JP2013063991A

JP2013063991A - Ｓ１ｐ受容体モジュレーターの眼用使用

Info

Publication number: JP2013063991A
Application number: JP2012246535A
Authority: JP
Inventors: George N Lambrou; ジョルジュ・エヌ・ランブル; Elisabeth Jeanne Latour; エリザベト・ジャンヌ・ラトゥール
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2005-03-04
Filing date: 2012-11-08
Publication date: 2013-04-11
Also published as: BRPI0609258A2; US20110313033A1; JP2008531632A; RU2007136602A; CN101132784A; KR20070108216A; MX2007010752A; GB0504544D0; AU2010202185A1; RU2497513C2; AU2006222266A1; WO2006094705A1; US20080207739A1; EP1861081A1; EP2216019A2; AU2010202185B2; RU2011115499A; US20130065954A1; CA2598527A1; EP2216019A3

Abstract

【課題】虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、全ての形態の視神経炎、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、その乾燥型（乾燥型ＡＭＤ）および滲出型（滲出型ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、網膜色素変性（ＲＰ）などの眼疾患の処置用薬剤製造の提供。
【解決手段】遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オールなどのＳ１Ｐ受容体アゴニストを含む薬剤の製造。
【選択図】なし

Description

本発明は、眼疾患の処置用薬剤の製造におけるＳ１Ｐ受容体アゴニストの使用に関する。

本発明で処置され得る眼疾患は一般的に、特にアポトーシスによる網膜または角膜細胞の変性が直接的にまたは間接的に関係し得る眼障害および疾患を含む。本明細書で使用される眼疾患は一般的な虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、全ての形態の視神経炎、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、その乾燥型（乾燥型ＡＭＤ）および滲出型（滲出型ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、網膜色素変性（ＲＰ）、スタルガルト病、ベストの卵黄状網膜変性（Best's vitelliform retinal degeneration）、レーバー先天性黒内障および他の遺伝性卵黄様変性、病的近視、未熟網膜症、およびレーバー遺伝性視神経症、角膜移植または屈折角膜手術の後遺症、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）またはドライアイおよびヘルペス性角膜炎を含む。

好ましくは、該眼疾患は：
乾燥型ＡＭＤ、滲出型ＡＭＤ、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、網膜色素変性（ＲＰ）、および乾性角結膜炎（ＫＣＳ）
から選択され、そしてより好ましくは、該眼疾患は：
乾燥型ＡＭＤ、滲出型ＡＭＤ、ＤＭＥおよびＰＤＲ
から選択される。
好ましくは該眼疾患はまたＰＤＲである。
好ましくは該眼疾患はまたＤＭＥである。
好ましくは該眼疾患はまた乾性角結膜炎（ＫＣＳ）である。
より好ましくは、該眼疾患は乾燥型ＡＭＤおよび滲出型ＡＭＤから選択される。

本記載において、“処置”または“処置する”なる用語は障害に罹患する危険性があるかまたは障害に罹患していると疑われる患者ならびに病気であるかまたは障害もしくは病状を患っていると診断されている患者の処置を含む、防御的または予防的処置ならびに治癒的または障害修飾性処置の両方の意味である。

Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは１種またはそれ以上のスフィンゴシン−１リン酸受容体、例えば、Ｓ１Ｐ１からＳ１Ｐ８でアゴニストとしてシグナリングする化合物である。Ｓ１Ｐ受容体に結合するアゴニストは例えば、細胞内ヘテロ三量体Ｇ−タンパク質のＧα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰへの解離、ならびに／またはアゴニスト占有受容体のリン酸化および下流シグナル伝達経路／キナーゼの活性化の上昇をもたらし得る。

Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは典型的にスフィンゴシン類似体、例えば、２−置換２−アミノ−プロパン−１，３−ジオールまたは２−アミノ−プロパノール誘導体、例えば、式Ｘ

〔式中、ＺはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、フェニル、ＯＨにより置換されているフェニル、ハロゲン、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨにより置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているＣ_１−６アルキル、またはＲ_４ｚがＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）

｛式中、Ｚ_１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；
Ｒ_５ｚおよびＲ_６ｚのそれぞれは独立して、Ｈ、または所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されているＣ_１−４アルキルである｝の残基であるＣＨ_２−Ｒ_４ｚであり
Ｒ_１ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり；そしてＲ_２ｚおよびＲ_３ｚのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである〕の基を含む化合物である。

ＺおよびＲ_１ｚの少なくとも１つが式（ａ）の残基であるかまたはそれを含む得られる分子が１種またはそれ以上のスフィンゴシン−１−リン酸受容体でアゴニストとしてシグナリングする限り、式Ｘの基が末端基として親水性または疎水性であってよく、そして１種またはそれ以上の脂肪族、脂環式、芳香族性および／またはヘテロ環式残基を含む部分に結合している官能基である。

好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストの例は、例えば下記のものである：
−ＥＰ６２７４０６Ａ１に記載の化合物、例えば、式Ｉ

〔式中、Ｒ_１は直鎖または分岐鎖である（Ｃ_{１２−２２}）鎖であり
−これは鎖内に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_６（ここで、Ｒ_６はＨ、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである）、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有し得、ならびに／または
−これは置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有し得るか；または
Ｒ_１が
−アルキルが直鎖または分岐鎖である（Ｃ_６−２０）炭素鎖であるフェニルアルキルであるか；または
−アルキルが直鎖または分岐鎖である（Ｃ_１−３０）炭素鎖であるフェニルアルキル（ここで該フェニルアルキルは
−所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である（Ｃ_６−２０）炭素鎖、
−所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である（Ｃ_６−２０）アルコキシ、
−直鎖または分岐鎖である（Ｃ_６−２０）アルケニルオキシ、
−フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
−Ｃ_６−２０アルキルにより置換されているシクロアルキルアルキル、
−Ｃ_６−２０アルキルにより置換されているヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環式Ｃ_６−２０アルキルまたは
−Ｃ_２−２０アルキルにより置換されているヘテロ環式アルキルにより置換されている）であり、
ここで、
該アルキル部分は
−炭素鎖内に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ_６（ここで、Ｒ_６は上記定義のとおりである）から選択される結合またはヘテロ原子、
−置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５のぞれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；

−ＥＰ１００２７９２Ａ１に記載の化合物、例えば、式ＩＩ

〔式中、ｍは１から９であり、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_４およびＲ’_５はそれぞれ独立してＨ、アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；

−ＥＰ０７７８２６３Ａ１に記載の化合物、例えば、式ＩＩＩ

〔式中、ＷはＨ；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニル；非置換またはＯＨにより置換されているフェニル；Ｒ’’_４Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ；またはハロゲン、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨにより置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているＣ_１−６アルキルであり；
ＸはＨまたはｐ個の炭素原子を有する非置換もしくは置換されている直鎖アルキルまたは（ｐ−１）個の炭素原子を有する非置換もしくは置換されている直鎖アルコキシであり、例えば、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ_１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ_１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されており；ＹはＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ_１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ_２は単結合またはｑ個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、１から２０の整数であるが、ただし６＜ｐ＋ｑ＜２３であり、ｍ’は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ’’_１、Ｒ’’_２、Ｒ’’_３およびＲ’’_４のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；

−ＷＯ０２／１８３９５に記載の化合物、例えば、式ＩＶａまたはＩＶｂ

〔式中、Ｘ_ａはＯ、Ｓ、ＮＲ_１ｓまたは基−（ＣＨ_２）_ｎａ−であり（ここで、該基は非置換または１から４個のハロゲンにより置換されている）；ｎ_ａは１または２であり、Ｒ_１ｓはＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；Ｒ_１ａはＨ、ＯＨ、（Ｃ_１−４）アルキルまたはＯ（Ｃ_１−４）アルキルであり（ここで、該アルキルは非置換または１から３個のハロゲンにより置換されている）；Ｒ_１ｂはＨ、ＯＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；各Ｒ_２ａは独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルから選択され（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；Ｒ_３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ（Ｃ_１−４）アルキルであり（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；そしてＲ_３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ_１−４）アルキル（ここで、該アルキルは非置換またはヒドロキシにより置換されている）、またはＯ（Ｃ_１−４）アルキル（ここで、該アルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている）；Ｙ_ａは−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯまたはＳであり、そしてＲ_４ａは（Ｃ_４−１４）アルキルまたは（Ｃ_４−１４）アルケニルである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；

−ＷＯ０２／０７６９９５に記載の化合物、例えば、式Ｖ

〔式中、
ｍ_ｃは１、２または３であり；
Ｘ_ｃはＯまたは直接結合であり；
Ｒ_１ｃはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、Ｃ_３−１０シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されているＣ_１−６アルキル；Ｃ_２−６アルケニル；Ｃ_２−６アルキニル；または所望によりＯＨにより置換されているフェニルであり；
Ｒ_２ｃは

｛式中、Ｒ_５ｃはＨまたは所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されているＣ_１−４アルキルであり、そしてＲ_６ｃはＨまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ_１−４アルキルである｝であり；
Ｒ_３ｃおよびＲ_４ｃのそれぞれは独立して、Ｈ、所望によりハロゲンにより置換されているＣ_１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒ_ｃは所望により鎖中に酸素原子を有し得、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいＣ_{１３−２０}アルキル；または式（ａ）

｛式中、Ｒ_７ｃはＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり、そしてＲ_８ｃは置換されているＣ_１−２０アルカノイル、フェニルＣ_１−１４アルキル（ここで、Ｃ_１−１４アルキルは所望によりハロゲンまたはＯＨにより置換されていてもよい）、シクロアルキルＣ_１−１４アルコキシまたはフェニルＣ_１−１４アルコキシ（ここで、シクロアルキルまたはフェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよび／またはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてもよい）、フェニルＣ_１−１４アルコキシＣ_１−１４アルキル、フェノキシＣ_１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ_１−１４アルキルである｝の基、
またＲ_ｃはＲ_１ｃがＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであるとき、Ｒ_８ｃはＣ_１−１４アルコキシである式（ａ）の基である〕の化合物、
または式ＶＩ

〔式中、
ｎ_ｘは２、３または４であり、
Ｒ_１ｘはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；Ｃ_２−６アルケニル；Ｃ_２−６アルキニル；または所望によりＯＨにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ_２ｘはＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルであり
Ｒ_３ｘおよびＲ_４ｘそれぞれは独立してＨ、所望によりハロゲンまたはアシルにより置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ_５ｘはＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり、そして
Ｒ_６ｘはシクロアルキルにより置換されているＣ_１−２０アルカノイル；シクロアルキルＣ_１−１４アルコキシ（ここで、該シクロアルキル環は所望によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよび／またはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてもよい）；フェニルＣ_１−１４アルコキシ（ここで、該フェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよび／またはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてもよい）、
またＲ_６ｘはＲ_１ｘがＯＨにより置換されているＣ_２−４アルキルであるときＣ_４−１４アルコキシ、またはＲ_１ｘがＣ_１−４アルキルであるときペンチルオキシまたはヘキシルオキシである。
ただしＲ_５ｘがＨであるか、またはＲ_１ｘがメチルのいずれかであるとき、Ｒ_６ｘはフェニル−ブチレンオキシ以外である〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；

−ＷＯ０２／０６２６８ＡＩに記載の化合物、例えば、式ＶＩＩ

〔式中、Ｒ_１ｄおよびＲ_２ｄのそれぞれは独立して、Ｈまたはアミノ−保護基であり；
Ｒ_３ｄは水素、ヒドロキシ−保護基または式

の基であり、
Ｒ_４ｄは低級アルキルであり；
ｎ_ｄは１から６の整数であり；
Ｘ_ｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ_２−（ここで、Ｄはカルボニル、−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｏ、ＳまたはＮである）を有する基、アリールまたは下記に定義のとおりの基から選択される３個までの置換基により置換されているアリールであり；
Ｙ_ｄは単結合、Ｃ_１−１０アルキレン、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されているＣ_１−１０アルキレン、炭素鎖の中間または末端にＯまたはＳを有するＣ_１−１０アルキレン、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されている炭素鎖の中間または末端にＯまたはＳを有するＣ_１−１０アルキレンであり；
Ｒ_５ｄは水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されているシクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されているアリール、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基により置換されているヘテロ環であり；
Ｒ_６ｄおよびＲ_７ｄのそれぞれは独立して、Ｈまたはグループａから選択される置換基であり；
Ｒ_８ｄおよびＲ_９ｄのそれぞれは独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜グループｂ＞はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環（ここで、所望によりそれぞれグループａから選択される３個までの置換基により置換されていてもよい）である；
ただし、Ｒ_５ｄが水素であるとき、Ｙ_ｄは単結合または直鎖Ｃ_１−１０アルキレンのいずれかである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、またはエステル；

−ＪＰ−１４３１６９８５（ＪＰ２００２３１６９８５）に記載の化合物、例えば、式ＶＩＩＩ

〔式中、Ｒ_１ｅ、Ｒ_２ｅ、Ｒ_３ｅ、Ｒ_４ｅ、Ｒ_５ｅ、Ｒ_６ｅ、Ｒ_７ｅ、ｎ_ｅ、Ｘ_ｅおよびＹ_ｅはＪＰ−１４３１６９８５に記載のとおりである〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物またはエステル；

−ＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載の化合物、例えば、式ＩＸ

〔式中、Ｘ_ｆはＯまたはＳであり、そしてＲ_１ｆ、Ｒ_２ｆ、Ｒ_３ｆおよびｎ_ｆはＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載のとおりであり、Ｒ_４ｆおよびＲ_５ｆのそれぞれは独立してＨまたは式

｛式中、Ｒ_８ｆおよびＲ_９ｆのそれぞれは独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ_１−４アルキル｝の基である〕の化合物；例えば、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；

−ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に記載の化合物、例えば、式Ｘ’

〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｍ_ｇおよびｎ_ｇのそれぞれは独立して０または１であり；ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_２Ｈ_、ＳＯ_３Ｈ_、ＰＯ（Ｃ_１−３アルキル）ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ_１ｇおよびＲ_２ｇのそれぞれは独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり；Ｒ_３ｇはＨまたは所望によりハロゲンまたはＯＨにより置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；Ｒ_４ｇのそれぞれは独立してハロゲンまたは所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルもしくはＣ_１−３アルコキシであり；そしてＲ_ｇおよびＭのそれぞれはＷＯ０３／０６２２５２Ａ１のＢおよびＣ各々に対して示されているとおりの意味の１つを有する〕の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；

−ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば、式ＸＩ

〔式中、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｎは２、３または４であり；ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_２Ｈ_２、−ＳＯ_３ＨまたはＰＯ（Ｒ_５ｈ）ＯＨ（ここで、Ｒ_５ｈはＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ_１−３アルコキシおよび−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル（該フェニルまたはフェニル部分は所望により置換されていてもよい）から選択される）であり；Ｒ_１ｈおよびＲ_２ｈのそれぞれは独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲノで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルもしくはフェニルであり；Ｒ_３ｈはＨまたは所望によりハロゲンおよび／またはＯＨにより置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり；Ｒ_４ｈのそれぞれは独立してハロゲノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_{０，１または２}Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシ（ここで、該アルキル部分は所望により１−３個のハロゲンにより置換されていてもよい）であり；そしてＲ_ｇおよびＭのそれぞれはＷＯ０３／０６２２４８Ａ２のＢおよびＣ各々に対して示されているとおりの意味の１つを有する〕の化合物；

−ＷＯ０４／０２６８１７Ａに記載の化合物、例えば、式ＸＩＩ

〔式中、
Ｒ_１ｊはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されていてもよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり、Ｒ_２ｊはＨ、ハロゲン、トリハロ−メチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、Ｒ_３ｊはＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり、Ｒ_４ｊはＨ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、所望により置換されていてもよいベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ_１−５アシルであり、Ｒ_５ｊはＨ、モノハロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシメチル、Ｃ_１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ_２−４アルケニルまたは−アルキニルであり、Ｒ_６ｊおよびＲ_７ｊのそれぞれは独立して、ＨもしくはＣ_１−４アルキル、またＲ_７ｊは式

｛式中、Ｒ_８ｊおよびＲ_９ｊのそれぞれは独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ_１−４アルキルである｝の基であり
Ｘ_ｊはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり、そしてｎ_ｊは１から４の整数である〕
の化合物、例えば、２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブタン−１−オールまたは２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブタン−１−オール

−ＷＯ０４／１０３３０６Ａ、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／１０３３０９またはＷＯ０５／１１３３３０に記載の化合物、例えば、式ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂ

〔式中、
Ａ_ｋはＣＯＯＲ_５ｋ、ＯＰＯ（ＯＲ_５ｋ）_２、ＰＯ（ＯＲ_５ｋ）_２、ＳＯ_２ＯＲ_５ｋ、ＰＯＲ_５ｋＯＲ_５ｋまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり（ここで、Ｒ_５ｋはＨまたはＣ_１−６アルキルである）；
Ｗ_ｋは結合、Ｃ_１−３アルキレンまたはＣ_２−３アルケニレンであり；
Ｙ_ｋは、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換されているＣ_１−６アルキルおよびハロ−置換されているＣ_１−６アルコキシから選択される１から３個の基により置換されていてもよいＣ_６−１０アリールまたはＣ_３−９ヘテロアリールであり；
Ｚ_ｋはＷＯ０４／１０３３０６Ａに記載されているとおりのヘテロ環式基、例えばアゼチジンであり；
Ｒ_１ｋは、所望によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−９ヘテロアリール、Ｃ_３−９ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_１−４アルキルにより置換されていてもよいＣ_６−１０アリールまたはＣ_３−９ヘテロアリールであり（ここで、Ｒ_１ｋのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはいずれも、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロ置換されている−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_１−６アルコキシから選択される１から５個の基により置換されていてもよい）；
Ｒ_２ｋはＨ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり：そして
Ｒ_３ｋまたはＲ_４ｋのそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロ置換されているＣ_１−６アルキルもしくはＣ_１−６アルコキシである〕の化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。

本発明のさらなる態様によれば、本発明で使用するためのＳ１Ｐ受容体アゴニストはまた選択的Ｓ１Ｐ１受容体、例えば、^３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイで評価するＳ１Ｐ１受容体に対するＥＣ_５０とＳ１Ｐ３受容体に対するＥＣ_５０の比により測定して、Ｓ１Ｐ１受容体に対してＳ１Ｐ３受容体より少なくとも２０倍、例えば、１００、５００、１０００または２０００倍の選択性を有する化合物であり得、該化合物は^３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイにより評価してＳ１Ｐ１受容体への結合に対して１００ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する。代表的なＳ１Ｐ１受容体アゴニストは、例えば、ＷＯ０３／０６１５６７（この内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている化合物、例えば、式ＸＩＶまたはＸＶ

の化合物である。

式ＩからＸＶの化合物が分子中に１またはそれ以上の不斉中心を有するとき、本発明は、様々な光学異性体、ならびにラセミ体、ジアステレオマー異性体およびそれらを含む混合物を含むと理解されるべきである。アミノ基を有する炭素原子が非対称のとき、式ＩＩＩまたはＩＶｂの化合物は、好ましくはこの炭素原子でＲ−立体配置を有する。

上記式の化合物は遊離形または塩形で存在し得る。上記式の化合物の薬学的に許容される塩の例は無機酸との塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、または適当なとき、金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムとの塩、アミン、例えば、トリエチルアミンとの塩および二塩基性アミノ酸、例えば、リシンとの塩を含む。本発明の化合物および塩は、水和物形態および溶媒和物形態を含む。

上記アシルはＲ_ｙがＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ_１−４アルキルである基Ｒ_ｙ−ＣＯ−であり得る。特に記載のない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖または分岐鎖であり得る。

式Ｉの化合物において、Ｒ_１としての炭素鎖が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。炭素鎖が所望により置換されていてもよいフェニレンで中断されているとき、該炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。

式Ｉの好ましい化合物はＲ_１が所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいＣ_{１３−２０}アルキルであるもの、およびより好ましくはＲ_１が所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ_６−１４−アルキル鎖により置換されているフェニルアルキルであり、該アルキル部分が所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであるものである。より好ましくは、Ｒ_１がフェニル上を直鎖または分岐鎖である、好ましくは直鎖であるＣ_６−１４アルキル鎖により置換されているフェニル−Ｃ_１−６アルキルである。Ｃ_６−１４アルキル鎖はオルト位、メタ位またはパラ位、好ましくはパラ位であり得る。
好ましくはＲ_２からＲ_５のそれぞれはＨである。

式Ｉの好ましい化合物は２−アミノ−２−テトラデシル−１，３−プロパンジオールである。式Ｉの特に好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストは遊離形または薬学的に許容される塩形のＦＴＹ７２０、すなわち、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（以下、化合物Ａと称する）、例えば、

で示される塩酸塩である。

式ＩＩの好ましい化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば、塩酸塩のＲ’_２からＲ’_５のそれぞれがＨであり、そしてｍが４であるものの１つ、すなわち、２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール（以下、化合物Ｂと称する）であるものである。

式ＩＩＩの好ましい化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば、塩酸塩のＷがＣＨ_３であり、Ｒ’’_１からＲ’’_３のそれぞれがＨであり、Ｚ_２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、そしてＹがＨであるものの１つ、すなわち、２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノール、（以下、化合物Ｃと称する）であるものである。Ｒエナンチオマーが特に好ましい。

式ＩＶａの好ましい化合物はＦＴＹ７２０−ホスフェート（Ｒ_２ａがＨであり、Ｒ_３ａがＯＨであり、Ｘ_ａがＯであり、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂがＯＨである）である。式ＩＶｂの好ましい化合物は化合物Ｃ−ホスフェート（Ｒ_２ａがＨであり、Ｒ_３ｂがＯＨであり、Ｘ_ａがＯであり、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂがＯＨであり、Ｙ_ａがＯであり、そしてＲ_４ａがヘプチルである）である。式Ｖの好ましい化合物は化合物Ｂ−ホスフェートである。

式Ｖの好ましい化合物はリン酸モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ブチル］エステルである。

式ＶＩＩＩの好ましい化合物は（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オールである。

式ＩＸの好ましい化合物はＸ_ｆがＳまたはＯであり、Ｒ_１ｆがベンジルオキシであり、Ｒ_２ｆ、Ｒ_４ｆおよびＲ_５ｆｊがそれぞれＨであり、Ｒ_３ｆがＣｌであり、そしてｎ_ｆが２である化合物である。

式ＸＩＩの好ましい化合物はＸ_ｊがＳまたはＯであり、Ｒ_１ｊがベンジルオキシであり、Ｒ_２ｊ、Ｒ_４ｊ、Ｒ_６ｊおよびＲ_７ｊがそれぞれＨであり、Ｒ_３ｊがＣｌであり、Ｒ_５ｊがヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルであり、そしてｎ_ｊが２である化合物である。

個々のヒトＳ１Ｐ受容体に対するＳ１Ｐ受容体アゴニスト結合親和性は下記のアッセイにおいて測定できる：

ヒトＳ１Ｐ受容体のＨＥＫ２９３細胞への一時的トランスフェクション
ＥＤＧ受容体およびＧ_ｉタンパク質をクローニングし、ＥＤＧ受容体、Ｇ_ｉ−α、Ｇ_ｉ−βおよびＧ_ｉ−γに対する当量の４つのｃＤＮＡを混合し、リン酸カルシウム沈殿法を使用してＨＥＫ２９３細胞の単層をトランスフェクトする（M. Wigler et al., Cell. 1977;11;223およびDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000;57;753）。簡潔には、２５μｇのＤＮＡおよび０．２５ＭのＣａＣｌを含むＤＮＡ混合物をＨＥＰＥＳ−緩衝化２ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４に加える。ＨＥＫ２９３細胞のサブコンフルエント単層を２５ｍＭのクロロキンで毒殺し、次いでＤＮＡ沈殿を細胞に適用する。４時間後、単層をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、培地（９０％の１：１ダルベッコ改変必須培地（ＤＭＥＭ）：Ｆ−１２＋１０％のウシ胎児血清）上に再び置く。細胞を、氷上で１０％のスクロースを含むＨＭＥバッファー（単位ｍＭ：２０ＨＥＰＥＳ、５ＭｇＣｌ_２、１ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中で粉砕しＤＮＡの添加４８−７２時間後回収し、Ｄｏｕｎｃｅホモゲナイザーを使用して粉砕する。８００×ｇで遠心分離後、上清をスクロースを有さないＨＭＥで希釈し、１００，０００×ｇで１時間遠心分離する。得られるペレットを再ホモジェナイゼーションし、２時間１００，０００×ｇで遠心分離する。この粗膜ペレットをスクロースを有するＨＭＥに再懸濁し、等分し、液体窒素の浸漬することにより急速冷凍する。膜を７０℃で保存する。タンパク質濃度を分光的にＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイにより測定する。

Ｓ１Ｐ受容体／ＨＥＫ２９３膜を製造することを使用するＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＧＴＰγＳ結合実験をDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57:753に記載のとおりに実施する。一時的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞からの２５μｇの膜調製物を使用して、Ｇ−タンパク質へのリガンド−介在ＧＴＰγＳ結合をＧＴＰ結合バッファー（単位ｍＭ：５０ＨＥＰＥＳ、１００ＮａＣｌ、１０ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．５）中で測定する。リガンドを１０μＭのＧＤＰおよび０．１ｎＭの［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在下で膜に加え、３０℃で３０分間インキュベートする。結合したＧＴＰγＳをBrandel harvester（Gaithersburg, MD）を使用して結合していないものから分離し、液体シンチレーションカウンターで計数する。

式Ａの化合物は出典明示により本明細書に包含させる例えば、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＵＳＰ５，３６２，７１８またはＷＯ９９／１５５３０に記載されている。それらはこれらの参照文献に記載のとおり、または記載の方法に準じて製造し得る。

さらなる具体的なまたは代替的な一連の態様において、本発明は、また下記を提供する：
１．１．影響を受けている個体に治療有効量のＳ１Ｐ受容体アゴニストを投与することを含む眼疾患の処置法。

好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストは化合物Ａ、ＢもしくはＣ、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オール、またはＸ_ｆがＳまたはＯであり、Ｒ_１ｆがベンジルオキシであり、Ｒ_２ｆ、Ｒ_４ｆおよびＲ_５ｆｊがそれぞれＨであり、Ｒ_３ｆがＣｌであり、そしてｎ_ｆが２である式ＩＸの化合物である。

本明細書で使用されるとき、投与は経口、経直腸、非経腸および局所投与に関連するものが好ましい。より好ましい投与は局所投与である。

記載されている眼疾患への効能は、例えば、下記動物モデルで立証され得る：
１）網膜変性の遺伝動物モデル、例えば、ｒｄマウス（Li et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001 ; 42: 2981-2989に記載されているとおりのもの）、Ｒｐｅ６５−欠損マウス（Van Hooser et al., PNAS 2000. ; 97: 8623-8628）、ＲＣＳラット（Faktorovich et al., Nature 1990; 347:83-86）、ｒｄｓマウス（Ali et al., Nature Genetics 2000, 25 : 306-310）、ｒｃｄ１イヌ（Suber et al., PNAS 1993; 90: 3968-3972）。
２）下記により誘発される実験的網膜変性
−マウス（Wenzel et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42: 1653-1659に記載されているとおりのもの）またはラット（Faktorovich et al., J. Neurosci: 1992; 12: 3554-3567）における光暴露
−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア（Kiuchi et al., Exp. Eye Res. 2002; 74: 383-392）またはヨウ素酸ナトリウム（Sorsby & Harding, Vision Res. 1962; 2: 139-148）の投与。
３）下記による視神経（ＯＮ）の損傷に関する実験モデル
−マウス（Levkovitch-Verbin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 4169-4174）およびラット（Yoles and Schwartz, Exp. Neurol. 1998; 153:1-7）におけるＯＮ挫滅
−ラット（Martin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 2236-2243, Solomon et al. J. Neurosci. Methods 1996; 70:21-25に記載されているとおりのもの）におけるＯＮ切断
−眼用管結紮（Lafuente et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42:2074-2084に記載されているとおりのもの）または前房の挿管（Buchi et al., Ophthalmologica 1991; 203:138-147）後のラットの実験的一時的（急性）網膜虚血による、
−ラット（Stokely at al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 3223-3230）またはウサギ（Takei et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 1993; 231:476-481）の眼球内エンドセリン−１注入。

本発明の医薬組成物は、例えば、経腸または非経腸投与形態で約５％から約９０％、好ましくは約１０％から約８０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形、例えば糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、またアンプル剤の形態である。それらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法により製造される。例えば、経口投与のための医薬組成物は活性成分と固体担体を合わせ、所望のとき得られる混合物を造粒し、所望によりまたは必要であれば、適当な賦形剤の添加後、混合物または顆粒を錠剤または糖衣錠コアに加工することにより得ることができる。

適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば、糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、およびまた結合剤、例えば、例えば、コーン、小麦、米またはジャガイモデンプンを使用するデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、所望により、崩壊剤、例えば、上記デンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムである。賦形剤はとりわけ流動剤、流動調節剤および滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、所望により、とりわけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液であるか、腸溶コーティングの製造のために、適当なセルロース製剤、例えば、酢酸フタル酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用される腸溶コーティングを施される。着色物質または色素を、例えば、同定の目的で、または、活性成分の異なる用量の指示のために錠剤または糖衣錠コーティングに付加し得る。

他の経口投与可能医薬製剤は硬ゼラチンカプセル、およびまたゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールからなる軟密閉カプセルである。硬ゼラチンカプセルは活性成分を顆粒の形態で、例えば、増量剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、および／または流動促進剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定化剤と一緒に含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な液体、例えば、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁しており、安定化剤を加えることも同様に可能である。

適当な経直腸投与可能医薬組成物は、例えば、活性成分と坐薬基剤の組合せからなる坐薬である。適当な坐薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。活性成分と基剤の組合せを含むゼラチン経直腸カプセルがまた使用され得る。適当な基剤は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールおよびパラフィン炭化水素を含む。

とりわけ水溶性形態、例えば、水溶性塩の形態の活性成分の水溶液、およびまた適当な疎水性溶媒またはビヒクル、例えば、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドを使用する活性成分の対応する油性懸濁液、または粘度増加物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランおよび所望によりまた安定剤を含む水性懸濁液のような懸濁液の、注入および／または注射による非経腸投与が適当である。

本化合物はまた、例えば、点眼薬、眼用懸濁液または軟膏として、恐らく持続放出デバイス、例えば、結膜挿入、マイクロスフィアまたは他の眼周囲もしくは眼球内デポットデバイスを使用した結膜下、球周囲、球後または硝子体内注射として局所的または眼周囲に投与され得る。

活性成分の量は温血動物の種、年齢および個々の状態ならびにまた投与経路に依存する。体重約７５ｋｇの患者への経口投与の場合、通常の見積もられるおよその１日用量は約１０ｍｇから約５００ｍｇである。

局所投与の場合、およその見積もられる１日用量は投与経路に依存して０．００１から１０ｍｇで変化し得る。局所製剤における活性成分の量は一般的に経口または非経腸製剤よりもはるかに少ない。一般的に局所製剤における活性成分は総重量の０．０１％−１０重量％の範囲である。

Claims

眼疾患の処置用薬剤の製造におけるＳ１Ｐ受容体アゴニストの使用。
有効量のＳ１Ｐ受容体アゴニストを眼疾患を患っている対象に投与することを含む、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストにより処置できる眼疾患の処置法。
該眼疾患が一般的な虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、全ての形態の視神経炎、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、その乾燥型（乾燥型ＡＭＤ）および滲出型（滲出型ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、網膜色素変性（ＲＰ）、スタルガルト病、ベストの卵黄状網膜変性（Best's vitelliform retinal degeneration）、レーバー先天性黒内障および他の遺伝性網膜変性、病的近視、未熟網膜症、およびレーバー遺伝性視神経症、角膜移植または屈折角膜手術の後遺症、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）またはドライアイおよびヘルペス性角膜炎の群から選択される、請求項１または２に記載の方法または使用。
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の式Ｘ

〔式中、ＺはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、フェニル、ＯＨにより置換されているフェニル、ハロゲン、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨにより置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているＣ_１−６アルキル、またはＲ_４ｚがＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）

｛式中、Ｚ_１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；
Ｒ_５ｚおよびＲ_６ｚのそれぞれは独立して、Ｈ、または所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されているＣ_１−４アルキルである｝の残基であるＣＨ_２−Ｒ_４ｚであり
Ｒ_１ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり；そしてＲ_２ｚおよびＲ_３ｚのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである〕の基（ここで、ＺおよびＲ_１ｚの少なくとも１つが式（ａ）の残基であるかまたはそれを含む得られる分子が１種またはそれ以上のスフィンゴシン−１−リン酸受容体でアゴニストとしてシグナリングする限り、式Ｘの基が末端基として親水性または疎水性であってよく、そして１種またはそれ以上の脂肪族、脂環式、芳香族性および／またはヘテロ環式残基を含む部分に結合している官能基である）であるかまたはそれを含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法または使用。
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、化合物ＢもしくはＣ、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オール、またはＸ_ｆはＳまたはＯであり、Ｒ_１ｆはベンジルオキシであり、Ｒ_２ｆ、Ｒ_４ｆおよびＲ_５ｆｊはそれぞれＨであり、Ｒ_３ｆはＣｌであり、そしてｎ_ｆは２である上記定義のとおりの式ＩＸの化合物である、請求項４に記載の方法または使用。
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（化合物Ａ）である、請求項１から５のいずれかに記載の方法または使用。
該Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが眼にまたは眼の周りに局所的に投与される、請求項１から６のいずれかに記載の方法または使用。
該Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが遊離形または薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ_１は直鎖または分岐鎖である（Ｃ_{１２−２２}）鎖であり
これは鎖内に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_６（ここで、Ｒ_６はＨ、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである）、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有し得、ならびに／または
これは置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有し得るか；または
Ｒ_１が
アルキルが直鎖または分岐鎖である（Ｃ_６−２０）炭素鎖であるフェニルアルキルであるか；または
アルキルが直鎖または分岐鎖である（Ｃ_１−３０）炭素鎖であるフェニルアルキル（ここで該フェニルアルキルは
所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である（Ｃ_６−２０）炭素鎖、
所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖である（Ｃ_６−２０）アルコキシ、
直鎖または分岐鎖である（Ｃ_６−２０）アルケニルオキシ、
フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
Ｃ_６−２０アルキルにより置換されているシクロアルキルアルキル、
Ｃ_６−２０アルキルにより置換されているヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環式Ｃ_６−２０アルキルまたは
Ｃ_２−２０アルキルにより置換されているヘテロ環式アルキルにより置換されている）であり、
ここで、
該アルキル部分は炭素鎖内に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ_６（ここで、Ｒ_６は上記定義のとおりである）から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５のぞれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである〕の基であるかまたはそれを含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法または使用。
該眼疾患が加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、その乾燥型（乾燥型ＡＭＤ）および滲出型（滲出型ＡＭＤ）である、請求項１から８のいずれかに記載の方法または使用。