JP2013540752A - カリウムチャネル関連疾患の治療のためのピリミドン - Google Patents

Abstract

本発明は、本明細書において記述されている通りの式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物、ならびに、単剤療法として、または別の活性医薬成分と組み合わせて、本明細書において論じられる他の疾患、障害または状態の中でも、双極性障害、鬱病性障害、不安障害、認知障害、疼痛性障害、泌尿生殖器障害およびてんかんを含む、中枢神経系の疾患、障害または状態を治療する方法、またはその治療用薬剤の製造方法に関する。
【化１】

Description

本発明は、ピリミドンおよびそれらを含有する医薬組成物、ならびに、ヒトを含む哺乳動物における、双極性障害、鬱病性障害、不安障害、認知障害、疼痛性障害、泌尿生殖器障害、てんかんおよび他の障害を含む中枢神経系障害の治療におけるそれらの使用に関する。本発明は、Ｋｖ７．２／７．３またはＫＣＮＱ２／３サブタイプの電位依存性カリウムチャネルの開口薬である化合物に関する。該化合物は、電位依存性カリウムチャネルのＫｖ７ファミリー（Ｋｖ７．２、７．３、７．４、７．５サブタイプ）を発現し、それに応答する組織の興奮性の減退によって影響される障害および疾患の治療において有用である。これらの化合物は、Ｋｖ７．２〜５電位依存性カリウムチャネルの開口を容易にすることが示されている。

Ｋｖ７．２／３チャネルは、中枢および末梢神経系において神経細胞の興奮性を調節する電位開口型カリウムチャネルである。例えばアセチルコリンによるＫｖ７．２．／７．３．チャネルの遮断は神経細胞の興奮性を増大させるのに対し、チャネル開口はそれを減少させる。Ｋｖ７チャネルは、異なるサブユニットの組合せから構成されるホモまたはヘテロ四量体として発現される。これらのチャネルの欠損は、稀な形態の新生児てんかんの根本原因であり、Ｋｖ７．３遺伝子の多形は、連鎖研究に基づき、双極性障害に関連する。知られているＫｖ７開口薬フルピルチン（２−アミノ−６−［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］−３−ピリジニル］−カルバミン酸エチルエステル）およびレチガビン（Ｎ−（２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル）カルバミン酸エチルエステル））は、とりわけ、てんかん、疼痛および認知機能を含む多数の臨床応用を示した。

本発明は、Ｋｖ７．２〜５チャネル開口薬として活性を呈する式Ｉのピリミドン化合物に関する。

本発明は、後述する通りの式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または式Ｉの化合物の立体異性体もしくは薬学的に許容できるその塩に関する。

本発明は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または式Ｉの化合物の立体異性体もしくは薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物にも関する。

本発明は、単剤療法として、または１つもしくは複数の活性医薬成分と組み合わせて、本明細書において論じられる他の疾患、障害または状態の中でも、双極性障害、鬱病性障害、不安障害、認知障害、疼痛性障害、泌尿生殖器障害およびてんかんを含む、中枢神経系の他の疾患、障害または状態を治療する方法、またはその治療用薬剤の製造方法も対象とする。

本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ^１は、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、１個または複数のハロゲン、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシで置換されていてもよく、
Ｒ^２は、シクロアルキルまたはＮＲ^４Ｒ^５であり、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、ここで、任意のアルキルは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ_３〜６シクロアルキルから独立に選択され、ここで、各アルキルまたは各シクロアルキルは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、但し、Ｒ^４およびＲ^５の両方が同時にＨであることはなく、
または、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
−−Ｘ−−−Ｙ−−−は、＝ＣＨ−ＣＨ＝、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−である］または薬学的に許容できるその塩である。

本発明は、Ｒ^１がＣ_５からＣ_６アルキル、例えば−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である、式Ｉの化合物にも関する。

本発明は、Ｒ^２がＮＲ^４Ｒ^５であり、ここで、Ｒ^４またはＲ^５の一方がＨであり、他方がＣ_３〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ_１〜３アルキル−Ｃ_３〜６シクロアルキルである、式Ｉの化合物にも関する。例えば、Ｃ_３〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ_１〜３アルキル−Ｃ_３〜６シクロアルキルは、イソプロピル、イソブチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルまたはシクロペンチルを含む。代替として、本発明は、Ｒ^２がシクロプロピルである式Ｉの化合物に関する。

本発明は、Ｒ^３が、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、ここで、任意のアルキルは、１個または複数のハロゲン原子で置換されてハロアルキルおよびハロアルコキシをそれぞれ生じさせてよい、式Ｉの化合物にも関する。さらに、本発明は、Ｒ^３が、ハロゲンまたはアルキルであり、ここで、アルキルは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。Ｒ^３の例は、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよび１，１−ジフルオロエトキシを含む。

本発明は、−−Ｘ−−Ｙ−−が、ピリミドン部分と一緒になった場合に、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルまたは４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルである二環式部分を生じるような、＝ＣＨ−ＣＨ＝または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、式Ｉの化合物にも関する。

第一の置換基および第二の置換基のありとあらゆる組合せが、本明細書において各組合せが具体的にかつ個々に収載されている場合と同じく提供されるように、Ｒ^１等の任意の１個の置換基の記述はＲ^２等の任意の他の置換基の記述と組み合わせられ得ることが理解される。例えば、１つの変形形態において、Ｒ^１は−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３であり、Ｒ^２はＮＲ^４Ｒ^５［ここで、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５は、イソプロピル、イソブチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルまたはシクロペンチルである］である。

本発明は、ここでの名前で独立に言い換えられる通り、本明細書において提供されている各例にさらに関係する。本発明は、すべての化合物を含み得る、または代替として、より小さな群を含む。例えば、本発明は、実施例１から１１のすべての形態を含み得る、または、例えば、単独の、またはすべてに満たない例と一緒になって命名される、任意の一例を含み得る。

レチガビン等、ＫＣＮＱファミリーカリウムチャネルの開口薬である知られている化合物と比べて改善された特性を有する新規化合物も望ましい。下記のパラメーターの１つまたは複数の改善が望ましい：半減期、クリアランスおよび選択性、他の薬物治療との相互作用、バイオアベイラビリティ、効能、製剤化能（ｆｏｒｍｕｌａｂｉｌｉｔｙ）、化学安定性、代謝安定性、膜透過性、溶解度、ならびに治療指数。そのようなパラメーターの改善は、１日の必要用量数を低減させることによる投薬計画の改善、複数の薬物治療中の患者への投与の容易性、副作用の低減、治療指数の増大、耐容性の改善またはコンプライアンスの改善等の改善につながり得る。

略語および定義
別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。

別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、別段の指定がない限り１から１０個までの炭素原子を含有し、直鎖状または分子鎖状部分を有する、飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３を含む。

別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語「シクロアルキル」は、飽和一価炭化水素環状部分を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。

用語「アルキル−シクロアルキル」は、本明細書において定義されている通りのシクロアルキル置換基によって置換されている、本明細書において定義されている通りのアルキル置換基を指す。

多重部分置換基に付着している接頭辞は、第一の部分にのみ当てはまる。説明のために、用語「アルキルシクロアルキル」は、２つの部分：アルキルおよびシクロアルキルを含有する。故に、Ｃ_１〜６アルキルシクロアルキルのＣ_１〜６接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１から６個までの炭素原子を含有することを意味し、Ｃ_１〜６接頭辞はシクロアルキル部分を記述するものではない。

別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語「ハロアルキル」はフッ素（フルオロ、Ｆ）、塩素（クロロ、Ｃｌ）、臭素（ブロモ、Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、Ｉ）から選択される少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているアルキル部分を含む。置換用のハロゲンの数は、アルキル部分の原子価によって決まることになる。例えば、限定するものとしてではなく、メチルの例は、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３を含む。

別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語「ハロアルコキシル」は、フッ素（フルオロ、Ｆ）、塩素（クロロ、Ｃｌ）、臭素（ブロモ、Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、Ｉ）から選択される少なくとも１個のハロゲン原子によってアルキルが置換されている、アルキルオキシ部分を含む。置換用のハロゲンの数は、アルキル部分の原子価によって決まることになる。例えば、限定するものとしてではなく、ハロエトキシの例の包括的でないリストは、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｆ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨＦ_２、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３、Ｏ−ＣＦ_２−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＦ_２−ＣＨ_２Ｆ、Ｏ−ＣＦ_２−ＣＨＦ_２およびＯ−ＣＦ_２−ＣＦ_３を含む。

別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語ヘテロシクロアルキルは、４から１０個の炭素のモノ−シクロアルキル部分を意味し、ここで、少なくとも１個の炭素原子は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、該炭素原子のすべてが環の一部でなくてはならないわけではない。そのようなヘテロシクロアルキル環の例は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、メチルオキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル等を含む。

用語「アリール」は、１個の環または２個の縮合環を含有する芳香族置換基を指す。アリール置換基は、６から１８個の炭素原子を有し得る。一例として、アリール置換基は、６から１４個の炭素原子を有し得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニル等の置換基を指し得る。用語「アリール」は、Ｃ_５−もしくはＣ_６−炭素環等のＣ_４〜Ｃ_１０炭素環と、または４〜１０員の複素環と縮合している、フェニル、ナフチルおよびアントラセニル等の置換基も含み、ここで、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素と結合している。そのような縮合アリール基が１個または複数の置換基で置換されている場合、該１個または複数の置換基は、別段の指定がない限り、縮合アリール基の芳香族炭素とそれぞれ結合している。アリール基の例は、したがって、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても公知である）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニルおよびベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても公知である）を含む。

別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語「アルコキシ」および用語「アリールオキシ」はそれぞれ、「アルキル−Ｏ−」および「アリール−Ｏ−」を意味し、ここで「アルキル」および「アリール」は本明細書で定義される通りである。「アルコキシ」基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、アリルオキシおよびＯ−シクロアルキルを含む。アリールオキシの例は、−Ｏ−フェニルを含む。

別段の指示がない限り、用語「１つまたは複数の」置換基または「少なくとも１つの」置換基は、本明細書において使用される場合、利用可能な結合部位の数に基づき考えられる１から最大数までの置換基を指す。「１つまたは複数の」または「少なくとも１つの」置換基の例は、末端メチル、例えば、第４の結合部位がメチルからメチルの炭素が末端原子である分子までである３つの利用可能な結合部位上の１から３個の置換基を含む。

本明細書においては、下記の略語を使用する。
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭＳ：質量分析
ＲＴ：室温

本発明の非限定的で具体的な実施形態を、以下の実施例において示す。

式Ｉの化合物は光学中心を有する場合があり、したがって、異なる鏡像異性およびジアステレオマー配置で生じ得る。本発明は、そのような式Ｉの化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体、ならびにラセミ化合物およびラセミ混合物およびその立体異性体の他の混合物を含む。

式Ｉの化合物は、その溶媒和物（溶媒が水である場合の水和物を含む）、異性体、結晶性および非結晶性形態、同形体、多形体、代謝産物、ならびにプロドラッグを含む、式Ｉの化合物のすべての形態を含む。例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。水を含む溶媒が密接に結合している場合、錯体は湿度とは無関係に明確な化学量論を有することになる。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒の結合が弱い場合、溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような事例では、非化学量論が基準となり、これは、反応混合物からの単離最終化合物であって、乾燥させた際に水を含む残留溶媒が依然として存在している場合、常法に従って生じる。当業者であればそのような溶媒和物が存在することを予測し、構造を同定するために使用されるピークのみを通常は報告し、溶媒ピークを通常は報告しないため、水和物を含む前記溶媒和物のスペクトルデータを報告する際にピークをもたらさないことは正常である。したがって、式Ｉの化合物または本発明の化合物に言及する場合、式Ｉの化合物の、ならびに対応する薬学的に許容できるその塩の、水、異性体、結晶性および非結晶性形態、同形体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体多形体、代謝産物ならびにプロドラッグを含む残留溶媒を含むように意味付けられている。

本発明の化合物は、完全非結晶から完全結晶までの範囲にわたる固体状態の連続で存在し得る。用語「非結晶」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠く状態を指し、温度に応じて固体または液体の物理的特性を呈し得る。典型的には、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを生じさせず、固体の特性を呈しながら、より正式には液体として記述される。加熱すると、状態変化、典型的には二次（「ガラス転移」）を特徴とする固体から液体特性への変化が生じる。用語「結晶性」は、材料が分子レベルで規則正しい内部構造を有し、特有のＸ線回折パターンに明確なピークを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱すると、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（「融点」）を特徴とする。

本発明の化合物は、適切な条件にさらされている場合、中間状態（中間相または液晶）で存在することもある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液のいずれか）との間の中間体である。温度変化の結果として発生するメソモルフィズムは「サーモトロピック」として記述され、水または別の溶媒等の第二の成分の添加によって生じるものは「リオトロピック」として記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は「両親媒性」として記述され、イオン（−ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋、−ＣＯＯ⁻Ｋ^＋または−ＳＯ_３ ⁻Ｎａ^＋等）または非イオン（−Ｎ⁻Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３等）極性頭部基を保有する分子からなる。さらなる情報については、Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔ著、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。

本発明の化合物は、以後定義する通りのすべての多形およびその晶癖、プロドラッグおよびその異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）を含む以上に定義した通りの式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの同位体標識化合物を含む。

示されている通り、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない式Ｉの化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与すると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換することができる。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、例えば、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）において見ることができる。Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）も参照されたい。

例えば、本発明に従うプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通りの「プロ部分」として当業者に知られているある特定の部分で置き換えることによって生成することができる。

本発明に従うプロドラッグのいくつかの例は、
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式Ｉの化合物のカルボン酸官能基の水素が、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルによって置き換えられている化合物、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチルによって置き換えられている化合物、および
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ_２または−ＮＨＲ、ここでＲはＨではない）を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルカノイルによって置き換えられている化合物
を含む。

上述の例および他のプロドラッグ型の例に従う置き換え基のさらなる例は、前述の参考文献において見ることができる。

その上、式Ｉのある特定の化合物は、それ自体が式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。

式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝産物のいくつかの例は、
（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ_３→−ＣＨ_２ＯＨ）、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ^１Ｒ^２→−ＮＨＲ^１または−ＮＨＲ^２）、
（ｉｖ）式Ｉの化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ^１→−ＮＨ_２）、
（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）式Ｉの化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ_２→ＣＯＯＨ）
を含む。

１個または複数の不斉炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化（「互変異性」）が生じ得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する式Ｉの化合物中ではプロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物中ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。要するに、単一の化合物が複数種の異性を呈し得るということになる。

複数種の異性を呈する化合物およびその１つまたは複数の混合物を含む、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性、例えばＤ−乳酸もしくはＬ−リジン、またはラセミ、例えばＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。

シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。

個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。

代替として、ラセミ体またはラセミ混合物（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、式Ｉの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸等の塩基もしくは酸と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。

本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０から５０体積％まで、典型的には２％から２０％までのイソプロパノールと、０から５体積％までのアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンとを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物が得られる。

任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が考えられる。第一の種類は、両方の鏡像異性体を含有する１つの均質な形態の結晶が等モル量で生成される、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集塊である。

ラセミ混合物中に存在する結晶形態はいずれも同一の物理的特性を有するが、真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができ、例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。

本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられている、式Ｉの薬学的に許容できる同位体標識化合物をすべて含む。

本発明の化合物への包含に適した同位体の例は、^２Ｈおよび^３Ｈ等の水素、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ等の炭素、^３６Ｃｌ等の塩素、^１８Ｆ等のフッ素、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ等のヨウ素、^１３Ｎおよび^１５Ｎ等の窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏ等の酸素、^３２Ｐ等のリン、ならびに^３５Ｓ等の硫黄の同位体を含む。

式Ｉのある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム（^３Ｈ）および炭素−１４（^１４Ｃ）は、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。

重水素（^２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の減少をもたらし得るため、一部の状況において好ましい場合がある。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。

式Ｉの同位体標識化合物は、概して、当業者に知られている従来の技術によって、または、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用し、添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって調製できる。

本発明に従って式Ｉの化合物を調製する場合、この目的のための特色の最良の組合せを提供する式Ｉの化合物の形態を常法に従って選択することが当業者に公開されている。そのような特色は、中間体形態の融点、溶解度、処理可能性および収率、ならびに結果として単離時に生成物を精製し得る容易性を含む。

本明細書において使用される場合、用語「治療すること」は、そのような用語が当てはまる疾患、障害もしくは状態の、またはそのような疾患、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、回復させ、軽減し、またはその進行を阻害することを指す。本明細書において使用される場合、「治療すること」は、哺乳動物における疾患、障害または状態発生の可能性または発生率を、未処置の対照集団と比較して、または治療前の同じ哺乳動物と比較して、減少させることを指す場合もある。例えば、本明細書において使用される場合、「治療すること」は、疾患、障害または状態を予防することを指す場合があり、疾患、障害もしくは状態の発症を遅延させるもしくは予防すること、または疾患、障害もしくは状態に関連する症状を遅延させるもしくは予防することを含み得る。本明細書において使用される場合、「治療すること」は、疾患、障害もしくは状態の、またはそのような疾患、障害もしくは状態に関連する症状の重症度を、哺乳動物が該疾患、障害または状態に罹患する前に低減させることを指す場合もある。そのような罹患前の疾患、障害または状態の重症度の予防または低減は、投与時には該疾患、障害または状態に罹患していない対象への、本明細書において記述されている通りの本発明の組成物の投与に関係する。本明細書において使用される場合、「治療すること」は、疾患、障害もしくは状態の、またはそのような疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくは複数の症状の再発を予防することを指す場合もある。用語「治療」および「治療的に」は、本明細書において使用される場合、「治療すること」が上記で定義されている通り、治療するという行為を指す。

本発明の化合物は、神経細胞の興奮性を減退させ、したがって、哺乳類対象、とりわけヒトにおける神経細胞の興奮性の調節異常を特徴とする多種多様な臨床的疾患、障害または状態の治療において価値がある。そのような疾患、障害または状態は、各種のてんかん、疼痛性障害（例えば、糖尿病性神経障害、線維筋痛、片頭痛、ヘルペス後神経痛）および双極性障害（例えば、双極ＩおよびＩＩ型ならびに急速交代型）を含む。本発明の化合物は、例えば、全般性不安障害、パニック障害、ＰＴＳＤおよび社会不安障害を含む不安障害；抑鬱気分、混合性不安および抑鬱気分、行為障害、ならびに混合性行為障害および抑鬱気分を含む気分適応障害；ＡＤＨＤ、注意欠陥障害または一般的健康状態による他の認知障害を含む注意適応障害；統合失調性感情障害および統合失調症を含む精神病性障害；ならびに、ナルコレプシーおよび夜尿症を含む睡眠障害の治療において有用である。

また、本発明の化合物、組成物および方法によって治療され得る疾患、障害または状態の例は次の通りである：がん患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者における鬱病、亜症候群性症候性鬱病、不妊女性における鬱病、小児鬱病、大鬱病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、児童虐待により誘発される鬱病、産後鬱病、ＤＳＭ−ＩＶ大鬱病、治療抵抗性大鬱病、重度の鬱病、精神病性鬱病、脳卒中後鬱病、神経因性疼痛、混合エピソードを伴う躁鬱病および鬱病エピソードを伴う躁鬱病を含む躁鬱病、季節性情動障害、双極性鬱病ＢＰ Ｉ、双極性鬱病ＢＰ ＩＩ、または気分変調を伴う大鬱病を含む鬱病；気分変調；広場恐怖症、社会恐怖症または単純恐怖症を含む恐怖症；神経性無食欲症または神経性過食症を含む摂食障害；アルコール、コカイン、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロインおよび他のオピオイドアゴニスト、フェノバルビタールおよび他のバルビツレート、ニコチン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピンおよび他の精神活性物質への中毒を含む薬物依存症；パーキンソン病における認知症、神経遮断薬により誘発されるパーキンソニズムまたは遅発性ジスキネジーを含むパーキンソン病；血管障害に関連する頭痛を含む頭痛；離脱症候群；加齢による学習および精神障害；無気力症；双極性障害；慢性疲労症候群；慢性または急性ストレス；行為障害；気分循環性障害；身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、未分化障害および身体表現性ＮＯＳ等の身体表現性障害；失禁；吸入障害；中毒障害；躁病；反抗挑戦性障害；末梢神経障害；心的外傷後ストレス障害；黄体期後期不機嫌性障害；特異的発達障害；ＳＳＲＩ「プープアウト（ｐｏｏｐ−ｏｕｔ）」症候群、または初期の満足な応答後に患者がＳＳＲＩ療法への満足な応答を維持できないこと；ならびにトゥーレット病を含むチック障害。

本発明の化合物は、てんかん、疼痛および認知機能の治療においても有用である。例えば、Ｃｏｏｐｅｒ ＥＣ、Ｊａｎ ＬＹ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．２００３年４月、６０（４）：４９６〜５００を参照されたい。さらに、本発明の化合物は、双極性障害、鬱病性障害、不安障害、認知障害、疼痛性障害、泌尿生殖器障害およびてんかんを含む中枢神経系障害の治療に有用である。

式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩は、他の活性な医薬活性成分と組み合わせて、種々の疾患または障害を治療するために有用である。例えば、式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩を、抗けいれん薬（例えば、アセタゾールアミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックスナトリウム、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、メフェニトイン、メタルビタール、メトスクシミド、メタゾールアミド、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、フェンスクシミド、プレガバリン、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミド）と組み合わせて、てんかん（全身または部分発作障害）、熱性発作、症候性発作および心因発作等の非てんかん発作等、神経伝達の減少によってその治療が容易になる障害を治療することができる。抗けいれん薬および式Ｉの化合物は異なる機序を有するため、式Ｉの化合物は、現行の療法が提供しない興奮性の調節異常のさらなる制御を提供する。これは、とりわけフェニトインおよびカルバマゼピン等の旧来の抗てんかん薬の場合にあり得る。Ａｚａｒ ＮＪ、Ａｂｏｕ−Ｋｈａｌｉｌ ＢＷ．Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．、２００８年７月；２８（３）：３０５〜１６を参照されたい。

式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩は、気分安定化合物（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピンおよび非定型抗精神病薬［例えば、クロザピン、クエチアピン、オランザピン、ジプラシドン］）と組み合わせて有用な精神治療薬となり、神経伝達を抑制することによってその気分状態の治療が容易になる双極性障害（鬱病エピソード、躁病エピソード、軽躁エピソード、混合性感情エピソード）の治療において使用され得る。式Ｉの化合物は、好都合なことに、１つまたは複数の他の治療剤、例えば、三環系抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリンまたはプロトリプチリン）、モノアミン酸化酵素阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、フェネルジンまたはトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ））もしくは５−ＨＴ再取り込み阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセチン）等の異なる抗鬱剤と、および／またはドーパミン作動性抗パーキンソン病剤（例えば、レボドパ、好ましくは、末梢性脱炭酸酵素阻害剤、例えばベンセラジドもしくはカルビドパと、またはドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン、リスリドもしくはペルゴリドと組み合わせて）等の抗パーキンソン病剤と併用され得る。本発明は、１つまたは複数の他の治療剤と組み合わせた式Ｉの化合物または生理学的に許容できるその塩の使用にまで及ぶことを理解されたい。

式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩を、５−ＨＴ再取り込み阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセチン）または薬学的に許容できるその塩もしくは多形体と組み合わせて、セロトニン作動性神経伝達を調節することによってその治療が容易になる障害を治療することもできる。そのような治療は、高血圧、鬱病、薬物依存症、不安障害（パニック障害、全般性不安障害、広場恐怖症、単純恐怖症および社会恐怖症を含む）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、回避性人格障害および性的機能不全（早漏を含む）、摂食障害、肥満、群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（認知症、健忘障害および加齢による記憶障害を含む）、パーキンソン病（パーキンソン病における認知症、神経遮断薬により誘発されるパーキンソニズム、および遅発性ジスキネジーを含む）、内分泌障害（高プロラクチン血症を含む）、血管れん縮（特に脳血管系における）、小脳性運動失調症、胃腸管障害（運動性および分泌の変化が関与する）、慢性発作性片頭痛および頭痛（血管障害に関連する）を含む疾患または障害に関係する。

本発明の化合物は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入技術等）、直腸内、鼻腔内または局所経路のいずれかを介して哺乳動物に投与され得る。概して、これらの化合物は、最も望ましくは、１日当たり約１ｍｇから約２０００ｍｇまでの範囲にわたる用量でヒトに投与されるが、治療されている対象の体重および状態、ならびに選択された特定の投与経路に応じて、必然的に変動が生じることになる。しかしながら、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約２０ｍｇまでの範囲内にある投薬量レベルが最も望ましく用いられる。それにもかかわらず、治療されている動物の種および前記薬剤に対するその個々の応答、ならびに、選択された医薬製剤の種類、およびそのような投与が行われる期間および間隔に応じて、依然として変動が生じ得る。いくつかの場合において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルが妥当量を超えていることがあり、一方、他の場合において、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大用量が用いられ得るが、但しそのような高い用量レベルは、まず１日を通して投与するための数回の小用量に分けられる。

式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基塩を含む。

適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を含む。

適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。

酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。

適切な塩についての総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。

式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の１つまたは複数によって：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによって、
（ｉｉ）酸もしくは塩基に不安定な保護基を式Ｉの化合物の適切な前駆体から除去することによって、または、所望の酸もしくは塩基を使用し、適切な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを利用し、式Ｉの化合物の１種の塩を別の塩に変換することによって、
調製できる。

３つの反応はいずれも、典型的には溶液中で行われる。得られた塩を、析出させ、濾過によって収集してよく、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。

本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容できる担体もしくは賦形剤と組み合わせて、先に示した上記経路のいずれかによって投与することができ、そのような投与は、単回または反復用量で行われ得る。より詳細には、本発明の新規治療剤は、多種多様な異なる剤形で投与され得る、すなわち、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、口内錠、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で、種々の薬学的に許容できる不活性担体と組み合わせられてよい。そのような担体は、固体賦形剤または充填剤、無菌水性媒質および種々の非毒性有機溶媒等を含む。その上、経口医薬組成物には、適切に甘味および／または香味付けしてよい。概して、本発明の治療有効化合物は、約５．０重量％から約７０重量％の範囲にわたる濃度レベルのそのような剤形で存在する。

経口投与では、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような顆粒化結合剤と一緒になった、デンプン、好ましくはコーン、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤とともに、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシン等の種々の添加剤を含有する錠剤が用いられ得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の滑沢剤は、多くの場合、錠剤化目的に極めて有用である。同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いられてもよく、これに関連して好ましい材料は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールも含む。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、活性成分を、種々の甘味剤もしくは香味剤、着色物質または色素と、ならびに、そうすることが望ましければ乳化剤および／または懸濁化剤とも、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその種々の類似の組合せ等の賦形剤と一緒に組み合わせてよい。

非経口投与では、ゴマもしくはピーナッツ油のいずれか中、またはプロピレングリコール水溶液中の本発明の化合物の溶液が用いられ得る。必要ならば、水溶液を適切に緩衝化すべきであり（好ましくはｐＨ＞８）、液体賦形剤を最初に等張にすべきである。これらの水溶液は、静脈内注射目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に適している。滅菌条件下におけるこれらすべての溶液の調製は、当業者によく知られている標準的な薬学的技術によって容易に遂行される。

Ｋｖ７．２／３チャネル開口活性の生物学的アッセイ
プラスミド構築：ヒトＫｖ７．２およびＫｖ７．３クローンは、ＧｅｎｅＤｙｎａｍｉｃｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）から入手した。ヒトＫｖ７．２／ｐＩＲＥＳｎｅｏ３およびヒトＫｖ７．３／ｐＩＲＥＳｈｙｇｒｏ３発現ベクターはいずれも、ヒト海馬ライブラリーから増幅させた断片（５’末端付近のＮｈｅＩ部位から終止コドンまで伸長している）と合成オリゴヌクレオチド（開始コドンからＢａｍＨＩ部位へ伸長している）との組合せを使用して構築した。開始および終止コドンの両側に導入されたＮｈｅＩ／ＢａｍＨＩ部位を使用し、Ｋｖ７．２およびＫｖ７．３の全体の構築を、それぞれｐＩＲＥＳｎｅｏ３およびｐＩＲＥＳｈｙｇｒｏ３発現ベクター（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）にサブクローニングした。構築全体の配列を決定して、増幅およびクローニングプロセス中に突然変異が導入されていないことを確認した。出典：Ｗｉｃｋｅｎｄｏｎ，ＡＤら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５８（３）：５９１〜６００、２０００。

ヒトＫｖ７．２およびＫｖ７．３電位開口型カリウムチャネルサブユニットを発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞株の構築
トランスフェクションベクター
ヒトＫｖ７．２／ｐＩＲＥＳｎｅｏ３プラスミドＤＮＡ（Ｋｖ７．２遺伝子を含有、受託番号ＮＭ＿１７２１０７）。
ヒトＫｖ７．３／ｐＩＲＥＳｈｙｇ３プラスミドＤＮＡ（Ｋｖ７．３遺伝子を含有、受託番号ＮＭ＿００４５１９）。

細胞株構築：Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（商標）試薬（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用し、製造業者の説明書に従って、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞に、ｐＩＲＥＳｎｅｏ３プラスミドＤＮＡベクター中のヒト−Ｋｖ７．２（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）およびｐＩＲＥＳｈｙｇｒｏ３プラスミドＤＮＡベクター中のｈ−Ｋｖ７．３ サブユニットをトランスフェクトした。ヒトＫｖ７．２およびＫｖ７．３構築を安定に発現している細胞は、４００ｍｇ／ｍｌのジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ １０１３１−０２７番）および４００ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシン−Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １０６８７−０１０番）に対するそれらの抵抗性によって同定された。全細胞電圧固定法を使用し、クローンを機能的発現についてスクリーニングした。

生物学的アッセイ：化合物が、Ｋｖ７．２／７．３チャネル含有ＣＨＯ−Ｋ１細胞において電位依存性Ｋ電流を増強することができるかを決定する。平面パッチクランプをイオンワークス（ＩｏｎＷｏｒｋｓ）で使用して、０ｍＶにおけるＫｖ７．２／７．３電流のパーセント増強（レチガビンと比較）および化合物の効能（ＥＣ_５０）を機能的に決定する。内因性活性および／または効能は、化合物の薬理学的有効性をインビボで決定する際に重要となり得る。

化合物調製：ＡｐｒｉｃｏｔパーソナルピペッターでＤＭＳＯ中に連続希釈物を作製した。次いで、化合物を３８４ウェルアッセイプレート上で外部緩衝液中に希釈した（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．３％）。

方法：このアッセイで使用した細胞は、Ｋｖ７．２／７．３チャネルを発現しているＣＨＯ−Ｋ１であった。Ｆ−１２（Ｇｉｂｃｏ １１７６５−０５４番）、１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １６１４０−０７１）、１：１００グルタマックス（Ｇｉｂｃｏ ３５０５０−０６１番）、１：１００ ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ １５１４０−１２２番）、４００ｍｇ／ｍｌのジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ １０１３１−０２７番）、４００ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシン−Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １０６８７−０１０番）を含有する成長培地中に細胞を維持した。細胞を、Ｔ−１５０フラスコ中、およそ８０％の集密まで成長させた。外部記録緩衝液（Ｅｘｔｅｒｎａｌ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）は、（単位：ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３７）、ＫＣｌ（４）、ＭｇＣｌ_２（１）、ＣａＣｌ_２（１．８）、ＨＥＰＥＳ（１０）およびグルコース（１０）を含有するものであり、必要ならば、ｐＨをＮａＯＨで７．３に調整し、オスモル濃度をスクロースで３００〜３０５ｍＯｓＭに調整した。内部緩衝液は、（単位：ｍＭ）：Ｋグルコネート（１２０）、ＫＣｌ（２０）、ＮａＣｌ（５）、ＭｇＣｌ_２（１）、ＣａＣｌ_２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＫＦ（２）およびＮａ２ＡＴＰ（２）を含有するものであった。使用直前、内部緩衝液にＮａ２ＡＴＰを添加し、ｐＨをＫＯＨで７．２に調整した。内部緩衝液のオスモル濃度を２９０〜２９５ｍＯｓＭに調整した。

Ｃａ／Ｍｇを含まないＰＢＳで細胞を１回洗浄し、次いで、ヴェルセン（Ｇｉｂｃｏ １５０４０）：０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ ２５２００）の５０：５０混合物でプレートから除去し（４分）、粉砕し、約１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、イオンワークスで記録するために約２５０万個の細胞／ｍｌで外部緩衝液に再懸濁した。カリウム電流測定は、１ウェル当たり６４の開口部があるパッチプレートＰＰＣ基板を使用するイオンワークスクワトロ計器（ＭＤＳ Ｃｏｒｐ．）を使用して行った。イオンワークスで算出した漏れ電流を、獲得された全電流からデジタル処理で減算した。−８０ｍＶから０ｍＶまで（２秒）の段階をつけて導出されたカリウム電流を、濃度を増大させた（１／２対数）未知化合物（７点濃度曲線）の非存在下および存在下で測定した。レチガビンを陽性対照とし、各パッチプレートＰＰＣについてコンパレータを実行した。Ｋ電流の最大増加は、外部緩衝液単独ウェルにおいて導出された電流を、化合物処理したウェルにおいて導出された電流から減算する（いずれも０ｍＶで）ことによって決定した。処理条件当たり８ウェルの試料サイズを使用した。各パッチプレートについて６つの化合物を実行することができた。Ａｐｒｉｃｏｔパーソナルピペッター（Ａｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ．）を使用し、３８４ウェルアッセイプレート中に化合物希釈物を作製した。対照ウェル中のスキャン前対スキャン後の電流減少（約５〜２０％）を算出し、化合物処理したウェルから減算した。４０Ｍｏｈｍ未満のスキャン前シール抵抗または５０ｐＡ未満の電流を持つウェルを分析から除外した。

最大カリウム電流増強を最大レチガビン増強の％として、および各化合物についてのＥＣ_５０値を報告した。ＥＣ_５０値の単位はｎＭとする。このアッセイによって分析した本発明の化合物は、Ｋｖ７．２／３チャネルを開口する際に有意な活性を有し、ＥＣ_５０値＜１００ｕＭであることが分かった。

一般的合成スキームおよび実用的な実施例
式Ｉの化合物は、有機化学の分野において知られている合成方法、または当業者によく知られている修飾および誘導体化と一緒に、後述する方法によって調製できる。本明細書において使用される出発材料は、市販されているか、または当技術分野において知られている常法（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、第Ｉ〜ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ発行）等の標準的な参考図書において開示されている方法等）によって調製できる。好ましい方法は、後述するものを含むがそれらに限定されない。下記のスキームおよび実施例は、式Ｉの化合物を作製するためのプロセスの例示である。しかしながら、本発明は、本明細書において完全に記述されている通り、かつ請求項において列挙されている通り、下記の実施例の詳細によって限定されることを意図するものではないことを理解されたい。

下記の合成シーケンスのいずれかの間、関与する分子のいずれか上にある感応性または反応性基を保護することが必要な、および／または望ましい場合がある。これは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９において記載されているもの等の従来の保護基を利用して実現できる。

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書において以下で論じる反応スキームに従って調製できる。別段の指示がない限り、スキーム中の置換基は上記の通り定義される。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者に知られている標準的な手順によって遂行される。

スキーム、方法および実施例において使用されている種々の符号、上付き文字および下付き文字は、表現の利便性のため、および／またはそれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用されるものであって、添付の請求項における符号、上付き文字または下付き文字と一致することを必ずしも意図しないことが、当業者には理解されよう。スキームは、本発明の化合物を合成する上で有用な方法の代表である。該スキームは、本発明の範囲を何ら制約するものではない。

式Ｉａの化合物［式中、Ｒ^２はシクロアルキルであり、−−−Ｘ−−−Ｙ−−−は＝ＣＨ−ＣＨ＝である］は、当業者に知られている数種の方法によって調製できる。商業的供給源から、または当業者に知られている方法によって取得され得る式ＩＩＩの２−置換アミノピリジンから出発する１つのそのような方法が、スキーム１に描写されている。式Ｖのヒドロキシピリミドンは、適切なマロネート誘導体（ＩＶ）による環化を経由して、例えば、高温での未希釈のジアルキルマロネートとの反応によって取得することができる。代替として、環化は、活性化マロネート、例えばビス（２，４，６−トリクロロフェニル）マロネート（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００９、７、３９４０〜３９４６）を用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等であるがこれに限定されない適切な溶媒中、室温から還流の範囲にわたる反応温度で行うことができる。式Ｖのヒドロキシピリミドンを、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または塩化スルホニル（ＳＯＣｌ_２）等であるがこれらに限定されない塩素化試薬を使用して、式ＶＩの対応するクロロピリミドンに変換することができる。当業者に知られている数種の方法による、具体的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）、およびリン酸カリウム等であるがこれに限定されない適切な塩基の存在下、トルエン等の不活性溶媒中、約１％から約１０％までの水、好ましくは約５％の水の存在下または非存在下での、式ＶＩのクロロピリミドンとシクロアルキルボロン酸Ｒ^２Ｂ（ＯＨ）_２との鈴木カップリングにより、次いで式ＶＩＩの化合物を産出することができる。式ＶＩＩの化合物を、当業者に知られている数種の方法によって、例えば、濃硫酸および発煙硝酸の混合物を使用し、−７８℃から室温までの範囲にわたる温度でニトロ化して、式ＶＩＩＩのニトロピリミドンを産出することができ、これを、水性エタノール中、還流温度での、鉄粉および塩化カルシウムによる処理等、当業者に知られている様々な還元方法を使用して還元して、式ＩＸの対応するアミノピリミドンにすることができる。得られた式ＩＸの第一級アミンを、当業者に知られている様々な方法を使用して、例えば、リン酸カリウム等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えてまたは加えずに、周囲温度から８０℃までにわたる範囲の温度で、酸塩化物を使用してアシル化し、式Ｉａの化合物を産出することができる。代替として、カルボン酸およびアミドカップリング試薬で式ＩＸの化合物を処理することにより、当業者に知られているアミドカップリング条件を介して式Ｉａの化合物に到達してもよい。

式Ｉｂの化合物［式中、Ｒ^２はＮＲ^４Ｒ^５であり、−−−Ｘ−−−Ｙ−−−は＝ＣＨ−ＣＨ＝である］は、スキーム１において記述されている方法によって取得され得る式ＶＩのクロロピリミドンから出発し、スキーム２において示されている方法によって調製できる。式ＶＩの化合物を、当業者に知られている数種の方法によって、例えば、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムにより、スルホラン等の溶媒中、−７８℃から室温までの範囲にわたる温度でニトロ化して、式Ｘのニトロピリミドンを産出することができ、これを、水性エタノール中、還流温度での、鉄粉および塩化カルシウムによる処理等、当業者に知られている様々な還元方法を使用して還元して、式ＸＩの対応するアミノピリミドンにすることができる。得られた式ＸＩの第一級アミンを、当業者に知られている様々な方法を使用して、例えば、リン酸カリウム等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、周囲温度から８０℃までの範囲にわたる温度で、酸塩化物を使用してアシル化し、式ＸＩＩの化合物を産出することができる。式Ｉｂの化合物は、トリエチルアミン等であるがこれに限定されない適切な塩基の存在下、ＥｔＯＡｃ等であるがこれに限定されない適切な溶媒中、高温で、マイクロ波加熱を加えてまたは加えずに、式ＸＩＩのクロロピリミドンを対応するアミンＮＨＲ^４Ｒ^５で処理することによって調製できる。

式ＩｃおよびＩｄの化合物の調製をスキーム３において示す。式Ｉｃの化合物［式中、−−−Ｘ−−−Ｙ−−−は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である］は、１０％パラジウム炭素等であるがこれに限定されない適切な触媒の存在下、メタノール等であるがこれに限定されない適切な溶媒中、２０から６０ｐｓｉの水素雰囲気下での、式ＩａおよびＩｂの化合物の水素化による方法Ａを介して調製できる。式Ｉｄの化合物［式中、Ｒ^２はＮＲ^４Ｒ^５であり、−−−Ｘ−−−Ｙ−−−は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−である］は、商業的供給源から、または当業者に知られている方法によって取得され得る式ＸＩＩＩの環状アミジンから出発し、方法Ｂを経由して調製できる。式ＸＩＶのヒドロキシピリミドンは、市販のものであってよいまたは当業者に知られている方法によって取得され得る式ＸＶＩのマロネート誘導体による環化を経由して取得することができる。式ＸＩＶのヒドロキシピリミドンを、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または塩化スルホニル（ＳＯＣｌ_２）等であるがこれらに限定されない塩素化試薬を使用して、式ＸＶの対応するクロロピリミドンに変換することができる。式Ｉｄの化合物は、化合物ＸＶを対応するアミンＮＨＲ^４Ｒ^５で、トリエチルアミン等であるがこれに限定されない適切な塩基の存在下、ＥｔＯＡｃまたは３−メチル−１−ブタノール等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、高温で、マイクロ波照射を加えてまたは加えずに処理することによって調製できる。

実施例および実験手順：
下記は、本発明の化合物の合成を例証するものである。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例証される方法を、単独で、または当技術分野において一般に知られている技術と組み合わせてのいずれかで使用して調製できる。

実験は、概して、特に酸素または水分感受性の試薬または中間体が用いられる場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。別段の指示がない限り、適切な場合には無水溶媒（概して、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を含む市販の溶媒および試薬を、概してさらに精製することなく使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）により報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒の残存ピークを参照し、１００万分の１（ｐｐｍ、δ）で表す。

他の式Ｉの化合物の合成については具体的に例示されておらず、反応条件（反応の長さおよび温度）は変動し得る。概して、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析をし、反応時間が近似するよう、適切な場合にはワークアップに供した。精製は実験間で変動し得、概して、溶媒および溶離液／勾配に使用される溶媒比は、適切な保持時間を提供するように選択した。

（実施例１）
Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−ブタン−２−イルアミノ］−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝−３，３−ジメチルブタンアミド

ステップ１． ２−ヒドロキシ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−３−ピコリン（１０．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（７６．３ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１７．０ｇ、９６．５％）を白色固体として得た。
¹H
NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) 11.43(br s, 1H), 8.76(d,
J=7.0Hz, 1H), 7.79(d, J=6.6Hz, 1H), 7.15-7.10(m, 1H), 5.36(br, 1H), 2.40(s, 3H)
MS(ES+) 177

ステップ２． ２−クロロ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２−ヒドロキシ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７．０ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（４５ｍＬ、４８２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温の撹拌水に滴下した（氷水浴で断続的に冷却して、温度を維持した）。混合物を２０％ＮａＯＨ水溶液で中性化した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄して、表題化合物（１４．５ｇ、７７％）を淡褐色固体として得た。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.92(d, J=7.2Hz, 1H),
7.67(d, J=6.8Hz, 1H), 7.14-7.08(m, 1H), 6.44(s, 1H), 2.57(s, 3H)
MS(ES+) 195, 197

ステップ３． ２−クロロ−９−メチル−３−ニトロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２−クロロ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４．５ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）およびスルホラン中０．５Ｍテトラフルオロホウ酸ニトロニウム（２９８ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を氷冷水（３０ｍＬ）に滴下添加し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中性化した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄して、表題化合物（１２．５ｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 9.03(d, J=6.8Hz, 1H),
7.90(d, J=7.0Hz, 1H), 7.36-7.31(m, 1H), 2.65(s, 3H)
MS(ES+) 240, 242

ステップ４． ３−アミノ−２−クロロ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
室温のエタノール（２６１ｍＬ）中の、２−クロロ−９−メチル−３−ニトロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２．５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）、鉄粉（８．７４ｇ、１５６ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ_２（１１．６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の混合物に、水（５２．２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間還流させ、次いでジクロロメタン／メタノール（１０：１）のセライトのパッドに通して濾過した。濾液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（９．３ｇ、８５％）を黄色固体として得た。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.71(d, J=7.2Hz, 1H),
7.30(d, J=6.6Hz, 1H), 6.96-6.90(m, 1H), 2.52(s, 3H)
MS(ES+) 210, 212

ステップ５． Ｎ−（２−クロロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
塩化ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（６．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（８８ｍＬ）中の３−アミノ−２−クロロ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（２８．２ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の混合物に滴下添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１６０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を冷酢酸エチル（２００ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（１１．１ｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.85(d, J=7.2Hz, 1H),
7.64(d, J=6.8Hz, 1H), 7.14-7.07(m, 1H), 6.88(br s, 1H), 2.57(s, 3H), 2.30(s,
2H), 1.14(s, 9H)
MS(ES+) 308, 310

ステップ６．実施例１：
密封管内、酢酸エチル（５２ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（８．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−アミノブタン（２．８５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１６時間、および１５０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル、勾配）によって精製した。生成物を冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／エタノール（３：１）で洗浄して、実施例１（５．９ｇ、６６％）を白色固体として得た。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.67(d, J=7.0Hz, 1H),
7.51(br s, 1H), 7.38(d, J=6.6Hz, 1H), 6.81-6.74(m, 1H), 6.26(br s,1H),
4.28-4.18(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.33(s, 2H), 1.69-1.54(m, 2H), 1.25(d, J=6.4Hz,
3H), 1.11(s, 9H), 0.95(t, J=7.4Hz, 3H)
MS(ES+) 345
［α］_Ｄ ^２０＝−２８°（ｃ０．１７、メタノール）

（実施例２）
Ｎ−｛２−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝−３，３−ジメチルブタンアミド

エタノール（２．０ｍＬ）中の、Ｎ−（２−クロロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ５）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）および（１−シクロプロピルエチル）アミン（０．５４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射（１５０℃、６０分）で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ、勾配）によって精製して、所望のラセミ生成物（０．６０ｇ、８７％）を得た。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.68(d, J=7.0Hz, 1H),
7.46(br s, 1H), 7.37(d, J=6.6Hz, 1H), 6.80-6.73(m, 1H), 6.28(br s, 1H),
3.84-3.72(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.32(s, 2H), 1.32(d, J=6.6Hz, 3H), 1.12(s, 9H),
1.03-0.91(m, 1H), 0.53-0.38(m, 3H), 0.30-0.22(m, 1H)
MS(ES+) 357

個々の鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルセルＯＤ−Ｈ、移動相８５：１５ ＣＯ_２／メタノール）によって単離した。
実施例２ａ：早期溶離ピーク：［α］_Ｄ ^２０＝＋７．２°（ｃ０．９３、メタノール）
実施例２ｂ：後期溶離ピーク：［α］_Ｄ ^２０＝−１２．７°（ｃ０．８３、メタノール）

（実施例３）
３，３−ジメチル−Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ブタンアミド

酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（４．８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１９時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗材料をエタノール／ジエチルエーテル（１：２）からの結晶化によって精製して、実施例３（１．７ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.69(d, J=7.0Hz, 1H),
7.46(br s, 1H), 7.39(d, J=6.6Hz, 1H), 6.82-6.75(m, 1H), 6.23(br s, 1H),
4.44-4.31(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.33(s, 2H), 1.29(d, J=6.4Hz, 6H), 1.11(s, 9H)
MS(ES+) 331

（実施例４）
Ｎ−［２−シクロプロピル−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−３，３−ジメチルブタンアミド

ステップ１． ２−ヒドロキシ−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
室温のＴＨＦ（６１６ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５０．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）マロネート（１４３ｇ、３０８ｍｍｏｌ、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００９、７、３９４０〜３９４６）を添加した。混合物を１６時間還流させ、次いで濃縮してスラリーにした。スラリーを酢酸エチル（２００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物（５５．３ｇ、７７．８％）を白色固体として得た。
¹H
NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) 9.13(d, J=7.0Hz, 1H),
8.29(d, J=7.0Hz, 1H), 7.25(t, J=7.0Hz, 1H), 5.69(s, 1H)(OHは観察されなかった)
MS(ES+) 231

ステップ２． ２−クロロ−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例１、ステップ２の手順に準拠して、２−ヒドロキシ−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（９０ｍＬ、９７０ｍｍｏｌ）と反応させて、表題化合物（２０．９ｇ、７３％）を生じさせた。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 9.17(d, J=6.8Hz, 1H),
8.20(d, J=7.0Hz, 1H), 7.29-7.21(m, 1H), 6.57(s, 1H)
MS(ES+) 249, 251

ステップ３． ２−シクロプロピル−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
トルエン（３３６ｍＬ）中の、２−クロロ−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０．９ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９．３９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（３．４５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（６２．５ｇ、２９４ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１６．８ｍＬ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（９４４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、窒素で充填した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、このとき混合物を冷却し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％酢酸エチル、勾配）によって精製して、表題化合物（１９．６ｇ、９１．７％）を褐色固体として得た。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 9.08(d, J=7.0Hz, 1H),
7.99(d, J=7.0Hz, 1H), 7.01(dd, J=7.0Hz, 1H), 6.46(s, 1H), 1.96-1.87(m, 1H),
1.28-1.20(m, 2H), 1.06-0.98(m, 2H)
MS(ES+) 255

ステップ４． ２−シクロプロピル−３−ニトロ−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
０℃の２−シクロプロピル−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１９．６ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（８６．５ｍＬ）の混合物に、発煙ＨＮＯ_３（１４．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を撹拌水（６００ｍＬ）に０℃で滴下添加し、３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、収集した固体を水で洗浄して、表題化合物（定量的）を黄色固体として得た。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 9.15(d, J=7.0Hz, 1H),
8.19(d, J=7.0Hz, 1H), 7.27-7.20(m, 1H), 2.31-2.23(m, 1H), 1.49-1.42(m, 2H),
1.29-1.20(m, 2H)
MS(ES+) 300

ステップ５． ３−アミノ−２−シクロプロピル−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例１、ステップ４の手順に準拠して、２−シクロプロピル−３−ニトロ−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３ｇ、７７ｍｍｏｌ）を表題化合物（１９．５ｇ、９４％）に変換した。
¹H
NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) 8.81(d, J=7.2Hz, 1H),
8.86(d, J=6.8Hz, 1H), 7.10-7.03(m, 1H), 5.28(s, 2H), 2.33-2.24(m, 1H),
1.04-0.92(m, 4H)
MS(ES+) 270

ステップ６．実施例４：
実施例１、ステップ５の手順に準拠して、３−アミノ−２−シクロプロピル−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１５．０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を実施例４（１０．３ｇ、５０．３％）に変換した。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.97(d, J=7.0Hz, 1H),
7.95(d, J=7.6Hz, 1H), 7.06-6.96(m, 2H), 2.34(s, 2H), 2.14-2.05(m, 1H),
1.36-1.28(m, 2H), 1.15(s, 9H), 1.12-1.05(m, 2H)
MS(ES+) 368(ES-) 366

（実施例５）
Ｎ−［２−シクロプロピル−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−３，３−ジメチルブタンアミド

メタノール（５０ｍＬ）中の実施例４（１．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１３５ｍｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで６時間水素化した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配）によって精製して、ラセミ生成物（０．６５ｇ、６４％）を得た。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 6.97(br s, 1H),
4.04-3.81(m, 2H), 3.59-3.45(m, 1H), 2.29(s, 2H), 2.22-2.00(m, 3H), 1.94-1.79(m,
2H), 1.18-0.90(m, 13H)
MS(ES+) 372(ES-) 370

個々の鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ、移動相８０／２０ ＣＯ_２／エタノール）によって単離した。
実施例５ａ：早期溶離ピーク：［α］_Ｄ ^２０＝−２３．７°（ｃ０．４６、メタノール）
実施例５ｂ：後期溶離ピーク：［α］_Ｄ ^２０＝＋２２．６°（ｃ１．７５、メタノール）

（実施例６）
Ｎ−［２−（シクロブチルアミノ）−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−３，３−ジメチルブタンアミド

ステップ１． ２−クロロ−３−ニトロ−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例４、ステップ４の手順に準拠して、２−クロロ−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１６．７ｇ、６７．２ｍｍｏｌ、実施例４、ステップ２）を表題化合物（１７．１ｇ、８６．７％）に変換した。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 9.27(dd, J=7.1, 1.5Hz,
1H), 8.40-8.44(m, 1H), 7.48(dd, J=7.0, 7.0Hz, 1H)

ステップ２． Ｎ−［２−クロロ−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−３，３−ジメチルブタンアミド
実施例１、ステップ４の手順に準拠して、２−クロロ−３−ニトロ−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１６．７ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を粗製の第一級アミンに変換した。今度はこれを使用し、実施例１、ステップ５の手順を介して、表題化合物（８．０ｇ、３９％）を合成した。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 9.09(d, J=6.4Hz, 1H),
8.15(d, J=6.8Hz, 1H), 7.27-7.19(m, 1H), 6.85(br s, 1H), 2.32(s, 2H), 1.15(s,
9H)
MS(ES+) 362, 364(ES-) 360, 362

ステップ３．実施例６：
ＴＨＦ（２．８ｍＬ）中のＮ−［２−クロロ−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−３，３−ジメチルブタンアミド（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（０．３０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜７５％酢酸エチル、勾配）によって精製して、実施例６（０．４７ｇ、８７％）を淡黄色固体として得た。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.93(d, J=7.0Hz, 1H),
7.92(d, J=6.8Hz, 1H), 7.36(br, 1H), 6.93-6.87(m, 1H), 6.74(br s, 1H),
4.62-4.50(m, 1H), 2.47-2.37(m, 2H), 2.34(s, 2H), 2.05-1.92(m, 2H), 1.83-1.73(m,
2H), 1.13(s, 9H)
MS(ES+) 397(ES-) 395

（実施例７）
３，３−ジメチル−Ｎ−［４−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ブタンアミド

実施例６、ステップ３の手順に準拠して、Ｎ−［２−クロロ−４−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−３，３−ジメチルブタンアミド（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、実施例６、ステップ２）をイソプロピルアミン（０．２５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と反応させて、実施例７（０．４３ｇ、８０％）を提供した。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.94(d, J=7.0Hz, 1H),
7.92(d, J=6.8Hz, 1H), 7.33(br, 1H), 6.93-6.87(m, 1H), 6.35(br s, 1H),
4.39-4.27(m, 1H), 2.33(s, 2H), 1.28(d, J=6.4Hz, 6H), 1.13(s, 9H)
MS(ES+) 385(ES-) 383

（実施例８）
３，３−ジメチル−Ｎ−［４−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）−９−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ブタンアミド

エタノール（２ｍＬ）中の３，３−ジメチル−Ｎ−［４−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］ブタンアミド（０．６０ｍｇ、実施例７）およびＪｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｅｙ Ｐｄ触媒Ａ５０３０３２（２５ｍｇ）を、１５ｐｓｉで１６時間水素化した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。個々の鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ、移動相８０：２０ ＣＯ_２／メタノール）によって単離した。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 7.53(br s, 1H), 6.18(br s,
1H), 4.27-3.80(m, 3H), 3.60-3.45(m, 1H), 2.30(s, 2H), 2.23-1.13(m, 10H),
1.09(s, 9H)
MS(ES+) 389(ES-) 387
実施例８ａ：早期ピーク：［α］_Ｄ ^２０＝−２４°（ｃ０．７１、メタノール）
実施例８ｂ：後期ピーク：［α］_Ｄ ^２０＝＋１８°（ｃ０．６５、メタノール）

（実施例９）
Ｎ−［９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−３，３−ジメチルブタンアミド

ステップ１． ３−（２−ブロモ−１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（７３０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４０９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、氷浴中のアセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁した。２−ブロモ−１，１−ジフルオロエチレンを溶液に３０分間かけてゆっくり吹き込んで発泡させた。反応物を室温に加温させ、３時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、真空濃縮により、表題化合物（１．４５ｇ、８７％）を黄色固体として提供した。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 7.96(dd, J=5.0, 1.3Hz,
1H), 7.39(dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 6.64(dd, J=7.9, 5.0Hz, 1H), 4.80(br, s, 2H),
3.82(t, J=8.2Hz, 2H)
MS(ES+) 253, 255

ステップ２． ３−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン
エタノール（１０ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン（２３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を添加し、反応物を４５ｐｓｉ（Ｈ_２）で２０時間水素化した。反応物を濾過して、触媒を除去した。濾液の濃縮により白色固体を生じさせ、これを酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１３３ｍｇ、８２％）を固体として生じさせた。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 7.91(dd, J=5.1, 1.6Hz,
1H), 7.38(m, 1H), 6.64(dd, J=7.9, 5.0Hz, 1H), 4.66(br, s, 2H), 1.96(t,
J=13.4Hz, 3H)
MS(ES+) 175

ステップ３． ９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例４、ステップ１の手順に準拠して、３−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン（３．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を表題化合物（３．３ｇ、７７％）に変換した。
¹H
NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) 11.80(br s, 1H), 8.81(d,
J=6.8Hz, 1H), 7.78(d, J=7.6Hz, 1H), 7.27-7.20(m, 1H), 5.39(br s, 1H), 2.06(t,
J=14.3Hz, 3H)
MS(ES+) 243(ES-) 241

ステップ４． ２−クロロ−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例１、ステップ２の手順に準拠して、９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を表題化合物（３．３ｇ、７３％）に変換した。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.88(d, J=7.0Hz, 1H),
7.76(d, J=7.6Hz, 1H), 7.19-7.12(m, 1H), 6.50(s, 1H), 2.10(t, J=13.7Hz, 3H)
MS(ES+) 261, 263

ステップ５． ２−クロロ−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−３−ニトロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例１、ステップ３の手順に準拠して、２−クロロ−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を表題化合物（１．６ｇ、８５％）に変換した。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.98(d, J=7.0Hz, 1H),
7.96(d, J=7.8Hz, 1H), 7.41-7.35(m, 1H), 2.12(t, J=13.9Hz, 3H)
MS(ES+) 306, 308

ステップ６． ３−アミノ−２−クロロ−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例１、ステップ４の手順に準拠して、２−クロロ−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−３−ニトロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を表題化合物（１．３４ｇ、９３％）に変換した。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.64(d, J=7.2Hz, 1H),
7.36(d, J=7.2Hz, 1H), 6.95(dd, J=7.2Hz, 1H), 2.08(t, J=13.7Hz, 3H)
MS(ES+) 276, 278

ステップ７． Ｎ−［２−クロロ−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−３，３−ジメチルブタンアミド
実施例１、ステップ５の手順に準拠して、３−アミノ−２−クロロ−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．３４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を表題化合物（１．４１ｇ、７７．６％）に変換した。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.82(d, J=7.0Hz, 1H),
7.71(d, J=7.6Hz, 1H), 7.17-7.11(m, 1H), 6.80(br s, 1H), 2.30(s, 2H), 2.09(t,
J=13.9Hz, 3H), 1.14(s, 9H)
MS(ES+) 374, 376

ステップ８．実施例９：
実施例１、ステップ６の手順に準拠して、Ｎ−［２−クロロ−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−３，３−ジメチルブタンアミド（１．４１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をイソプロピルアミンと反応させて、実施例９（１．０７ｇ、７１．６％）を生じさせた。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.67(d, J=6.8Hz, 1H),
7.44(d, J=7.4Hz, 1H), 7.41(br, 1H), 6.84-6.75(m, 1H), 6.31(br s, 1H),
4.39-4.35(m, 1H), 2.31(s, 2H), 1.99(t, J=13.3Hz, 3H), 1.27(d, J=6.3Hz, 6H),
1.10(s, 9H)
MS(ES+) 397

（実施例１０）
Ｎ−［２−シクロプロピル−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−３，３−ジメチルブタンアミド

ステップ１． ２−シクロプロピル−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例４、ステップ３の手順に準拠して、２−クロロ−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ、実施例９、ステップ４）を表題化合物（１．３ｇ、７５％）に変換した。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.83(d, J=7.2Hz, 1H),
7.54(d, J=7.2Hz, 1H), 6.94(dd, J=7.2Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 2.02(t, J=13.5Hz,
3H), 1.98-1.91(m, 1H), 1.20-1.14(m, 2H), 1.05-0.98(m, 2H)
MS(ES+) 267

ステップ２． ２−シクロプロピル−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−３−ニトロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例１、ステップ３の手順に準拠して、２−シクロプロピル−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を表題化合物（１．４ｇ、９２％）に変換した。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.90(d, J=7.2Hz, 1H),
7.72(d, J=7.4Hz, 1H), 7.17-7.11(m, 1H), 2.32-2.24(m, 1H), 2.03(t, J=13.5Hz,
3H), 1.43-1.37(m, 2H), 1.23-1.16(m, 2H)
MS(ES+) 312

ステップ３． ３−アミノ−２−シクロプロピル−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例１、ステップ４の手順に準拠して、２−シクロプロピル−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−３−ニトロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を表題化合物（１．２３ｇ、９７％）に変換した。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.66(d, J=7.4Hz, 1H),
7.23(d, J=6.9Hz, 1H), 6.86-6.81(m, 1H), 4.10(br s, 2H), 2.00(t, J=13.5Hz, 3H),
2.00-1.90(m, 1H), 1.23-1.15(m, 2H), 1.06-0.98(m, 2H)
MS(ES+) 282

ステップ４．実施例１０：
実施例１、ステップ５の手順に準拠して、３−アミノ−２−シクロプロピル−９−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．２３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を表題化合物（８７７ｍｇ、５２．９％）に変換した。
¹H
NMR(CDCl₃) δ(ppm) 8.72(d, J=6.8Hz, 1H),
7.48(d, J=7.4Hz, 1H), 7.01(br s, 1H), 6.96-6.89(m, 1H), 2.33(s, 2H),
2.16-2.06(m, 1H), 1.99(t, J=13.5Hz, 3H), 1.31-1.24(m, 2H), 1.14(s, 9H),
1.09-1.02(m, 2H)
MS(ES+) 380

（実施例１１）
Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−ブタン−２−イルアミノ］−９−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝−３，３−ジメチルブタンアミド

ステップ１． Ｎ−（２−ヒドロキシ−９−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
ジエチル［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］プロパンジオエート（３．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、ステップ１ａ）を、３−メチル−１−ブタノール（３．４ｍＬ）中の３−メチルピペリジン−２−イミン、塩酸塩（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、ステップ１ｂ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波システム内、２００℃で６０分間放射線照射した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜３％メタノール、勾配）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、２９％）を濃厚な橙色油として得た。
¹H
NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm 13.03(br, s, 1H),
8.06(br s, 1H), 3.85-4.04(m, 2H), 2.91(m, 1H), 2.32(s, 2H), 1.86-2.09(m, 3H),
1.54-1.63(m, 1H), 1.42(d, J=7.0Hz, 3H), 1.09(s, 9H)
MS(ES+) 294(ES-) 292

ステップ１ａ． ジエチル［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］プロパンジオエート
トリエチルアミン（７５．５ｍＬ、５４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のジエチルアミノプロパンジオエート塩酸塩（３９．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の急速に撹拌した懸濁液に添加した。懸濁液を０℃に冷却し、３，３−ジメチルブタノイルクロリド（２６．０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を急速に滴下添加した。透明な反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。次いでこれを水に添加し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０％クエン酸水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（４７．１ｇ、９６％）を黄色油として得た。
¹H
NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm 6.41(br d, J=6.4Hz,
1H), 5.15(d, J=6.8Hz, 1H), 4.19-4.32(m, 4H), 2.15(s, 2H), 1.28(t, J=7.1Hz, 6H),
1.04(s, 9H)

ステップ１ｂ． ３−メチルピペリジン−２−イミン、塩酸塩
３−メチルピリジン−２−アミン（１０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１０ｍＬ）を含有するエタノール（９０ｍＬ）に溶解した。酸化白金（２．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を４０ｐｓｉの水素下に６．５時間置いた。セライトに通す濾過によって触媒を除去した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１４．４ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。
¹H
NMR(400MHz, CD₃OD) δ ppm 3.32-3.43(m, 2H),
2.75-2.85(m, 1H), 1.75-2.04(m, 3H), 1.58-1.67(m, 1H), 1.37(d, J=7.4Hz, 3H)

ステップ２． Ｎ−（２−クロロ−９−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Ｎ−（２−ヒドロキシ−９−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（３．４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２１．４ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。混合物を、リン酸二水素ナトリウムを含有する撹拌水に滴下し、時折、氷水浴中で冷却した。溶液を酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル、勾配）によって精製して、表題化合物（１．９ｇ、５４％）を薄黄色の泡状物として得た。
¹H
NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm 6.85(br s, 1H),
3.98-4.06(m, 1H), 3.85-3.93(m, 1H), 2.91-3.00(m, 1H), 2.28(s, 2H), 1.88-2.11(m,
3H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.43(d, J=7.0Hz, 3H), 1.13(s, 9H)
MS(ES+) 312, 314

ステップ３：実施例１１：
３−メチル−１−ブタノール（２．５ｍｌ）中の、Ｎ−（２−クロロ−９−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン（１．０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で３０分間放射線照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜５％メタノール、勾配）によって精製して、実施例１１（１．０９ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。
¹H
NMR(400MHz, CD₃OD) δ ppm 4.14-4.22(m, 1H),
3.79-3.96(m, 2H), 2.83-2.93(m, 1H), 2.29(s, 2H), 1.85-2.12(m, 3H), 1.49-1.59(m,
3H), 1.40(d, J=7.0Hz, 3H), 1.17(d, J=6.4Hz, 3H), 1.12(s, 9H), 0.92(t, J=7.4Hz,
3H)
MS(ES+) 349 (ES-) 347

ジアステレオマー生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、８０：２０ ＣＯ_２／エタノール移動相）によって単離した。
実施例１１ａ：早期溶離ピーク：［α］_Ｄ ^２０＝−５０°（ｃ０．０１１、メタノール）
実施例１１ｂ：後期溶離ピーク：［α］_Ｄ ^２０＝−３°（ｃ０．０１１、メタノール）

Claims (11)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、アルキル、シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、１個または複数のハロゲン、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシで置換されていてもよく、
   Ｒ^２はシクロアルキルまたはＮＲ^４Ｒ^５であり、
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、ここで、任意のアルキルは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
   Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ_３〜６シクロアルキルから独立に選択され、ここで、各アルキルまたは各シクロアルキルは、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、但し、Ｒ^４およびＲ^５の両方が同時にＨであることはなく、
   または、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
   −−Ｘ−−−Ｙ−−は、＝ＣＨ−ＣＨ＝、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−である］または薬学的に許容できるその塩。
2. Ｒ^１がＣ_５〜６アルキルであり、
   Ｒ^２がＮＲ^４Ｒ^５であり、ここで、Ｒ^４またはＲ^５の一方はＨであり、他方はＣ_３〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ_１〜３アルキル−Ｃ_３〜６シクロアルキルであり、
   Ｒ^３が、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、ここで、任意のアルキルは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
   −−Ｘ−−Ｙ−−が＝ＣＨ−ＣＨ＝または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
3. Ｒ^１が−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３であり、
   Ｒ^３が、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたは１，１−ジフルオロエトキシであり、
   Ｒ^４がＨであり、Ｒ^５が、イソプロピル、イソブチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、
   −−Ｘ−−Ｙ−−が＝ＣＨ−ＣＨ＝または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
4. Ｒ^１がＣ_５〜６アルキルであり、
   Ｒ^２がＣ_３〜６シクロアルキルであり、
   Ｒ^３がハロゲンまたはアルキルであり、ここで、アルキルは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、
   −−Ｘ−−Ｙ−−が＝ＣＨ−ＣＨ＝または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
5. Ｒ^１が−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３であり、
   Ｒ^２がシクロプロピルであり、
   Ｒ^３が、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたは１，１−ジフルオロエトキシであり、
   −−Ｘ−−Ｙ−−が＝ＣＨ−ＣＨ＝または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、請求項１もしくは請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
6. 本明細書において提示されている任意の例である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
7. 請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を使用する、哺乳動物における治療のための方法または哺乳動物における治療用の薬剤を調製する方法であって、疾患、障害または状態が、哺乳類におけるＫＣＮＱファミリーカリウムイオンチャネルの神経細胞の興奮性の調節異常を特徴とする神経細胞の興奮性の減退によって影響される、方法。
8. ＫＣＮＱチャネルがＫＶ７．２／ＫＶ７．３チャネルである、請求項７に記載の方法または使用。
9. 式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩が、認知障害、疼痛性障害およびてんかんを治療するために使用される、請求項７から８に記載の方法または使用。
10. 式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩が、がん患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者における鬱病、亜症候群性症候性鬱病、不妊女性における鬱病、小児鬱病、大鬱病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、児童虐待により誘発される鬱病、産後鬱病、ＤＳＭ−ＩＶ大鬱病、治療抵抗性大鬱病、重度の鬱病、精神病性鬱病、脳卒中後鬱病、神経因性疼痛、混合エピソードを伴う躁鬱病および鬱病エピソードを伴う躁鬱病を含む躁鬱病、季節性情動障害、双極性鬱病ＢＰ Ｉ、双極性鬱病ＢＰ ＩＩ、または気分変調を伴う大鬱病を含む鬱病；気分変調；広場恐怖症、社会恐怖症または単純恐怖症を含む恐怖症；神経性無食欲症または神経性過食症を含む摂食障害；アルコール、コカイン、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロインおよび他のオピオイドアゴニスト、フェノバルビタールおよび他のバルビツレート、ニコチン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピンおよび他の精神活性物質への中毒を含む薬物依存症；パーキンソン病における認知症、神経遮断薬により誘発されるパーキンソニズムまたは遅発性ジスキネジーを含むパーキンソン病；血管障害に関連する頭痛を含む頭痛；離脱症候群；加齢による学習および精神障害；無気力症；双極性障害；慢性疲労症候群；慢性または急性ストレス；行為障害；気分循環性障害；身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、未分化障害および身体表現性ＮＯＳ等の身体表現性障害；失禁；吸入障害；中毒障害；躁病；反抗挑戦性障害；末梢神経障害；心的外傷後ストレス障害；黄体期後期不機嫌性障害；特異的発達障害；ＳＳＲＩ「プープアウト（ｐｏｏｐ−ｏｕｔ）」症候群、または初期の満足な応答後に患者がＳＳＲＩ療法への満足な応答を維持できないこと；ならびにトゥーレット病を含むチック障害を治療するために使用される、請求項７から８に記載の方法または使用。
11. 式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩が、別の活性医薬成分と組み合わせて使用される、請求項７に記載の方法または使用。