JP2013543003A - ヒト免疫不全ウイルスに対する抗体動員及び進入阻害活性を有する二官能性分子 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＨＩＶ感染を治療するための新規な二官能性化合物及び方法に関する。この二官能性の低分子は、一般にはＡＲＭ−ＨＩと呼ばれ、直交経路を通じて、ｇｐ１２０−ＣＤ４相互作用を阻害することによって、及び抗ＤＮＰ抗体をｇｐ１２０発現細胞へ動員することによって機能し、それによってＨＩＶの細胞感染及び伝播を予防する。ＡＲＭ−ＨＩは、ｇｐ１２０及びｇｐ−１２０発現細胞に対してＣＤ４と競合して結合し、それによってＭＴ−２細胞試験により示されるようにウイルス感染性を低減し、この結合が、抗ＤＮＰ抗体を動員してそれに対して結合することにより三重複合体の形成をもたらし、この三重複合体に存在する抗体は、ｇｐ１２０発現細胞の補体依存性破壊を促進することが示された。本明細書には、化合物及び方法が記載される。

Description

本発明は、ＨＩＶ糖タンパク質ｇｐ１２０への結合によってヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を阻害すると同時に、結合したＨＩＶと闘う抗体を誘引して結合させるための抗体動員にも関与する二官能性分子に関する。

優先権主張及び助成金支援
本出願は、２０１０年１１月１８日出願の発明の名称「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ，ＡＲＭ−ＨＩ１３ Ｓｐｅｃｉｅｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｏｕｔｅ（ＨＩＶの治療のための低分子抗体動員療法、ＡＲＭ−ＨＩ１３種及び合成経路の開発）」である米国特許仮出願第６１／４１４，９７７号、及び２０１１年８月１１日出願の発明の名称「Ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｗｉｔｈ Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｎｔｒｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ（ヒト免疫不全ウイルスに対する抗体動員及び進入阻害活性を有する二官能性分子）」である米国特許仮出願第６１／５２２，５１８号に基づく優先権を主張し、これらの出願の全内容は、本明細書において参照によって援用される。

本発明は、国立衛生研究所助成金番号ＤＰ２２ＯＤ００２９１３の支援を受けてなされた。政府は本発明について権利を有する。

本発明の背景及び考察
近年では、抗体に基づいた治療法は、ヒトの疾患を治療するのに重要な手段となっている（非特許文献１）。現在の抗体に基づいた治療法は、病理学的分子のエフェクター作用をブロックすること、又は免疫媒介性の破壊のために細胞表面上で特異的なエピトープを標的とすることのいずれかで機能する。しかし、これらのアプローチは、重い副作用、経口での生物学的利用能を欠くこと、及び費用が高いことを含めて、何らかの制限を受ける（非特許文献２）。従って、ヒトの血流に既に存在する抗体の強力な細胞傷害能をやはり活用しながら、これらの多くの不利な点を回避する代替法が求められている。

後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、世界に広まった伝染病であり、多くの生命を奪い、そして免疫抑制を通じてさらに多くの人をひどく衰弱させてきた。多くの労力がこの疾患のためのワクチンの開発に向けられたが、成功しなかった。有効なワクチン開発の失敗が、この疾患に対する新しい予防及び治療方策の必要性を浮き彫りにしている。

ヒト免疫系は、外から侵入した病原体を標的にして破壊するその能力において、非常に万能である。しかし、ＨＩＶは、身体の免疫系にとって捕まえにくいウイルスであって、ＡＩＤＳを生じさせる過程においてヒト宿主の免疫反応を回避すること及び破壊することの両方の作用を発達させてきた。研究者らは近年、ＨＩＶと闘うことにおけるヒトの免疫系に足りないもののひとつは、他のウイルスに対する抗体のさらに強力なポイント（その構造）でもあることを見出した。

抗体は、Ｙ型の分子であって、２つのＹ先端部に抗原認識タンパク質を備えた２つのエピトープを有する。これらの２つのエピトープは、抗体を抗原の表面上の２つのタンパク質に結合することができ、１つのエピトープでのタンパク質結合と比較して、より強力な結合が生み出される。ウイルスは、それらのウイルス外被（コート）から伸びるタンパク質を有し、このタンパク質は、抗体が結合するタンパク質である。

ＨＩＶは、標準的なウイルスよりも有するタンパク質が少ない。タンパク質はより離れて配置されており、この構造的な相違は、抗体のエピトープが２つの異なるＨＩＶ表面タンパク質に結合できないことの原因であると考えられる（非特許文献３を参照）。

ＨＩＶはまた、Ｔリンパ球及びマクロファージなどのＨＩＶ感染しやすい種々の細胞に存在する、ＣＤ４又はＴ４レセプターとして知られる表面分子に結合することが示されている（ＨＴＬＶ−ＩＩＩの向性の考察に関しては、非特許文献４を参照）。

癌細胞に対して天然に存在する抗体を動員するためのいくつかの方法が文献に見られるが、ＨＩＶ（非特許文献５〜１１参照）、細菌（非特許文献１２〜１５）、及びウイルス（非特許文献１６〜１８）に対して検討されたと思われるものはない。

ＨＩＶの分野では、ほとんどのアプローチは、タンパク質又はペプチドに基づいた抗体標的構造物に依拠している。例えば、非特許文献１９は、抗ＤＮＰ抗体が、ＨＩＶのための治療方策として固定されたタンパク質標的（ｇｐ１２０及びストレプトアビジン）に再指向され得ることを初めて示した。この手法でのさらに近年の研究では、ヒト抗Ｇａｌ抗体をＨＩＶ感染した細胞に向けるために、ペプチド−Ｒ−Ｇａｌコンジュゲートを使用している（非特許文献２０〜２１）。

これらのペプチドコンジュゲートは、Ｅｎｖ発現細胞を殺すのに有効であることが示されたが、それらはまた、いくらかの非特異的な細胞毒性を示すことも見出された（非特許文献２２）。

本研究では、ＨＩＶ感染に反応する免疫系の能力を改善することができるＨＩＶ感染を治療するための組成物を提供することによって、これらの欠点に取り組むようにした。本発明者は、身体を補助する１つの方法が、ＨＩＶを攻撃する既存の抗体を動員することであることを発見した。具体的には、本発明者は、２つの異なる作用（１）ウイルスエンベロープタンパク質ｇｐ１２０とヒトタンパク質ＣＤ４との間での相互作用の拮抗作用を介してウイルス進入を妨害することによって、及び（２）ヒト血流中に高濃度で存在する抗体の集団である抗ジニトロフェニル（「抗ＤＮＰ」）抗体を、ＨＩＶウイルス及び／又はＨＩＶ感染細胞の表面に動員することによって、ＨＩＶの病原となる挙動を阻害することができる二官能性分子を開発した（非特許文献２３）。

ＤＮＰエピトープを認識する抗体は、１％の血中ＩｇＭと０．８％の血中ＩｇＧとを構成すると推定されている（非特許文献２４、２５参照）。抗ＤＮＰ抗体の保有率は、ヒトの１８〜９０％と推定されている（非特許文献２６、２７参照）。したがって、これらの既存の抗体を動員してＨＩＶ感染に罹患している患者でＨＩＶを攻撃することができる二官能性分子の投与は、ＨＩＶ感染に関連する症状の有効な治療のための基礎を提供し得る。

Ｂｒｅｋｋｅ，Ｏ．Ｈ．、Ｓａｎｄｌｉｅ．Ｉ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００３年，２，５２〜６２頁 Ａｌｌｅｎ．Ｔ．Ｍ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ２００２年，２，７５０〜７６３頁 Ｋｌｅｉｎら、「Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｉｚｅ ａｎｄ ａｖｉｄｉｔｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｂ１２ ａｎｄ ４Ｅ１０（抗ＨＩＶ抗体ｂ１２及び４Ｅ１０の中和機構に対するサイズ及び親和性の寄与の調査）」 Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００９年、要約 Ｓｈａｗら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６，１１６５〜１１７１頁 Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｃ、Ｍｏｗｅｒｙ，Ｐ．、Ｏｗｅｎ，Ｒ．、Ｄｙｋｈｕｉｚｅｎ，Ｅ．Ｃ．、Ｋｉｅｓｓｌｉｎｇ，Ｌ． ＡＣＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００７年，２，１１９〜１２７頁 Ｏｗｅｎ．Ｒ．、Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｃ、Ｘｕ，Ｊ．、Ｍｏｗｅｒｙ，Ｐ．、Ｆａｓｅｌｌａ，Ｅ．、Ｋｉｅｓｓｌｉｎｇ，Ｌ． ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ ２００７年，８，第６８〜８２頁 Ｐｏｐｋｏｖ．Ｍ、Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｅ．、Ｓｉｎｈａ，Ｓ．、Ｂａｒｂａｓ，Ｃ． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００９年，１０６，４３７８〜４３８３頁 Ｐｏｐｋｏｖ，Ｍ．、Ｒａｄｅｒ．Ｃ、Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｂ．、Ｓｉｎｈａ．Ｓ．、Ｂａｒｂａｓ，Ｃ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２００６年，１１９，１１９４〜１２０７頁 （２５）Ｌｏｗ，Ｐ．、Ｈｅｎｎｅ，Ｗ．、Ｄｏｏｒｎｅｗｅｅｒｄ，Ｄ． Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８年，４１，１２０〜１２９頁 Ｌｕ，Ｙ．、Ｙｏｕ，Ｆ．、Ｖｌａｈｏｖ，Ｉ．、Ｗｅｓｔｒｉｃｋ．Ｅ．、Ｆａｎ，Ｍ．、Ｌｏｗ，Ｐ．Ｓ．、Ｌｅａｍｏｎ，Ｃ．Ｐ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００７年，４，６９５〜７０６頁 （２７）Ｒａｄｅｒ．Ｃ、Ｓｉｎｈａ，Ｓ．Ｃ．、Ｐｏｐｋｏｖ，Ｍ．、Ｌｅｒｎｅｒ，Ｒ．Ａ．、Ｂａｒｂａｓ，Ｃ．Ｆ． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００３年，１００，５３９６〜５４００頁 Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．、Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ．Ｍ．Ｄ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９９２年，１１４，５５４３〜５５４６頁 Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．、Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ．Ｍ．Ｄ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９９２年，１１４，２２４２〜２２４５頁 Ｌｉ，Ｊ．、Ｚａｃｈａｒｅｋ，Ｓ．、Ｃｈｅｎ，Ｘ．、Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｑ．、Ｚｈａｎｇ，Ｗ．、Ｊａｎｃｚｕｋ，Ａ．、Ｗａｎｇ，Ｐ．Ｇ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９年，７，１５４９〜１５５８頁 Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｖ．Ｍ．、Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｌ．Ｊ．、Ｅｓｔｒｏｆｆ．Ｌ．Ａ．、Ｍｅｔａｌｌｏ，Ｓ．Ｊ．、Ｉｓａａｃｓ，Ｊ．Ｍ．、Ｍｉｚｇｅｒｄ，Ｊ．Ｐ、Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ，Ｇ．Ｍ． Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００６年，２７，３６６３〜３６７４頁 （３２）Ｓｈｏｋａｔ，Ｋ．Ｍ．、Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｐ．Ｇ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９９１年，１１３，１８６１〜１８６２頁 Ｎａｉｃｋｅｒ，Ｋ．Ｐ．、Ｌｉ，Ｈ．、Ｈｅｒｅｄｉａ，Ａ．、Ｓｏｎｇ，Ｈ．、Ｗａｎｇ，Ｌ． Ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４年，２，６６０〜６６４頁 Ｐｅｒｄｏｍｏ，Ｍ．Ｆ．、Ｌｅｖｉ．Ｍ．、Ｉｌｂｅｒｇ，Ｍ．Ｓ．、Ｖａｈｌｎｅ，Ａ． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００８年，１０５，６頁 Ｓｈｏｋａｔ，Ｋ．Ｍ．、Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｐ．Ｇ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９９１年，１１３，１８６１〜１８６２頁 Ｎａｉｃｋｅｒ，Ｋ．Ｐ．、Ｌｉ，Ｈ．、Ｈｅｒｅｄｉａ，Ａ．、Ｓｏｎｇ，Ｈ．、Ｗａｎｇ，Ｌ． Ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４年，２，６６０〜６６４頁 Ｐｅｒｄｏｍｏ，Ｍ．Ｆ．、Ｌｅｖｉ．Ｍ．、Ｉｌｂｅｒｇ，Ｍ．Ｓ．、Ｖａｈｌｎｅ，Ａ． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００８年，１０５，６頁 Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．、Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ，Ｍ．Ｄ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９９２年，１１４，５５４３〜５５４６頁 Ｃｏｒｓｏｎ．Ｔ．Ｗ．、Ａｂｅｒｌｅ，Ｎ．、Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ． ＡＣＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００８年，３，６７７〜６９２頁 Ｋａｒｊａｌａｉｎｅｎ，Ｋ．、Ｍａｋｅｌａ．Ｏ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９７６年，６，８８〜９３頁 Ｆａｒａｈ，Ｆ．Ｓ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９７３年，２５，２１７〜２２６頁 Ｏｒｔｅｇａ，Ｅ．、Ｋｏｓｔｏｖｅｔｚｋｙ．Ｍ．、Ｌａｒｒａｌｄｅ，Ｃ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９８４年，２１，８８３〜８８８頁 Ｊｏｒｍａｌａｉｎｅｎ，Ｓ．、Ｍａｋｅｌａ．Ｏ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９７１年，１，４７１〜４７８頁

本発明は、以下の一般式によるＡＲＭ−ＨＩＩ（「Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＨＩＶ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ」（改良されたＨＩＶを標的にする抗体動員分子）化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物若しくは多形体に関する。

式中、

は、患者に存在する抗体に結合できるハプテン（好ましくはＤＮＰ基）を含んでいる抗体結合末端（部分）であり、

は、ＡＢＴをＲ^Yに化学結合するか、又はＲ^Yが結合される炭素原子で直接インドール部分に結合し、必要に応じてコネクターＣＴを含むリンカー分子であり、コネクターＣＴは化学結合であっても又はコネクター分子であってもよく、

は、芳香族又は複素環式芳香族基、好ましくは単環若しくは二環式の芳香族又は複素環式芳香族基であり、
Ｒ^Yは存在しないか、又は必要に応じて置換されているアリール若しくはヘテロアリール基、又はＯ、（ＣＨ₂）_j、ＮＲ¹、−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、−Ｓ（Ｏ）₂Ｏ、−ＯＳ（Ｏ）₂、若しくはＯＳ（Ｏ）₂Ｏであり（このアリール若しくはヘテロアリール基はまた、これら及び／又は他の基で置換されていてもよく、並びに／又はこれらの基のそれぞれはまた、アリール又はヘテロアリール基をインドール部分に連結してもよい）、
Ｘ₂は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、−（ＯＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＯＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）であり、
Ｘ₃は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、−（ＯＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＯＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、又は単環式アリール若しくはヘテロアリール基であり、それ自体が必要に応じて置換されており、
Ｒ¹は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、
Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり、
ｉは、０又は１、好ましくは１であり、
ｊは、１、２又は３であり、
ｋは、０、１、２又は３、好ましくは０、１又は２であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０〜３であり、
Ｙ₃は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、好ましくは平面外に又は平面内に配置され、好ましくはキラル炭素上の平面外に配置され、
Ｒ^Nは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、必要に応じて１つ若しくは２つのヒドロキシル基又は最大３個までのハロゲン基（好ましくはＦ）で置換されている。

本発明の他の好ましい態様では、本発明による化合物は、以下の化学構造で表されることができ、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物若しくは多形体であり得る。

式中、

は、以下の化学構造による単環式若しくは二環式のアリール又はヘテロアリール基であり、

式中、Ｗは、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）又は単環式のアリール又はヘテロアリール基であり、それ自体が必要に応じて置換されており（特に必要に応じて置換されたベンゾイル又はベンジル基）、
Ｗ’は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）又はハロゲン（好ましくはＦ若しくはＣｌ）であり、

は、以下の化学構造による基であり、

式中、Ｗ²は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、又はハロゲン（好ましくはＦ若しくはＣｌ）であり、
Ｘは、化学結合又は基−（ＣＨ₂）_nＮＨ−、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_nＯ−、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_nＳ−、−（ＣＨ₂）_nＳ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_nＳＯ₂−又は（ＣＨ₂）_nＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、これが、

を、リンカーに連結しており、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、ここでＲは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、
Ｘ₂は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＯＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＯＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、又は−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂であり、
Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり、
Ｙ₃は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり（好ましくは平面の外側に又は平面内に、好ましくはキラル炭素上の平面の外側に配置されており）、かつ
Ｒ^Nは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、これが１つ若しくは２つのヒドロキシル基又は最大３個までのハロゲン基（好ましくはＦ）で必要に応じて置換されており、
ｉは、０又は１、好ましくは１であり、
ｍは、１、２、３、４又は５、好ましくは１、２又は３、さらに好ましくは１であり、
それぞれのｎは、独立して０、１、２、３、４、５又は６、好ましくは０、１、２又は３である。

本発明での使用のための好ましい二官能性化合物としては、Ｒ^Yは、本明細書において他に記載されるように必要に応じて置換されるアリール又はヘテロアリール、好ましくは、必要に応じて置換されるフェニル（特に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシル、メチルアルコール）、ナフチル、ピリジル（２−、３−又は４−ピリジル基）、チアゾリル（２−、４−又は５−チアゾール）、イソチアゾリル、オキサゾリル（２−、４−又は５−オキサゾール）、イソオキサゾリル、フラニル（２−又は３−フラン）又はチオフェニル（２−又は３−チオフェン）である化合物が挙げられる。このＲ^Y基は、好ましくは−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ−又はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−基で置換され、これがＲ^Y基（好ましくは、アリール又はヘテロアリール基）をリンカー基に連結する。Ｒ^Nは、好ましくはＨであり、Ｘ₂は、好ましくはＨ又はＯＣＨ₃であり、Ｘ₃は、好ましくはＨ、ＯＣＨ₃又はＣＨ₃であり、Ｙ₃は、Ｈ又はＣＨ₃（ラセミ体又は鏡像異性体）であり、ｉは、好ましくは１である。又は、この二官能性化合物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物若しくは多形体である。好ましいアリール１基としては、本明細書において下の表１にある基が挙げられ、これにはフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−トルイル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−イロプロピルフェニル、ナフチル（好ましくは１−又は２−）、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フェノール、３，５−ジヒドロキシルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ヒドロキシメチルフェニル、又は２−、３−若しくは４−ピリジル基が含まれる。

本発明による化合物での使用のための好ましい基

は、以下の化学構造（これは、コネクタートリアゾール分子を含む）によって表され得る。

式中、それぞれのｎは、独立して０、１、２、３、４、５又は６、好ましくは０、１、２又は３である。

用いられ得る他のリンカー及びＡＢＴ基は、明細書において上述され、さらに実施例に記載される。

本発明の追加の態様では、医薬組成物は、有効量の上記のような二官能性化合物を、必要に応じて、かつ好ましくは、薬学的に許容される担体、添加物又は賦形剤と組み合わせて含む。別の態様では、併用の医薬組成物は、有効量の本明細書に記載されるような二官能性化合物を、ＨＩＶを治療するために用いられる少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて含む。

本発明のさらなる態様では、本発明による化合物は、患者におけるＨＩＶ感染又はＨＩＶの二次的影響（ＨＩＶ感染に続発するＡＩＤＳ、ＡＲＣ及び関連する病態又は病状など）を治療するために、及び／又はそれらの可能性を低減するために使用される。ＨＩＶ感染又はＨＩＶ癌の二次的影響を治療する方法及び／又はそれらの可能性を低減する方法は、有効量の本明細書において他に記載されるような二官能性化合物を、薬学的に許容される担体、添加物又は賦形剤と組み合わせて、必要に応じてＨＩＶ感染又はその二次的病態若しくは影響の１つ以上の治療、及び／又はそれらの低減に有効な少なくとも１つの追加の薬剤をさらに組み合わせて、必要とする患者に投与することを含む。

本発明はまた、ＨＩＶに感染したＣＤ４細胞（ＨＩＶ＋ＣＤ４細胞）の破壊が、潜伏期のＨＩＶ感染が活性になることを阻害するのに有用であり得る事実に関係する。本発明のこの態様では、ＨＩＶ陽性患者におけるＨＩＶ＋ＣＤ４細胞の破壊が、ＨＩＶ感染を阻害し若しくは完全に根絶し、及び／又はＨＩＶ陽性の患者におけるＨＩＶの発現若しくは再発の可能性を低減するために使用されることができる。

本発明はまた、本明細書において他に記載されるような二官能性化合物の有効量を、ＨＩＶに感染した患者に投与することを含む、患者においてＨＩＶに結合してＨＩＶを排除するための方法に関する。

従って、本発明は、ＨＩＶの治療において上記で特定された二官能性の構造によって作用することができる、独自な非ペプチドの二官能性分子を提供する。

ウイルスは、細胞膜レセプター上における極めて特異的な部位で結合することによって細胞及び組織の向性を発揮するという認識は、過去において、細胞膜のウイルスレセプター部位で結合し、それによりこれらの細胞に対する特定のウイルスの結合を妨げる薬剤を探すことを研究者に促した。

具体的には、ＨＩＶは、Ｔリンパ球及びマクロファージなどのＨＩＶ感染しやすい種々の細胞に存在する、ＣＤ４又はＴ４レセプターとして知られる表面分子に結合することが示された。この結合は、ＨＩＶエンベロープタンパク質ｇｐ１２０を介して生じる。

本発明の目的は、ｇｐ１２０エンベロープタンパク質に結合するための第一の末端を有する二官能性分子を結合することによって、ＡＩＤＳの症状を緩和するように作用する二官能性化合物を提供することであり、この二官能性分子は、身体全体にわたって既に循環している抗体を誘引する第二の抗体動員末端を有し、抗ＤＮＰ抗体とｇｐ１２０及び／又はｇｐ１２０発現細胞との間で三重複合体を形成し、この抗体は、二官能性分子によって捕えられたＨＩＶを攻撃する。これらの二官能性（この用語はまた、多機能性も含む）分子は、本明細書では総称的に、「改良されたＨＩＶを標的にする抗体動員分子」（Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＨＩＶ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ）又は「ＡＲＭ−ＨＩＩ」と呼ばれる。

本発明のＡＲＭ−ＨＩＩ分子は、少なくとも１つのリンカー及びコネクター分子によって接続される、少なくとも１つの病原体結合末端（ＰＢＴ）及び少なくとも１つの抗体動員末端（ＡＢＴ）を有するという点で「二官能性」である。ＰＢＴは、ＨＩＶ糖タンパク質ｇｐ１２０（ウイルス膜上のｇｐ１２０及び感染細胞上に提示されるｇｐ１２０）に結合するように設計される。ＡＢＴは、本発明による二官能性化合物の結合部位について、抗体を結合し及び／又は動員するように設計される。

本発明の一実施形態では、ヒト血流中に高濃度で存在する抗体の集団（「内因性抗体」）である抗ハプテン（例えば、抗ジニトロフェニル又は抗ＤＮＰ）抗体の集団を、ＨＩＶｇｐ１２０Ｅｎｖ遺伝子産物に対して再指向可能である二官能性ＡＲＭ−ＨＩ分子が記載される。ｇｐ１２０と膜結合ｇｐ４１との間の複合体であるＥｎｖ糖タンパク質は、ＨＩＶウイルスの表面上及びウイルス感染細胞（特にＣＤ４細胞）上の両方で発現される（Ｍｉｒａｎｄａ．Ｌ．Ｒ．、Ｓｃｈａｅｆｅｒ，Ｂ．Ｃ．、Ｋｕｐｆｅｒ．Ａ．、Ｈｕ，Ｚ．Ｘ．、Ｆｒａｎｚｕｓｏｆｆ，Ａ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ，２００２年，９９，８０３１〜８０３６頁）。Ｅｎｖのｇｐ１２０成分は、タンパク質ＣＤ４と結合することによって、ヒト細胞へのウイルス進入における最初の段階を達成する。

本発明によれば、三重複合体は、抗ハプテン（例えば、ＤＮＰ又は他のハプテン）抗体と、ＡＲＭ−ＨＩと、Ｅｎｖ発現細胞との間で形成され、これがこの細胞の補体依存性の破壊を実現する。さらに、ＡＲＭ−ＨＩは、ＣＤ４と競合してｇｐ１２０に結合するので、これはまた、ヒトＴ細胞への生きたＨＩＶの進入を阻害する。従って、ＡＲＭ−ＨＩは、複数の補完機構を通じてＨＩＶの生存を妨害する能力を有し、また予防法としても機能し得る。

本発明のＡＲＭ−ＨＩＩ化合物は、免疫認識及び除去のためにＥｎｖ発現細胞を標的にすると同時にウイルス進入を阻害する、分子機構を相互に補強することによってウイルスのライフサイクルを標的にするための、ペプチド及び／又はタンパク質ベースでない、分子ベースの抗ＨＩＶ方策であるという点で独特である。一般的に、ＡＲＭ−ＨＩＩ分子は、免疫原性の傾向が低く、代謝安定性が高く、すぐに大規模生産ができ、かつ比較的低コストであるので、治療法の観点からタンパク質を超える確かな利点を有する。ＡＲＭ−ＨＩＩのような分子ベースの抗体動員療法は、ＨＩＶに利用可能な治療法を上回る追加の利点を有する。例えば、ＨＩＶ感染した細胞及びウイルス粒子を、抗原提示細胞上のＦｃγレセプターに指向することは、ＭＨＣタンパク質上のウイルス抗原の提示を増強し、かつ長期間の抗ＨＩＶ免疫に寄与する（Ｌｕ，Ｙ．、Ｙｏｕ，Ｆ．、Ｖｌａｈｏｖ，Ｉ．、Ｗｅｓｔｒｉｃｋ．Ｅ．、Ｆａｎ，Ｍ．、Ｌｏｗ，Ｐ．Ｓ．、Ｌｅａｍｏｎ，Ｃ．Ｐ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．２００７年，４，６９５〜７０６頁，Ｒａｗｏｏｌ，Ｄ．Ｂ．、Ｂｉｔｓａｋｔｓｉｓ，Ｃ、Ｌｉ，Ｙ．、Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｄ．Ｒ．，Ｌｉｎ，Ｙ．、Ｋｕｒｋｕｒｅ，Ｎ．Ｙ．、Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｄ．Ｗ．、Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００８年，１８０，５５４８−５５５７頁を参照）。重要なことに、非特異的な細胞毒性は、本発明のＡＲＭ−ＨＩ分子に応答したＭＴ−２又はＣＨＯ細胞株のいずれでも観察されず、このことは、それによる治療で重篤な副作用が生じる可能性を限定する。

さらに、抗ハプテン（抗ＤＮＰ）抗体は既にヒト血流に存在するので、ＡＲＭ−ＨＩ活性には事前のワクチン接種が必要ない。また、二官能性分子標的剤の抗体への結合は、それらの血漿中の半減期を長くするはずであり、それによってそれらの抗体の有効性が増大する（Ｒａｄｅｒ．Ｃ、Ｓｉｎｈａ，Ｓ．Ｃ、Ｐｏｐｋｏｖ，Ｍ．、Ｌｅｒｎｅｒ，Ｒ．Ａ．、Ｂａｒｂａｓ，Ｃ．Ｆ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００３年，１００，５３９６〜５４００頁を参照）。

ＡＲＭ−ＨＩ、ｇｐ１２０及び抗ＤＮＰ抗体の間での相互作用に影響を与える分子詳細の解明によって、最適化の労力が補助され、またＨＩＶ感染のより複雑な生物学的モデルにおけるこの方策の評価が補助される。

上記のように、本発明は「二官能性」分子に関し、この本発明の分子は、それらがリンカーによって接続される病原体結合末端（ＰＢＴ）及び抗体動員末端（ＡＢＴ）を有するという点で「二官能性」である。ＰＢＴは、ＨＩＶ糖タンパク質ｇｐ１２０（ウイルス膜上のｇｐ１２０及び感染した細胞上に提示されるｇｐ１２０）に結合するように設計される。ＡＢＴは、抗体に結合し、それにより内因性抗体を病原体に再指向し、したがって免疫反応を病原体に再指向するように設計されている。これらの分子、抗体及び標的病原体の間での三重複合体の形成は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を含む種々の機構を通じて標的とされた細胞傷害をもたらす。

本発明は、標的細胞へのＨＩＶ進入を阻害することができ、同時にまたＨＩＶ又はＨＩＶ感染細胞を攻撃するための抗体を動員する、薬学的に許容される担体内に上記の二官能性分子を含む医薬組成物に関する。従って、本発明のある態様として、本発明者は、ヒトでの使用又は獣医薬に適した、薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて本発明の二官能性分子化合物を含んだ医薬組成物を提供する。このような組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体又は賦形剤と混合する従来の方式における使用のために提供されることができる。この組成物は必要に応じて、１つ以上の他の治療剤（必要に応じて、異なる抗ウイルス剤であってもよい）をさらに含んでもよい。

本発明による二官能性分子化合物は、本明細書において他に記載されるように、特に経口、口腔内、経鼻、非経口、局所又は直腸投与用に処方されることができる。

具体的には、本発明による二官能性化合物は、注射用又は注入用に処方されることができ、さらに追加の防腐剤を含んだアンプル中の単位剤形又は複数回投与の容器で提供されることができる。この組成物は、油状又は水性のビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態であってもよいし、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような調合剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、例えば滅菌発熱性物質除去蒸留水などの適切なビヒクルを用いて組成するために、粉末形状であってもよい。

本発明による医薬組成物はまた、抗菌剤又は防腐剤のような他の活性成分を含むことができる。

この組成物は、０．００１〜９９％の活性物質を含むことができる。

本発明はさらに、本発明の二官能性分子化合物を、薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせる工程を含む、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。

注射又は注入による投与のための開示された医薬組成物の投薬量及び所望の薬物濃度は、当業者によって理解されるように、特定の使用、患者の状態、年齢、薬物耐性などに依存して変化し得る。したがって、適切な投薬量及び／又は投与経路の決定は、十分に当業者の技術の範囲内であり、この化合物は、ヒトの治療における投与のための過度の実験なしに、例えば標準的及び周知の用量応答プロトコールを用いて、確実に処方され得る。

単一の剤形を生成するために担体物質と組み合され得る本発明の医薬組成物中の化合物の量は、治療される宿主及び疾患、特定の投与方式に依存して変化する。好ましくは、この組成物は、約０．０５ミリグラム〜約７５０ミリグラム以上、より好ましくは約１ミリグラム〜約６００ミリグラム、さらにより好ましくは約１０ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を、単独で、あるいはＨＩＶ感染又はその二次的影響若しくは病態を治療するために使用されることができる少なくとも１つの他のＡＲＭ−ＨＩ化合物と組み合わせて含むように調合されるべきである。

図１は、ｇｐ１２０と抗体との間で三重複合体を形成した二官能性のＡＲＭ−ＨＩ化合物の効果を示す。 図２は、本発明の二官能性分子によって示される作用の二元的な機序を示す。 図３は、本出願の実施例で示される、化合物２の合成を提供するスキーム１を示す。 図４は、本出願の実施例に示される、化合物９の合成を提供するスキーム２を示す。 図５は、本発明による類似の化合物への一般的な合成経路を提供するスキーム３を示す。 図６は、ウイルス阻害検査で試験され４つの化合物を示し、これらは、図６にも示される本発明による二官能性化合物（Ｃ５−フラン）の同じ検査での阻害と比較された。

本発明を説明するために、以下の用語が用いられる。ある用語が本明細書において特に規定されていない場合には、文脈においてその用語を本発明の説明での使用に適用した際に、当業者によって技術分野で認識される意味が与えられる。

ある範囲の値が示される場合、その状況が他を明確に示すのでない限り（例えば、多数の炭素原子を含むある基の場合、その範囲内に含まれるそれぞれの炭素原子数が与えられる）、その範囲の上限と下限の間にある下限の単位の１０分の１までの値、及びいずれかの他の言及された範囲における言及された値又はその間の値は、本発明の範囲内に含まれることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立してより小さい範囲に含まれることができ、これもまた本発明の範囲内に含まれ、定められた範囲においていずれかの特に除外される限界が付される。定められた範囲がこの限界の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれか又は両方を除外した範囲もまた本発明に含まれる。

「化合物」の用語は、本明細書で用いられる場合、別段示さない限り、本明細書に開示されるいずれかの特定の化合物を指し、これにはその互変異性体、位置異性体、幾何異性体、そして当てはまる場合には光学異性体（鏡像異性体）を含み、並びにその薬学的に許容される塩及び誘導体（プロドラッグを含む）を含む。文脈にけるその使用の範囲内で、化合物の用語は一般に単一の化合物を指すが、立体異性体、位置異性体及び／又は光学異性体（ラセミ混合物を含む）並びに開示された化合物の特定の鏡像異性体又は鏡像異性体を多く含む混合物などの他の化合物を含んでもよい。この用語はまた、文脈において、活性部位への化合物の投与及び送達を容易にするために改変された化合物のプロドラッグ型も指す。本発明の化合物の記載において、多数の置換基、リンカー及びコネクター分子、並びに特にそれに関連する変数が記載されることに注意されたい。本明細書に記載される分子は、後で全体的に記載されるように安定な化合物であることが当業者には理解される。

「アルキル」とは、炭素及び水素を含む完全に飽和された一価のラジカルを指し、これは環状、分岐又は直鎖であり得る。アルキル基の例は特に、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イロプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル及びシクロヘキシルである。好ましいアルキル基は、Ｃ₁−Ｃ₆又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基である。

「アリール」又は「芳香族」とは、文脈において、置換された（本明細書において他に記載するような）又は非置換の一価の芳香族ラジカルであって、単環（例えば、ベンゼン又はフェニル）又は縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど）を有し、この環（１つ又は複数）上のいずれかの利用可能な安定な位置で本発明による化合物に結合されることができ、あるいはその他に提示した化学構造で示されるものを指す。アリール基の他の例としては、文脈において、複素環式の芳香族環系「ヘテロアリール」基であって、この環（単環式）に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を有するもの、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール、又は縮合環系、例えばインドール、キノリンなどを特に挙げることが可能であり、これらは必要に応じて上記のように置換されてもよい。とりわけ言及され得るヘテロアリール基としては、窒素含有ヘテロアリール基、例えば、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、及びピリドピリミジン；チオフェン及びベンゾチオフェンなどの含硫黄芳香族複素環；フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン及びイソベンゾフランなどの含酸素芳香族複素環；並びに窒素、硫黄及び酸素の中から選択される２つ以上のヘテロ原子を含んでいる芳香族複素環、例えばチアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン及びオキサゾールを特に挙げることができる。

本発明による別のアリール及びヘテロアリール基としては、好ましくは、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル（２−、３−又は４−ピリジル基）、チアゾリル（２−、４−又は５−チアゾール）、イソチアゾリル、オキサゾリル（２−、４−又は５−オキサゾール）、イソオキサゾリル、フラニル（２−又は３−フラン）又はチオフェニル（２−又は３−チオフェン）が挙げられる。単環式及び二環式のアリール及びヘテロアリール基は、本明細書において他に記載されるとおりである。

別の実施形態では、好ましいヘテロアリール基は、以下の化学構造による５員又は６員のアリール又はヘテロアリール基である。

式中、Ｗは、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）又は単環式のアリール若しくはヘテロアリール基であり、それ自体が必要に応じて置換されており（特に、必要に応じて置換されたベンゾイル又はベンジル基）、
Ｗ’は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）又はハロゲン（好ましくはＦ若しくはＣｌ）であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、ここでＲは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基である。

さらに他の実施形態では、好ましいアリール又はヘテロアリール基としては、以下の化学構造による、置換された基が挙げられる。

式中、Ｗ²は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、又はハロゲン（好ましくはＦ若しくはＣｌ）であり、
Ｘは、基−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−（ＣＨ₂）_m−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ₂−又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、ここでＲは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基である。

「置換され」という用語は、文脈内において、ある炭素（又は窒素）位置で置換されたヒドロキシル、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ₂）、ハロゲン（好ましくは、特にアルキル上、特にメチル基上の１、２又は３ハロゲンであり、例えばトリフルオロメチル）、アルキル基（好ましくはＣ₁−Ｃ₁₀、さらに好ましくはＣ₁−Ｃ₆）、アリール（特にフェニル及び置換フェニル、例えばベンジル又はベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はアリール、例えばフェニル及び置換フェニル）、エステル（好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はアリール）、例えばアルキレンエステル（結合は、エステル官能基よりはアルキレン基上であり、それは好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はアリール基で置換されている）であり、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はアリール、ハロゲン（好ましくはＦ若しくはＣｌ）、ニトロ又はアミン（例えば５員又は６員の環状アルキレンアミン、さらにはＣ₁−Ｃ₆アルキルアミン又はＣ₁−Ｃ₆ジアルキルアミンであり、アルキル基が１つ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、アミド（好ましくは１つ若しくは２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基（１つ若しくは２つのＣ₁−Ｃ₆アルキル基で置換されているカルボキサミドを含む）で置換されたアミド）、アルカノール（好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はアリール）、又はアルカン酸（好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はアリール）を意味するものとする。「置換され」という用語はまた、その使用の文脈内において、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、ケト、カルボキシ、エステル、ケト、ニトロ、シアノ及びアミン（特に、モノ−又はジ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル置換のアミンを含み、１つ又は２つのヒドロキシル基で必要に応じて置換されていてもよい）を意味するものとする。特定の実施形態では、好ましい置換基としては、例えば−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−（ＣＨ₂）_m−（ｍ及びｎは、本明細書において他に記載されるように少なくとも１である）、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂若しくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＯＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＯＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＯＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）が、この置換基の使用の文脈に応じて挙げられる。

本発明による化合物中のいかなる置換可能な位置も、本発明では置換されてよいが、３以下、さらに好ましくは２以下の置換基（場合によっては、１のみ又は置換基なし）が環に存在する。好ましくは、「非置換（の）」という用語は、１つ以上のＨ原子で置換されていることを意味する。

用語「患者」又は「対象」は、本明細書全体にわたって文脈内において、本発明による組成物を用いる予防的な治療（予防法）を含む治療が施される動物、一般には哺乳動物及び好ましくはヒトを記載するために用いられる。ヒト患者、又はヒト男性患者といった特定の性別の患者のように、特定の動物に特異な感染、病態又は疾患状態の治療については、患者という用語は、その特定の動物を指す。本発明による化合物は、ＨＩＶ感染の治療及び／若しくはその可能性の低減、又は特にＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣを含むＨＩＶ感染の二次的影響の治療及び／又はその可能性の低減のために有用である。

用語「有効」は、別段示さない限り、本明細書において他に記載されるように、その結果が対象において毒物の影響の阻害に関連するのか又は毒物に影響を受けた二次的な病態、疾患状態若しくは顕在化についての対象の治療に関連するのかを問わず、文脈において意図される結果を生じるか又はもたらすある化合物又は組成物の量を記載するために、本明細書において使用される。この用語は、本出願において他に記載される、全ての他の有効（な）量又は有効（な）濃度の用語（「治療上有効な」という用語を含め）を包含する。

本明細書において用いる場合、「治療する」（treat）、「治療する」（treating）及び「治療」（treatment）の用語は、ＨＩＶ感染の危険があるか又はＨＩＶ感染している患者に利益を提供するいずれかの行為を指し、特にＨＩＶの力価又はＨＩＶの少なくとも１つの症状の軽減若しくは抑制によるその病態の改善、疾患の進行の予防又は遅延、ＡＩＤＳ又はＡＲＣなどのＨＩＶに続発する病態又は病状の発現の予防又は遅延を含む。治療とは、本明細書において用いる場合、予防的治療及び治癒的治療の両方を包含する。用語「予防的」は、本明細書において用いる場合、本明細書において上記で別に記載されたように、ＨＩＶ治療の文脈において、発現の可能性又は発現の重篤度を低減することを意味する。

用語「ヒト免疫不全ウイルス」又は「ＨＩＶ」は、ヒト免疫不全ウイルス１及び２（ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２）であって、本発明による１つ以上の方法を用いてその増殖若しくは複製が阻害され得るか、又はその疾患状態が治療され得るウイルスを記載するために用られる。本発明によって治療され得るウイルスとしては、例えばヒト免疫不全ウイルス１及び２（ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２）が特に挙げられる。ＨＩＶという用語は、ＨＩＶの変異株を含み、これは１つ以上の臨床上承認された抗ＨＩＶ剤に対して耐性となるように変異したＨＩＶウイルスの「薬物耐性」又は「多剤耐性」株を含み、具体的には、１つ以上のＮＴＲＩ化合物及び／又はＮＮＲＴＩ化合物に耐性のＨＩＶ株を含む。本発明による化合物を用いて有効に治療され得る例示のＨＩＶ薬物耐性株としては、特に次のものが挙げられる（それらの逆転写酵素又はＲＴ変異によって規定される）−とりわけＸＸＢＲＵ、K６５R、Y１１５F、F１１６Y、Q１５１M、M１８４V、L７４V、Ｖ７５Ｔ、４ＸＺＴ、Ｔ２１５Ｙ、Ｋ１０３Ｎ、Ｔ２１５Ｙ／Ｍ１８４Ｖ、５７０５−７２、４８８−１０１、Ｃ９１０−６、ＬＡ１Ｍ１８４Ｖ、Ｇ９１０−６ Ｌ１００Ｉ、Ｋ１０１Ｅ、Ｋ１０３Ｎ、Ｖ１０６Ａ、Ｄ１１０Ｅ、Ｖ１７９Ｄ、Ｙ１８１Ｃ、Ｄ１８５Ｅ、Ｄ１８６Ｅ、Ｙ１８８Ｈ、Ｇ１９０Ｅ、Ｅ１３８Ｋ、Ｍ４１Ｌ、Ｄ６７Ｎ、Ｋ７０Ｒ、Ｔ２１５Ｙ／Ｆ、Ｋ２１９Ｑ／Ｅ、Ｙ１８１Ｃ、Ｋ１０３Ｎ、Ｌ１００Ｉ、Ｙ１８８Ｃ／Ｈであり、特にＨＩＶ−１分離株ＪＲ−ＦＬ、ＡＤＡ、ＨＸＢｃ２、ＳＦ１６２及びＢａＬが挙げられる。

「ＡＲＣ」及び「ＡＩＤＳ」という用語は、ヒト免疫不全ウイルスによって生じる免疫系の症候群を指し、これは特定の疾患に対する感受性、及び正常な計数に比較して減少されたＴ細胞数によって特徴付けられる。ＨＩＶは、疾患の重篤度に伴って、カテゴリー１（無症候性ＨＩＶ疾患）からカテゴリー２（ＡＲＣ）、カテゴリー３（ＡＩＤＳ）へと進行する。

カテゴリー１のＨＩＶ感染は、ＨＩＶ陽性で無症候性（症状なし）であり、かつ有するＣＤ４細胞が５００を下回ったことがない患者又は対象によって特徴付けられる。患者がカテゴリー２（ＡＲＣ）又は３（ＡＩＤＳ）について列挙されるＡＩＤＳ指標疾患のいずれかを有していたならば、その患者はカテゴリー１ではない。患者のＴ細胞数が５００未満に低下したことがある場合、その患者は、カテゴリー２（ＡＲＣ）又はカテゴリー３（ＡＩＤＳ）のいずれかと考えられる。

カテゴリー２（ＡＲＣ）の感染は、以下の基準で特徴付けられる。患者のＴ細胞は、５００未満に低下したことがあるが２００未満となったことはなく、かつその患者は、カテゴリー３の疾患（以下に示される）のいずれにも該当したことがないが、以下の指標疾患の少なくとも１つを有している。
細菌性血管腫症
カンジダ症、中咽頭（鵞口瘡）
カンジダ症、外陰膣；持続性、頻発、又は治療に対する反応に乏しい
子宮頸部形成異常（中度又は重度）／子宮頸上皮内癌
全身症状、例えば１ヶ月以上継続する発熱（３８．５Ｃ）又は下痢
毛髪状白斑、口腔
帯状ヘルペス（帯状疱疹）、少なくとも２つの個別の症状の発現又は１より多い皮節を伴う
ヘルペス・ゾスター（帯状疱疹）（少なくとも２回の別個のエピソード又は２つ以上の皮節に関与する）
特発性血小板減少性紫斑病
リステリア症
骨盤内炎症性疾患、特に、卵管卵巣膿瘍によって合併された場合
末梢神経障害

米国政府によれば、カテゴリー２のＡＲＣでは、免疫系はいくらかの損傷の徴候を示すが、命にかかわるものではない。

カテゴリー３（ＡＩＤＳ）の感染は、以下の基準によって特徴付けられる。
Ｔ細胞が２００未満に低下したことがあるか、又は患者が、以下の指標疾患のうちの少なくとも１つを有している。
脳トキソプラズマ症
気管支、気管又は肺のカンジダ症
カンジダ症、食道
子宮頸癌、侵潤性^**
コクシジオイデス症、播種性又は肺外
クリプトコッカス症、肺外
クリプトスポリジウム症、慢性腸管（１ヶ月を超える期間）
サイトメガロウイルス症（肝臓、脾臓、又はリンパ節以外）
サイトメガロウイルス網膜炎（失明を伴う）
脳症、ＨＩＶ関連
単純ヘルペス：慢性潰瘍（１ヶ月を超える期間）；又は気管支炎、肺炎、又は食道炎
ヒストプラズマ症、播種性又は肺外
イソスポーラ症、慢性腸管（１ヶ月を超える期間）
カポジ肉腫
リンパ腫、バーキット（又は同義語）
リンパ腫、免疫芽球性（又は同義語）
リンパ腫、主に脳
マイコバクテリウム アビウム複合体又はマイコバクテリウム カンサシ、播種性又は肺外
結核菌、部位を問わない（肺^**又は肺外）
マイコバクテリウム、他の種又は未特定の種、播種性又は肺外
ニューモシスチス カリニ肺炎
肺炎、反復性
進行性多巣性白質脳症
サルモネラ敗血症、反復性
ＨＩＶによる消耗症候群

用語「同時投与」又は「併用療法」は、２種以上の化合物それぞれの有効量又は有効濃度が所定の時点で患者に見られることができるように、同時に少なくとも２種の化合物又は組成物が患者に投与されることを意味する。本発明による化合物は、同時に患者に同時投与されてもよいが、その用語は、同時投与される化合物又は組成物の有効濃度が所定の時点で対象に見られるという条件で、同時又は異なる時間での２種以上の薬剤の投与の両方を包含する。本発明の特定の好ましい態様では、上記の１つ以上の二機能性のＡＲＭ−ＨＩ化合物は、ＨＩＶ感染の治療のための混合薬中において、本明細書において他に記載されるような少なくとも１つの追加の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて同時投与される。本発明の特に好ましい態様では、化合物の同時投与によって、治療での相乗的な抗ＨＩＶ活性がもたらされる。

「追加の抗ＨＩＶ剤」という用語は、ＨＩＶ患者の治療において本発明によるＡＲＭ−ＨＩ化合物とともに患者に同時投与され得る、これまでの抗ＨＩＶ剤（すなわち、本明細書において他に記載されるような非二官能性のＡＲＭ−ＨＩ化合物）を意味する。このような化合物としては、例えばヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬及び融合阻害薬などの薬剤が挙げられる。例示の化合物としては、例えばアンプレナビル、アバカビル、アセマンナン、アシクロビル、ＡＤ−４３９、ＡＤ−５１９、アデホビルジピボキシル、αインターフェロン、アンサマイシン、０９７、ＡＲ１７７、β−フルオロ−ｄｄＡ、ＢＭＳ−２３２６２３（ＣＧＰ−７３５４７）、ＢＭＳ−２３４４７５（ＣＧＰ−６１７５５）、ＣＩ−１０１２、シドフォビル、硫酸カードラン、サイトメガロウイルス免疫グロビン、ガンシクロビル、ジデオキシイノシン、ＤＭＰ−４５０、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、ＥＬ１０、ファムシクロビル、ＦＴＣ、ＧＳ８４０、ＨＢＹ０９７、ヒペリシン、組み換えヒトインターフェロンβ、インターフェロンα−ｎ３、インジナビル、ＩＳＩＳ−２９２２、ＫＮＩ−２７２、ラミブジン（３ＴＣ）、ロブカビル、ネルフィナビル、ネビラピン、ノバプレン、ペプチドＴオクタペプチド配列、ホスホノギ酸トリナトリウム、ＰＮＵ−１４０６９０、プロブコール、ＲＢＣ−ＣＤ４、リトナビル、サキナビル、バラシクロビル、ビラゾールリバビリン、ＶＸ−４７８、ザルシタビン、ジドブジン（ＡＺＴ）、テノホビルジソプロキシルフマレート塩、コンビビル、アバカビルコハク酸塩、Ｔ−２０、ＡＳ−１０１、ブロピリミン、ＣＬ２４６、ＥＬ１０、ＦＰ−２１３９９、γインターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＨＩＶコア粒子免疫刺激剤、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、静脈内免疫グロブリン、ＩＭＲＥＧ−１、ＩＭＲＥＧ−２、イムチオールジエチルジチオカルバミン酸、α−２インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、ＭＴＰ−ＰＥ（ムラミル−トリペプチド）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、レムネ、ｒＣＤ４（組み換え可溶性ヒトＣＤ４−ＩｇＧ）、ｒＣＤ４−ＩｇＧハイブリッド、組み換え可溶性ヒトＣＤ４、インターフェロンα２ａ、ＳＫ＆Ｆ１−６５２８、可溶性Ｔ４、チモペンチン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＡＫ６０２、アロブジン、アムドキソビル、ＡＭＤ０７０、アタナザビル（レイアタッツ）、ＡＶＸ７５４（アプリシタビン）、ベビリマット、ＢＩ−２０１、ＢＭＳ−３７８８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢＭＳ−７０７０３５、Ｃ３１Ｇ、カルボポール９７４Ｐ、カラノリドＡ、カラギーナン、硫酸セルロース、シアノビリン−Ｎ、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン（ヴァイデックス）、エファビレンツ、エルブシタビン、エムトリシタビン、ホスアンプレナビル（レキシバ）、フォジブジンチドキシル、ＧＳ９１３７、ＧＳＫ−８７３、１４０（アプラビロク）、ＧＳＫ−３６４７３５、ＧＷ６４０３８５（ブレカナビル）、ＨＧ０００４、ＨＧＴＶ４３、ＩＮＣＢ９４７１、ＫＰ−１４６１、ロピナビル、ミフェプリストン（ＶＧＸ４１０）、ＭＫ−０５１８、ＰＰＬ−１００、ＰＲＯ１４０、ＰＲＯ５４２、ＰＲＯ２０００、ラシビル、ＳＣＨ−Ｄ（ビクリビロック）、ＳＰ０１Ａ、ＳＰＬ７０１３、ＴＡＫ−６５２、チプラナビル（アプティバス）、ＴＮＸ−３５５、ＴＭＣ１２５（エトラビリン）、ＵＣ−７８１、ＵＫ−４２７，８５７（マラビロク）、バルプロ酸、ＶＲＸ４９６、ザルシタビン、バルガンシクロビル、クリンダマイシンとプリマキン、フルコナゾール・パスチル、ニスタイン・パスチル、エフロルニチン、ペンタミジン、イセチオネート、トリメトプリム、トリメトプリム／サルファ、ピリトレキシム、イセチオン酸ペンタミジン、スピラマイシン、イントラコナゾール−Ｒ５１２１１、トリメトレキサート、ダウノルビシン、組み換えヒトエリスロポエチン、組み換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テストステロン、アルデスロイキン（プロロイキン）、アンホテリシンＢ、アジスロマイシン（ジスロマック）、カルシウムヒドロキシアパタイト、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンα、エトポシド、フルコナゾール、イソニアジド、イトラコナゾール（スポラノックス）、メゲストロール、パクリタキセル（タキソール）、ペグインターフェロンα−２、ポリ−Ｌ−乳酸（スカルプトラ）、リファブチン（マイコブチン）、リファンピン、ソマトロピン及びスルファメトキサゾール／トリメトプリムが挙げられる。本発明での使用のための好ましい抗ＨＩＶ化合物としては、例えば特に、３ＴＣ（ラミブジン）、ＡＺＴ（ジドブジン）、（−）−ＦＴＣ、ｄｄＩ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、アバカビル（ＡＢＣ）、テノホビル（ＰＭＰＡ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ（レバーセット）、Ｄ４Ｔ（スタブジン）、ラシビル、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ＦＤ４Ｃ、ＮＶＰ（ネビラピン）、ＤＬＶ（デラビルジン）、ＥＦＶ（エファビレンツ）、ＳＱＶＭ（メシル酸サキナビル）、ＲＴＶ（リトナビル）、ＩＤＶ（インジナビル）、ＳＱＶ（サキナビル）、ＮＦＶ（ネルフィナビル）、ＡＰＶ（アンプレナビル）、ＬＰＶ（ロピナビル）、Ｔ２０のような融合阻害薬、それらの融合物及び混合物が挙げられる。

用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書を通じて、非経口送達のための生理食塩水中又は患者の胃腸管の胃液中において化合物の溶解度を増大して化合物の溶解及び生物学的利用能を促進するために示される、本明細書の１つ以上の化合物の塩形態を記載するために使用される。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機又は有機の塩基及び酸に由来の塩などである。適切な塩としては、製剤の分野で周知の多くの酸の中でも特に、カリウム及びナトリウムのようなアルカリ金属由来の塩、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属由来の塩、及びアンモニウム塩が挙げられる。ナトリウム及びカリウム塩は、本発明による組成物を含むカルボン酸の中和塩として特に好ましい場合がある。「塩」という用語は、本発明による化合物の使用と合ったいずれかの塩を意味するものとする。この化合物が、ＨＩＶ感染の治療を含む薬学的な適応症で用いられる場合、用語「塩」は、薬剤としての化合物の使用と一致した、薬学的に許容される塩を意味するものとする。

「抗体結合末端部分」、「抗体結合末端」又は「抗体結合部分」という用語（本発明による化合物の一般式ではＡＢＴ）は、患者体内で抗体に結合し得る少なくとも１つの低分子又はハプテンを含む、本発明による二機能的なＡＲＭ−ＨＩ化合物のその部分を記載するために使用される。用語「ハプテン」は、単独では抗原性でないが、担体のタンパク質（アルブミンなど）のような別の分子と連結されたときに、又は本発明の場合では本発明の化合物中の抗体末端のような別の分子と連結されたときに抗原性である、低分子量の無機分子又は有機分子を記載するために使用される。そしてハプテン（一般には、担体に結合されるか又は担体と複合体化されたハプテン）に対するようにされた抗体は、ハプテン単独と反応する。なぜなら多くの場合、抗ハプテン（抗ＤＮＰ）抗体は、すでにヒト血流中に内因性抗体として存在するからであり、それらの抗体が、自然に内性のハプテン（既に患者に存在する）に向けられるようになるからであり、ＡＲＭ−ＨＩ活性には事前のワクチン接種は必要ない。

抗体結合末端は、本発明の化合物での治療開始前に患者に予め存在し、治療計画の一部として別にもたららされる（例えば、ワクチン接種によって、又は免疫原性を増強するための他の方法によって）必要のない内因性抗体と反応性である（結合する）ハプテンを含むことが好ましい。従って、下に示されるような、ジニトロ若しくはトリニトロフェニル基を含むハプテン、又はジガラクトースハプテン（Ｇａｌ−Ｇａｌ−Ｚ、好ましくはＧａｌ−Ｇａｌ−糖、好ましくはＧａｌ−Ｇａｌ−Ｇｌｕ）が好ましい。さらに、以下の一般構造による化合物が、本発明においてハプテンとして用いられてもよい。

式中、Ｘ”は、Ｏ、ＣＨ₂、ＮＲ¹、Ｓであり、
Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基、又はＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₃）基である。

さらに、以下の化学構造による部分もまた、本発明におけるハプテン（ＡＢＴ）として用いられてもよい。

式中、Ｘ^bは、化学結合、Ｏ、ＣＨ₂、ＮＲ¹又はＳである。

他のＡＢＴ部分としては、以下の構造が挙げられる。

上記のアミノ酸ＡＢＴ部分のそれぞれは、次のＡＢＴ部分を提供するために、本明細書において他に記載されるような、例えばＣＨ₂−、スルホキシド、スルホンなどのＸ基を通じて、ジニトロフェニル基でさらに置換されてもよい。

上記の構造では、分子のそれぞれにおいて（ＤＮＰアミンである第一のものを除いて）、ＤＮＰは、ＮＯ₂が連結される構造に対して連結され得る。

本発明における使用のためのジニトロ又はトリニトトフェニルハプテン（ＡＢＴ）部分（ジニトロフェニル又はＤＮＰハプテンが好ましい）は、次の式によって示されることができる。

式中、Ｙ’は、Ｈ又はＮＯ₂（好ましくはＨ）であり、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ₂、ＮＲ¹、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、−Ｓ（Ｏ）₂Ｏ、−ＯＳ（Ｏ）₂、又はＯＳ（Ｏ）₂Ｏであり、
Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基、又はＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₃）基である。

（Ｇａｌ−Ｇａｌ−Ｚ）ハプテンは、次の化学式によって示される。

式中、Ｘ’はＣＨ₂、Ｏ、Ｎ−Ｒ¹’又はＳ、好ましくはＯであり、
Ｒ¹’は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、
Ｚは、化学結合、単糖、二糖、オリゴ糖、糖タンパク質又は糖脂質であり、好ましくは糖類であり、さらに好ましくはアルドース及びケトースを含む単糖類及び本明細書に記載の二糖類などの二糖類から選択される糖類である。単糖アルドース類としては、アルドトリオース（特に、Ｄ−グリセルアルデヒド）、アルドテトロース類（特に、Ｄ−エリトロース及びＤ−トレオース）、アルドペントース（特に、Ｄ−リボース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−リキソース）、アルドヘキソース（特に、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトース及びＤ−タロース）などの単糖類が挙げられ、単糖ケトース類としては、ケトトリオース（特に、ジヒドロキシアセトン）、ケトテトロース（特に、Ｄ−エリトルロース）、ケトペントース（特に、Ｄ−リブロース及びＤ−キシルロース）、ケトヘキソース類（特に、Ｄ−プシコン、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ソルボース、Ｄ−タガトース）、特にガラクトースアミン、シアル酸、Ｎ−アセチルグルコサミンを含むアミノ糖類、及び特にスルホキノボースを含むスルホ糖類（ｓｕｌｆｏｓｕｇａｒｓ）などの単糖類が挙げられる。本発明での使用が分かっている例示の二糖類としては、スクロース（必要に応じてＮ−アセチル化されたグルコースを有してもよい）、ラクトース（必要に応じてＮ−アセチル化されたガラクトース及び／又はグルコースを有してもよい）、マルトース（必要に応じてＮ−アセチル化された１つ又は両方のグルコース残基を有してもよい）、トレハロース（必要に応じてＮ−アセチル化された１つ又は両方のグルコース残基を有してもよい）、セロビオース（必要に応じてＮ−アセチル化された１つ又は両方のグルコース残基を有してもよい）、コージビオース（必要に応じてＮ−アセチル化された１つ又は両方のグルコース残基を有してもよい）、ニゲロース（必要に応じてＮ−アセチル化された１つ又は両方のグルコース残基を有してもよい）、イソマルトース（必要に応じてＮ−アセチル化された１つ又は両方のグルコース残基を有してもよい）、β，β−トレハロース（必要に応じてＮ−アセチル化された１つ又は両方のグルコース残基を有してもよい）、ソホロース（必要に応じてＮ−アセチル化された１つ又は両方のグルコース残基を有してもよい）、ラミナリビオース（必要に応じてＮ−アセチル化された１つ又は両方のグルコース残基を有してもよい）、ゲンチオビオース（必要に応じてＮ−アセチル化された１つ又は両方のグルコース残基を有してもよい）、ツラノース（必要に応じてＮ−アセチル化されたグルコース残基を有してもよい）（必要に応じてＮ−アセチル化されたグルコース残基を有してもよい）、マルツロース（必要に応じてＮ−アセチル化されたグルコース残基を有してもよい）、パラチノース（必要に応じてＮ−アセチル化されたグルコース残基を有してもよい）、ゲンチオビルオース（必要に応じてＮ−アセチル化されたグルコース残基を有してもよい）、マンノビオース、メリビオース（必要に応じてＮ−アセチル化されたグルコース残基及び／又はガラクトース残基を有してもよい）、メリビウロース（必要に応じてＮ−アセチル化されたガラクトース残基を有してもよい）、ルチノース（必要に応じてＮ−アセチル化されたグルコース残基を有してもよい）、ルチヌロース及びキシロビオースが特に挙げられる。本発明でのＺとして使用のためのオリゴ糖類は、上記のようないずれかの糖の３つ以上（最大約１００個）の個々の糖（サッカライド）単位（すなわち、上記のいずれか１つ以上のサッカライド単位を、任意の順序で、特に上記のようなグルコース及び／又はガラクトース単位を含んで）を含むことができ、又は例えば大きさにおいて３〜約１０−１５の糖単位であるフルクト−オリゴ糖類、ガラクトオリゴ糖類及びマンナン−オリゴ糖類を含むことができる。本発明における使用のための糖タンパク質としては、例えばＮ−グリコシル化及びＯ−グリコシル化の糖タンパク質などであり、特にムチン類、コラーゲン類、トランスフェリング、セルロプラスミン、主要組織適合性複合体タンパク質（ＭＨＣ）、酵素類、レクチン類及びセレクチン類、カルネキシン、カルレティキュリン、並びにインテグリン糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩａが挙げられる。本発明における使用のための糖脂質としては、例えばグリセロ糖脂質（ガラクト脂質、スルホ脂質）、グリコスフィンゴ脂質などであり、グリコスフィンゴ脂質としては、特にセレブロシド、ガラクトセレブロシド、グルコセレブロシド（グルコビカラナテオエートを含む）、ガングリオシド、グロボシド、スルファチド、グリコホスフィンゴリピド及びグリコカリックスなどである。

好ましくは、Ｚは化学結合（Ｇａｌ−Ｇａｌの二糖を、リンカー又はコネクター分子に連結する）又はグルコース若しくはグルコサミン（特にＮ−アセチルグルコサミン）である。Ｚは、Ｇａｌ−Ｇａｌのガラクトース上のヒドロキシル基又はアミン基（好ましくはヒドロキシル基）を通じて、ガラクトース残基に連結されることに注意されたい。好ましいハプテンはＧａｌ−Ｇａｌ−Ｇｌｕであって、それは次の構造で表される。

式中、Ｘｓは、ＯＨ又はＮＨＡｃである。

他のＡＢＴ基としては、例えば以下の基が挙げられる。

式中、Ｘ_Rは、Ｏ又はＳであり、
Ｘ_Mは、Ｏ又はＳである。

カルボキシエチルリジンＡＢＴ部分では、窒素基のうちのいずれか１つ、２つ若しくは３つが、リンカーを通じて分子の残りの部分に連結されてもよく、又は残りの窒素基の１つ若しくは両方が、本明細書において他に記載されるように、Ｘ基を通じてジニトロフェニルで置換されてもよいことに注意されたい。

「病原体結合末端」又は「病原体結合性末端部分」（ＰＢＴ）という用語は、患者において、ＨＩＶウイルス上若しくはＨＩＶ（ＨＩＶ＋）に感染されているＣＤ４細胞の細胞表面上のｇｐ１２０エンベロープタンパク質に結合できる、特異的に結合することができる少なくとも１つの低分子若しくは部分を有する本発明による二官能性のＡＲＭ−ＨＩ化合物の部分を記載するために用いられる。

本発明における使用のためのＰＢＴ基（すなわち、下記の二官能性化合物中のリンカー及びＡＢＴに接続された化学部分）としては、次の化学構造を有する次の二官能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物若しくは多形体において見られる基が挙げられる。

式中、

は、患者に存在する抗体に結合できるハプテン（好ましくはＤＮＰ基）を含んでいる抗体結合末端（部分）であり、

は、ＡＢＴをＲ^Yに化学結合するか、又はＲ^Yが結合される炭素原子で直接インドール部分に結合し、必要に応じてコネクターＣＴを含むリンカー分子を含み、コネクターＣＴは化学結合であっても又はコネクター分子であってもよく、

は、芳香族又は複素環式芳香族基、好ましくは単環又は二環式の芳香族又は複素環式芳香族基であり、
Ｒ^Yは存在しないか、又は必要に応じて置換されているアリール若しくはヘテロアリール基、又はＯ、（ＣＨ₂）_j、ＮＲ¹、−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、−Ｓ（Ｏ）₂Ｏ、−ＯＳ（Ｏ）₂、又はＯＳ（Ｏ）₂Ｏであり、
Ｘ₂は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）であり、
Ｘ₃は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、又は単環式のアリール若しくはヘテロアリール基であり、それ自体が必要に応じて置換されており、
Ｒ¹は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、
Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり、
ｉは、０又は１、好ましくは１であり、
ｊは、１、２又は３であり、
ｋは、０、１、２又は３、好ましくは０、１又は２であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、好ましくは０〜３であり、
Ｙ₃は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり（好ましくは平面外に又は平面内に配置され、好ましくはキラル炭素上の平面外に配置され）、
Ｒ^Nは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、必要に応じて１つ若しくは２つのヒドロキシル基又は最大３個までのハロゲン基（好ましくはＦ）で置換されている。

本発明における使用のための好ましいＰＢＴ基としては、以下の化学式、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物若しくは多形体によるもの（すなわち、Ｘに接続されて、下記のリンカー及びＡＢＴに接続された化学部分）が挙げられる。

式中、

は、以下の化学構造による単環式若しくは二環式のアリール又はヘテロアリール基であり、

式中、Ｗは、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）又は単環式のアリール若しくはヘテロアリール基であって、それ自体が必要に応じて置換されており（特に必要に応じて置換されたベンゾイル又はベンジル基）であり、
Ｗ’は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）又はハロゲン（好ましくはＦ若しくはＣｌ）であり、

は、以下の化学構造による基であり、

式中、Ｗ²は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、又はハロゲン（好ましくはＦ若しくはＣｌ）であり、
Ｘは、基−（ＣＨ₂）_nＮＨ−、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_nＯ−、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_nＳ−、−（ＣＨ₂）_nＳ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_nＳＯ₂−又は（ＣＨ₂）_nＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、これが、

を、リンカーに連結しており、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、ここでＲは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、
Ｘ₂は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、又は−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂であり、
Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり、
Ｙ₃は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり（好ましくは平面の外側に又は平面内に、好ましくはキラル炭素上の平面の外側に配置されており）、
Ｒ^Nは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、これが１つ若しくは２つのヒドロキシル基又は最大３個までのハロゲン基（好ましくはＦ）で必要に応じて置換されており、
ｉは、０又は１、好ましくは１であり、
ｍは、１、２、３、４又は５、好ましくは１、２又は３、さらに好ましくは１であり、
それぞれのｎは、独立して０、１、２又は３である。

「リンカー」という用語は、抗体結合性末端（ＡＢＴ）部分を病原体結合性末端（ＣＢＴ）部分に接続する化学物質を指し、必要に応じて共有結合によりコネクター部分（ＣＴ）を通じて接続する。抗体結合部分（ＡＢＴ）及び病原体結合末端（ＰＢＴ）である、分子の２つの活性部分の間のリンカーは、長さ約５Å〜約５０Å以上、長さ約６Å〜約４５Å、長さ約７Å〜約４０Å、長さ約８Å〜約３５Å、長さ約９Å〜約３０Å、長さ約１０Å〜約２５Å、長さ約７Å〜約２０Å、長さ約５Å〜約１６Å、長さ約５Å〜約１５Å、長さ約６Å〜約１４Å、長さ約１０Å〜約２０Å、長さ約１１Å〜約２５Åなどにおよぶ。エチレングリコール単位を基に、４〜１４グリコール単位長であるリンカーが好ましい場合がある。本明細書において他で開示されるような長さを備えたリンカーを有することによって、ＡＢＴ部分及びＰＢＴ部分は、ＨＩＶエンベロープタンパク質ｇｐ１２０（ｇｐ１２０）に結合し、化合物に結合された内因性の抗体を、ウイルス及び／又は感染性細胞（例えばＨＩＶ感染したＣＤ４細胞）に誘引するという本発明による化合物の生物学的活性を、効果的に利用するように位置が定められてもよく、これによりそれらのウイルス及び／又は細胞が選択及び標的とされた死亡を生じる。リンカー成分の選択は、生体適合性、水性及び有機性の媒体における溶解度、並びに低い免疫原性／抗原性の実証された特性に基づく。多くのリンカーが、本明細書において他に記載されるように用いられてもよいが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）連結、ポリプロピレングリコール連結、又はポリエチレングリコール−コ−ポリプロピレンオリゴマーに基づくリンカー（最大で約１００単位、約１〜１００、約１〜７５、約１〜６０、約１〜５０、約１〜３５、約１〜２５、約１〜２０、約１〜１５、２〜１０、約４〜１２、約１〜８、１〜３、１〜４、２〜６、１〜５など）が、これらの分子の化学的及び生物学的な特徴のおかげで、リンカーとして好ましい場合がある。好ましくは、ポリエチレン（ＰＥＧ）連結の使用である。別の好ましいリンカーとしては、例えば下記のポリプロリンリンカー及び／又はコラーゲンリンカーなどである（ｎは、約１〜１００、約１〜７５、約１〜６０、約１〜５０、約１〜４５、約１〜３５、約１〜２５、約１〜２０、約１〜１５、２〜１０、約４〜１２、約５〜１０、約４〜６、約１〜８、約１〜６、約１〜５、約１〜４、約１〜３などである）。

ポリプロリンリンカー、又は

コラーゲンリンカー。

好ましいリンカーとしては、以下の化学構造によるリンカー

又は１〜１００個のグリコール単位を有するポリプロピレングリコール又はポリプロピレン−コ−ポリエチレングリコールリンカーが挙げられ、
式中、Ｒ_aは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはアルカノールであるか、又はＲ³（プロリン）と環を形成し、そしてＲ³は、アミノ酸由来の側鎖であり、このアミノ酸は、好ましくはアラニン（メチル）、アルギニン（プロピレングアニジン）、アスパラギン（メチレンカルボキシアミド）、アスパラギン酸（エタン酸）、システイン（チオール、還元又は酸化されたジ−チオール）、グルタミン（エチルカルボキシアミド）、グルタミン酸（プロパン酸）、グリシン（Ｈ）、ヒスチジン（メチレンイミダゾール）、イソロイシン（１−メチルプロパン）、ロイシン（２−メチルプロパン）、リジン（ブチレンアミン）、メチオニン（エチルメチルチオエーテル）、フェニルアラニン（ベンジル）、プロリン（Ｒ³は、Ｒ_a及び隣接する窒素基と環状のリングを形成して、ピロリジン基を形成する）、ヒドロキシプロリン、セリン（メタノール）、トレオニン（エタノール、１−ヒドロキシエタン）、トリプトファン（メチレンインドール）、チロシン（メチレンフェノール）又はバリン（イロプロピル）からなる群から選択され、
ｍ（この文脈において）は、１〜１００、１〜７５、１〜６０、１〜５５、１〜５０、１〜４５、１〜４０、２〜３５、３〜３０、１〜１５、１〜１０、１〜８、１〜６、１、２、３、４又は５の整数であり、
ｎ（この文脈において）は、約１〜１００、約１〜７５、約１〜６０、約１〜５０、約１〜４５、約１〜３５、約１〜２５、約１〜２０、約１〜１５、２〜１０、約４〜１２、約５〜１０、約４〜６、約１〜８、約１〜６、約１〜５、約１〜４、約１〜３などの整数である。

本発明による別のリンカーは、１〜１００、１〜７５、１〜６０、１〜５５、１〜５０、１〜４５、１〜４０、２〜３５、３〜３０、１〜１５、１〜１０、１〜８、１〜６、１、２、３、４又は５個のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールリンカーを含み、リジンのアミノ基（１つ又は複数）で１つ又は２つのＤＮＰ基をリジンに結合するリジン基が、（好ましくは、そのカルボン酸部分で）ポリエチレングリコールリンカーに結合される。また他のリンカーは、アミノ酸残基（Ｄ又はＬ）を含み、ＡＢＴ部分、具体的には特にＤＮＰが、本明細書において他に記載されるように、アミノ酸残基上の様々な位置でアミノ酸残基に結合される。別の実施形態では、本明細書で他に記載されるように、アミノ酸は、ＡＢＴ部分へのリンカーの提供において、酸基からアミノ基を隔てる１〜１５個のメチレン基を有する。

または、別のリンカーは、以下の化学式のとおり、又はその薬学的に許容される塩である。

式中、Ｚ及びＺ’は、それぞれ独立して化学結合、−（ＣＨ₂）_i−Ｏ、−（ＣＨ₂）_i−Ｓ、−（ＣＨ₂）_i−Ｎ−Ｒ、

であり、式中の前記−（ＣＨ₂）_i基は、Ｚ又はＺ’において存在する場合、コネクター、ＡＢＴ又はＣＢＴに結合され、
それぞれのＲは、Ｈ、又はＣ₁−Ｃ₃アルキル若しくはアルカノール基であり、
それぞれのＲ²は、独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、
それぞれのＹは、独立して化学結合、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、
それぞれのｉは、独立して１〜１００、１〜７５、１〜６０、１〜５５、１〜５０、１〜４５、１〜４０、２〜３５、３〜３０、１〜１５、１〜１０、１〜８、１〜６、１、２、３、４又は５であり、
Ｄは、

又は化学結合であり、ただし、Ｚ、Ｚ’及びＤは、それぞれ同時に化学結合ではなく、
ｊは、１〜１００、１〜７５、１〜６０、１〜５５、１〜５０、１〜４５、１〜４０、２〜３５、３〜３０、１〜１５、１〜１０、１〜８、１〜６、１、２、３、４又は５であり、
ｍ’は、１〜１００、１〜７５、１〜６０、１〜５５、１〜５０、１〜４５、１〜４０、２〜３５、３〜３０、１〜１５、１〜１０、１〜８、１〜６、１、２、３、４又は５であり、
ｎは、１〜１００、１〜７５、１〜６０、１〜５５、１〜５０、１〜４５、１〜４０、２〜３５、３〜３０、１〜１５、１〜１０、１〜８、１〜６、１、２、３、４又は５であり、
Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、
Ｒは、上記のとおりである。

「コネクター」という用語は、一般式［ＣＴ］として記号化され、本明細書において他に記載されるように、活性化されたＡＢＴリンカーとＰＴＢ部分（これも好ましくは活性化されている）、又はＡＢＴ部分と活性化されたリンカー−ＰＴＢの反応生成物から生じる、本発明による二機能的な化合物中に必要に応じて含まれる化学部分を記載するために使用される。このコネクター基は、本発明による二官能性又は多機能性の化合物を生成するために他で記載されたようなコネクター基を提供し得る、反応性基を含む２つ以上の別々の化学的フラグメントの簡易縮合から生じた、結果として得られる部分である場合が多い。コネクターは、本発明による二官能性化合物を提供するために用いられる特定の化学反応の結果であるという点で、コネクターはリンカーとは識別され得ることに注意されたい。ここで、これらの基の反応生成物は、特定可能なコネクター基又はコネクター基の一部をもたらし、これはリンカー基から識別可能であるが、特定の場合には、本明細書において他に記載されるようにリンカー基に組み込まれる。コネクター基は、多機能性を提供するために多数のリンカーに結合されてもよいことにも注意されたい（すなわち、同じ分子内の２つ以上のＰＢＴ部分及び／又は２つ以上のＡＢＴ部分）。このコネクター基が、本明細書において他に記載されるように、特にアミド基、酸素（エーテル）、イオウ（チオエーテル）若しくはアミン連結、尿素、又は炭酸塩−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基のようなより一般的なコネクター基に関して、実際にはリンカーに組み込まれるか又はリンカーの一部を形成するように、コネクター基の説明とリンカー基の説明との間にはある程度の重複があり得ることに注意されたい。コネクター（又はリンカー）は、記号

を用いて別の基に連結されるとして示される位置で、ＡＢＴ、リンカー又はＰＢＴに接続され得ることにさらに注意されたい。２つ以上のこのような基がリンカー又はコネクター中に存在する場合、ＡＢＴ、リンカー又はＰＢＴのいずれかが、このような基に結合され得る。その記号が用いられない場合、結合は、部分の１つ以上の位置になり得る。

本発明で用いられる共通のコネクター基としては以下の化学基が挙げられる。

式中、Ｘ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁴、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、−Ｓ（Ｏ）₂Ｏ、−ＯＳ（Ｏ）₂、又はＯＳ（Ｏ）₂Ｏであり、
Ｘ³は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁴であり、
Ｒ⁴はＨ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはアルカノール基、又はＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₃）基である。上で示されるトリアゾール基が、好ましいコネクター基である。

本明細書において上記で考察されたとおり、上記の基のそれぞれは、２つ以上の上記のコネクター基を結合して多機能性のコネクターにする化学部分にさらに連結されてもよく、これによって多機能性の化合物内に２つ以上のＡＢＴ及び／又はＰＢＴ基を含む複雑な多機能性の化合物が提供されることに注意されたい。

本発明による二官能性化合物ＡＲＭ−ＨＩを特定すること関する本発明者による最初の研究は、ＣＤ４−ｇｐ１２０相互作用の公知の阻害剤である低分子ＢＭＳ−３７８８０６（下記の式１）、（４−ベンゾイル−１−（２−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−３−イル）−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−、（２Ｒ）−ピペラジン、ＣＡＳ番号３５７２６３−１３−９、ＭＷ４０６）から始まった（Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年，４６，４２３６〜４２３９６頁）。

本明細書に参照によって援用される国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／５２３４４（ＷＯ／２０１１／０４６９４６として公開）では、式１を、Ｃ４メトキシ基の炭素原子において誘導体化することが可能であり、ここでＣ４メトキシ基の炭素原子は、ウイルスの侵入を阻害する化合物の能力を犠牲にすることなくＤＮＰを誘引するリンカーを提供するように、種々の嵩高い置換基で置き換えることができることが示された（Ｗａｎｇ，Ｊ，Ｓ．、Ｌｅ，Ｎ．、Ｈｅｒｅｄｉａ，Ａ．、Ｓｏｎｇ，Ｈ．Ｊ．、Ｒｅｄｆｉｅｌｄ，Ｒ．、Ｗａｎｇ，Ｌ．Ｘ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５年，３，１７８１〜１７８６頁）。この仮説は、式１中のＣ４メトキシ基が複合体中で溶媒の方向を向くことを示唆する、公開されたコンピューターのドッキングモデルの分析によって支持された。Ｋｏｎｇ．Ｒ．、Ｔａｎ，Ｊ．、Ｍａ，Ｘ．、Ｃｈｅｎ，Ｗ．、Ｗａｎｇ．Ｃ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２００６年，１７６４．７６６〜７７２８頁を参照。

従って、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／５２３４４（ＷＯ／２０１１／０４６９４６として公開）の発明に従い、式１は、ｇｐ１２０発現粒子（感染した細胞又はウイルス）に抗ＤＮＰ抗体を動員する能力を含むように再設計され、ヒト免疫系への組み合わせの「見通し」が増大した。その結果、次に公知の中間体から誘導された式２及び式３の化合物のアジド−アルキン環化付加（Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｖ．Ｖ．、Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｇ．、Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ，Ｅｄ．２００２年，４１，２５９６〜２５９９頁、Ｔｏｒｎｏｅ，Ｃ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｃ、Ｍｅｌｄａｌ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２年，６７，３０５７〜３０６４頁）を介して、式４のＡＲＭ−ＨＩが高収率（全体で３８％）で調製された。Ｗａｎｇ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年，４６，４２３６〜４２３９頁を参照。

上記で考察されたとおり、本発明による化合物を含めたＡＲＭ−ＨＩ化合物は、免疫認識及び除去のためにＥｎｖ発現細胞を標的にすると同時に、ウイルス侵入を阻害することによってＨＩＶを標的にする（図１を参照）。先行技術のＰＣＴ出願で示される化合物は、ＨＩＶ−１のｇｐ１２０へのＣＤ４の結合を阻害し、かつＣＤ４−ｇｐ１２０の相互作用と競合してそれに勝ることが示された。ＡＲＭ−ＨＩは、インビトロ及び組織培養の両方で、ｇｐ１２０に抗体を動員する能力を有することが確認された。最初のＥＬＩＳＡ実験では、ｇｐ１２０単独に対してではなく、ＡＲＭ−ＨＩ−ｇｐ１２０複合体に対する抗ＤＮＰ抗体の結合において、濃度に依存した増大が示された。従って、ＡＲＭ−ＨＩは、同様にｇｐ１２０及び抗ＤＮＰ抗体を含む、三重複合体を形成することができる。

三重の会合が、複雑な細胞環境で形成し得ること、及びＡＲＭ−Ｈ二官能性化合物が、抗ＤＮＰ抗体をＨＩＶ−Ｅｎｖ−発現チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−ｇｐ１２０細胞）に動員する能力を有することも確認された。従って、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／５２３４４（ＷＯ／２０１１／０４６９４６として公開）に示された前の結果では、本発明のＡＲＭ−ＨＩ二官能性薬剤が、ｇｐ１２０及び抗ＤＮＰ抗体の両方へのその同時結合に依存する方式で、抗ハプテン（例えば、抗ＤＮＰ）抗体をＥｎｖ糖タンパク質を発現している細胞に動員することができ、抗ＤＮＰ抗体、ＡＲＭ−ＨＩ及び生きているＥｎｖ発現細胞から形成された三重複合体が、補体タンパク質を活性化し、細胞死を媒介するという強力な証拠が提供される。

特に、抗ＤＮＰ抗体及び補体保存血清の非存在下（緑のデータ）、Ｅｎｖ糖タンパク質を欠く細胞（ＣＨＯ−ＷＴ、黒のデータ）、又はＤＮＰ基を欠く化合物の存在下では、細胞死は観察されず、このことは三分子の複合体形成が、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）に必須であること、及びＡＲＭ−ＨＩ自体が細胞に毒性でないことを示唆している。

本発明は、新規な方法を取り入れ、ほとんどの患者で内因性である抗ＤＮＰ抗体及び他の抗ハプテン抗体を、ｇｐ１２０エンベロープタンパク質に対する結合を介してＨＩＶに動員するさらに新規な組成物の開発に向けられる。それは、ＨＩＶがＣＤ４及びＴ４細胞に結合することをさらに妨げ、ＨＩＶ感染及びそれに関連する症状を治療するための新規な組成物及び治療を提供する。本発明の化合物は、ＰＣＴ ＵＳ２０１０／５２３４４（ＷＯ／２０１１／０４６９４６として公開）に開示される化合物よりもかなり大きな活性を示す。

以下の詳細な説明は、特にＨＩＶに対して選択的である抗ジニトロフェニル（ＤＮＰ）抗体を含んで、内因性の抗ハプテン抗体を再指向することができ、さらに抗体指向性で細胞媒介性の細胞傷害性を誘引することができる多数の二官能性の低分子の設計及び合成を概説しており、これはＰＣＴ／ＵＳ２０１０／５２３４４（ＷＯ／２０１１／０４６９４６）に元は提示された化合物について得られた結果に基づく。

スキーム１（図３）及びスキーム２（図４）に提示される以下の化学合成は、図６においてＣ−５フランと表示された、抗ＨＩＶ剤として非常に優れた活性を示す化合物を合成するために用いられ得る。このスキーム１及びスキーム２の化学合成は、図５のスキーム３では一般名称化されて、本明細書に記載される実質的に全ての化合物を生成するための一般的方法（直接又は類推のいずれか）を与える。

合成を経由して、カルボン酸アジド化合物２（アジドは、アセチレン基を有するトリアゾールコネクター分子を容易に形成し、これがＡＢＴ基とＰＢＴ基を連結する）は、本明細書において他に記載されるようにして調製される。図３のスキーム１に従って、オリゴ（エチレンオキシド）アジド化合物１を水素化ナトリウム及び溶媒（ＴＨＦ）中においてブロモ酢酸で修飾して、化合物２を得る。この化合物２は、求電子性部分（カルボキシ基は縮合して、アミン基を有するアミドを形成することができる）及びアジドの両方を含み、アジドは、アセチレン基と反応してトリアゾール（コネクター基）を形成することができる。

本願における病原体結合性末端（ＰＢＴ）基は、インドール二環の炭素環上にアリール基（ＡＲＹＬ２）を含むように修飾される。スキーム２（図４）は、ブロモ置換インドール化合物４からのＣ−５フランのかなり容易な合成を提供する。これは、スキーム２に示されるようにインドール環上に置換フラン化合物（４）を縮合して、フラン置換ＰＴＢ化合物５を生成する。化合物５を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して、中間体６を生成し、この中間体６がカルボキシルアジド化合物２と反応して、化合物７を生成する。次いで、好適な条件下で、化合物７をアセチレン部分及びＡＢＴ基（スキーム２では、ＤＮＰ基）を含んでいる化合物と反応させて、活性な二官能性化合物Ｃ５−フラン（フラニル基を含んでいるＰＢＴ基、及び連結基を介して一緒に連結されるＡＢＴ基を含む、図６を参照）を生成する。

上記で示される化学合成は、図５のスキーム３に示されるように、さらに一般化された方式で示されてもよい。一般的合成では、ブロモ置換インドール化合物は最初に、塩化オキサリルと反応され、続いてトリフルオロ酢酸中のピペラジンで保護されて、化合物１０が生成される。インドール部分においてブロモ基と置換するアリール基は、ヒドロキシルで置換されたアルキレン基、アミン又はスルフヒドリル基を含んでいるアリールヒドロキシホウ素置換化合物を反応させることによって、アレーン１（スキーム３、図５）として導入されてもよく、これは化合物１１を提供し、これをさらにカルボン酸アジド化合物２と反応させてアジド含有化合物を形成する。次にこれをアセチレン含有基（リンカー基及びＡＢＴ基（ＤＮＰ）を含有する）と反応させて、アジド上のアセチレン基を縮合して、トリアゾール含有化合物１３を形成する。化合物１３をさらに、適切に置換された（ピペラジン部分の遊離のアミン基上に縮合され得るカルボン酸基）アリール基（アレーン２、図５）と反応させて、本発明による最終の生物活性の二官能性化合物を形成する。記載されたとおり、この一般的合成は、示されたような多数のアリール基及び多数のＡＢＴ基を収容することができる多数の化合物を得るために用いられ得る。種々の類似体、特に別のＡＢＴ置換基を含む本発明の例示の化合物もまた合成される。アセチレン基を含有するＡＢＴ基（さらなる連結基を有する又は有しない）とアジドとを合わせることは、かなり容易であって、アジド基及び／又はアセチレン基の形成は、本明細書において他に記載されるように、コネクター／リンカーを介して一般的にＡＢＴ基をＰＢＴ基に連結するために用いられ得る。

従って、本発明では、分子のＰＢＴ部分は、アジド基を含有するリンカーで誘導体化され、これは後の反応でコネクター分子を形成することができる。一旦、誘導体ＰＢＴ分子が形成されると、本発明による二官能性化合物は、適切なＡＢＴ含有分子との縮合によって形成されて、本発明による最終の二官能性化合物を生成し得る。

適切な修飾を伴った上記の合成を用いて、本発明による二官能性化合物を容易に合成し得る。これらの化合物は、単一のＰＢＴ部分を含み、ここにＡＢＴ部分を含む化合物が連結される。

上記のスキームは、本発明による化合物の例示的な合成を提供し、それは、本明細書に記載されるような及び当業者によって理解されるような周知の方法を用いて類推によって提供される同様なことの様々な繰り返しを備える。実験の項目は、本明細書において他に記載されるような種々の二官能性化合物の容易な合成を可能にするために、かなりの詳細を提供する。このスキームは、本発明による化合物を提供する記載の教示を限定するものと考えられるべきでない。

次に図６を参照して、本発明による二官能性化合物の生物学的データを考えると、この図は、ウイルス阻害検査で試験したいくつかの化合物を示す。この検査では、多数の先行技術の化合物のＩＣ₅₀を、下記の表１に示される種々のＨＩＶ−１単離物に対して決定した。この検査では、ウイルス阻害は、Ｐｌａｔｔら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８，７２，２８５５〜６４の方法によるＴＺＭ−ｂｌ細胞中での一度のウイルス感染後、ＨＩＶ Ｔａｔ誘導性のルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）レポーター遺伝子発現によって測定された。この生物学的データは、予期せぬ結果であるが、本発明の化合物が、インドール環の異なる位置にリンカー及びＡＢＴ部分を有する化合物よりも、予想以上に活性であることを証明する。

特定の類似体が示されて説明されたが、本発明はこれらの特定の類似体に限定されず、ＨＩＶ糖タンパク質ｇｐ１２０（ウイルス膜上のｇｐ１２０及び感染した細胞上に提示されるｇｐ１２０）に結合する結合末端にリンカーによって接続された抗体動員末端として機能することができる他の抗体動員化合物も、本発明の範囲に含まれる。これらの化合物の全ては、本明細書において他に記載されるような医薬組成物中に調合されること、及び示される方法で用いられることができる。

有効量の本発明による少なくとも１つの二官能性化合物と、本明細書において他に記載される１つ以上の化合物との組み合わせを含む医薬組成物は、全て有効な量において、薬学的に有効な量の担体、添加物又は賦形剤と組み合わせて、本発明のさらなる態様を提示する。

本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を用いて従来の方式で調合されてもよく、また放出制御製材中で投与されてもよい。これらの医薬組成物中で用いられ得る薬学的に許容される担体としては、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどのな血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝液物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロラミン（ｐｒｏｌａｍｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系の物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート類、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー類、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔内に、経膣的に、又は移植リザーバを介して投与されてもよい。「非経口」という用語は、本明細書において用いる場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内の注射又は注入技術を含む。好ましくはこの組成物は、経口的に、腹腔内に、又は静脈内に投与される。

本発明の組成物の滅菌注射剤型は、水性懸濁液であっても又は油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該分野で公知の技術によって調合され得る。この滅菌注射用調合剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。特に使用されることができる許容され得るビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来通り使用される。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドなどのいずれかの無刺激性の固定油を使用してもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、例えばオリーブオイル又はキャスターオイル、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンなどのような天然の薬学的に許容されるオイルとして、注射用の調合剤において有用である。これらのオイル溶液又は懸濁液はまた、Ｐｈ．Ｈｅｌｖ又は同様のアルコールのような、長鎖アルコール希釈液又は分散剤を含んでもよい。

本発明の医薬組成物は、限定するものではないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液などのいずれかの経口的に許容される剤形で経口投与されることができる。経口使用のための錠剤の場合には、通常用いられる担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、一般的に加えられる。カプセル型での経口投与に関しては、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要である場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。必要に応じて、特定の甘味剤、香味剤又は着色剤が添加されてもよい。

あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、適切な非刺激性の賦形剤と薬物とを混合することによって調製されることができ、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸では溶けて薬物を放出する。このような物質としては、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の医薬組成物はまた、局所的に投与されてもよい。適切な局所製剤は、これらの部分又は臓器のそれぞれについて容易に調製される。下部消化管のための局所適用は、直腸坐薬製剤（上記参照）中でもたらされてもよいし、又は適切な浣腸製剤中でもたらされてもよい。局所的に許容される経皮パッチもまた、用いられてもよい。

局所適用に関しては、医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で調合されてもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、限定するものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水が挙げられる。本発明の特定の好ましい態様では、局所クリーム又はローションを予防的に用いて、ウイルスしやすい部分に局所的に塗布した際に感染を防いでもよい。さらなる態様では、本発明による化合物は、コンドームの内面にコーティングされて、性行為の間の感染の確率を低減するために利用されてもよい。

あるいは、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有している適切なローション又はクリームで調合されることができる。適切な担体としては、限定するものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。

眼科使用のためには、医薬組成物は、等張性のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中での微粉化懸濁液として調合されてしてもよい。または好ましくは、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤と共に若しくは無しに、等張性のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中での溶液として調合されてもよい。あるいは、眼科の使用のためには、医薬組成物を、ワセリンのような軟膏中に調合してもよい。

本発明の医薬組成物はまた、経鼻のエアロゾル又は吸引によって投与されてもよい。このような組成物は、製剤処方の分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコール若しくは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を向上するための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中での溶液として調製されてもよい。

担体材料と組み合わされることができる単位剤形を生成するための本発明の医薬組成物中の化合物の量は、治療される宿主及び疾患、特定の投与方式に依存して変化する。好ましくは、この組成物は、約０．０５ミリグラム〜約７５０ミリグラム以上、さらに好ましくは約１ミリグラム〜約６００ミリグラム、よりさらに好ましくは約１０ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を、単独で、あるいは本発明による少なくとも１つの他の二官能性化合物又はＨＩＶ感染、その二次的影響若しくはその病態を治療するために用いられ得る他の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて、含むように調合されなければならない。

いずれかの特定の患者についての特定の投薬及び治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食餌、投与時間、排出速度、薬物の併用、及び治療医の判定、並びに治療されている特定の疾患又は状態の重篤度などの種々の要因に依存するであろうことがまた、理解されるべきである。

ＨＩＶ感染に罹患している患者若しくは対象（例えば、ヒト男性）は、その患者（対象）に、本発明による有効量のＡＲＭ−ＨＩ化合物（その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を含む）を、必要に応じて薬学的に許容される担体若しくは希釈剤中で、単独で、又は他の公知の抗ウイルス剤若しくは薬剤、好ましくはＡＩＤＳを含むＨＩＶ感染の治療を補助できるか、あるいはＨＩＶ感染に関連する二次的影響及び病態を改善できる薬剤と組み合わせて投与することによって治療されることができる。この治療はまた、他の従来のＨＩＶ療法と組み合わせて施されることもできる。

これらの化合物は、いずれかの適切な経路、例えば経口的に、非経口的に、静脈内に、経皮的に、皮下に、液体、クリーム、ゲル若しくは固体形態で局所的に、又はエアロゾル形態によって、投与されることができる。

この活性化合物は、治療される患者において重篤な毒性の影響を生じることなく、所望の適応症のために治療上有効な量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体又は希釈剤中に含まれる。本明細書で述べられる全ての病態についての活性化合物の好ましい用量は、１日あたり約１０ｎｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、さらに一般的には１日あたり服用者／患者の体重１ｋｇあたり０．５〜約２５ｍｇの範囲である。通常の局所投薬量は、適切な担体中で０．０１〜５重量％の範囲と考えられる。

この化合物は、いずれかの適切な単位剤形で都合良く投与され、例えば限定するものではないが、１つの単位剤形あたり、１ｍｇ未満、１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの活性成分を含む単位剤形である。多くの場合、約２５〜２５０ｍｇの経口投与量が好都合である。

活性成分は、約０．００００１〜３０ｍＭ、好ましくは約０．１〜３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように好ましくは投与される。これは、例えば必要に応じて生理食塩水中若しくは水性媒体中において、活性成分の溶液若しくは製剤の静脈内注射によって達成されてもよいし、又は活性成分のボーラスとして投与されてもよい。経口投与もまた、活性成分の有効な血漿濃度をもたらすのに適している。

薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、散布、不活性化及び排泄速度、並びに当業者に公知の他の要因に依存する。用量はまた、緩和されるべき症状の重篤度で変化することに注意されたい。いずれの特定の対象についても、特定の投与計画は、個々の必要性、及び組成物の投与を管理又は監督する人の専門的な判定によって経時的に調節されなければならないこと、並びに本明細書で示されるその濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲又は実施を限定する意図ではないことがさらに理解されるべきである。この活性成分は、一回で投与されてもよいし、又は多数回の小用量に分けられて、種々の時間間隔で投与されてもよい。

経口組成物は、一般的に不活性な希釈剤又は可食性の担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル中に入れられても、又は錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与のために、活性化合物又はそのプロドラッグ誘導体は、賦形剤と組み合わされて、錠剤、トローチ又はカプセルの形態で用いられることができる。薬学的に適合する結合剤及び／又はアジュバント物質が、組成物の一部として含まれることができる。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分のうちのいずれか、又は類似の性質の化合物を含むことができる：微結晶性セルロース、ガムトラガカント又はゼラチンなどの結合剤；デンプン又はラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、又はコーンスターチなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウム又はステロート類（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース若しくはサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香料などの香味剤。単位剤形がカプセルである場合、これは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含むことができる。さらに、単位剤形は、用量単位の物理的形態を改変する種々の他の材料、例えば糖のコーティング、セラック又は腸溶剤を含むことができる。

活性化合物又はその薬学的に許容される塩は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューイングガムなどの成分として投与されることができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、特定の防腐剤、色素及び着色剤、並びに香味剤を含んでもよい。

活性化合物又はその薬学的に許容される塩は、所望の作用を障害しない他の活性物質と混合されることもでき、又は所望の作用を補う物質、例えば他の抗ＨＩＶ剤、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤若しくは抗ウイルス化合物と混合されることもできる。本発明の特定の好ましい態様では、本発明による１つ以上のＡＲＭ−ＨＩ化合物は、本明細書において他に記載されるような別の抗ＨＩＶ剤及び／又は別の生物活性剤と同時投与される。

非経口的、皮内、皮下又は局所適用のために用いられる溶液又は懸濁剤は、以下の成分を含むことができる：滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、及び張度調節のための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口調製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数用量のバイアル中に入れられることができる。

静脈内投与された場合、好ましい担体は、生理学的食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。

一実施形態では、活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含めて、放出制御製剤のような、身体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体で調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーが使用されることができる。このような製剤の調製方法は、当業者に明らかである。

リポソーム懸濁液はまた、薬学的に許容される担体であってもよい。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号（その全体が参照によって本明細書に援用される）に記載されるように、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、次に蒸発される無機溶媒中に、適切な脂質（１つ又は複数）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン及びコレステロールなど）を溶解し、容器の表面上に乾燥脂質の薄層フィルムを残すことによって調製されてもよい。次に、活性化合物の水溶液を容器中に注入する。そして、この溶液を手で旋回させて容器の側面から脂質物質を離し、脂質凝集体を分散させ、それによってリポソーム懸濁物を形成する。

詳細な合成の情報
材料及び一般的な情報：購入した出発材料は、他に注記しない限り、受け取ったまま用いた。全ての湿度感受性の反応は、火炎乾燥したガラス製品中で、不活性な窒素の乾燥雰囲気中で行った。試薬等級の溶媒を、抽出及びフラッシュクロマトグラフィーに用いた。反応の進行は、分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ，Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４プレート）によってチェックした。このプレートを、ＵＶ照射を用いて、又はアニスアルデヒド（９５％のＥｔＯＨ中における２．５％のｐ−アニスアルデヒド、１％のＡｃＯＨ、３．５％のＨ₂ＳＯ₄（濃縮））又はニンヒドリン（０．３％ニンヒドリン（ｗ／ｖ）、９７：３のＥｔＯＨ−ＡｃＯＨ）染色によるチャーリング（ｃｈａｒｒｉｎｇ）によって監視した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いて行った。全てのクロマトグラフィー分離について報告された溶媒の組成は、容積／容積（ｖ／ｖ）基準である。ＥＬＩＳＡ及びＣＤＣ実験を３組で行い、別段注記しない限り少なくとも３回繰り返した。

器具：¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、４００又は５００ＭＨｚのいずれかで記録し、他に注記しない限り、内部標準としてＣＤＣｌ₃（δ７．２６）に対してδスケールで百万分の１（ｐｐｍ）で報告する。データは、次のとおり報告される：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重項）、カップリング定数（Ｈｚ）、及び積分。¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、１００ＭＨｚ又は１２５ＭＨｚで記録し、ＣＤＣｌ₃（δ７７．００）に対してδスケールで百万分の１（ｐｐｍ）で報告する。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を、９．４Ｔ Ｂｒｕｋｅｒ Ｑｅ ＦＴ−ＩＣＲ ＭＳ（Ｗ．Ｍ．Ｋｅｃｋ Ｆａｃｉｌｉｔｙ，イェール大学）で記録した。分析超高速液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＵＰＬＣ／ＭＳ）は、逆相Ｃ１８カラム（１．７μｍの粒子サイズ、２．１×５０ｍｍ）、二重大気圧化学イオン化（ＡＰＩ）／エレクトロスプレー（ＥＳＩ）質量分析検出器、及び光ダイオードアレイ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ／ＭＳ装置で行った。サンプルは、２０％アセトニトリル−水→０．１％ギ酸含有１００％アセトニトリルの直線勾配を用いて、３分にわたって、流速０．８ｍＬ／分で溶出された。分析ＵＰＬＣ／ＭＳのデータは、次のように示される：ｍ／ｚ；保持時間（Ｒｔ）（分）。Ｖａｒｉａｎ Ｐｒｏｓｔａｒ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｇａｌａｘｉｅ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍ ｖｅｒｓｉｏｎ １．８．５０５．５）を装備したＤｙｎａｍａｘ Ｒａｉｎｉｎ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍを用いる高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び吸光測定を、２１４及び２５４ｎｍで同時に行った。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ７．８×１５０ｍｍカラムを、個々の化合物について下記で特定されるとおり、５．０ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含有する水：アセトニトリル（Ａ：Ｂ）勾配を用いて、分取精製のために使用した。分析用ＨＰＬＣの分析は、０．１％のＴＦＡを含有する流速１．０ｍＬ／分の水：アセトニトリル（Ａ：Ｂ）勾配で流れるＶａｒｉａｎ Ｃ８ ４．６×２５０ｍｍ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ８カラムを用いて行った。他に注記しない限り、全てのマイクロプレートベースの検査は、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ３マイクロプレートリーダーを用いて定量し、データは、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン５．００（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ＵＳＡ，ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）、又はＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ（Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて入れられ、グラフ化された。

アジドポリエチレングリコール６（０．６０ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で冷却し、そして水素化ナトリウム（０．１５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、３．１当量）、続いてブロモ酢酸（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を少しずつ加えた。この懸濁物を、室温で窒素下において一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を注意深く添加し、次いで５分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタンを添加して、有機層を２ＮのＨＣｌ及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、全ての溶媒を蒸発させた。純粋な６（０．７２ｇ、９８％）を油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２０Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）３６６［Ｍ＋Ｈ］⁺，３３８［Ｍ＋Ｈ−Ｎ₂］

ＤＭＦ／水（３．０／１．８ｍＬ）中の３（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が入ったマイクロ波バイアル（２．０〜５．０ｍＬ）に、５−（（ＢＯＣ−アミノ）メチル）フラン−２−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ ＬＬＣ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ、３７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＮａＨＣＯ₃（１２．８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。溶液中に１０分間、窒素ガスをバブリングすることによって溶媒から酸素を除去し、ここにＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（６．３ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。それに続いて生じた不均一溶液に蓋をして、マイクロ波反応器中において１２分間１５０℃で加熱し、この時にＬＣ／ＭＳ分析が反応終了を示した。揮発性溶媒を回転蒸発によって除去して、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｅｒ、１２ｇのカラム、０％メタノール：ジクロロメタンから１５％メタノール：ジクロロメタンにわたる勾配溶出を、カラム容積の３０倍を超えて行った）によって精製して、純粋な５を黄色固体として得た（５２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、８０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），７．４０（ｂｓ，５Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．３３（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ/ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒｔ＝

ジクロロメタン（８００μＬ）中の５（５１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（２５０μＬ）を添加して、黄色から濃褐色への色の変化を生じた。溶液を室温で撹拌し、空気に１時間開放し、その時にＴＬＣ（２０：１のジクロロメタン／メタノール）で反応の終了が示された。揮発性物質を回転蒸発によって除去し、クロロホルムを用いて数回共蒸着すると６が黄色固体として生じ、これをさらに精製することなく用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，８Ｈ）。

ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解された２（３５０ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ、１．３当量）に、ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ）、ＥＤＣ ＨＣｌ（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６（３５０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、ＴＬＣ（２０：１ジクロロメタン／メタノール）で反応の完了が示された。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×３０ｍＬ）、２ＮのＨＣｌ（１×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）を用いて洗浄し、その次に無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶液を濾過し、揮発性溶媒を回転蒸発によって除去した。粗黄色−橙色生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｅｒ、２４ｇカラム、０％メタノール：ジクロロメタンから１０％メタノール：ジクロロメタンにわたる勾配溶出を、カラム容積の３０倍を超えて行った）によって精製して、純粋な７を淡黄色の粘着性の固体として得た（３６０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、６０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１，６Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．４２（ｍ，２８Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ）。

ｔＢｕＯＨ／水（２ｍＬ／２ｍＬ）中の７（２００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）が入ったマイクロ波バイアルに、アルキン８（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いて１２０μＬの０．１ＭのＣｕＳＯ₄及び２４０μＬの０．１Ｍのアスコルビン酸ナトリウムを添加した。反応混合物に蓋をして、マイクロ波反応器中において３０分間１３０℃に加熱し、この時にＬＣ／ＭＳが反応の終了を示した。揮発性溶媒を回転蒸発によって除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製した（３０〜５０％Ｂ、３６分、Ｒｔ＝２７．０３分）。同様の画分を組み合わせて、揮発性の溶媒を回転蒸発によって除去し、９を黄色の粘着性の固体として得た（２８１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、９５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．２８（ｍ，４６Ｈ）。Ｃ₅₈Ｈ₇₄Ｎ₁₀Ｏ₂₀について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ/ｚ１２３１．５１５４。実測値１２３１５１７８；（Ｍ＋Ｎａ）＋について、計算値１２５３．４９７３、実測値１２５３．５０４５。分析ＨＰＬＣ保持時間＝０−６０%Ｂで２７．８９分、３６分

ＤＭＦ／水（３．０／２ｍＬ）中の１０（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、国際公開第ＷＯ２０１１０４６９４６から利用可能）が入ったマイクロ波バイアル（２．０〜５．０ｍＬ）に、５−（（ＢＯＣ−アミノ）メチル）フラン−２−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ ＬＬＣ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ、２４１ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、１．１４当量）及びＮａＨＣＯ₃（５０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。溶液中で窒素ガスを１０分間バブリングすることによって、酸素を溶媒から除去し、ここにＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。それに続いて生じた不均一溶液に蓋をしてマイクロ波反応器中において１５分間１５０℃で加熱し、その時にＬＣ／ＭＳ分析で反応の完了が示された。揮発性溶媒を回転蒸発によって除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｅｒ、２４ｇカラム、０％メタノール：ジクロロメタンから１５％メタノール：ジクロロメタンにわたる勾配溶出を、カラム容積の３０倍を超えて行った）によって精製して、純粋な１１を褐色の固体として得た（２２５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、８５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，５Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。

ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解された１１（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に、Ｆｍｏｃ−ＯＳＵ（５６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いてジイロプロピルエチルアミン（５００μＬ）を添加した。得られた黄色−橙色の混合物を、室温で窒素雰囲気下において１２時間撹拌し、この時にＴＬＣ（１０：１ジクロロメタン−メタノール）によって反応の終了が示された。その有機混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液（３×２０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。全ての揮発性物質を回転蒸発によって除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｅｒ、２４ｇカラム、ジクロロメタンを用いて５カラムの容積についてフラッシュし、次いで０％メタノール：ジクロロメタンから５％メタノール：ジクロロメタンにわたる勾配溶出を、カラム容積の２０倍を超えて行った）によって精製して、純粋な１２を黄色の固体として得た（４００ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、６９％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解された１２（６００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を注意深く添加し、窒素の雰囲気下において室温で撹拌させ（２時間）、この時にＴＬＣ（１０：１ジクロロメタン−メタノール）によって反応の終了が示された。全ての揮発性物質を回転蒸発によって除去して、粗緑色残渣を、クロロホルム（３×１０ｍＬ）と共沸され、さらに精製することなく用い、１３を褐色固体のＴＦＡ塩として得た（５７０ｍｇ、９６％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，３Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．４，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．１１（ｍ，８Ｈ）。

ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１３（３００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２（２００ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１８０ｍｇ、３当量）、ＨＯＢＴ（１５０ｍｇ、３当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ）を添加して、ＴＬＣ（２０：１ジクロロメタン−メタノール）によって反応の終了が示されるまで窒素雰囲気下で撹拌させた（５時間）。この有機混合物を、飽和塩化アンモニウム（１×３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１×３０ｍＬ）で洗浄し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｅｒ、２４ｇカラム、ジクロロメタンを用いて５カラム容積についてフラッシュし、次いで０％メタノール：ジクロロメタンから５％メタノール：ジクロロメタンにわたる勾配溶出を、カラム容積の２０倍を超えて行った）によって精製して、純粋な１４を黄色の残留物として得た（３８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、８６％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４６−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），４．５１（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．２６（ｍ，２４Ｈ）。

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１４（２８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ピペラジン（３５０μＬ）を添加し、ＴＬＣ（２０：１ジクロロメタン−メタノール）で反応の終了が示されるまで室温で窒素雰囲気下において撹拌させた（２時間）。全ての揮発物を真空中で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｅｒ、１２ｇカラム、０％メタノール：ジクロロメタンから２０％のメタノール：ジクロロメタンにわたる勾配溶出を、カラム容積の３０倍を超えて行った）によって精製して、純粋な１５を黄色の残渣として得た（１７０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、８０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．４６（ｍ，１４Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８２（ｍ，２Ｈ）。

水／ｔＢｕＯＨ（２．３ｍＬ／２．３ｍＬ）中の１５（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が入ったマイクロ波バイアルに、アルキン８、水に含有される０．１ＭのＣｕＳＯ₄（１１７μＬ）及び０．１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（２３４μＬ）を添加した。その反応混合物に蓋をして、３０分間マイクロ波反応器中で１３０℃に加熱し、この時にＬＣ／ＭＳで反応の終了が示された。揮発性溶媒を回転蒸発によって除去して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｅｒ、１２ｇカラム、０％メタノール：ジクロロメタンから４０％メタノール：ジクロロメタンにわたる勾配溶出を、カラム容積の１４０倍を超えて行った）によって精製して、１６を黄色の残渣として得た（２５５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、９８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），８．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．９１−３．４１（ｍ，３４Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ）。

（１６）へのアリールカルボン酸のカップリングのための一般的な合成手順−表１を参照
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１６（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に、アレーンカルボン酸（０．０１８ｍｍｏｌ、１．８当量）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（３．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．８当量）、ＨＯＢＴ（３．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．９当量）及びジイロプロピルエチルアミン（１０μＬ）を添加した。得られた溶液を、ＬＣ／ＭＳが反応終了を示すまで、窒素雰囲気下において室温で撹拌させた（５〜１４時間）。得られた溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、次いで炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）の飽和溶液及び塩化アンモニウム（５ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して揮発性物質を真空中で除去した。粗物質をＨＰＬＣによって精製した。

カップリング生成物（１８）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．７６−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．３３（ｍ，４０Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１１．８，３Ｈ）（注記：ベンゾイル−ピペラジンアミド結合についての立体配置的異性のピーク広がり効果）。

カップリング生成物（１９）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．４２（ｍ，３８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。

カップリング生成物（２０）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．４，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．４９（ｍ，３８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。

カップリング生成物（２１）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．２４（ｍ，８Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．３３（ｍ，３４Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。

カップリング生成物（２２）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．４２（ｍ，３８Ｈ），３．０４−２．７９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ）。

カップリング生成物（２３）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．５，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９２（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．１，４Ｈ），３．７４−３．４５（ｍ，３４Ｈ）。

カップリング生成物（２４）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．５，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．５０（ｍ，４０Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ）。

カップリング生成物（２５）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），８．０３−７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２５−７．２（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），４．４５−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．３９（ｍ，３８Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ）。

カップリング生成物（２６）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），４．４４−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．４３（ｍ，３８Ｈ）。

カップリング生成物（２７）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４７−６．３１（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４３−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．３５（ｍ，３８Ｈ）。

カップリング生成物（２８）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．３０（ｍ，３８Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）。

カップリング生成物（２９）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．１２（ｍ，３８Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。

カップリング生成物（３０）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），８．７３（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），４．５３−４．４２（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．３９（ｍ，３８Ｈ）。

カップリング生成物（３１）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１１．２０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９９−３．４６（ｍ，４１Ｈ）。

表１．対応する市販のアレーンカルボン酸からの、記載されるような一般的方法による種々の合成化合物。全ての活性は、μＭである。

要旨
本発明は、ＡＲＭ−ＨＩと一般に呼ばれる二官能性の低分子を提供することによって、ＨＩＶ感染に関する新たな治療についての方策の必要性を満たし、ＡＲＭ−ＨＩは、ＨＩＶの細胞感染及び伝播の予防において、直交する経路を通じて（ｇｐ１２０−ＣＤ４相互作用を阻害すること及びｇｐ１２０発現細胞に対して抗ＤＮＰ抗体を動員することの両方によって）機能する。本発明によるＡＲＭ−ＨＩは、以前に公開されたＡＲＭ−Ｈ化合物よりもかなり大きい活性を示すことが示される。

本発明の抗ウイルスの方法は、他の低分子、タンパク質及びワクチンベースの抗ＨＩＶの方策を上回る明確な利点を有する。

ヒト免疫反応は、中和性の抗ｇｐ１２０抗体を生成し、これについては、ウイルスは事実上変異しないことが示されたが、ヒト宿主においてこのような抗体を誘導するためのワクチンに基づく方法は、まだ成功が立証されていない。理論上は、ＨＩＶウイルスは、ヒト宿主で極めて迅速に変異するが、感染性を保持するためにはＣＤ４結合活性を保持しなければならないので、本発明のＡＲＭ−ＨＩのようなＣＤ４認識モチーフを模倣する抗体動員性の低分子は、抗ｇｐ１２０抗体を中和するのと同じ機能的役割を果たすという望みを有する。さらに、低分子として、これらの物質は免疫原性の傾向が低いこと、代謝安定性が高いこと、すぐに大規模産生できること、及び比較的低コストであることを含めて、タンパク質に基づく治療を上回るかなりの利点を有するであろう。

この証拠は、細胞性免疫反応がインビボでのウイルス不活性化に必要であり、本発明の二官能性の低分子がマクロファージ及び好中球に対してｇｐ１２０発現粒子を直接標的にすることが示されたということを提示する。

抗ウイルス療法に対するこの方法はまた、この二官能性化合物は、何ら重大な有害な副作用を有するとは考えられず、ウイルスが存在する場合にのみ活性化されるので、予防法としても理想的である。

本明細書で引用される全ての特許、特許出願及び刊行物、並びに電気的に入手可能なものの完全な開示（例えばＧｅｎＢａｎｋ及びＲｅｆＳｅｑでのヌクレオチド配列登録、例えばＳｗｉｓｓＰｒｏｔ、ＰＩＲ、ＰＲＦ、ＰＤＢでのアミノ酸配列登録、並びにＧｅｎＢａｎｋ及びＲｅｆＳｅｑでの注釈付きコード領域からの翻訳）は、参照によって援用される。参照によって援用されるものと、初めに提出された明細書に示されるものとの間における何らかの不一致は、初めに提出された明細書を選択して解決されるものとする。前述の詳細な説明及び実施例は、理解の明確化のためのみに示す。それから不必要な限定が理解されるべきでない。本発明は、示されかつ説明された厳密な詳細に限定されず、当業者に明白な変更については、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲に含まれる。

全ての見出しは読者の便利のためであって、そのように特定されない限り、見出しに続く文章の意味を限定するために用いられるべきではない。

Claims (50)

1. 次の化学構造による化合物であって、
   

   

   式中、
   

   

   は、患者に存在する抗体に結合可能なハプテンを含む抗体結合末端（部分）であり、
   

   

   は、リンカー分子であり、ＡＢＴをＲ^Yに化学結合し、又はＲ^Yが結合される炭素原子において直接インドール部分に結合し、前記リンカー分子は必要に応じてコネクターＣＴを含み、該コネクターＣＴは化学結合又はコネクター分子とすることができ、
   

   

   は、芳香族又は複素環式芳香族基であり、好ましくは単環若しくは二環式の芳香族又は複素環式芳香族基であり、
   Ｒ^Yは、存在しないか、又は必要に応じて置換されているアリール若しくはヘテロアリール基、又はＯ、（ＣＨ₂）_j、ＮＲ¹、−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、−Ｓ（Ｏ）₂Ｏ、−ＯＳ（Ｏ）₂、若しくはＯＳ（Ｏ）₂Ｏであり、
   Ｘ₂は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、必要に応じて置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、−（ＯＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＯＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、又はハロゲンであり、
   Ｘ₃は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、必要に応じて置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、−（ＯＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＯＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ハロゲン、又は単環式のアリール若しくはヘテロアリール基であり、それ自体が必要に応じて置換されており、
   Ｒ¹は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、
   Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり、
   ｉは、０又は１であり、
   ｊは、１、２又は３であり、
   ｋは、０、１、２又は３であり、
   ｎは、０、１、２、３、４、５、６であり、
   Ｙ₃は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、
   Ｒ^Nは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、１つ若しくは２つのヒドロキシル基又は最大３個までのハロゲン基で必要に応じて置換される、
   化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物若しくは多形体。
2. 次の式による化合物であって、
   

   

   式中、
   

   

   は、次の化学構造による単環式若しくは二環式のアリール又はヘテロアリール基であり、
   

   

   式中、Ｗは、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、必要に応じて置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、−（ＯＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＯＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）又は単環式のアリール若しくはヘテロアリール基であり、それ自体が必要に応じて置換されており、
   Ｗ’は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）又はハロゲンであり、
   

   

   は、次の化学構造による基であり、
   

   

   式中、Ｗ²は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、必要に応じて置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、−（ＯＣＨ₂Ｏ）_n−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＯＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、又はハロゲン（好ましくはＦ若しくはＣｌ）であり、
   Ｘは、化学結合又は基−（ＣＨ₂）_nＮＨ−、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_nＯ−、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_nＳ−、−（ＣＨ₂）_nＳ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_nＳＯ₂−又は（ＣＨ₂）_nＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、これが
   

   

   を、前記リンカーに連結しており、
   Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、ここでＲは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、
   Ｘ₂は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、必要に応じて置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＯＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＯＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、又はハロゲンであり、
   Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり、
   Ｙ₃は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、
   Ｒ^Nは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、これが１つ若しくは２つのヒドロキシル基又は最大３個までのハロゲン基で必要に応じて置換されており、
   ｉは、０又は１であり、
   ｍは、１、２、３、４又は５であり、
   それぞれのｎが、独立して０、１、２、３、４、５又は６である、
   請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物若しくは多形体。
3. Ｒ^Yが、必要に応じて置換されているアリール又はヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^Yが、必要に応じて置換されているフェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル又はチオフェニル基である、請求項３に記載の化合物。
5. 前記フラニル基が、２−フラニル基又は３−フラニル基である、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^Y基が、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ−又はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−基で置換されており、これがＲ^Y基をリンカー基に連結する、請求項１、３又は４に記載の化合物。
7. Ｒ^NがＨであり、Ｘ₂がＨ又はＯＣＨ₃であり、Ｘ₃がＨ、ＯＣＨ₃又はＣＨ₃であり、Ｙ₃がＨ又はＣＨ₃（ラセミ体又は鏡像異性体）であり、ｉが１である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物若しくは多形体。
8. Ｙ₃がＣＨ₃基であり、該ＣＨ₃基が平面から外側に配置されている、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
9. Ｒ^Yが、２−フラニル基又は３−フラニル基である、請求項１、３〜８のいずれかに記載の化合物。
10. アリール２が、２−フラニル基又は３−フラニル基であり、Ｘがフラニル基の５位に連結されている、請求項２に記載の化合物。
11. 前記リンカーが、
    

    

    であり、式中、それぞれのｎが、独立して０、１、２、３、４、５又は６である、請求項１に記載の化合物。
12. それぞれのｎが、独立して２、３、４、又は５である、請求項１０に記載の化合物。
13. 前記の基
    

    

    が、
    

    

    であり、式中、それぞれのｎが、独立して０、１、２、３、４、５又は６である、請求項１に記載の化合物。
14. 前記アリール１基が、フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−トルイル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−イロプロピルフェニル、ナフチル（好ましくは１−若しくは２−）、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フェノール、３，５−ジヒドロキシルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ヒドロキシメチルフェニル、又は２−、３−若しくは４−ピリジル基からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
15. 前記アリール基が、フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−トルイル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−イロプロピルフェニル、ナフチル（好ましくは１−若しくは２−）、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フェノール、３，５−ジヒドロキシルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ヒドロキシメチルフェニル、又は２−、３−若しくは４−ピリジル基からなる群より選択される、請求項１、３〜９のいずれかに記載の化合物。
16. Ｒ^Yは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシル又はメチルアルコールで置換されているフェニル基である、請求項１、３〜９のいずれかに記載の化合物。
17. ＡＢＴが、次の化学構造による部分を含み、
    

    

    式中、Ｙ’は、Ｈ又はＮＯ₂であり、
    Ｘは、Ｏ、ＣＨ₂、ＮＲ¹、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、−Ｓ（Ｏ）₂Ｏ、−ＯＳ（Ｏ）₂、又はＯＳ（Ｏ）₂Ｏであり、
    Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基、又はＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₃）基であり、
    Ｘｓは、ＯＨ又はＮＨＡｃであり、
    Ｘ_Rは、Ｏ又はＳであり、
    Ｘ_Mは、Ｏ又はＳであり、
    Ｘ’は、ＣＨ₂、Ｏ、Ｎ−Ｒ¹’又はＳであり、
    Ｒ¹’は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、
    Ｚは、化学結合、単糖、二糖、オリゴ糖、糖タンパク質又は糖脂質であり、
    Ｘｓは、ＯＨ又はＮＨＡｃであり、
    Ｘ^bは、化学結合、Ｏ、ＣＨ₂、ＮＲ¹又はＳであり、
    Ｘ”は、Ｏ、ＣＨ₂、ＮＲ¹であり、
    Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基又はＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₃）基である、
    請求項１、３〜９、１１〜１２のいずれかに記載の化合物。
18. 前記ＡＢＴ部分がジニトロフェニル基を含む、請求項１、３〜９、１１〜１２、１５〜１６のいずれかに記載の化合物。
19. Ｘ’がＯ又はＮ−Ｒ¹’であり、Ｒ¹’がＨである、請求項１７に記載の化合物。
20. Ｘ’がＯである、請求項１７又は１９に記載の化合物。
21. 前記ＡＢＴ部分が、次の化学式による基を含み、
    

    

    式中、Ｙ’は、Ｈ又はＮＯ₂であり、
    Ｘは、Ｏ、ＣＨ₂、ＮＲ¹、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、−Ｓ（Ｏ）₂Ｏ、−ＯＳ（Ｏ）₂、又はＯＳ（Ｏ）₂Ｏである、
    請求項１、３〜９、１１〜１２、１５のいずれかに記載の化合物。
22. 前記リンカーが、
    

    

    であり、式中、Ｒ_aは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはアルカノールであるか、又はＲ³を有する環状のリングを形成し、Ｒ³がアミノ酸由来の側鎖であり、
    ｍは、１〜４５の整数である、
    請求項１、３〜９、１１〜１２のいずれかに記載の化合物。
23. 前記リンカーが
    

    

    のコラーゲンリンカーである、請求項１、３〜９、１１〜１２のいずれかに記載の化合物。
24. 前記リンカーが、アミノ酸リンカー、又はポリプロピレングリコール若しくはポリプロピレン−コ−ポリエチレングリコールリンカーであって、１と１００との間のグリコール単位を有する、請求項１、３〜９、１１〜１２のいずれかに記載の化合物。
25. 前記リンカーが、次の化学式による化合物であり、
    

    

    式中、Ｚ及びＺ’は、それぞれ独立して化学結合、−（ＣＨ₂）_i−Ｏ、−（ＣＨ₂）_i−Ｓ、−（ＣＨ₂）_i−Ｎ−Ｒ、
    

    

    であり、式中、前記−（ＣＨ₂）_i基は、Ｚ又はＺ’に存在する場合、コネクター、ＡＢＴ又はＣＢＴに結合され、
    それぞれのＲが、Ｈ、又はＣ₁−Ｃ₃アルキル若しくはアルカノール基であり、
    それぞれのＲ²が、独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、
    それぞれのＹが、独立して化学結合、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、
    それぞれのｉが、独立して１〜５０であり、
    Ｄは、
    

    

    又は化学結合であって、ただしＺ、Ｚ’及びＤのそれぞれが同時に化学結合ではなく、
    ｊは、１〜１００であり、
    ｍ’は、１〜１００であり、
    ｎは、１〜１００であり、
    Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、
    Ｒは、上記のとおり、又はその薬学的に許容される塩であり、
    ₆アルキル）、Ｏ、ＣＨ₂、ＮＲ¹、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、−Ｓ（Ｏ）₂Ｏ、−ＯＳ（Ｏ）₂、又はＯＳ（Ｏ）₂Ｏであり、
    Ｒ¹は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、
    ｉは、０又は１である、
    請求項１、３〜９、１１〜１２のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
26. 前記ＡＢＴ部分が、次の構造を有する部分からなる群より選択され、
    

    

    式中、前記ＤＮＰ基は、前記アミノ酸部分に対してＸ基を通じて必要に応じて連結され、ここでＸは、ＣＨ₂、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、−Ｓ（Ｏ）₂Ｏ、−ＯＳ（Ｏ）₂、又はＯＳ（Ｏ）₂Ｏである、
    請求項１、３〜９、１１〜１２のいずれかに記載の化合物。
27. 前記ＡＢＴ基が、
    

    

    である、請求項２６に記載の化合物。
28. 次の請求項１又は２に記載の化合物。
    

    
29. 次の化学構造であって、
    

    

    式中、Ｘ₂は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、必要に応じて置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＨ、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣＯＯＨ、−（ＯＣＨ₂）_nＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＯＣＨ₂）_nＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₁、−（ＣＨ₂Ｏ）_nＣ（Ｏ）−ＮＲ₁Ｒ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、又はハロゲンであり、
    

    

    は、必要に応じて置換されているアリール又はヘテロアリール基であって、フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−トルイル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−イロプロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フェノール、３，５−ジヒドロキシルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ヒドロキシメチルフェニル及び２−、３−若しくは４−ピリジル基からなる群より選択され、
    それぞれのｎは、独立して１、２、３、４、５又は６である、
    請求項２に記載の化合物。
30. 請求項１〜２９のいずれかに記載の二官能性化合物の有効量を、薬学的に許容される担体、添加物又は賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
31. 前記組成物は、有効量の追加の抗ＨＩＶ剤をさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
32. 前記追加の抗ＨＩＶ剤が、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬及び融合阻害薬からなる群より選択される、請求項３１に記載の組成物。
33. 前記追加の抗ＨＩＶ剤が、アンプレナビル、アバカビル、アセマンナン、アシクロビル、ＡＤ−４３９、ＡＤ−５１９、アデホビルジピボキシル、αインターフェロン、アンサマイシン、０９７、ＡＲ１７７、β−フルオロ−ｄｄＡ、ＢＭＳ−２３２６２３（ＣＧＰ−７３５４７）、ＢＭＳ−２３４４７５（ＣＧＰ−６１７５５）、ＣＩ−１０１２、シドフォビル、硫酸カードラン、サイトメガロウイルス免疫グロビン、ガンシクロビル、ジデオキシイノシン、ＤＭＰ−４５０、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、ＥＬ１０、ファムシクロビル、ＦＴＣ、ＧＳ８４０、ＨＢＹ０９７、ヒペリシン、組み換えヒトインターフェロンβ、インターフェロンα−ｎ３、インジナビル、ＩＳＩＳ−２９２２、ＫＮＩ−２７２、ラミブジン（３ＴＣ）、ロブカビル、ネルフィナビル、ネビラピン、ノバプレン、ペプチドＴオクタペプチド配列、ホスホノギ酸トリナトリウム、ＰＮＵ−１４０６９０、プロブコール、ＲＢＣ−ＣＤ４、リトナビル、サキナビル、バラシクロビル、ビラゾールリバビリン、ＶＸ−４７８、ザルシタビン、ジドブジン（ＡＺＴ）、テノホビルジソプロキシルフマレート塩、コンビビル、アバカビルコハク酸塩、Ｔ−２０、ＡＳ−１０１、ブロピリミン、ＣＬ２４６、ＥＬ１０、ＦＰ−２１３９９、γインターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＨＩＶコア粒子免疫刺激剤、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、静脈内免疫グロブリン、ＩＭＲＥＧ−１、ＩＭＲＥＧ−２、イムチオールジエチルジチオカルバミン酸、α−２インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、ＭＴＰ−ＰＥ（ムラミル−トリペプチド）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、レムネ、ｒＣＤ４（組み換え可溶性ヒトＣＤ４−ＩｇＧ）、ｒＣＤ４−ＩｇＧハイブリッド、組み換え可溶性ヒトＣＤ４、インターフェロンα２ａ、ＳＫ＆Ｆ１−６５２８、可溶性Ｔ４、チモペンチン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＡＫ６０２、アロブジン、アムドキソビル、ＡＭＤ０７０、アタナザビル（レイアタッツ）、ＡＶＸ７５４（アプリシタビン）、ベビリマット、ＢＩ−２０１、ＢＭＳ−３７８８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢＭＳ−７０７０３５、Ｃ３１Ｇ、カルボポール９７４Ｐ、カラノリドＡ、カラギーナン、硫酸セルロース、シアノビリン−Ｎ、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン（ヴァイデックス）、エファビレンツ、エルブシタビン、エムトリシタビン、ホスアンプレナビル（レキシバ）、フォジブジンチドキシル、ＧＳ９１３７、ＧＳＫ−８７３、１４０（アプラビロク）、ＧＳＫ−３６４７３５、ＧＷ６４０３８５（ブレカナビル）、ＨＧ０００４、ＨＧＴＶ４３、ＩＮＣＢ９４７１、ＫＰ−１４６１、ロピナビル、ミフェプリストン（ＶＧＸ４１０）、ＭＫ−０５１８、ＰＰＬ−１００、ＰＲＯ１４０、ＰＲＯ５４２、ＰＲＯ２０００、ラシビル、ＳＣＨ−Ｄ（ビクリビロック）、ＳＰ０１Ａ、ＳＰＬ７０１３、ＴＡＫ−６５２、チプラナビル（アプティバス）、ＴＮＸ−３５５、ＴＭＣ１２５（エトラビリン）、ＵＣ−７８１、ＵＫ−４２７，８５７（マラビロク）、バルプロ酸、ＶＲＸ４９６、ザルシタビン、バルガンシクロビル、クリンダマイシンとプリマキン、フルコナゾール・パスチル、ニスタイン・パスチル、エフロルニチン、ペンタミジン、イセチオネート、トリメトプリム、トリメトプリム／サルファ、ピリトレキシム、イセチオン酸ペンタミジン、スピラマイシン、イントラコナゾール−Ｒ５１２１１、トリメトレキサート、ダウノルビシン、組み換えヒトエリスロポエチン、組み換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テストステロン、アルデスロイキン（プロロイキン）、アンホテリシンＢ、アジスロマイシン（ジスロマック）、カルシウムヒドロキシアパタイト、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンα、エトポシド、フルコナゾール、イソニアジド、イトラコナゾール（スポラノックス）、メゲストロール、パクリタキセル（タキソール）、ペグインターフェロンα−２、ポリ−Ｌ−乳酸（スカルプトラ）、リファブチン（マイコブチン）、リファンピン、ソマトロピン及びスルファメトキサゾール／トリメトプリムからなる群より選択される、請求項３１に記載の組成物。
34. 前記追加の抗ＨＩＶ剤が、３ＴＣ（ラミブジン）、ＡＺＴ（ジドブジン）、（−）−ＦＴＣ、ｄｄＩ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、アバカビル（ＡＢＣ）、テノホビル（ＰＭＰＡ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ（レバーセット）、Ｄ４Ｔ（スタブジン）、ラシビル、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ＦＤ４Ｃ、ＮＶＰ（ネビラピン）、ＤＬＶ（デラビルジン）、ＥＦＶ（エファビレンツ）、ＳＱＶＭ（メシル酸サキナビル）、ＲＴＶ（リトナビル）、ＩＤＶ（インジナビル）、ＳＱＶ（サキナビル）、ＮＦＶ（ネルフィナビル）、ＡＰＶ（アンプレナビル）、ＬＰＶ（ロピナビル）、Ｔ２０、それらの融合物及び混合物からなる群より選択される、請求項３１に記載の組成物。
35. 経口投与剤形である請求項３０〜３４のいずれかに記載の組成物。
36. 非経口投与剤形である請求項３０〜３４のいずれかに記載の組成物。
37. 局所投与剤形である請求項３０〜３４に記載の組成物。
38. 前記非経口剤形が静脈内投与剤形である、請求項３６に記載の組成物。
39. 必要とする患者におけるＨＩＶ感染を治療する方法であって、請求項３０〜３８のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を該患者に投与することを含む、方法。
40. 活性化合物が、標的細胞へのＨＩＶの侵入を、そのｇｐ１２０エンベロープタンパク質への結合によって阻害し、かつ抗体を動員して結合したＨＩＶを攻撃するための三重複合体を形成して、ＨＩＶ及び／又は細胞の死をもたらす、請求項３９に記載の方法。
41. 必要とする患者におけるＨＩＶ感染の確率を低減する方法であって、有効量の請求項３０〜３８のいずれかの記載の医薬組成物を、ＨＩＶ感染の危険のある患者に投与することを含む、方法。
42. 前記組成物が、ＨＩＶ感染の危険のある部分で前記患者に局所投与される、請求項４１に記載の方法。
43. ＨＩＶに感染した患者におけるＡＩＤＳ又はＡＲＣの確率を低減する方法であって、有効量の請求項３０〜３８のいずれかの記載の組成物を、ＡＩＤＳ又はＡＲＣに対する危険のある前記患者に投与することを含む、方法。
44. 患者におけるＨＩＶ感染ＣＤ細胞を減少又は根絶する方法であって、有効量の請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物をＨＩＶ感染患者に投与することを含む、方法。
45. 患者におけるＨＩＶを減少又は根絶する方法であって、有効量の請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
46. 患者におけるＨＩＶ感染の治療のための医薬の製造における請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物の使用。
47. ＨＩＶ感染の危険のある患者がＨＩＶ感染に罹患する確率を減少するための医薬の製造における請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物の使用。
48. ＨＩＶに感染した患者におけるＡＩＤＳ又はＡＲＣの確率を減少するための医薬の製造における請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物の使用。
49. ＨＩＶに感染した患者におけるＨＩＶ感染ＣＤ細胞を減少又は根絶するための医薬の製造における請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物の使用。
50. 必要とする患者においてＨＩＶを阻害又は根絶するための医薬の製造における請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物の使用。

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