で滴加し、および、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。CH2Cl2 (100 mL)を添加し、および混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム (20 mL)で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、98:2) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (化合物No.30) (110 mg、56%)を淡黄色の固体として与えた。 1H NMR (CDCl3): δ 6.99 (d、1H)、6.40 (d、1H)、5.20 (s、1H)、3.80 (s、3H)、3.35 - 3.15 (m、3H)、2.30 (dd、1H)、1.75 - 1.45 (m、6H)、1.44 (s、3H)、1.42 - 1.02 (m、4H)、0.98 (s、3H)、0.89 (s、3H)、0.85 (s、3H)。 MS m/z 391 (C22H32O4S - H+)。
実施例 15
(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8−オンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.31)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オール (化合物No.29) (180 mg、0.5 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液へ、3-クロロパーオキシ安息香酸 (77%、112 mg、0.5 mmol) を室温で滴加して、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。CH2Cl2 (100 mL)を添加し、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム (20 mL)で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、98:2) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8−オン (化合物No.31) (90 mg、48%)を、灰白色の固体としておよびジアステレオマーの分離不可混合物として与えた。 1H NMR (CD3OD): δ 6.78 - 6.43 (4s、2H)、3.78 (2s、3H)、3.50 - 2.75 (m、3H)、2.40 - 0.95 (m、11H)、1.55および1.42 (2s、3H)、1.02 (2s、3H)、0.90 (m、6H)。 MS m/z 375 (C22H32O3S - H+)。
実施例 16
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル トリフルオロメタンスルホネートの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.32)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オール (化合物No.29) (0.61 g、1.69 mmol)のCH2Cl2 (40 mL)溶液に、ピリジン (0.20 g、2.54 mmol)を添加して、混合物を0 ℃に冷却した。Tf2O (0.62 g、2.20 mmol) を反応混合物へ滴下して、1.5時間撹拌した。 反応をCH2Cl2で希釈して、水 (2 x 40 mL)で洗浄した。有機層を分離して、乾燥し(Na2SO4)および濃縮して、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル-トリフルオロメタンメタンスルホネート(化合物No.32) (0.825 g、98%)を黄色泡状物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 6.58 (d、2H)、3.75 (s、3H)、2.90 (m、3H)、1.80 - 1.40 (m、8H)、1.38 (s、3H)、1.25 - 1.00 (m、2H)、0.95 (s、3H)、0.90 (m、1H)、0.85 (s、3H)、0.80 (s、3H)。
実施例 17
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,3,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.33)
Figure 2013512928
 実施例 17
封止管に、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル トリフルオロメタンメタンスルホネート(化合物No.32) (0.098 g、0.20 mmol)、トリメチルボロキシン (0.050 g、0.40 mmol)、K3PO4 (0.085 g、0.40 mmol)、Pd(Ph3P)4 (0.046 g、0.04 mmol)、およびジオキサン (4 mL) を添加した。容器を5分間脱気し、次いで封止して、100 ℃で16時間撹拌した。反応を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、および塩水で洗浄した。有機層を分離して、乾燥し(Na2SO4)および濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,3,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.33) (0.060 g、83%)を白色泡状物として与えた。 1H NMR (CDCl3): δ 6.46 (m、1H)、6.39 (m、1H)、3.71 (s、3H)、2.98 - 2.80 (m、3H)、2.50 (s、3H)、1.95 - 1.37 (m、8H)、1.37 (s、3H)、1.20 - 1.00 (m、2H)、0.94 (s、3H)、0.90 (m、1H)、0.86 (s、3H)、0.84 (s、3H)。 MS m/z 359 (C23H34OS + H+)。
実施例 18
(1R,10R,11S,16S)-1,3,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5−オールの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.34)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,3,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.33) (0.22 g、0.61 mmol)の無水CH2Cl2 (20 mL)溶液に、0 ℃で窒素下、BBr3 (1.0 M CH2Cl2中、1.85 mL、1.85 mmol)を滴加した。溶液を室温で17時間撹拌し、無水 MeOH (12 mL) でクエンチして、濃縮した。残渣をMeOH (5 x 18 mL)とともに共蒸発し、および真空乾燥した。シリカゲル クロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc、9:1) による精製が、凡そ70% (1H NMR)の純度で生成物 (0.130 g)を与えた。物質を更にプレパラティブHPLC (カラム Gem 30 x 100mm、移動相MeCN/0.1% HCOOH)で精製し、(1R,10R,11S,16S)-1,3,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5−オール (化合物No.34) (86 mg、40%) を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 6.40 (d、1H)、6.31 (d、1H)、4.34 (s、1H)、2.95 - 2.86 (m、2H)、2.82 - 2.76 (m、1H)、2.46 (s、3H)、1.87 - 1.81 (m、1H)、1.68 - 1.56 (m、3H)、1.53 - 1.35 (m、5H)、1.35 (s、3H)、1.19 - 1.08 (m、1H)、1.07 - 0.97 (m、1H)、0.93 (s、3H)、0.85 (s、3H)、0.83 (s、3H)。MS m/z 345 (C22H32O4S + H+)。
実施例 19
(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.38)
Figure 2013512928
1-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゼン (35) (2.17 g、10.0 mmol)の撹拌されたTHF (50 mL)溶液を-78 ℃に冷却して、n-BuLi (12.5 mL、1.6 Mヘキサン中、20.0 mmol)を滴加した。混合物を-20 ℃まで2.5時間に亙って温まるに任せた。 反応をEtOAc (300 mL) で希釈し、水 (150 mL)で洗浄した。有機層を分離して、乾燥し(Na2SO4)および濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、2:1) による精製が、1-ヨード-3,5-ジメトキシベンゼン (36) (1.6 g、60%) を褐色の油として与えた。
窒素でパージされた封止管中に、1-ヨード-3,5-ジメトキシベンゼン (36) (0.78 g、3.0 mmol)、(1S,2R,4aS,8aS)-1-(ヒドロキシメチル)-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (3) (0.65 g、2.68 mmol)、Cs2CO3 (1.3 g、4.0 mmol)、3,4,7,8-テトラメチル-[1,10]-フェニルスロリン (0.12 g、0.50 mmol)、CuI (0.05 g、0.3 mmol)、ジグライム (2 mL)およびトルエン (10 mL) を添加した。反応混合物を120 ℃で18時間撹拌した。反応を室温に冷却し、EtOAc (300 mL)で希釈し、および水 (100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)および濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、2:1) による精製が、(1S,2R,4aS,8aS)-1-(3,5-ジメトキシフェノキシメチル)-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (37) (0.71 g、70%)を無色の油として与えた。
(1S,2R,4aS,8aS)-1-(3,5-ジメトキシフェノキシメチル)-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (37) (0.68 g、1.8 mmol)のCH2Cl2 (20 mL) 溶液へ、-78 ℃に冷却下、SnCl4 (1 mL、8 mmol)のCH2Cl2 (10 mL) の溶液を滴加した。温度を-78 ℃で4時間保持し、次いで混合物を室温まで温まるに任せた。反応を飽和水性重炭酸ナトリウム (50 mL)でクエンチした。有機層を分離して、乾燥し(Na2SO4)および濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、6:1) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.38) (0.49 g、76%)を無色の油として与えた。1H NMR (CDCl3): δ 6.00 (d、1H)、5.95 (d、1H)、4.21 (m、1H)、3.95 (t、1H)、3.72 (d、6H)、3.00 (m、1H)、1.80 - 0.95 (m、13H)、0.90 (s、3H)、0.88 (m、1H)、0.83 (s、3H)、0.80 (s、3H)。
実施例 20
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オールの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.39)
Figure 2013512928
マイクロ波チューブ中に、(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.38) (0.15 g、0.42 mmol)、Na2S (0.20 g、2.6 mmol)およびNMP (3 mL)を添加した。チューブを封止して、180 ℃で1時間マイクロ波加熱に付した。反応を室温に冷却し、EtOAc (100 mL)で希釈して、水 (50 mL)で洗浄した。有機層を分離して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オール (化合物No.39) (0.06 g、43%) を無色の固体として与えた。1H NMR (CDCl3): δ 6.15 (d、1H)、6.00 (d、1H)、4.93 (s、1H)、4.27 (m、1H)、3.97 (t、1H)、3.68 (s、3H)、3.00 (m、1H)、1.75 - 1.40 (m、8H)、1.37 (s、3H)、1.20 - 0.93 (m、2H)、0.92 (s、3H)、0.90 (m、1H) 0.68 (s、3H)、0.62 (s、3H)。MS m/z 345 (C22H32O3 + H+)。
実施例 21
(1R,10R,11S,16S)-4,6-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.42)
Figure 2013512928
窒素でパージされた封止管中に、1-ヨード-2,4-ジメトキシベンゼン (40) (3.02 g、11.4 mmol)、(1S,2R,4aS,8aS)-1-(ヒドロキシメチル)-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (3) (2.50 g、10.4 mmol)、Cs2CO3 (5.10 g、15.6 mmol)、3,4,7,8-テトラメチル-[1,10]-フェニルスロリン (0.50 g、2.1 mmol)、CuI (0.16 g、1.0 mmol)、ジグライム (10 mL)およびトルエン (30 mL)を添加した。 反応混合物を130 ℃で18時間撹拌した。反応を室温に冷却し、EtOAc (600 mL)で希釈して、水 (200 mL)で洗浄した。固体物質を濾過で除去した。有機層を分離して、乾燥し(Na2SO4)および濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1) による精製が、(1S,2R,4aS,8aS)-1-(2,4-ジメトキシフェノキシメチル)-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (41) (2.50 g、64%)を、灰白色固体として与えた。
(1S,2R,4aS,8aS)-1-(2,4-ジメトキシフェノキシメチル)-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (41) (0.90 g、2.4 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液を-78 ℃に冷却し、SnCl4 (1.11 mL、9.56 mmol) のCH2Cl2 (10 mL) 溶液を滴加した。温度を-78 ℃で4時間保持し、次いで混合物を室温まで温まるに任せた。反応を水 (50 mL)でクエンチした。有機層を分離して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-4,6-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.42) (0.69 g、80%)を 粘着性ある黄色の油として与えた。1H NMR (CDCl3): δ 6.33 (d、1H)、6.00 (d、1H)、4.45 (m、1H)、4.18 (t、1H)、3.83 (s、3H)、3.75 (s、3H)、2.25 (m、1H) 1.80 - 1.38 (m、7H)、1.35 (s、3H)、1.25 - 1.00 (m、4H) 0.92 (s、3H)、0.87 (s、3H)、0.82 (s、3H)。
実施例 22
(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-4,6-ジオールの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.43)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-4,6-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.42) (0.69 g、1.9 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液を0 ℃に冷却して、そこへBBr3 溶液 (7.3 mL、1 M CH2Cl2中、7.3 mmol)を滴加した。氷浴を外して、反応を室温で6時間撹拌した。反応をMeOH (20 mL)でクエンチし、濃縮した。クエンチングおよび濃縮工程を6回繰り返した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1) による精製が、 (1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-4,6-ジオール (化合物No.43) (0.42 g、66%)を淡桃色の固体として与えた。1H NMR (CDCl3): δ 6.28 (d、1H)、6.17 (d、1H)、5.48 (br s、1H)、4.40 (m、1H)、4.25 (br s、1H)、4.15 (t、1H)、2.20 (m、1H)、1.80 - 1.35 (m、7H)、1.28 (s、3H)、1.25 - 1.00 (m、4H)、0.92 (s、3H)、0.88 (s、3H)、0.82 (s、3H)。MS m/z 331 (C21H30O3 + H+).
実施例 23
(1R,10R,11S,16S)-4-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-6−オールの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.44)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-4,6-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.42) (0.186 g、0.519 mmol)の 無水 CH2Cl2 (10 mL)溶液中へ、0 ℃で窒素下、BBr3 (1.0 M CH2Cl2中で、0.54 mL、0.54 mmol)を滴加した。溶液を室温で6時間撹拌した。反応を0 ℃で無水 MeOH (6 mL)でクエンチして、濃縮した。残渣をMeOH (4 x 20 mL) とともに共蒸発し、および真空乾燥した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、10:1) による精製が生成物を与え、これをMeOH (4.5 mL)で粉化して (1R,10R,11S,16S)-4-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-6−オール (化合物No.44) (86 mg、49%) を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 6.38 (d、1H)、6.24 (d、1H)、5.49 (s、1H)、4.40 (dd、1H)、4.16 (dd、1H)、3.71 (s、3H)、2.25 (dd、1H)、1.78 - 1.38 (m、9H)、1.29 (s、3H)、1.16 (m、1H)、1.05 (m、1H)、0.94 (s、3H)、0.87 (s、3H)、0.85 (s、3H)。MS m/z 345 (C22H32O3 + H+)。
実施例 24
(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-3,5-ビス(プロパン-2-イルオキシ)-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.49)
Figure 2013512928
(35) (15.0 g、69.0 mmol)のCH2Cl2 (40 mL)溶液を0 ℃に冷却して、CH2Cl2 中の1 M BBr3 溶液(140 mL、140 mmol)を滴加した。氷浴を外して、反応を室温で 18時間撹拌した。反応をMeOHでクエンチして、濃縮した。残渣をEtOAc (500 mL)中に溶解し、水 (300 mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、5-ブロモベンゼン-1,3-ジオール (45) (13.03 g、＞99%)を黄色の油として得た。
5-ブロモベンゼン-1,3-ジオール (45) (13.0 g、69.0 mmol)のDMF (150 mL)溶液へ、K2CO3 (38.1 g、276 mmol)を室温で添加し、2-ブロモプロパン (26.0 mL、276 mmol) の添加をそれに続けた。混合物を60 ℃に加熱し、18時間撹拌した。反応を室温に冷却し、水 (700 mL)でクエンチして、EtOAc (3 x 300 mL)で抽出した。有機層を分離して、乾燥し(Na2SO4)、および濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、10:1) による精製が、1-ブロモ-3,5-ビス(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼン (46) (17.6 g、93%)を黄色の油として与えた。
1-ブロモ-3,5-ビス(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼン (46) (2.0 g、7.3 mmol)の THF (100 mL)溶液を-78 ℃に冷却して、ヘキサ中の1.6 M n-BuLi 溶液 (9.16 mL、14.7 mmol)を滴加した。温度を-78 ℃で30分間保持し、その後、ヨウ素 (3.17 g、29.3 mmol) のTHF (15 mL) の溶液を滴加した。混合物を-35 ℃に温めて、この温度で1.5時間保持した。反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、水 (2 x 50 mL)および塩水 (50 mL)で洗浄した。有機層を分離して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1) による精製が、1-ヨード-3,5-ビス(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼン (47) (1.85 g、79%) を粘着性のある黄色の油として与えた。
窒素でパージされた封止管中に、化合物 (47) (1.85 g、5.78 mmol)、(1S,2R,4aS,8aS)-1-(ヒドロキシメチル)-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (3) (1.26 g、5.25 mmol)、Cs2CO3 (2.56 g、7.87 mmol)、3,4,7,8-テトラメチル-[1,10]-フェニルスロリン (0.25 g、1.0 mmol)、CuI (0.10 g、0.70 mmol)、ジグライム (5 mL)およびトルエン (20 mL)を添加した。反応混合物を120 ℃で 18時間撹拌した。反応を室温に冷却し、EtOAc (600 mL)で希釈し、水 (200 mL)で洗浄した。固体物質を濾過で除去した。有機層を分離して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1) による精製が、(1S,2R,4aS,8aS)-1-[3,5-ビス(プロパン-2-イルオキシ)フェノキシメチル]-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (48) (1.50 g、66%)を無色の油として与えた。
(1S,2R,4aS,8aS)-1-[3,5-ビス(プロパン-2-イルオキシ)フェノキシ-メチル]-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (48) (0.90 g、2.1 mmol)の CH2Cl2 (20 mL) 溶液を-78 ℃に冷却し、SnCl4 (0.97 mL、8.3 mmol) の CH2Cl2 (10 mL) の溶液を滴加した。温度を-78 ℃で4時間保持し、その後反応混合物を室温まで一夜温まるに任せた。反応を水 (50 mL)でクエンチした。有機層を分離して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/トルエン、1:1) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-3,5-ビス(プロパン-2-イルオキシ)-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.49) (0.20 g、23%) を黄褐色の固体として与えた。1H NMR (CDCl3): δ 5.95 (d、1H)、5.87 (d、1H)、4.50 (m、1H)、4.40 (m、1H)、4.22 (m、1H)、3.95 (t、1H)、3.10 (m、1H) 1.78 - 1.40 (m、7H)、1.37 (m、15H)、1.25 - 1.00 (m、4H) 0.92 (s、3H)、0.87 (s、3H)、0.82 (s、3H)。
実施例 25
(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3,5-ジオールの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.50)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-3,5-ビス(プロパン-2-イルオキシ)-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.49) (0.20 g、0.48 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液を0 ℃に冷却し、1 M BBr3 のCH2Cl2 (1.8 mL、1.8 mmol) 溶液を滴加した。氷浴を外して、反応を室温で 5時間撹拌した。反応をMeOH (10 mL)でクエンチし、濃縮した。 このクエンチ/濃縮工程を5回繰り返した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1) による精製が (1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-オキサテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3,5-ジオール (化合物No.50) (0.08 g、50%) を黄褐色の固体として与えた。1H NMR (CDCl3): δ 5.85 (d、1H)、5.75 (d、1H)、4.62 (s、1H)、4.42 (s、1H)、4.25 (m、1H)、 3.97 (t、1H)、3.00 (m、1H)、1.75 - 1.40 (m、7H)、1.38 (s、3H)、1.23 - 1.00 (m、2H)、0.98 - 0.80 (m、5H)、0.78 (s、3H)、0.73 (s、3H)。MS m/z 331 (C21H30O3 + H+)。
実施例 26
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエンおよび(1R,10R,11S,16S)-3-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.51) (化合物No.52)
Figure 2013512928
3-メトキシチオフェノール (2.20 g、15.7 mmol)、[(1S,2R,4aS,8aS)-2-ヒドロキシ-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-1-イル]メチル メタンメタンスルホネート(12) (5.0 g、15 mmol)、およびCs2CO3 (15.30 g、47.16 mmol) のCH3CN (600 mL)中のの混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで24時間還流した。冷却後、混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、10:1 to 6:1) で精製し、(1R,2R,4aS,8aS)-1-{[(3-メトキシフェニル)スルファニル]メチル}-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (13-1) (4.03 g、71%) を黄色の油として得た。
(1R,2R,4aS,8aS)-1-{[(3-メトキシフェニル)スルファニル]メチル}-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (12b) (2.5 g、6.9 mmol)のCH2Cl2 (70 mL)溶液を-78 ℃に冷却し、SnCl4 (3.22 mL、27.6 mmol) のCH2Cl2 (30 mL) 溶液を滴加した。混合物を-78 ℃で4時間撹拌した。反応を水 (100 mL)でクエンチし、有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/トルエン、2:1) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.51) (1.10 g、46%) を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3): δ 7.19 (d、1H)、6.58 (m、2H)、3.72 (s、3H)、2.95 (q、2H)、2.40 (m、1H)、1.84 - 1.35 (m、9H)、1.20 (s、3H)、1.18 - 0.99 (m、2H)、0.95 (s、3H)、0.85 (s、3H)、0.82 (s、3H)。(1R,10R,11S,16S)-3-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.52) (0.44 g、19%) も白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3): δ 6.96 (t、1H)、6.67 (d、1H)、6.56 (d、1H)、3.78 (s、3H)、3.32 (m、1H)、2.82 (q、2H)、1.82-1.40 (m、7H)、1.38 (s、3H)、1.35-0.98 (m、3H)、0.92 (s、3H)、0.95 (m、1H)、0.87 (s、3H)、0.83 (s、3H)。
実施例 27
(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5−オールの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.53)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (51) (0.25 g、0.73 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液を0 ℃に冷却し、BBr3溶液(1.0 M CH2Cl2中、2.90 mL、2.90 mmol)を添加し、得られた混合物を室温で 24時間撹拌した。反応をMeOH (3 x 10 mL)でクエンチし、乾燥するまで濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、10:1) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5−オール (化合物No.53) (0.22 g、92%) を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3): δ 7.14 (d、1H)、6.49 (m、2H)、4.45 (br s、1H)、2.95 (q、2H)、2.40 (m、1H)、1.84 - 1.35 (m、9H)、1.20 (s、3H)、1.18 - 0.98 (m、2H)、0.95 (s、3H)、0.88 (m、3H)、0.85 (s、3H)。
実施例 28
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.54)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5−オール (化合物No.53) (0.22 g、0.66 mmol) のCH2Cl2 (20 mL)溶液へ、3-クロロパーオキシ安息香酸 (0.34 g of 77% 純度、1.5 mmol)を添加して、混合物を室温で 4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc中に再溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムと共に激しく30分間撹拌した。有機層を分離して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、3:1) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (化合物No.54) (0.20 g、83%) を白色固体として与えた。 1H NMR (CDCl3): δ 7.35-7.20 (m、2H)、7.00 (m、1H)、3.37 (m、2H)、2.45 (m、1H)、2.26 (dd、1H)、1.80 - 1.40 (m、7H)、1.40 (s、3H)、1.38 - 0.98 (m、4H)、0.95 (s、3H)、0.89 (s、3H)、0.85 (s、3H)。 MS m/z 361 (C21H30O3S - H+)。
実施例 29
(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オールの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.55)
Figure 2013512928
反応容器中に、HMPA (5 mL) を添加して窒素で1時間パージした。この容器に、LiH (0.137 g、17.4 mmol)およびn-プロピルチオール(1.65 mL、18.3 mmol) を添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。(1R,10R,11S,16S)-3-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (化合物No.52) (0.10 g、0.29 mmol) のHMPA (5 mL) の溶液を反応混合物へ添加して、130 ℃で1時間加熱した。 反応を室温に冷却して、水 (50 mL)でクエンチし、EtOAc (3 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、10:1) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オール (化合物No.55) (0.09 g、94%) を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3): δ 6.81 (t、1H)、6.63 (d、1H)、6.28 (d、1H)、4.70 (s、1H)、3.38 (m、1H)、2.82 (q、2H)、1.90 - 1.40 (m、9H)、1.38 (s、3H)、1.36 - 0.98 (m、2H)、0.95 (s、3H)、0.88 (m、3H)、0.85 (s、3H)。
実施例 30
(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物No.56)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オール (化合物No.55) (0.10 g、0.30 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液へ、3-クロロパーオキシ安息香酸 (0.34 g of 77% 純度物質、0.70 mmol)を添加して、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc中に再溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムと共に激しく30分間撹拌した。有機層を分離して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、7:1) による精製が、(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (化合物No.56) (0.06 g、55%) を白色固体として与えた。 1H NMR (CDCl3): δ 7.46 (d、1H)、7.19 (t、1H)、6.83 (d、1H)、6.19 (br s、1H)、3.30 (m、3H)、2.30 (d、1H)、1.87- 1.45 (m、5H)、1.43 (s、3H)、1.41-1.00 (m、5H)、0.96 (s、3H)、0.87 (s、3H)、0.83 (s、3H)。 MS m/z 361 (C21H30O3S - H+)。
実施例 31
(1R,10S,11S,16S)-3-ヒドロキシ-N,11,15,15-テトラメチル- 8,8-ジオキソ-8λ 6 - チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ- 2,4,6-トリエン-5-カルボキサミドの合成
Figure 2013512928
 (化合物 62)
Figure 2013512928
(1R,10S,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-11,15,15-トリメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (22) (7.0 g、18 mmol)のCH2Cl2 (200 mL)溶液へ、3-クロロパーオキシ安息香酸 (9.8 g、77% 純度 43 mmol)を、室温でN2下、滴加した。混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥した。残渣をEtOAc中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離して、濃縮して乾燥し、(1R,10S,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-11,15,15-トリメチル-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (23) (8.6 g、>100%) を黄色の固体として得た。
(1R,10S,11S,16S)-3,5-ジメトキシ-11,15,15-トリメチル-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (23) (7.6 g、18.7 mmol)の CH2Cl2 (250 mL)溶液へ、BBr3 (1 M CH2Cl2 18.7 mL、18.7 mmol) を室温で N2下、滴加した。混合物を室温で18時間撹拌した。追加のBBr3 (1 M CH2Cl2 18.7 mL、18.7 mmol)を反応へ添加して、撹拌を更に6時間継続した。混合物を破砕氷上に注ぎ、有機層を分離して、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、3:1) で精製し、(1R,10S,11S,16S)-5-ヒドロキシ-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (57) (4.2 g、57%) を淡褐色固体として得た。
(1R,10S,11S,16S)-5-ヒドロキシ-3-メトキシ-11,15,15- トリメチル-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (57) (4.7 g、12 mmol) のCH2Cl2 (200 mL)溶液へ、トリエチルアミン (1.5 mL、17 mmol)を添加し、窒素下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (1.9 mL、14 mmol)の添加をそれに続けた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応を濃縮して乾燥した 粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、2:1) で精製して、(1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ-[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イルトリフルオロメタンメタンスルホネート(58) (5.5 g、87%) を淡褐色固体として得た。
スチール製ボンベに、(1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル トリフルオロメタンメタンスルホネート(58) (5.5 g、10 mmol)、2,6-ルチジン (2.9 mL、24 mmol)、Pd(OAc)2 (0.28 g、1.2 mmol)、dppf (0.67 g、1.2 mmol)および無水メタノール (150 mL)を添加した。ボンベを封止し、一酸化炭素を200 psiに充填して、80 ℃で18時間撹拌した。 反応混合物を 室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、および濾液を濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、2:1) で精製し、メチル (1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボキシレート (59) (3.6 g、79%) を白色固体として得た。
HMPA (20 mL)中のリチウムハイドライド (0.66 g、83 mmol)およびn-プロパンチオール(8.7 mL、99 mmol) の混合物を室温で30分間、N2下に撹拌した。その混合物へ、HMPA (10 mL)中の (1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボキシレート (59) (3.6 g、8.3 mmol)を添加した。混合物を130 ℃で1時間加熱した。混合物 を室温に冷却して、1 M HClでクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。有機層を濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、10:1)で精製して、 (1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボン酸 (61) (3.2 g、95% 収率) を白色固体として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 7.91 (d、1H)、7.54 (d、1H)、3.59 (m、1H)、3.38 (m、2H)、2.24 (m、1H)、1.86 (m、8H)、1.36-1.16 (m、3H)、1.09-1.03 (m、2H)、1.02 (s、3H)、0.89 (s、3H)、0.87 (s、3H)。MS m/z 405 (C22H30NO5S - H+).
(1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボン酸 (61) (0.35 g、0.83 mmol)、HATU (0.61 g、1.7 mmol)、N-メチルモルホリン (0.18 mL、2.5 mmol)、メチルアミン (2 M THF、1.04 mL、2.08 mmol)、THF (10.0 mL)およびDMF (2.0 mL) の混合物を 封止管中に添加し、室温で18時間撹拌した。THFを蒸発し、および残渣を水でクエンチした。生じた固体を濾過によって集めた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製して、 (1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-N,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]-オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボキサミド (0.26 g、74%) (化合物No.62) を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.77 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.60 (s、1H)、6.59 (m、1H)、3.52 (m、1H)、3.37 (m、1H)、3.24 (m、1H)、3.05 (d、3H)、2.32 (d、1H)、1.65-1.10 (m、13 H)、0.97 (s、3H)、0.88 (s、3H)、0.84 (s、3H)。MS m/z 420 (C23H33NO4S + H+)。
実施例 32
(1R,10R,11R,16S)-5-ヒドロキシ-N,1,11,15,15,16- ペンタメチル-8,8-ジオキソ-8λ 6 - チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ- 2,4,6-トリエン-3-カルボキサミドの合成
Figure 2013512928
 (化合物 66)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (28) (8.0 g、21 mmol)のCH2Cl2 (192 mL)およびメタノール (64 mL) 溶液へ、(トリメチルシリル)ジアゾメタン (2 M ジエチルエーテル、16.9 mL、33.8 mmol)を毎時間2 mLの増加量で、室温でN2下に添加した。混合物を室温18時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥し、および残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、2:1) で精製して、 (1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (30) (4.9 g、58%) を白色固体として得た。
(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (30) (5.2 g、13 mmol)のCH2Cl2 (200 mL)溶液へ、室温でN2下にトリエチルアミン (1.7 mL、20 mmol)を添加し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (2.1 mL、16 mmol)の添加をそれに続けた。混合物を室温で18時間撹拌した。追加のトリエチルアミン (1.66 mL、19.7 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (2.1 mL、16 mmol) を添加して、撹拌を室温で48時間継続した。反応を濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、3:1) で精製し、 (1R,10S,11S,16S)-5-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル トリフルオロメタンメタンスルホネート(63) (5.8 g、84%) を白色固体として得た。
スチール製ボンベに、(1R,10S,11S,16S)-5-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イルトリフルオロメタンメタンスルホネート(63) (5.8 g、11 mmol)、2,6-ルチジン (3.1 mL、25 mmol)、Pd(OAc)2 (0.3 g、1 mmol)、dppf (0.72 g、1.1 mmol)および無水メタノール (150 mL)を添加した。ボンベを封止し、および、一酸化炭素200 psi下に、80 ℃で18時間の撹拌に付した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、および濾液を濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、2:1) で精製して、(1R,10S,11S,16S)-5-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボキシレート (64) (4.8 g、99%) を白色固体として得た。
リチウム ハイドライド (0.88 g、110 mmol)および1-プロパンチオール(11.7 mL、133 mmol) の HMPA (20 mL) 中の混合物をN2下に調製した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物中へ、HMPA (10 mL)中の(1R,10S,11S,16S)-5-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボキシレート (64) (4.8 g、11 mmol)を添加した。混合物を130 ℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却して、1 M HClでクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。有機層を濃縮して乾燥した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、10:1) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]-オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボン酸 (65) (4.2 g、93%) を白色固体として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 7.18 (s、1H)、6.88 (s、1H)、3.45 (m、1H)、2.83 (m、1H)、2.10 (d、1H)、1.82-1.35 (m、10 H)、1.20 (m、2H) 1.00 (m、5H)、0.89 (s、3H)、0.85 (s、3H)。MS m/z 405 (C22H30NO5S - H+).
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボン酸 (65) (0.49 g、1.2 mmol)、HATU (0.70 g、1.8 mmol)、N-メチル モルホリン (0.40 mL、3.6 mmol)、メチルアミン (2 M THF中、3.0 mL、6.0 mmol)、THF (10 mL)およびDMF (2.0 mL) の混合物を封止管中に添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。THFを蒸発し、および残渣を水でクエンチした。生じた固体を濾過によって集めた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:1) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-N,1,11,15,15- ペンタメチル-8,8-ジオキソ-8λ6- チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボキサミド (66) (0.25 g、44%) を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.62 (s、1H)、7.09 (s、1H)、6.70 (s、1H)、6.36 (m、1H)、3.39 (m、2H)、2.97 (d、3H)、2.54 (m、1H)、2.13 (m、1H)、1.75-0.96 (m、13 H)、0.94 (s、3H)、0.88 (s、3H)、0.82 (s、3H)。MS m/z 420 (C23H33NO4S + H+)。
実施例 33
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-N,1,11,15,15- ペンタメチル-8,8-ジオキソ-8λ 6 - チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ- 2,4,6-トリエン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2013512928
 (化合物 73)
Figure 2013512928
(1S,2R,4aS,8aS)-1-(ヒドロキシメチル)-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (3) (12 g、50 mmol)の無水DMF (100 mL) の溶液をN2下、氷浴で冷却した。この混合物へ、トリエチルアミン (15 mL、110 mmol)およびメタンスルホニルクロライド (5.0 mL、60 mmol)を添加した。氷浴を外して、混合物を室温で3時間撹拌した。反応をジエチルエーテルで希釈し、および、1 M HCl、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を濃縮して乾燥して、[(1S,2R,4aS,8aS)-2-ヒドロキシ-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-1-イル]-メチル メタンメタンスルホネート(12) (15 g、97% 収率)を橙色の固体として得た。
[(1S,2R,4aS,8aS)-2-ヒドロキシ-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-1-イル]メチル メタンメタンスルホネート(12) (5.0 g、16 mmol)、3-メトキシベンゼンチオール(1.9 mL、16 mmol)および炭酸セシウム (15.3 g、47.2 mmol) の、無水CH3CN (200 mL)中の混合物をN2下に調製した。混合物を加熱して還流し、および18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、および濾液を濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、10:1) で精製して、(1R,2R,4aS,8aS)-1-{[(3-メトキシフェニル)スルファニル]メチル}-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (13-1) (4.0 g、71% 収率) を黄色の油として得た。
(1R,2R,4aS,8aS)-1-{[(3-メトキシフェニル)スルファニル]-メチル}-2,5,5,8a-テトラメチル-デカヒドロナフタレン-2−オール (13-1) (1.2 g、3.2 mmol) のCH2Cl2 (85 mL) 中の溶液をN2下、-78 ℃に冷却した。この混合物へ、SnCl4 (1.5 mL) のCH2Cl2 (15 mL)中の溶液を滴加した。混合物を-78 ℃で3時間撹拌した。ドライアイス浴を外して、室温で2時間撹拌を継続した。反応混合物を水でクエンチし、および有機層を分離して、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/トルエン、2:1) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ-[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (51) (1.0 g、93% 収率) を白色固体として得た。立体異性体 (52)もまた、実施例26に示される様に、得られた。
亜リン酸オキシクロライド (0.35 mL、3.8 mmol)およびN-メチル ホルムアニリド (0.47 mL、3.8 mmol) の混合物を、55 ℃で40分間、N2下に加熱した。この混合物へ、 (1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8 チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン (4) (0.6 g、2 mmol)を添加して、温度を100 ℃へ上げて、撹拌を30分間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、および水でクエンチした。生じた固体を濾過で集めて、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-4-carbアルデヒド (69) (0.62 g、95%) を白色固体として得た。
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-4-carbアルデヒド (69) (0.62 g、1.7 mmol) のCH2Cl2 (30 mL)中の溶液を、0 ℃でN2下に調製した。混合物へ、BBr3 (1 M CH2Cl2、6.6 mL、6.6 mmol)を滴加した。混合物を0 ℃で30分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、および水で洗浄した。有機層を濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、10:1) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-4-carbアルデヒド (70) (0.48 g、80%) を白色固体として得た。
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ- 2,4,6-トリエン-4-carbアルデヒド (70) (0.30 g、0.84 mmol) のTHF (5.0 mL)およびDMSO (5.0 mL) 中の溶液を調製した。混合物へ、スルファミック酸 (0.85 g、8.9 mmol)および水 (15 mL)中のNaClO2 (0.93 g、8.4 mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を 1 M HClでクエンチし、およびEtOAcで抽出した。有機層を分離して、濃縮して乾燥した。残渣が (1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8−オキソ-8λ4-チアテトラシクロ-[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-4-カルボン酸 (71) (0.40 g) を生成し、それを更なる精製なしに引続く反応で使用した。
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8−オキソ-8λ4-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-4-カルボン酸 (71) (0.40 g、1.1 mmol)、HATU (0.49 g、1.3 mmol)、ハニング塩基 (0.24 mL、1.4 mmol)、メチルアミン (2 M in ジエチルエーテル、2.7 mL、5.4 mmol) の、無水 THF (10 mL)およびDMF (2 mL) 中の溶液を封止した容器中に添加した。反応を室温で18時間撹拌した。反応をEtOAcで希釈して、水および塩水で洗浄した。有機層を分離して、濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、7:3) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-N,1,11,15,15-ペンタメチル-8−オキソ-8λ4-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-4-カルボキサミド (72) (0.07 g、16% 収率) を白色固体として得た。
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-N,1,11,15,15-ペンタメチル-8−オキソ-8λ4-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-4-カルボキサミド (72) (0.07 g、0.2 mmol) の無水 CH2Cl2 (10 mL) 中の溶液を室温で調製した。この混合物へ、 m-CPBA (0.06 g、0.3 mmol)を添加し、および混合物を3時間撹拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機層を分離し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、10:1) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-N,1,11,15,15-ペンタメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-4-カルボキサミド (73) (0.043 g、59%) を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 11.98 (s、1H)、7.43 (s、1H)、7.35 (s、1H)、6.35 (s、1H)、3.38 (m、2H)、3.05 (d、3H)、2.45 (d、1H)、2.23 (d、1H)、1.81-0.97 (m、13H)、0.95 (s、3H)、0.88 (s、3H)、0.85 (s、3H)。MS m/z 418 (C23H33NO4S- H+)。
実施例 34
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-N,1,11,15,15- ペンタメチル-8- チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ- 2,4,6-トリエン-3-カルボキサミドの合成
Figure 2013512928
 (化合物 76)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オール (29) (1.1 g、3.1 mmol) のCH2Cl2 (30 mL) 中の溶液を、N2下、氷浴で冷却した。この混合物へ、ピリジン (0.37 mL、4.6 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.67 mL、4.0 mmol)を添加した。混合物を0 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、および有機層を分離して、乾燥するまで濃縮して、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ- 2,4,6-トリエン-3-イル トリフルオロメタンメタンスルホネート(32) (1.46 g、97%) を褐色固体として得た。
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル トリフルオロメタンメタンスルホネート(32) (1.5 g、3.0 mmol)、KOAc (1.1 g、12 mmol)、Pd(OAc)2 (0.3 g、2 mmol)、dppf : CH2Cl2 1:1 (0.97 g、1.3 mmol) の混合物をDMSO (15 mL)中で調製し、およびN2でパージした。反応混合物を風船経由の 一酸化炭素に付した。混合物を60 ℃で18時間撹拌した。反応を室温に冷却し、および水でクエンチし、1 M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、1:1) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボン酸 (74) (0.40 g、34%) を褐色固体として得た。
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボン酸 (74) (0.13 g、0.33 mmol) の無水THF (10 mL)および無水DMF (0.7 mL)中の溶液を、N2下に調製した。この溶液へ、HATU (0.15 g、0.40 mmol)およびハニング塩基 (0.08 mL、0.4 mmol) を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。MeNH2 (2 M THF中、2.0 mL、4.0 mmol)を添加し、フラスコを封止して、室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、および残渣をCH2Cl2中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。水性相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出相を塩水で洗浄して、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、5:1) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-N,1,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボキサミド (75) (0.08 g、59%) を白色固体として得た。
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-N,1,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボキサミド (75) (0.17 g、0.42 mmol) の無水CH2Cl2 (5.0 mL) 溶液をN2下、氷浴で冷却した。この混合物へ、BBr3 (1 M CH2Cl2、1.6 mL、1.6 mmol)を滴加した。混合物 を0 ℃で2.5時間撹拌し、次いで室温で3.25時間撹拌した。溶液を0 ℃に冷却して、無水MeOHでクエンチした。溶液を蒸発させ、および残渣を無水MeOHと共蒸発させた。固体をEtOAc中に懸濁させ、および 0.09 M HCl (11 mL)で洗浄した。重炭酸ナトリウムを用いて、混合物をpH = 7.5にした。有機層を分離し、濃縮して乾燥した。粗物質をMeOHで粉化し、次いで濾過し、およびMeOHで洗浄して、(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-N,1,11,15,15-ペンタメチル-8-チアテトラシクロ-[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボキサミド (76) (0.09 g、57%) を白色固体として得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.37 (s、1H)、8.10 (m、1H)、6.36 (d、1H)、6.18 (d、1H)、2.94 (dd、1H)、2.80 (d、1H)、2.65 (d、3H)、1.81 (d、1H)、1.62 - 1.26 (m、12H)、1.09 (ddd、1H)、0.87 - 0.81 (m、7H)、0.78 (s、3H)。MS m/z 388 (C23H33NO2S + H+)。
実施例 35
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ 6 - チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボニトリルの合成
Figure 2013512928
 (化合物 79)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3−オール (29) (0.29 g、0.80 mmol) の無水CH2Cl2 (10 mL) の溶液を、N2下、氷浴で冷却した。この混合物へ、ピリジン (0.10 mL、1.2 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.20 mL、1.2 mmol) を添加した。混合物を0 ℃で2時間撹拌した。反応を水でクエンチして、有機層を分離し、および乾燥するまで濃縮して、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル トリフルオロメタンメタンスルホネート(32) (0.39 g、100%) を橙色の固体として得た。
(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル トリフルオロメタンメタンスルホネート(32) (0.20 g、0.40 mmol)、Pd(dba)2 (0.037 g、0.11 mmol)、dppf (0.09 g、0.2 mmol)、Zn(CN)2 (0.057 g、0.48 mmol) の無水DMF (5.0 mL)中の混合物を、マイクロ波チューブ中に添加した。容器を150 ℃および10 psiで1時間加熱した。反応を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、および水で洗浄した。有機層を濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、10:1) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボニトリル (77) (0.10 g、67%) を白色固体として得た。
LiH (0.127 g、16.2 mmol)、1-プロピルチオール(1.60 mL、17.6 mmol) のHMPA (2 mL) 中の混合物を室温で15分間、N2下に撹拌した。この混合物へ、(1R,10R,11S,16S)-5-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボニトリル (77) (0.10 g 0.27 mmol) のHMPA (3.0 mL)溶液を添加した。混合物を130 ℃で30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却しおよび水でクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。有機層を分離して、濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、10:1) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボニトリル (78) (0.06 g、62%) を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 6.86 (d、1H)、6.72 (d、1H)、4.72 (s、1H)、3.47 (m、1H)、2.86 (m、2H)、1.86 - 1.56 (m、4H)、1.52 - 1.36 (m、6H)、1.28 - 0.97 (m、3H)、0.94 (s、3H)、0.90 (m、1H)、0.87 (s、3H)、0.84 (s、3H)。MS m/z 354 (C22H29NOS - H+).
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボニトリル (78) (0.045 g、0.13 mmol) の無水CH2Cl2 (20 mL)中の溶液を調製した。この混合物へ、3-クロロパーオキシ安息香酸 (0.063 g、0.28 mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応を濃縮して乾燥した。残渣をEtOAc中に再溶解し、および飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離して、濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、6:1) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボニトリル (79) (0.017 g、35%) を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.61 (d、1H)、7.38 (d、1H)、7.08 (m、1H)、3.47 (m、2 H)、3.28 (t、1H)、2.28 (d、1H)、1.84 - 1.38 (m、10 H)、1.30 - 0.92 (m、6 H)、0.89 (s、3H)、0.85 (s、3H)。MS m/z 386 (C22H29NO3S - H+)。
実施例 36
(1R,10R,11S,16S)-3-メトキシ-N,1,11,15,15- ペンタメチル-8,8-ジオキソ-8λ 6 - チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ- 2,4,6-トリエン-5-カルボキサミドの合成
Figure 2013512928
 (化合物 81)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-3-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (57) (4.7 g、12 mmol) のCH2Cl2 (200 mL)中の撹拌された溶液中に室温で、トリエチルアミン (1.5 mL、18 mmol)を添加し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (1.9 mL、14 mmol) の添加をそれに続けた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して乾燥した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、2:1) で精製し、(1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル トリフルオロメタンメタンスルホネート(58) (5.45 g、87%)を 淡褐色固体として得た。
スチール製ボンベに、(1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル トリフルオロメタンメタンスルホネート(58) (5.45 g、10.4 mmol)、2,6-ルチジン (2.9 mL、24 mmol)、Pd(OAc)2 (0.28 g、1.2 mmol)およびdppf (0.67 g、1.2 mmol) の無水メタノール (150 mL) 中の混合物を添加した。ボンベを封止し、および一酸化炭素200 psi下に、80 ℃で18時間の撹拌に付した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、および濾液を濃縮して減圧下に乾燥した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、2:1) で精製し、(1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ-[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボキシレート (59) (3.6 g、79%) を白色固体として得た。
(1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボキシレート (59) (0.29 g、0.66 mmol)およびLiOH・H2O (0.08 g 、3.3 mmol) のTHF (15 mL)および水 (5.0 mL)中の混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、および残渣を 1 M HClで酸性化した。生じた固体を濾過で集めて、(1R,10R,11S,16S)-3-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラ-シクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボン酸 (80) (0.27 g、98%) を白色固体として得た。 1HNMR (CD3OD): δ 8.04 (d、1H)、7.74 (d、1H)、3.94 (s、3H)、3.47 - 3.35 (m、3H)、2.26 (d、1H)、1.86 - 1.16 (m、11H)、1.10 - 1.00 (m、5H)、0.89 (s、3H)、0.87 (s、3H)。MS m/z 421 (C23H32O5S + H+)。
(1R,10R,11S,16S)-3-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボン酸 (80) (0.26 g、0.61 mmol)、HATU、(0.36 g、0.93 mmol)、NMM (0.20 mL、1.9 mmol)およびメチルアミン (2 M in THF、1.5 mL、3.0 mmol) のTHF (10 mL)およびDMF (2.0 mL)中の混合物を、封止管中で、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、および残渣を水でクエンチした。生じた固体を濾過で集めて、(1R,10R,11S,16S)-3-メトキシ-N,1,11,15,15-ペンタメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラ-シクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボキサミド (81) (0.11 g、41%) を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.67 (d、1H)、7.61 (d、1H)、6.27 (s、1H)、3.91 (s、3H)、3.40-3.17 (m、3H)、3.01 (d、3H)、2.30 (d、1H)、1.78 - 1.28 (m、10H)、1.23 - 1.00 (m、3H)、0.97 (s、3H)、0.87 (s、3H)、0.84 (s、3H)。MS m/z 434 (C24H35NO4S + H+)。
実施例 37
(1R,10R,11S,16S)-1,3-N,5-N,11,15,15-ヘキサメチル-8,8-ジオキソ-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3,5-ジカルボキサミドの合成
Figure 2013512928
 (化合物 86)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-3,5-ジヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (28) (0.63 g、1.7 mmol) のCH2Cl2 (50 mL) 中の溶液を調製した。この混合物に、トリエチルアミン (0.55 mL、6.7 mmol)を添加し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.48 mL、3.7 mmol) の添加をそれに続けた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮して乾燥した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、2:1) で精製し、(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-5-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]-オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル トリフルオロメタンメタンスルホネート(82) (1.0 g、93%) をクリーム状固体として得た。
スチール製ボンベに、(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-5-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-8λ6-チアテトラシクロ-[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル トリフルオロメタンメタンスルホネート(82) (1.0 g、1.6 mmol)、2,6-ルチジン (0.75 mL、6.2 mmol)、Pd(OAc)2 (0.7 g、0.3 mmol)、dppf (0.16 g、0.28 mmol) の無水MeOH (150 mL) 中の混合物 を添加した。ボンベを封止し、および一酸化炭素200 psi下に、80 ℃で18時間の撹拌に付した。反応混合物を 室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、および濾液を減圧下に濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1) で精製して、3,5-ジメチル (1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3,5-ジカルボキシレート (83) (0.43 g、60%) を白色固体として得た。
3,5-ジメチル (1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3,5-ジカルボキシレート (83) (0.43 g、0.93 mmol)、LiOH・H2O (0.20 g、8.4 mmol) のTHF (20 mL)および水 (10 mL)中の混合物を室温で18時間撹拌した。 反応を減圧下に濃縮し、および残渣を 1 M HClで酸性化した。生じた固体を濾過で集めて、3,5-ジメチル (1R,10R,11S,16S)-3-(メトキシカルボニル)-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボン酸 (84) (0.38 g、91%) を白色固体として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.50 (d、1H)、8.06 (d、1H)、3.95 (s、3H)、3.65 - 3.55 (m、2H)、2.44 (m、1H)、2.18 (d、1H)、1.89 - 1.38 (m、11H)、1.30 - 1.12 (m、2H) 1.07 - 0.96 (m、5H)、0.90 (s、3H)、0.87 (s、3H)。MS m/z 447 (C24H32O6S - H+).
(1R,10R,11S,16S)-3-(メトキシカルボニル)-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボン酸 (84) (0.1 g、0.2 mmol)およびLiOH・H2O (0.1 g、4 mmol) のMeOH (5.0 mL)および水 (5.0 mL) 中の混合物をを90 ℃で72時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、および1 M HClで酸性化した。生じた固体を濾過で集めて、(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ-[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3,5-diカルボン酸 (85) (0.09 g、94%) を白色固体として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (d、1H)、8.07 (d、1H)、3.56 (m、2H)、2.92 (d、1H)、2.18 (d、1H)、1.90 - 1.38 (m、11H)、1.30-1.17 (m、2H)、1.08 - 0.96 (m、5H)、0.90 (s、3H)、0.87 (s、3H)。MS m/z 433 (C23H30O6S - H+).
(1R,10R,11S,16S)-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3,5-diカルボン酸 (85) (0.07 g、0.2 mmol)、HATU (0.25 g、0.65 mmol)および4-メチルモルホリン (0.07 mL、1 mmol) の、THF (10 mL)およびDMF (2.0 mL)中におけるの混合物を封止した容器中、室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、および残渣を水で粉化した。生じた固体を濾過で集めて、(1R,10R,11S,16S)-1,3-N,5-N,11,15,15-ヘキサメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラ-シクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3,5-ジカルボキサミド (86) (0.035 g、47%) を白色固体として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.38 (d、1H)、7.88 (d、1H)、3.54 (m、2H)、2.90 (d、6H)、2.67 (d、1H)、2.18 (d、1H)、1.90 - 1.48 (m、9H)、1.46 - 1.14 (m、3H)、1.06 - 0.93 (m、4H)、0.90 (s、3H)、0.87 (s、3H)。MS m/z 461 (C25H36N2O4S + H+)。
実施例 38
(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-5-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物 87)
Figure 2013512928
(1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボン酸 (61) (0.08 g、0.2 mmol)、HATU (0.15 g、0.40 mmol)、N-メチルモルホリン (0.04 mL、0.6 mmol)およびモルホリン (0.086 mL、1.0 mmol) の、THF (4.0 mL)およびDMF (1.0 mL)中の混合物を室温で18時間撹拌した。THFを減圧下で蒸発し、残渣を水でクエンチし、および生じた固体を濾過で集めた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、3:1) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-5-[(モルホリン-4-イル)-カルボニル]-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]-オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (87) (0.05 g、54%) を白色固体として得た。 1H NMR (DMSO - d6): δ 7.18 (d、1H)、7.00 (d、1H)、3.70 - 3.24 (m、10H)、1.90 (d、1H)、1.83 (d、1H)、1.70 - 1.32 (m、8H)、1.28 - 1.08 (m、3H)、0.97 (d、1H)、0.92 (s、3H)、0.85 (m、4H)、0.81 (s、3H)。MS m/z 476 (C26H37NO5S + H+)。
実施例 39
(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-5-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物 88)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボン酸 (65) (0.06 g、0.2 mmol)、HATU (0.15 g、0.40 mmol)、N-メチルモルホリン (0.04 mL、0.6 mmol)およびモルホリン (0.1 mL、1 mmol) の、THF (4.0 mL)およびDMF (1.0 mL) 中の混合物を室温で18時間撹拌した。 THFを減圧下で蒸発し、残渣を水でクエンチし、および、生じた固体を濾過で集めた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、3:1) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-3-[(モルホリン-4-イル)-カルボニル]-8λ6-チアテトラシクロ-[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (88) ( 0.05 g、45%) を黄褐色の固体として得た。 1H NMR (DMSO - d6): δ 8.49 (s、1H)、7.14 (s、1H)、6.75 (s、1H)、3.72 - 3.14 (m、10H)、2.44 (m、1H)、2.00 (d、1H)、1.83 (d、1H)、1.70 - 1.32 (m、8H)、1.28 - 1.22 (m、1H),1.12 (m、1H)、0.96 (m、1H)、0.89 (s、3H)、0.86 (m、3 H)、0.82 (m、1H)、0.79 (s、3H)。MS m/z 476 (C26H37NO5S + H+)。
実施例 40
(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物 89)
Figure 2013512928
(1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボン酸 (61) (0.20 g、0.49 mmol)、HATU (0.37 g、0.98 mmol)、N-メチルモルホリン (0.10 mL、1.5 mmol)および1-メチルピペラジン (0.15 mL、1.5 mmol) の、THF (10 mL)およびDMF (2.0 mL)中の混合物を室温で18時間撹拌した。THFを減圧下で蒸発し、残渣を水でクエンチし、および、生じた固体を濾過で集めた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、10:1) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)-カルボニル]-8λ6-チアテトラ-シクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (89) (0.13 g、54%) を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 9.55 (s、1H)、7.23 (d、1H)、7.07 (d、1H)、3.84 (m、2H)、3.49 (m、2H)、3.18 (m、3H)、2.52 (m、2H)、2.38 (m、2H)、2.33 (s、3H)、2.15 (d、1H)、1.78 - 1.32 (m、6H)、1.28 (s、3H)、1.24 - 1.05 (m、2H)、0.98 (m、1H)、0.90 (s、6H)、0.86 (m、1H)、0.82 (s、3H)。MS m/z 489 (C27H40N2O4S + H+)。
実施例 41
メチル 2-{[(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル]ホルムアミド}酢酸
Figure 2013512928
 (化合物 91)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボン酸 (65) (0.20 g、0.49 mmol)、HATU (0.37 g、0.98 mmol)、N-メチル モルホリン (0.2 mL、3 mmol)およびグリシンメチルエステルヒドロクロライド (0.09 g、2 mmol) の、THF (10 mL)およびDMF (2.0 mL) 中の混合物を、室温で18時間撹拌した。THFを減圧下で蒸発し、残渣を水でクエンチし、および生じた固体を濾過で集めてた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、10:1) で精製して、メチル 2-{[(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル]ホルムアミド}アセテート (90) (0.05 g、54%) をクリーム状固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.37 (s、1H)、7.21 (d、1H)、6.89 (d、1H)、6.70 (m、1H)、4.19 (m、2H)、3.81 (s、3H)、3.40 (m、2H)、2.62 (m、1H)、2.16 (m、1H)、1.76 - 1.34 (m、10H)、1.20 - 1.00 (m、2H)、0.98 - 0.92 (m、4H)、0.89 (s、3H)、0.82 (s、3H)。MS m/z 476 (C25H35NO6S - H+).
メチル 2-{[(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル]ホルムアミド}アセテート (90) (0.13 g、0.27 mmol)およびLiOH・H2O (0.07 g、2 mmol) の、MeOH (10 mL)および水 (10 mL)中の混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、および水性残渣を 1 M HClで酸性化した。生じた固体を濾過で集めて、2-{[(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル]ホルムアミド}酢酸 (91) (0.09 g、72%) を褐色の固体として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 8.82 (m、1H)、7.24 (d、1H)、7.03 (d、1H)、4.06 (m、2H)、3.47 (m 2H)、2.76 (d、1H)、2.11 (d、1H)、1.88 - 1.38 (m、10H)、1.20 (m、1H)、1.00 (m、5H)、0.89 (s、3H)、0.86 (s、3H)。MS m/z 464 (C24H33NO6S + H+)。
実施例 42
2-{[(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル]ホルムアミド}酢酸の合成
Figure 2013512928
 (化合物 93)
Figure 2013512928
(1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボン酸 (61) (0.20 g、0.49 mmol)、HATU (0.37 g、0.98 mmol)、N-メチルモルホリン (0.20 mL、3.0 mmol)およびグリシンメチルエステル ヒドロクロライド (0.18 g、1.5 mmol)の、THF (10 mL)およびDMF (2.0 mL)中の混合物を、室温で18時間撹拌した。THFを減圧下で蒸発し、残渣を水でクエンチし、および生じた固体を濾過で集めた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、10:1) で精製して、メチル 2-{[(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル]ホルムアミド}アセテート (92) (0.10 g、42%) を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.16 (s、1H)、7.81 (d、1H)、7.71 (d、1H)、7.18 (m、1H)、4.24 (m、2H)、3.32 (m、3H)、2.30 (d、1H)、1.76 - 1.00 (m、16H)、0.97 (s、3H)、0.88 (s、3H)、0.84 (s、3H)。MS m/z 478 (C25H35NO6S + H+).
メチル 2-{[(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル]-ホルムアミド}アセテート (92) (0.07 g、0.2 mmol)およびLiOH・H2O (0.07 g、2 mmol) の、MeOH (10 mL)および水 (2.0 mL)中の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水性残渣を 1 M HClで酸性化し、および生じた固体を濾過で集めて、2-{[(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル]ホルムアミド} 酢酸 (93) (0.057 g、84%) を淡褐色固体として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 7.79 (d、1H)、7.43 (d、1H)、4.07 (s、2H)、3.60 (d、1H)、3.38 (m、2H)、2.26 (d、1H)、1.86 - 1.16 (m、12H)、1.10 - 1.00 (m、5H)、0.90 (s、3H)、0.88 (s、3H)。MS m/z 462 (C24H33NO6S - H+)。
実施例 43
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物 94)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボン酸 (65) (0.20 g、0.49 mmol)、HATU (0.37 g、0.98 mmol)、N-メチルモルホリン (0.10 mL、1.5 mmol)および1-メチルピペラジン (0.15 mL、1.5 mmol) の、THF (10 mL)およびDMF (2.0 mL)中における混合物を室温で18時間撹拌した。THFを減圧下で蒸発し、残渣を水でクエンチし、および生じた固体を濾過で集めた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、10:1) で精製した。生じた物質を更に、プレパラティブHPLC (NH4OAc/CH3CN) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-8λ6-チアテトラ-シクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (94) (0.085 g、34%) を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.29 (d、1H)、6.77 (d、1H)、3.62 - 3.20 (m、5H)、2.70 - 2.00 (m、10H)、1.78 - 1.24 (m、10H)、1.20 - 1.00 (m、2H)、0.99 - 0.92 (m、4H)、0.88 (s、3H)、0.82 (s、3 H)。MS m/z 489 (C27H40N2O4S + H+)。
実施例 44
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-N-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボキサミドの合成
Figure 2013512928
 (化合物 95)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボン酸 (65) (0.20 g、0.49 mmol)、HATU (0.37 g、0.98 mmol)、N-メチル モルホリン (0.10 mL、1.5 mmol)およびメトキシアミン ヒドロクロライド (0.12 g、1.5 mmol) の、THF (10 mL)およびDMF (2.0 mL)中におけるの混合物を室温で18時間撹拌した。THFを減圧下で蒸発し、残渣を水でクエンチし、および生じた固体を濾過で集めた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:2) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-N-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボキサミド (95) (0.035 g、16%) を白色固体として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 7.27 (d、1H)、6.87 (d、1H)、3.83 (s、3H)、3.47 (m、2H)、2.70 (m、1H)、2.11 (d、1H)、1.87 - 1.38 (m、10 H)、1.30 - 1.15 (m、1H)、1.04 - 0.94 (m、5H)、0.90 (s、3H)、0.86 (s、3 H)。MS m/z 434 (C23H33NO5S - H+)。
実施例 45
(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-N-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボキサミドの合成
Figure 2013512928
 (化合物 96)
Figure 2013512928
(1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボン酸 (61) (0.20 g、0.49 mmol)、HATU (0.37 g、0.98 mmol)、N-メチルモルホリン (0.20 mL、3.0 mmol)およびメトキシアミン ヒドロクロライド (0.12 g、1.5 mmol) の、THF (10 mL)およびDMF (2.0 mL)中における混合物を室温で18時間撹拌した。THFを減圧下で蒸発し、残渣を水でクエンチし、および生じた固体を濾過で集めた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、1:2) で精製して、(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-N-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボキサミド (96) (0.06 g、28%) を白色固体として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 7.64 (d、1H)、7.37 (d、1H)、3.79 (s、3H)、3.58 (m、1H)、3.36 (m、2H)、2.24 (d、1H)、1.86 - 1.16 (m、12H)、1.09 - 0.99 (m、5H)、0.90 (s、3H)、0.88 (s、3H)。MS m/z 434 (C23H33NO5S - H+)。
実施例 46
1-{[(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル]カルボニル}ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2013512928
 (化合物 98)
Figure 2013512928
(1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボン酸 (61) (0.20 g、0.49 mmol)、HATU (0.37 g、0.98 mmol)、N-メチルモルホリン (0.10 mL、1.5 mmol)およびメチル piperidneカルボキシレート (0.2 mL、2 mmol) の、THF (10 mL)およびDMF (2.0 mL)中における混合物を、室温で18時間撹拌した。THFを減圧下で蒸発し、残渣を水でクエンチし、および生じた固体を濾過で集めた。生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、20:1) で精製て、メチル 1-{[(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル]カルボニル}ピペリジン-4-カルボキシレート (97) (0.10 g、37%) を白色固体として得た。
メチル 1-{[(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル]カルボニル}ピペリジン-4-カルボキシレート (97) (0.10 g、0.18 mmol)およびLiOH・H2O (0.10 g、2.4 mmol) の、MeOH (10 mL)および水 (2.0 mL)中の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、および1 M HClで酸性化した。生じた固体を濾過で集めて、1-{[(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル]カルボニル}ピペリジン-4-カルボン酸 (98) (0.06 g、63%) を白色固体として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 7.29 (d、1H)、6.97 (d、1H)、4.43 (m、1H)、3.70 (m、1H)、3.58 (m、1H)、3.36 (m、2H)、3.26 - 2.96 (m、4H)、2.62 (m、1H)、2.24 9d、1H)、2.10 - 1.16 (m、13H)、1.09 - 0.99 (m、5H)、0.90 (s、3H)、0.88 (s、3H)。MS m/z 516 (C28H39NO6S - H+)。
実施例 47
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-3-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物 100)
Figure 2013512928
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-カルボン酸 (65) (0.20 g、0.49 mmol)、HATU (0.37 g、0.98 mmol)、N-メチル モルホリン (0.1 mL、1.5 mmol)および1-Boc-ピペラジン (0.27 g、1.5 mmol) の、THF (10 mL)およびDMF (2.0 mL)中の混合物を、室温で18時間撹拌した。THFを減圧下で蒸発し、残渣を水でクエンチし、および生じた固体を濾過で集めた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、10:1) で精製して、tert-ブチル 4-{[(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チア-テトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボキシレート (99) (0.13 g、46%) を白色固体として得た。
Tert-ブチル 4-{[(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-3-イル]-カルボニル}ピペラジン-1-カルボキシレート (99) (0.13 g、0.23 mmol)およびトリフルオロ酢酸 (1.0 mL、13 mmol) のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物を、室温で、N2下、18時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、およびEt3Nで塩基性化し、EtOAc中に溶解し、および水で洗浄した。有機層を分離し、減圧下に濃縮して乾燥して、(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-3-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (100) (0.06 g、55%) を褐色固体として得た。 1H NMR (CD3OD): δ 7.27 (d、1H)、6.78 (d、1H)、3.50 (m、3H)、3.02 (m 2H)、2.90 (m、2H)、2.53 (m、1H)、2.16 (d、1H)、1.88 - 1.14 (m、14H)、1.00 (m、5H)、0.90 (s、3H)、0.86 (s、3H)。MS m/z 475 (C26H38N2O4S + H+)。
実施例 48
(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-5-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物 102)
Figure 2013512928
(1R,10S,11S,16S)-3-メトキシ-11,15,15-トリメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-カルボン酸 (61) (0.20 g、0.49 mmol)、HATU (0.37 g、0.98 mmol)、N-メチルモルホリン (0.10 mL、1.5 mmol)および1-Boc-ピペラジン (0.2 mL、2 mmol) の、THF (10 mL)およびDMF (2.0 mL)中の混合物を、室温で18時間撹拌した。THFを減圧下で蒸発し、残渣を水でクエンチし、および生じた 固体を濾過で集めて、メチル tert-ブチル 4-{[(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラ-シクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボキシレート (101) (0.22 g、78%) を淡褐色固体として得た。
メチル tert-ブチル 4-{[(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボキシレート (101) (0.22 g、0.38 mmol)およびトリフルオロ酢酸 (1.0 mL、13 mmol) のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物を、N2下、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、Et3Nで塩基性化し、次いでEtOAc中に溶解し、および水で洗浄した。有機層を分離して、減圧下に濃縮して、(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-5-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-8λ6-チアテトラシクロ[8.8.0.02,7.011,16]-オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオン (102) (0.13 g、72%) を黄褐色の固体として得た。 1H NMR (CD3Cl): δ 7.24 (s、1H)、7.06 (s、1H)、3.78 (m、2H)、3.47 (m、2H)、3.20 (m、3H)、2.97 (m、2H)、2.84 (m、2H)、2.16 (d、1H)、1.78 - 1.06 (m、14H)、1.03 - 0.85 (m、7H)、0.82 (s、3H)。 MS m/z 475 (C26H38N2O4S + H+)。
実施例 49
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-3-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物 57)
Figure 2013512928
化合物 21 を実施例 6に従って製造した。化合物 21 (32.37 g、82.45 mmol) のジクロロメタン (500 mL)溶液に、3-クロロパーオキシ安息香酸 (77%、40.63 g、181.3 mmol) を少量ずつ添加した。反応をアルゴン下、室温で4時間撹拌し、次いで濃縮して、ピンクの残渣を得た。残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム (500 mL)でクエンチし、および酢酸エチル (500 mL)で抽出した。水性相を酢酸エチル (250 mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水 (500 mL) で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、および濃縮して、褐色の油を得た。油をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、4:1 to 3:1 to 2:1 to 1:1) で精製して、化合物 103 (16.08 g、47%) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.05 (d、J = 2.3 Hz、2H)、6.68 (t、J = 2.3 Hz、1H)、3.85 (s、6H)、3.24 (dd、J = 14.4、4.9 Hz、1H)、3.07 (m、1H)、2.65 (br s、1H)、2.07 (m、2H)、2.02 (t、J = 3.1 Hz、1H)、1.98 (t、J = 3.1 Hz、1H)、1.56-1.03 (m、8H)、1.09 (s、3H)、0.90 (s、3H)、0.79 (s、3H)、0.76 (s、3H)。
化合物 103 (16.08 g、37.87 mmol) のジクロロメタン (500 mL)中の溶液へ、0 ℃でアルゴン下、錫テトラクロライド (13.5 mL、114 mmol) を徐々に添加した。反応を0 ℃で1時間撹拌し、次いで水 (500 mL)でクエンチした。有機相を分離し、および濃縮した。水性相を酢酸エチル (500 mL)で抽出し、および、有機層を分離して濃縮した。水性相をジクロロメタン (250 mL)で抽出した。 有機を残渣と合わせ、塩水 (500 mL) で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、および濃縮して、化合物 23 (17.30 g、100%) を赤色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 6.95 (d、J = 2.6 Hz、1H)、6.55 (d、J = 2.6 Hz、1H)、3.83 (s、3H)、3.80 (s、3H)、3.36-3.13 (m、3H)、2.28 (d、J = 11.7 Hz、1H)、1.73-0.99 (m、10H)、1.38 (s、3H)、0.99 (s、3H)、0.86 (s、3H)、0.83 (s、3H).
化合物 23 (5.00 g、12.3 mmol) のジクロロメタン (20 mL)中の懸濁液へ、0 ℃でアルゴン下、ホウ素トリブロマイド (1.0 M DCM中、12.5 mL、12.5 mmol) を徐々に添加した。混合物を60時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル (50 mL)中に溶解し、水 (250 mL)でクエンチし、および酢酸エチル (2 x 200 mL)で抽出した。有機層を塩水 (2 x 250 mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、および濃縮して、褐色泡状物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1) で精製して、化合物 57 (2.90 g、60%) を単色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.00 (d、J = 2.6 Hz、1H)、6.54 (d、J = 2.5 Hz、1H)、6.20 (s、1H)、3.79 (s、3H)、3.36-3.16 (m、3H)、2.27 (d、J = 11.4 Hz、1H)、1.72-1.00 (m、10H)、1.38 (s、3H)、0.95 (s、3H)、0.86 (s、3H)、0.83 (s、3H)。13C NMR (CDCl3): δ 159.7、157.0、139.3、127.8、105.4、102.4、56.2、56.1、53.4、46.3、41.9、39.8、39.0、38.1、33.7、33.5、21.7、19.2、19.1、18.8、17.8、17.7。MS m/z 393 (C22H32O4S + H+)。
実施例 50
2-{[(1R,10R,11S,16S)-3-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル]オキシ}酢酸の合成
Figure 2013512928
 (化合物 104)
Figure 2013512928
化合物 57 (21 mg、0.055 mmol)およびブロモ酢酸 (26 mg、0.19 mmol) のジメチルホルムアミド (1 mL) 中の懸濁液へ、アルゴン下、水素化ナトリウム (60%、19 mg、0.47 mmol) を添加して、16時間撹拌した。混合物を水 (3 mL)でクエンチし、塩酸 (1 M、2 mL)で酸性化し、および酢酸エチル (3 x 5 mL)で抽出した。 有機層を塩水 (2 x 10 mL) で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、および濃縮して、化合物 104 (19 mg、77%) を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 6.90 (d、J = 2.6 Hz、1H)、6.68 (d、J = 2.6 Hz、1H)、4.71 (s、2H)、3.81 (s、3H)、3.24-3.17 (m、3H)、2.27 (d、J= 12.0 Hz、1H)、1.72-0.97 (m、15H)、0.94 (s、3H)、0.89-0.88 (m、1H)、0.83 (s、3H)。13C NMR (CDCl3): δ 172.5、159.3、157.5、139.8、129.6、105.3、99.2、65.1、55.9、53.1、45.9、41.9、41.6、39.5、38.7、37.7、33.4、33.1、29.9、21.4、18.9、18.7、18.5、17.4。MS m/z 451 (C24H34O6S + H+)。
実施例 51
2-{[(1R,10R,11S,16S)-3-ヒドロキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル]オキシ}酢酸の合成
Figure 2013512928
 (化合物 105)
Figure 2013512928
104 (62 mg、0.14 mmol) のN-メチル-2-ピロリドン (2 mL) 中の溶液へ、マイクロ波加熱可能なバイアル中で、ナトリウムスルフィド (57 mg、0.73 mmol) を添加した。マイクロ波中、180 ℃で1時間混合物を撹拌し、次いで、酢酸エチル (20 mL)および塩酸 (0.25 M、20 mL) で希釈した。 有機層を塩水 (3 x 20 mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、および濃縮して、黄色固体を得た。固体を酢酸エチル (20 mL)に溶解し、および水性水酸化ナトリウム (1 M、20 mL)で洗浄した。水性相を分離し、および塩酸を添加した (1 M、20 mL)。溶液を酢酸エチル (3 x 10 mL)で抽出し、および抽出した層を乾燥し(MgSO4)、および濃縮して、化合物 105 (32 mg、54%)を黄色固体として得た。 1H NMR (CD3OD): 1H NMR (CD3OD): δ 6.79 (d、J = 1.9 Hz、1H)、6.56 (d、J = 1.7 Hz、1H)、4.65 (s、2H)、3.52 (d、J = 13.4 Hz、1H)、1.84-1.49 (m、6H)、1.44 (s、3H)、1.41-1.03 (m、7H)、1.00 (s、3H)、0.89 (s、3H)、0.87 (s、3H)。13C NMR (CD3OD): δ 163.3、157.3、139.7、107.4、99.5、56.3、53.5、51.9、50.1、45.6、45.3、41.6、41.5、39.2、38.5、37.5、33.0、32.3、20.5、18.5、18.2、17.4、16.4。MS m/z 435 (C23H32O6S - H+)。
実施例 52
(1R,10R,11S,16S)-5-ヒドロキシ-3-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-6-(モルホリン-4-イルメチル)-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物 106)
Figure 2013512928
化合物 57 (25 mg、0.064 mmol)、モルホリン (0.02 mL、0.2 mmol)、ホルムアルデヒド (10%、0.50 mL、1.7 mmol)、およびパラホルムアルデヒド (80 mg、2.7 mmol) のメタノール (3 mL) 中の混合物を加熱して4時間還流させた。追加のモルホリン (0.02 mL、0.2 mmol)を添加して、加熱を更に12時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル (5 mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム (3 x 5 mL)で洗浄して、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、白色固体を得た。固体をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル、9:1 から 4:1) で精製して、化合物 106 (10 mg、34%) を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3): δ 6.51 (s、1H)、4.26 (m、2H)、3.88-3.65 (m、8H)、3.28-3.14 (m、5H)、2.18 (d、J = 10.9、1H)、1.75-1.40 (m、5H)、1.38 (s、3H)、1.21-0.98 (m、6H)、0.93 (s、3H)、0.85 (s、3H)、0.83 (s、3H)。13C NMR (CDCl3): δ 159.5、158.6、138.1、127.2、110.0、104.8、66.9、57.0、55.8、55.6、52.6、52.3、48.0、42.2、41.6、39.3、38.3、38.2、33.3、33.1、21.3、19.0、18.4、18.3、17.4。MS m/z 491.9 (C27H41NO5S + H+)。
実施例 53
2-{[(1R,10R,11S,16S)-3-(カルボキシメトキシ)-1,11,15,15-テトラメチル-8,8-ジオキソ-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-5-イル]オキシ}酢酸の合成
Figure 2013512928
 (化合物 108)
Figure 2013512928
化合物 28 (100 mg、0.264 mmol)およびブロモ酢酸 (94 mg、0.68 mmol) のジメチルホルムアミド (4 mL)中の溶液へ、水素化ナトリウム (60%、60 mg、1.5 mmol) を添加して、混合物を室温で18時間撹拌した。反応を0 ℃で、塩酸 (0.2 M、10 mL)にてクエンチし、および 酢酸エチル (1 x 20 mL、2 x 10 mL)で抽出した。合体した有機層を塩水 (5 x 20 mL) で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、および濃縮して、淡色固体を得た。固体を酢酸エチル (20 mL)に溶解し、および水性水酸化ナトリウム (10 N、15 mL)で洗浄した。 水性層を分離し、塩酸 (12 N、15 mL)で酸性化し、および酢酸エチル (3 x 20 mL)で抽出した。抽出層を合体し、次いで乾燥し(MgSO4)および濃縮して、淡色固体を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール、18:4 to 1:1) による精製が、化合物 108 (27 mg、21%) を単色の固体として与えた。収率 27 mg (21%)。1H NMR (CD3OD): δ 6.86 (s、1H)、6.66 (s、1H)、4.87 (d、J = 22.0 Hz、4H)、3.65 (s、1H)、3.55-3.46 (m、1H)、2.20 (d、J = 10.6 Hz 1H)、1.98 (s、1H)、1.84-0.80 (m、22H)。13C NMR [CD3OD、missing 2 × RCO2H (Unable to observe the カルボニル シグナルs in 多様な 溶媒s)]: δ 158.3、158.0、139.7、128.6、105.4、100.6、66.6、57.4、45.5、41.8、41.6、39.9、39.2、38.6、37.9、33.0、32.2、29.5、20.4、18.6、18.2、17.8、16.4。MS m/z 493 (C25H34O8S - H+)。
実施例 54
(1R,10R,11S,16S)-3-メトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-5-[2-(モルホリン-4-イル)-2−オキソエトキシ]-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物 110)
Figure 2013512928
化合物 57 (101 mg、0.256 mmol)および水素化ナトリウム (60%、40 mg、1.0 mmol) の ジメチルホルムアミド (4 mL)中における懸濁液に、メチルブロモアセテート (0.03 mL、0.3 mmol) を添加し、および、混合物を2 日間撹拌した。 混合物を 0 ℃に冷却し、塩酸 (0.1M、10 mL)を滴加してクエンチし、および酢酸エチル (3 x 10 mL)で抽出した。合体した抽出層を塩水 (5 x 10 mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、および濃縮して、淡色固体を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、4:1 から 2:1) による精製が、化合物 109 (80 mg、68%) を白色固体として与えた。 1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (d、J = 1.6 Hz、1H)、6.68 (s、1H)、4.65 (s、2H)、3.81 (s、3H)、3.80 (s、3H)、3.34-3.13 (m、3H)、2.26 (d、J = 12.0 Hz、1H)、1.71-0.98 (m、13H)、0.94 (s、3H)、0.84 (s、3H)、0.82 (s、3H)。13C NMR (CDCl3): δ 168.7、159.3、157.7、140.0、129.5、105.4、98.9、65.5、55.9、55.9、53.2、52.5、45.9、41.9、41.6、39.5、38.7、37.7、33.4、33.1、21.4、18.9、18.7、18.5、17.4.
モルホリン (0.03 mL、0.3 mmol)を塩酸 (4 Mジオキサン、0.71 mL) へ添加し、次いで5分間撹拌し、および濃縮した。残渣をトルエン (1.5 mL)中に溶解し、およびトリメチルアルミニウム (2 Mトルエン、0.20 mL)を0 ℃でアルゴン下に添加した。反応を室温で1時間撹拌し、次いで化合物 109 (80 mg、0.17 mmol) のトルエン (1 mL)中の溶液を添加して、加熱して22時間還流した。反応を塩酸 (1 M、10 mL)でクエンチし、および酢酸エチル (2 x 10 mL)およびジクロロメタン (10 mL)で抽出した。合体した有機層を濃縮し、およびジクロロメタン (10 mL)中に溶解し、次いで塩水 (3 x 10 mL) で洗浄して、乾燥し(MgSO4)、および濃縮して、褐色泡状体を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、4:1 から 酢酸エチル単独) による精製が、化合物 110 (53 mg、58%)を灰白色の固体として与えた。 1H NMR (CDCl3): δ 6.88 (d、J = 2.5 Hz、1H)、6.71 (d、J = 2.4 Hz、1H)、4.69 (s、2H)、3.78 (s、3H)、3.70-3.62 (m、6H)、3.50-3.47 (m、2H)、3.33-3.12 (m、3H)、2.24 (d、J = 11.9 Hz、1H)、1.70-0.97 (m、13H) 0.93 (s、3H)、0.84 (s、3H)、0.81 (s、3H)。13C NMR (CDCl3): δ 165.8、159.3、157.8、140.1、129.3、104.9、99.5、67.0、66.8、55.9、53.2、45.9、45.8、42.5、41.9、41.6、39.5、38.7、37.7、33.4、33.1、21.4、18.9、18.6、18.5、17.4。MS m/z 520 (C28H41NO6S + H+)。
実施例 55
(1R,10R,11S,16S)-6-アミノ-3,5-ジメトキシ-1,11,15,15-テトラメチル-8λ 6 -チアテトラシクロ[8.8.0.0 2,7 .0 11,16 ]オクタデカ-2,4,6-トリエン-8,8-ジオンの合成
Figure 2013512928
 (化合物 112)
Figure 2013512928
化合物 23 (144 mg、0.354 mmol) の氷酢酸 (2 mL)中の懸濁液へ、アルゴン下、室温で70% 硝酸 (0.35 mL、5.9 mmol) を分割添加して、混合物を3日間撹拌した。 混合物を75 ℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却して、濾過し、および水 (20 mL)で洗浄した。濾液をジクロロメタン (3 x 10 mL)で抽出した。濾過ケーキをジクロロメタン (10 mL)でリンスし、および合体した有機層を 塩水 (3 x 10 mL) で洗浄して、次いで乾燥し(MgSO4)および濃縮して、黄色固体を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1 から 1:1) による精製が、化合物 111 (44 mg、28%) を黄色固体として与えた。1H NMR (CDCl3): δ 6.64 (s、1H)、3.91 (s、3H)、3.90 (s、3H)、3.35-3.15 (m、3H)、2.41 (d、J = 11.6 Hz、1H)、1.68-0.99 (m、13H)、0.93 (s、3H)、0.87 (s、3H)、0.83 (s、3H).
化合物 111 (32 mg、0.070 mmol) の、メタノール (2 mL)および酢酸エチル (2 mL)中における懸濁液へ、アルゴン下、室温でパラジウム/炭 (10%、35 mg) を添加した。反応フラスコを脱気し、および水素を満たし、次いで20時間撹拌した。 混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して濃縮して、黄色油を与えた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、4:1 から 1:1) による精製が、化合物 112 (18 mg、61%)を黄色固体として与えた。 1H NMR (CDCl3): δ 6.57 (s、1H)、4.70 (br s、2H)、3.85 (s、3H)、3.77 (s、3H)、3.27-3.21 (m、3H)、2.24-2.20 (m、1H)、1.71-0.98 (m、13H)、0.93 (s、3H)、0.86 (s、3H)、0.82 (s、3H)。13C NMR (CDCl3): δ 149.8、146.8、130.3、128.0、121.9、102.6、57.1、56.2、55.9、52.3、47.9、41.9、41.7、39.5、38.5、33.4、33.1、29.9、21.4、19.2、19.1、18.5、17.3。MS m/z 422 (C23H35NO4S + H+)。
実施例 56
代表的な化合物のHis-hSHIP1活性
試験化合物は、保存溶液を形成するために95%のエタノールに溶解した。検査の前に、保存溶液は、10%のエタノールを含む作動するアッセイ溶液を形成するために、ホスファターゼ分析バッファ(20 mM トリス-HCL、10 mM MgCl2 pH 7.5、0.02% Tween 20)で希釈した。分析は、Ong et al.、Blood 110、1942-1949、2007およびYang et al.、Org Lett 7、1073-1076、2005によって報告された方法を修正した手法を用いて、96-ウエル・マイクロタイタープレート上で実施した。両方の内容の全体が、参照によって本明細書に組み入れられる。
反応はそれぞれ5 LのHis-hSHIP1酵素 (15-20 ng)、10 Lの基質、1,3,4,5-イノシトール テトラキスホスフェート (IP4; 50 μM 最終)、5 Lのホスファターゼアッセイ バッファー、および5 Lの試験化合物を多様な濃度で10% エタノール (0 - 300 μM 最終)中に含む。
対照・ブランクも、His-hSHIP1酵素、IP4あるいは試験化合物を、ホスファターゼ分析バッファに取り替えることにより調製した。
氷の上の96-ウエル・マイクロタイタープレート中の反応成分を加えた後に、反応は簡潔に活発にプレートを震盪することにより混合された。
その反応は次いで、37 ℃で15分間、穏やかな撹拌で熟成され、追加的な100 LのBiomol Green Reagent (BIOMOL、PA、USA) の添加が反応を停止するためにそれに続いた。IP4からHis-hSHIP1によって放出されるフリーホスフェートは、Biomol Green Reagentに結合し、溶液を緑色に変化させる。発色のために混合物を20分間 室温で熟成させた後に、吸光度を、スペクトルMax Plus 96-ウエル プレートリーダー (Molecular Devices、Sunnyvale、California、USA) によって、650 nmの波長で読み取る。
上記のアッセイによれば、以下の表 2に挙げられた代表的な化合物はHis-hSHIP1 酵素 を濃度≦300 μMで活性化することが見出された。表 2中のパーセント (%) 活性化は、バックグラウンドに対する相対的なバーセンテージ増加として表現される。得点は、以下の様に表示される: ＋ （＜５０％）； ＋＋ （≧５０％ しかし ＜６５％）； ＋＋＋ （≧６５％）。
表2
Figure 2013512928
実施例 57
代表的な化合物のリンパ球内Akt ホスホリル化 に及ぼす活性 AKTのホスホリル化は、SHIP1によってモジュレートされることが示されてきた(Helgason et al.、J Exp Med 191、781-794、2000)。Jurkat (PTEN-/SHIP1-)またはMolt-4 (PTEN-/SHIP1+) 細胞は、血清フリーなRPMI中で一晩、飢えさせられた。15 mLコニカル管中に、2-3百万の血清飢餓細胞 (mL当たり1 百万細胞)が30分間、37 ℃で、多様な濃度の試験化合物で処理された(0.1、1、または10 μM 最終、0.1% DMSO中で)、100 ng/mL の IGF-1 による1 時間、37 ℃での刺激ががそれに続いた。刺激後に、細胞は氷冷されたDPBSで１回洗浄され、およびLysis Buffer (20 mM トリス-HCl、pH 7.5、140 mM NaCl、1% NP-40、完全なミニプロテアーゼ阻害剤カクテル、10 mM NaF、1 mM Na3VO4、1 mM β-グリセロールホスフェート)で氷上、30分間、各10分毎のボルテックシングを伴って溶解された。サンプルは次いで13,000 rpmで20分間遠心分離され、および上清はトータル細胞溶出サンプルとして集められた。タンパク質濃度はビシンコニック酸アッセイを用いて決定され、および各サンプルからの約15μgの全タンパク質を4-12% トリス-グリシンゲル上に充填して分離された。SDS-PAGEの後に、タンパク質はゲルからニトロセルロース膜へ移された。膜は、一次抗体で一夜、4 ℃で探査する前に、0.1% Tween-20 (PBS-T)を含有するPBS中の5% BSA中で、1 時間室温でブロックされた。以下の抗体が使用された：マウス抗-SHIP1 (1:500 希釈; Santa Cruz、CA、USA)、ラビット抗-ホスホ-Akt(Ser473) (1:1000希釈; Cell Signalling Technologies、MA、USA)、ラビット anti-Akt (1:1000; Cell Signaling Technologies、MA、USA)、およびラビット抗-アクチン (1:2000; Cell Signaling Technologies、MA、USA)。膜は、次いで、羊の抗-ラビットまたは抗-マウス二次抗体 (1:3000)で1 時間室温で培養された。膜上の標的タンパク質はECL 溶液で検出され、およびフィルム上に曝された
上記アッセイに従って、下記表 3に挙げられた代表的な化合物は、Akt ホスホリル化を≦10 μM in Molt-4 (SHIP1 +)で阻害することが見出されたが、Jurkat (SHIP1 -) リンパ球はそうではなかった。表 3中の得点は以下の様に表現されている: + (Akt ホスホリル化を10 μMで阻害する); - (10 μMでは、Aktホスホリル化に効果なし)。
表 3
Figure 2013512928
実施例 58
代表的な化合物のマウスにおける受動的皮膚過敏症に対する活性
代表的な化合物のマウスにおける受動的皮膚過敏症に対する活性が、Ovary, J Immunol 81, 355-357, 1958 および Halpern et al., Br J Pharmacol Chemother 20, 389-398, 1963によって開示された方法に従って評価された。そのいずれも、引用によってその全体が本明細書に取り込まれる。
受動的皮膚過敏症を誘発するために、マウスは右耳に、20 μL中の25 ngの抗-DNP-IgEで耳皮内免疫を受けた。左耳は未処置として、ネガティブ対照として用いた。免疫後24時間、全てのマウスが経口強制飼養 (PO)によって試験化合物を投与された。経口投与後60分に、マウスは、2% エバンスブルー (0.2 μm 濾過品、200 μL 生理食塩水中)の尾静脈注射を受け、100 μg DNP-HSA (in 200 μL中)の二次尾IV注射がそれに続いた。DNP-HSA注射に続く60分に、CO2 吸入を用いてマウスを安楽死させた。引き続き、両耳から4 cmのパンチを採取して耳の生検を行い、そのパンチは次いで、96ウエルプレート中でホルムアミド培養を用いるエバンスブルー抽出を受けた。80μLの溶離剤が平底 96-ウエルプレートへ移され、および吸光度が、スペクトルMax M5 分光光度計 (Molecular Devices、Sunnyvale、California、USA)を用いて620 nmで読み取られた。全てのサンプからのバックグランド読み取り値が740nmで読み取られて、620 nm 読み取り値から差し引かれた。データは ODとして報告された。
上記アッセイに従って、以下の表4に挙げられた代表的な化合物は、アレルゲン−誘発性受動的皮膚過敏症を 20 mg/kg未満の投与量で阻害することが見出された。 表 4中の得点は、以下の様に表現されている: + (1-30% 阻害); ++ (31-50% 阻害); +++ (>50% 阻害)。
表 4
Figure 2013512928
実施例 59
ラットにおける受動的皮膚過敏症に対する代表的な化合物の活性
ラットにおける受動的皮膚過敏症に対する代表的な化合物の活性が、Goose et al.、Immunology 16、749-760、1969によって開示された方法に従って評価された。その全体が、引用によって本明細書に取り込まれる。受動的皮膚過敏症を誘発するために、ラットは50 μLの抗-オボアルブミン-IgEで背部皮内免疫を受けた。免疫後16時間に、全てのラットは経口強制飼養 (PO)によって試験化合物を投与された。経口投与後60分に、ラットは、5 mgのエバンスブルーおよび1 mg のオボアルブミンの尾静脈注射を受けた。オボアルブミン注射に続く60分に、ラットはCO2 吸入を用いて安楽死させられた。引き続き、皮膚浮腫が可視化され、測定され及び採点された。このアッセイで試験されたときに、代表的な化合物、No.6および代表的な化合物No.28は、アレルゲン−誘発性受動的皮膚過敏症を、100 mg/kg未満の投与量でを阻害することが見出された(100 mg/kgで、それぞれ29%および38% 阻害；および30 mg/kg で、それぞれ14%および26% 阻害)。
実施例 60
マウスにおけるカラゲナン誘発性足浮腫に対する代表的な化合物の活性
マウスにおけるカラゲナン誘発性足浮腫に対する代表的な化合物の活性が、Winter et al.、Proc Soc Exp Biol Med 111、544-547、1962、によって開示された方法に従って評価された。その文献は、引用によってその全体が本明細書に取り込まれる。足に浮腫を誘発するために、カリグレン(50 μL の 1% 懸濁液)で右後足の足底内注射する1時間前に試験化合物が経口投与された。γ-カリグレン投与後4 時間に、後足浮腫が、炎症の目安として、容積脈波計 (Ugo Basile、Italy)を用いて記録された。このアッセイで試験されたときに、代表的な化合物No.6 が、アレルゲン−誘発性・カリグレン誘発性足浮腫を30 mg/kg (24% 阻害)未満の投与量で阻害することが見出された。
実施例 61
OPM2 の増殖阻害に対する代表的な化合物の活性
試験化合物を100% DMSOに溶解して保存溶液を作成した。スクリーニングに先立ち、保存溶液を完全培地 (10%ウシ胎児血清含有RPMI 1640、2 mM L-グルタミンおよびペニシリンおよびストレプトマイシンそれぞれ50 U/mL)で希釈して、0.2% DMSOを含む実験用アッセイ溶液を形成した。アッセイは30,000 OPM2細胞(50 μL中)を、50 μLの代表的化合物の濃度範囲0.03から30 μM中への添加により開始した。細胞を72 時間、吸湿CO2雰囲気下のインキュベータ中で培養したが、最後の6 時間は、増殖を検出するために使ったRoche BrdU 細胞増殖 ELISAキットからの処方に従って、10 μM BrdUを添加して培養した(Roche、Cat. No. 11 647 229 001)。完全培地中、0.1% DMSO中で培養されたOPM2 細胞がネガティブ対照として用いられ、およびPI3Kα阻害剤 2 (3-[4-(4-モルホリニル)チエの[3,2-d]ピリミジン-2-イル-フェノール(Cayman Chemical、Cat。No. 10010177) が、増殖阻害に対するポジティブ対照として用いられた。培養の終わりに、標識された細胞を含有するプレートが遠心分離され、上清が除かれ、および細胞ペレットが60 ℃で1 時間乾燥され、および更なる分析まで4 ℃で保存された。BrdU取り込みの分析は、製造業者の指示に従って行われた。
上記アッセイに従って、以下の表 5に挙げられた代表的な化合物が、OPM2 増殖を30 μMの濃度で阻害することが見出された。表 5中の、増殖のパーセント (%) 阻害は、以下の式:
% 阻害 = (1-(試験物質の存在下での増殖値/ 0.1% DMSO対照での増殖値))*100
によって決定された。
得点は、以下のシステムに従った増殖阻害に基づき表現された：+ (＜25%); ++ (≧25% しかし ＜75%); +++ (≧75%)。
表 5
Figure 2013512928
上記の本明細書で言及され、および／または出願データシートに列挙されたU.S.特許、U.S.特許出願公開、U.S.特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献の全ては、引用により、その全体が本明細書に取り込まれる。
以上より、特定の発明の態様が説明のために本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲から外れることなく多様な修飾がされてよい、と云うことが理解されるであろう。従って、本発明は、係属する請求項による限定以外は、限定されない。

Claims (28)

  1. 以下の構造（Ｉ）:
    Figure 2013512928
     （Ｉ）
    ［式中、
    XはOまたはS(O)pであって、pは0、1または2であり;
    R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、−ＣＯＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４または−ＯＳＯ２Ｒ１５であり;
    R7は水素であり;および
    R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は独立して、水素、アルキルまたはアルコキシであり、またはR9/R10またはR11/R12は、それらが結合している窒素と一緒になって ヘテロ環を形成する。］
    を有する化合物またはその立体異性体または薬学的に許容される塩。
  2. XがOであって以下の構造（II）:
    Figure 2013512928
     （II）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. XがS(O)pであって以下の構造（III）:
    Figure 2013512928
     （III）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. pが0であって以下の構造（III-a）:
    Figure 2013512928
     (III-a)
    を有する、請求項３に記載の化合物。
  5. pが1であって以下の構造（III-b）:
    Figure 2013512928
     (III-b)
    を有する、請求項３に記載の化合物。
  6. pが２であって以下の構造（III-c）:
    Figure 2013512928
     (III-c)
    を有する、請求項３に記載の化合物。
  7. 以下の立体化学:
    Figure 2013512928
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  8. R5およびR6が共に水素である、請求項１に記載の化合物。
  9. R1およびR3が共に水素である、請求項１に記載の化合物。
  10. R2およびR4が共に水素である、請求項１に記載の化合物。
  11. R1、R2、R3およびR4が独立して、水素、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
  12. R1、R2、R3およびR4が独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-OSO2R15または-CONHCH3である、請求項１に記載の化合物。
  13. R1、R2、R3およびR4の少なくとも１つが、-NR9R10または-CONR11R12であって、ここにおいて、R9/R10またはR11/R12が、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  14. R1、R2、R3およびR4の少なくとも１つが、−ＣＯＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、置換アルキルまたは-O-(置換アルキル)であり、ここで、アルキルは、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRbRc、-OC(=O)NRbRc、-NRbRc、-RaC(=O)Rb 、-NRaC(=O)ORbまたは-NRaC(=O)NRbRcで置換され、および、ここにおいて、Ra 、RbおよびRcは同一または異なって、独立して、水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  15. R1、R2、R3およびR4の少なくとも１つが置換アルキルまたは−Ｏ−（置換アルキル）であり、ここで、アルキルは、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRbRc、-OC(=O)NRbRc、-NRbRc、-NRaC(=O)Rb 、-NRaC(=O)ORbまたは-NRaC(=O)NRbRcで置換されており、ここで、Ra 、RbおよびRcは同一または異なって、独立して、水素またはアルキルであり、またはRb/Rcは、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  16. 以下からなる群:
    Figure 2013512928
    Figure 2013512928
    Figure 2013512928
    Figure 2013512928
     ;および
    Figure 2013512928
     から選択される化合物。
  17. 請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤との組合せで含む、組成物。
  18. 医薬として使用する、請求項１に記載の化合物。
  19. SHIP1を調節する医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
  20. 有効量の請求項17に記載の組成物を、それを必要とする動物へ投与することを含んでなる、SHIP1を調節する方法。
  21. 有効量の請求項17に記載の組成物を、それを必要とする動物へ投与することを含んでなる、疾患、障害または症状を治療する方法であって、ここで疾患、障害または症状が自己免疫性の疾患、障害または症状、炎症性の疾患、障害または症状、または新生物または細胞増殖性の疾患、障害または症状である、方法。
  22. 疾患、障害または症状が、特発性肺線維症、炎症性腸疾患、リュウマチ性関節炎、スチル病、スジェクレン症候群、全身性狼瘡エリテマトーデス、および全身性硬化症から選択された自己免疫性の疾患、障害または症状である、請求項２１に記載の方法。
  23. 疾患、障害または症状が、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択された炎症性腸疾患である、請求項２２に記載の方法。
  24. 疾患、障害または症状が、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、喘息、眼球の炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、湿疹、術後炎症、多発性硬化症、乾癬、血清反応陰性脊椎関節症、および脈管炎から選択された炎症性疾患、障害または症状である、請求項２１に記載の方法。
  25. 疾患、障害または症状が、アレルギー性結膜炎、ドライアイ、およびブドウ膜炎から選択された眼球の炎症性疾患である、請求項２４に記載の方法。
  26. 疾患、障害または症状が剛直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびReiter症候群から選択された血清反応陰性脊椎関節症である、請求項２４に記載の方法。
  27. 疾患、障害または症状が、肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、白血球破砕性脈管炎、Churg-Strauss症候群、クリオグロブリン血症性脈管炎、および巨細胞性動脈炎から選択された脈管炎である、請求項２４に記載の方法。
  28. 疾患、障害または症状が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、好塩基球性白血病、皮膚T-細胞リンパ腫、Sezary症候群、ホジキン病、非-ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、超好酸球症候群、肥満細胞症および血小板血症から選択された新生物または細胞増殖性の疾患、障害または症状である、請求項２１に記載の方法。
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